Navn: Cykliske antidepressiva (CA)

Nr.: Emne Afgrænsning Virkningsmekanisme Kinetik Risikovurdering Navn: Cykliske antidepressiva (CA) Lægemidler, der påvirker (øger) transmitterfunktion af monoaminerne noradrenalin og/eller serotonin (og eventuelt andre) i hjernen. Midlerne anvendes til behandling af depression og i lav dosering til behandling af enuresis. Anvendes endvidere som supplement til behandling af kroniske smerter. Synonymer: Tricykliske antidepressiva (TCA), tetracykliske antidepressiva Midlerne omfatter de tricykliske antidepressiva: amitriptylin, clomipramin, dosulepin, doxepin, imipramin, nortriptylin og trimipramin samt de tetracykliske antidepressiva maprotilin og mianserin. Instruksen inkluderer tricykliske- og tetracykliske antidepressiva, men ikke SSRI præparater, SNRI præparater, NaSSA præparater, NaRI præparater, Lithium og MAO-hæmmere; se særskilte instrukser. Cykliske antidepressiva (CA) har effekt på flere organsystemer via påvirkning (øgning) af flere transmittersystemer i varierende grad. Ved indtagelse af toksiske doser synes de farmakologiske forskelle ophævet, og symptomer på forgiftning ens uanset præparat. Kardiovaskulær effekt: 1. Antikolinerg virkning og hæmning af neural reuptake af noradrenalin, serotonin og dopamin medfører takykardi og mild hypertension. 2. Perifer alpha-adrenerg blokade medfører vasodilatation resulterende i hypotension 3. CA udøver sin kardiotoksiske effekt via blandt andet blokering af de hurtige Na-kanaler, der er ansvarlige for depolariseringen i myokardiet.. Der ses myokardiedepression og hjerteledningsforstyrrelser (QRS forlængelse). Metabolisk eller respiratorisk acidose kan yderlige deltage i kardiotoksiciteten ved yderligere hæmning af de hurtige natriumkanaler. Centralnervesystemet: Forårsages primært på grund af den antikolinerge- og antihistaminerge toksicitet (sedation, koma), men kramper er formentlig forårsaget af hæmning af reuptake af noradrenalin eller serotonin i hjernen eller andre centrale effekter. Den anticholinerge virkning kan endvidere ses i form af varm, tør hud, mundtørhed, dilaterede pupiller, urinretention og nedsat tarmmotilitet. CA absorberes hurtigt fra gastrointestinal kanalen med Tmax på 2-8 timer. Ved overdosering kan ses nedsat gastrointestinal motilitet medførende forsinket absorption. CA undergår høj first pass metabolisme medførende en lav biotilgængelighed. Ved overdosering kan der ske en mætning af de metaboliserende enzymer, medførende o. ordens kinetik medførende en øget biotilgængelighed. Halveringstiden, t½ for CA i terapeutiske doser er 7 58 timer. Ved overdosering kan t½ forlænges grundet mætningskinetik. Enterohepatisk cirkulation ses. CA har alle stor proteinbinding og et højt fordelingsvolumen, og kan derfor ikke elimineres ved hæmodialyse. CA har et smalt terapeutisk index, og indtagelse af mere end den maksimalt anbefalede døgndosis kan medføre forgiftning. Indtagelse af 10-20 mg/kg svarende til indtagelse af ca. 1 gram giver svær toksicitet hos voksne (terapeutisk dosis (0.5 -) - 2-4 mg/kg/dag). Indtagelse af 10 mg/kg giver svær toksicitet hos børn. Side 1 ud af 6

Lægemiddel (aktiv metabolit) Terapeutisk dosis (mg) Maksimal tolereret dosis (mg) Minimal letal dosis (mg) Amitriptylin (nortriptylin) 150 200 mg 7500 mg 2500 mg Børn: 120 mg Clomipramin 75 150 mg (desclomipramin) Dosulepin 75 150 mg Doxepin 75 150 mg 1200 mg Børn: 1329 mg Imipramin (desipramin) Børn: 250 mg 150 200 mg Voksne: 1000 mg imipramin 2950 mg desipramin overlevet. Børn: 100 mg desipramin overlevet. Nortriptylin 100 150 mg 1875 mg overlevet Trimipramin 150 300 mg Maprotilin 75 150 mg Mianserin 60-90 900 mg De tetracykliske antidepressiva synes at være væsentligt mindre toksiske end tricykliske ved overdosering. Korrelationen mellem CA-koncentration og toksiske symptomer er dårlig. S-koncentrationsmålinger anvendes ikke i den akutte fase. Kan anvendes diagnostisk, men er ikke til gavn for behandlingen. Hvis S-koncentrationen måles, vær opmærksom på hvilke aktive metabolitter der medbestemmes. Nedenstående omfatter summen af koncentrationen af moderstof og koncentrationen af aktiv metabolit Terapeutisk interval (nmol/l): Amitriptylin 400-900 nmol/l Clomipramin 250-1200 nmol/l Doxepin (200-900 nmol/l) Imipramin 500-1200 nmol/l Nortriptylin 200-600 nmol/l Ved signifikant toksisk dosis ses symptomer typisk indenfor den første time. TCA forgiftning bør overvejes hos enhver patient med koma eller kramper i kombination med QRS forlængelse. QRS > 100 msek. er forbundet med svær toksicitet, og breddeforøgelsen af QRS-komplekset er en god indikator for forgiftningens sværhedsgrad. Hypotension er den hyppigste dødsårsag ved forgiftning med CA. Side 2 ud af 6

Triaden acidose, kramper og elektrokardiolgrafiske forandringer er forbundet med signifikant toksicitet. Risikopatienter Børn er særlig følsomme. Interaktioner med andre lægemidler Generelt er de farmakodynamiske interaktioner betydeligt vigtigere end de farmakokinetiske i forbindelse med overdosering. MAO-hæmmere i kombination med tricykliske antidepressiva kan medføre farlige bivirkninger (serotonergt syndrom; se SSRI instruks). Ved samtidig indgift af tricykliske antidepressiva og isoprenalin eller physostigmin øges risikoen for kardiovaskulære bivirkninger. Antihistaminer øger de antikolinerge virkninger af tricykliske antidepressiva. Levodopa forstærker risikoen for hypertension og kardiotoksicitet. Ved samtidig indgift af tricykliske antidepressiva og baclofen kan muskeltonus aftage. Farmakokinetiske interaktioner. Antipsykotika kan hæmme nedbrydningen af tricykliske antidepressiva, og øge risikoen for bivirkninger. Antipsykotika, fluoxetin, fluvoxamin, og paroxetin, men ikke citalopram og sertralin, samt cimetidin giver i terapeutiske doser anledning til øgning i plasmakoncentrationen af tricykliske antidepressiva gennem kompetitiv nedsættelse af leverens biotransformation. Betydningen af den øgede plasmakoncentration i relation til kliniske effekter kendes ikke. Tricykliske antidepressiva øger amphetamins plasmakoncentration og dermed den kliniske virkning. Klinik manifestation Livstruende symptomer optræder inden for de første 24 timer, oftest inden for de første 6 timer efter indtagelse. CA forgiftning giver typisk kardiovaskulære symptomer, cerebrale symptomer og anticholinerge symptomer Symptomerne begynder sædvanligvis indenfor 30-40 minutter efter indtagelse (OBS kan være forsinket på grund af forsinket absorption). Patienter, der intialt er vågne, kan pludselig miste bevidstheden eller udvikle kramper uden varsel. Kardiovaskulære symptomer Ses i form af kardial ledningsforstyrrelser, arytmier og hypotension. Kardiel ledningsforstyrrelse i form breddeøget QRS-komleks. PR og QT forlængelse kan ses, mens 2. og 3. grad AV-blok er sjælden og indicerer alvorlig forgiftning. Arytmier ses hyppigst som sinus takykardi (120-160 slag/min). Ventrikulær takykardi ses oftest hos patienter med breddeøget QRS interval, og kan forårsage pludselig død. Metabolisk acidose eller respiratorisk alkalose øger risikoen for kardiotoksiteten. Hypotension ses ofte. Side 3 ud af 6

CNS-symptomer Kramper og påvirket sensorium, delir eller koma eller dyskinesier kan forekomme og er almindelige forgiftningssymptomer. Kramper kan være anfaldsvise eller persisterende. Den muskulære hyperaktivitet i kombination med den nedsatte svedproduktion kan medfører svær hyperthermi resulterende i rhabdomyolyse, hjerneskade, multiorgansvigt og død. Andre antikolinerge symptomer Dillaterede pupiller, tør hud og slimhinder, nedsat svedproduktion, takykardi, nedsatte eller fravær af tarmlyde og urinretension. Undersøgelser Behandling Død ses almindeligvis indenfor få timer efter indtagelsen og kan være forårsaget af ventrikelflimren, intraktabel kardiogen chok eller status epileptikus med hyperthermi. Pludselig død adskillige dage efter tilsyneladende restitution er lejlighedsvis set. Dette er altid forudgået af hjertetoksicitet indenfor de første 24 timer. EKG i 12 afledninger. Telemetri. Biokemi: B-glucose, Na, K, creatinin, syre-base status. Ved klinisk tegn på rhabdomyolyse CK og levertal. Behandlingsindikation Da indtagelse af mere end den maksimalt anbefalede døgndosis kan medføre forgiftning gives initialbehandling på vid indikation. Initialbehandling Aktivt kul: På grund af evt. forsinket ventrikeltømning anbefales aktivt kul også sent i forløbet, dvs. uanset tidsinterval mellem indtagelse og indlæggelse. Dosis voksne 50 g. Børn 1g pr. kg. Ventrikelaspiration: Hvis forgiftningen er sket inden for 1 time, og der er taget større gram-doser (over 5 g.), kan der også foretages ventrikelaspiration, og herefter gives kul. Ipecac: Brugen frarådes Multiple doser aktivt kul: Hvis der er indtaget mere end 10 g lægemiddel, eller hvis der er indtaget et depotpræparat bør der gives mindst 1 ekstra dosis kul. Dosis: 50 g/4. time. Børn 1g/kg/4. time; kan gentages 2-3 gange. Dialyse: uvirksomt Plasmaferese: uvirksomt Hæmoperfusion: Generelt uvirksomt. Symptomatisk behandling Ved QRS-interval > 100 msek., arytmier eller hypotension gives NaHCO 3 (84 g/l), 100 ml. = 100 mmol (børn: 1mmol/kg) over 15 min. som bolus under kontinuerlig EKG monitorering (telemetri) (også selvom, der ikke er ledsagende acidose, idet NaHCO 3 virker ved såvel at øge den ekstracellulære natriumkoncentration som ved at øge ph), efterfulgt af ny bolus eller infusion med 100-150 mmol NaHCO 3 i 1 liter 5 % Glucose over 4-6 timer ved fortsat QRS forlængelse. Monitorér EKG (QRS komplekser) samt plasma ph., idet mål for ph er 7.5-7.55. Hvis QRS komplekserne er mindre end 100 msek. efter 4-6 timer Side 4 ud af 6

og en kort pause uden NaHCO 3, kan infusionen stoppes. Ved manglende effekt eller hyperkapni er assisteret ventilation (hyperventilation) indiceret. Ved Torsades de pointes arytmi gives Magnesiumsulfat. Ved A -V blok transvenøs pacing Ventrikulær takykardi, der ikke responderer på NaHCO 3, kan behandles med Lidocain, 1 mg/kg som i.v. bolus efterfulgt af infusion af 20-50 µg/kg/min. Ved hypotension gives yderligere isoton NaCl (10-30 ml/kg) og ved behov pressorstoffer (noradrenalin, 0.1-0.2 µg/kg/min) eller dobutamin. Glucagon i.v., 10 mg kan forsøges ved behandlingrefraktær hypotension. Ved kramper gives benzodiazepiner (diazepam, 5-10 (-20) mg i.v. til voksne. Børn: 0.1-0.2 mg/kg i.v.). Kontraindikationer Klasse IA antiarytmika (Quinidin) og IC antiarytmika (Flecainid/Tambocor og propafenon/ Rytmonorm) er kontraindiceret, idet de besidder en membranstabiliserende effekt som CA selv. Klasse III antiarytmika (Amiodaron/Cordarone og sotalol/sotalol) kan forlænge QT-intervallet, og er derfor kontraindiceret. Betablokkere og calciumantagonister er kontraindiceret, da de kan udløse/forværre hypotension. Fenytoin og fysostigmin er kontraindicerede, da de kan være proarytmogene. Observation og monitorering Ved blandingsforgiftning med et benzodiazepin er Flumazenil/Lanexat kontraindiceret, idet et samtidig indtaget benzodiazepin beskytter mod kramper, og idet benzodiazepiner har en kardioprotektiv effekt (indgift af flumazenil kan udløse intraktable arytmier). Baseline ved indlæggelsen Klinik: BT, puls, bevidsthedsniveau, hjerte, respiration, gastrointestinale og urogenitale symptomer. Paraklinik: EKG i 12 afledninger. Telemetri, B-glucose, Na, K, creatinin, syrebase status. Ved klinisk tegn på rhabdomyolyse CK og levertal. Hvor længe skal patienten monitoreres: Ved signifikant toksisk dosis ses symptomer typisk indenfor den første time. Alle patienter skal kardielt monitoreres. Livstruende forandringer typisk kommer indenfor de første 6 timer efter indtagelsen, og hovedparten af disse falder i de første 2 timer. Asymptomatiske patienter: Voksne skal altid observeres med kontinuerligt EKG i mindst 6-8 timer efter tabletindtagelse. Hvis patienten er asymptomatisk uden EKG-forandringer- efter 6 timers ob- Side 5 ud af 6

Opfølgning servation- og kun har fået aktivt kul kan patienten udskrives til psykiatrisk vurdering. Symptomatiske patienter: Voksne med påvirket sensorium, kramper eller kardielle ledningsforstyrrelser, arytmi eller hypotension skal observeres på intensiv terapiafsnit med kontinuerligt EKG. EKG-overvågningen bør udstrækkes til 24 timer efter EKG er normaliseret. Har patienten haft sværere hjertepåvirkning bør patienten overvåges på intensivafdeling til patienten er helt vågen og QRS er <100 ms. Børn: Mistænkt overdosering med CA eller med mindste tegn på toksicitet (for eksempel sløvhed eller agitation) skal overvåges med kontinuerlig EKG i 6 timer. Supplerende oplysninger Referencer Bilag Udarbejdet af: Lene Reuther (LR15) Micromedex Svenske vejledninger 2004 Goldfrank`s Toxicologic emergencies. 7 edition. Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 10-08-06 Side 6 ud af 6