Acetylsalicylsyre. Nr.:

Transkript

1 Nr.: Acetylsalicylsyre Emne Lægemiddel med perifer analgetisk, antipyretisk og inflammationshæmmende effekt. Anvendes ved svage smerter, feber og inflammatoriske tilstande ved led og bindevævssygdomme. Hæmmer desuden trombocytaggregationen og har udbredt anvendelse som profylakse mod kardiovasculære komplikationer i forbindelse med AMI og angina pectoris, samt sekundær profylakse ved cerebrovaskulær sygdom. Synonymer: Indholdsstof Acetylsalicylsyre Handelsnavn Aspirin Idotyl Magnyl Afgrænsning Virkningsmekanisme Omhandler ikke forgiftning med NSAID og paracetamol. Se særskilt instruks. Terapeutisk mekanisme Delvis uafklaret. Antiinflammatorisk, antipyretisk og analgetisk effekt ved hæmning af prostaglandin syntesen. Har desuden central analgetisk og antipyretisk effekt. Hæmmer trombozytaggregationen igennem en irreversibel blokering af cyklooxygenasen i trombocytterne. Lokal irriterende effekt på hud og slimhinder. Anvendes som keratolytikum i dermatologien. Toksikologisk mekanisme Stimulering respirationscenteret medfører hyperventilation og respiratorisk alkalose. Stimulering af medulla oblongata kan desuden medføre opkastning, tinitus, kramper og til sidst koma. Frakobling af den oksidative fosforylering i citronsyrecyklus medfører metabolisk acidose ved ophobning af organiske syrer (laktat, pyrovat). Salicylat påvirker kulhydrat, aminosyre og fedtmetabolismen, hvilket kan give anledning til såvel hypo- og hyperglykæmi, samt dannelse af ketonstoffer. Ændring af tonus og permeabiliteten i perifere og centrale kar, medfører risiko for lungeog hjerneødem. En direkte kardiotoksisk effekt kan medføre hjertesvit og arrythmier. Endvidere direkte toksisk effekt på musklerene medførende rhabdomyolyse. Koagulationen hæmmes dels ved hæmning af trombocytaggregationen dels ved nedsat produktion af protrombin og faktor VII i leveren. Kinetik Salicylsyre er en svag syre (pka 3,5). I alkalisk miljø foreligger salicylsyren overvejende i ioniseret form, hvilket mindsker transfer fra blod til væv og hæmmer salicylsyrens tubulære reabsorbtion i nyrerne. Alkalisering af blod og urin er dermed den vigtigste eliminationsfremmende tiltag. Salicylsyre absorberes hurtigt fra mavetarm kanalen. Slow release og depot præparater kan i forgiftningstilfælde give kontinuerlig absorption >24 timer. Peakværdi nås typisk 3-6 timer efter indtag. (OBS slow release præparater >12timer). Ved overdosering ses forsinket ventrikeltømning pga. pylorospasmer. Fordelingsvolumen (Vd) 0,2 0,6 L/kg. Vd større ved overdosering og deraf følgende metabol acidose, som udtryk for øget mem- ASA Side 1 ud af 6

2 brantransfer og ophobning i vævet (inkl. CNS) ved forgiftning. Proteinbindingsgraden > 80%. Metaboliseres primært i leveren (men også perifert i tarmvæge og erytrocytter) til salicylsyre samt inaktive metabolitter. Metabolismen er dosisafhængig med enzymmætning og overgang til 0. ordenskinetik allerede i terapeutiske doser (> 300 mg). Halveringstiden (t½) for acetylsalicylsyre ¼-½ time, for metabolitten salicylsyre fra timer til døgn. T½ forøget betydeligt ved indtagelse af store doser (0.ordens kinetik). Elimineres renalt ved glomerulær filtration (Obs: ph afhængig tubulær reabsorbtion). Risikovurdering Generelt: Potentiel livstruende forgiftning. Initial serumniveauer korrelerer generelt dårligt med toksisk effekt. Dels er det vanskeligt at identificere peakværdien. (Obs: Indtag af depot og retard formuleringer, variabel overgang til 0. ordenskinetik, ph afhængig elimination). Dels betyder den variable ophobning i vævene at koncentrationen ikke afspejler den faktiske forgiftningssituation. Svære forgiftningstilstande kan således forekomme ved lave salicylatkoncentratioenr. Salicylatkoncentrationen skal derfor ALTID fortolkes i sammenhang med klinik og patientens syre-base status. Terapeutisk dosis: Voksne 2-6 g dgl. fordelt på 2-3 doser. Børn mg/kg legemsvægt i døgnet fordelt på 2-3 doser. Bør ikke anvendes til børn under 1 år. Toksisk dosis (Kun vejledende. Der skal altid tages en serumkoncentration!): Akut indtag mg/kg toksisk hos børn <300 mg/kg: Mild til moderat forgiftningssymptomer hos voksne. Kan oftest klares ved GI dekontaminering ved præsentation indenfor 2-3 timer efter indtagelsen >300 mg/kg: Potentielt alvorlig forgiftning >500 mg/kg: Potentielt letal forgiftning Kronisk indtag Indtag af >100mg/kg/24 timer i min. 2 dage kan forårsage forgiftning. Terapeutisk serumkoncentration: 1,5-2,0 mmol/l. Toksisk serumkoncentration: (Peak koncentration typisk 4 timer efter indtag. Skal ALTID gentages for at sikre, at man ikke har ramt ved siden af peak`et) < 1 mmol/l ringe forgiftning 1-2,4 mmol/l let forgiftning. 2,4 4,4 mmol/l moderat forgiftning > 4,5 mmol/l alvorlig forgiftning (Ved koncentrationer >5 mmol/l ses 5% mortalitet). Hos børn sættes grænsen 1 mmol/l lavere Så lavt som 1.08 mmol/l kan indikere toksicitet ved kronisk forgiftning. Prognostiske markører: Det er et dårligt prognostisk tegn hvis serumkoncentrationen falder med samtidigt fald i serum ph, idet dette er et udtryk for øget distribution af salicylat til vævene og dermed øget toksicitet. Blandet metabol og respiratorisk acidose hos voksen ligeledes dårligt prognostisk. ASA Side 2 ud af 6

3 Øvrige tegn på dårlig prognose: CNS symptomer, hyperpyrexi, pulmonalt ødem, salicylat serumkonc >5.43 mmol/l. Risikopatienter: Børn < 10år: Metabolisk acidose dominerer forgiftningsbilledet. Kombination af acidose, encefalopati, leverpåvirkning og hypoglycæmi ses som ved Reye s syndrom. Ældre (>70 år), malnutrierede og nyreinsufficiente patienter: Øget risiko for alvorlige forgiftningssymptomer med lever- og nyresvigt. Personer med glucos-6-fosfatdehydrogenasemangel; risiko for hæmolytisk anæmi. Den sent ankomne patient (>1døgn). Gravide: Større doser er skadeligt (blødning) i 3. trimester og under fødslen. Klinik manifestation Typiske initialer symptomer: Tinitus (med eller uden høre nedsættelse), svedtendens (evt. temeraturforhøjelse), vasodilatation og hyperventilation og deraf følgende resiratorisk alkalose. Desuden ses kvalme, opkastning, dehydrering og elektrolytderangement. CNS manifestationer i form af sløvhed, kramper, hallucinationer. Coma forekommer sjældent og fortrinsvis ved alvorlige forgiftninger. Tidligt debuterende respiratorisk acidose hos voksne kan skyldes salicylatinduceret lungeødem eller CNS-depression i forbindelse med blandet overdosis. Børn: CNS symptomer mere hyppige, metabol acidose dominerer allerede tidligt (frem for resp. alkalose). Sene /komplicerende symptomer: Metabolisk acidose opstår sent i forløbet hos voksne (>12 timer) og dominerer billedet ved indtagelse af store doser. Ofte ses kombination af respiratorisk alkalose og metabolisk acidose. Koagulationsforstyrrelser, hæmorrhagisk gastrit, hjerneødem, lungeødem og ARDS lignende tilstand (oftest ved kronisk overdosering), leverpåvirkning og renal insufficiens, sekundært til dehydratio, ADH påvirkning og evt. rhabdomyolyse. Takykardi, hjertsvigt, arrythmier ses sekundært til direkte kardiotoksisk virkning og som følge af ph og elektrolytforstyrrelser Tidsforløb: Symptomdebut oftest hurtigt (<6timer), dog forsinket ved slow release præparater (½- 1døgn) Differentialdiagnostik... Undersøgelser Behandling Ved indlæggelse: Klinik: Temp, BT, puls, bevidsthed, CNS, hjerte, respiration, GI symptomer. Paraklinik: EKG, Røntgen af thorax (obs ARDS), timediureser Biokemi: S-Salicylat Skal altid tages! Dog viser initial koncentration ikke nødvendigvis peakværdi! Hbg, trbc, elektrolytter (natrium, kalium, calcium), nyreparametre (creatinin, carbamid), leverparametre (PP, ALAT), A-punktur. Behandlingsindikation Forgiftningsanamnese ASA Side 3 ud af 6

4 Initialbehandling Aktiv kul 50 aktivt kul til voksne, 1 g pr kg til børn. Gives indenfor 4 timer efter formodet indtag - også til den asymptomatiske patient. Ved forgiftningssymptomer eller toksisk serumkoncentration gives kul også sent i forløbet (Op til 8 timer) pga. forsinket ventrikeltømning. Ved livstruende forgiftninger gives kul uanset indtagelsestidspunktet. Øvrige eliminationsfremmende tiltag iht. symptomer og salicylatkoncentration: For at vurdere salicylatkoncentrationen kan det ofte være nødvendigt med flere konsekutive målinger. Peak koncentration typisk 4 timer efter indtagelse (gælder ej retardpræparater) - Koncentrationer <1.4 mmol/l (voksne) og <1.0 mmol/l (børn): Ej behandlingskrævende. Bør dog observeres under forsvarlige forhold for udvikling af forgiftningssymptomer - Koncentrationer mellem 1,4 3,6 mmol/l (voksne) og 1,0 2,4 mmol/l (børn): Observation under indlæggelse. Symptomatisk behandling. - Koncentrationer mellem 3.6 5,0 mmol/l (voksne) og 2,4 4,4 mmol/l (børn): Elimination fremmes ved alkalisering af urinen. - Koncentrationer >5.0 (voksne) og 4,4 (børn), metabol acidose, evt. renal insufficiens: Hæmodialyse. Alkalinisering (urin ph ) Isoton natriumbikarbonat 167 mmol/l tilsat kaliumklorid 20 mmol/l. Infusionshastighed: Time 0-4: 400 ml/time, derefter: 150 ml/time Urin ph hver time, ph 8 tilstræbes. Justering af væskeindgift efter 1500 ml: 1. Urin ph > 7.5 fortsættes 150 ml/time. 2. Urin ph<7.5 og acidose i arterieblod fortsættes 400 ml/time som ved indlæggelsen, derefter ny urinkontrol. 3. Urin ph <7.5 og samtidig alkalose i arterieblod kontaktes nefrologisk afd mhp hemodialyse. Obs.: Normalt S-Kalium nødvendigt for at kunne alkalinisere urinen. S-kalium bør være Ved hypokalemi må infusionsvæsken tilsættes kalium efter skøn. Obs.: Metabolisk baseose kontraindicerer ikke alkalinisering af urin Timediureser Minimum 100 ml/time. Ved timediureser <100 ml eller tegn til overhydrering: Initialt 40 mg furosemid, kan suppleres med gentagne doser á 20 mg. Sammenlagt væskeindgift 1. døgn: ca. 4,5 liter. Der tilstræbes positiv væskebalance på maks ml. Hæmodialyse og peritonealdialyse Fjerner effektivt salicylater. Er indiceret ved S-Salicylat > 5.0 mmol/l (voksne) >4.4 (børn), svær acidose: for eksempel blod ph <7.2, eller andre tegn på svær forgiftning (stigende nyreparametre, lungeødem). Hæmoperfusion Virksomt men korrigerer ikke syre base og elektrolytforstyrrelser. ASA Side 4 ud af 6

5 Symptomatisk behandling. - Altid: Phytomenadion 10 mg i.v for at forebygge koagulationsforstyrrelser. - Dehydrering og elektrolyt forstyrrelser: Korrektur af væske og elektrolytdeficit iht. lokal instruks - Respiration: Understøt respiration for at undgå respiratorisk acidose sekundær til alkalisering af blod og urin. - Kramper: Benzodiazepiner. - Hypertermi: Afkøling. - Hypocalcæmi (tetanisymptomer): Kalciumklorid 0.5 mmol/ml, 10 ml iv langsomt over 5 minutter. Kan gentages ved behov. OBS ved evt. intubation patientens spontane hyperventilation har fysiologisk funktion. Behandling af den sent ankomne patient: Iht. overstående kriterier. Kriterier for behandlingsophør: Salicylatkoncentration faldet til atoksisk niveau <1 mmol/l og klinisk bedring Observation og monitorering Alle patienter der mistænkes for salicylsyreforgiftning indlægges til vurdering med evt. gentagne salicylat koncentrationsmålinger. Ved verificeret forgiftning monitoreres følgende hver 2. time: Klinik: Temp, BT, puls, bevidsthed, CNS, hjerte, respiration, GI symptomer: Biokemi: : S-Salicylat - Måles til faldende værdier. Herefter fortsættes hver 6-8 time indtil S-Salicylat er faldet til atoksiske koncentrationer. Hbg, trbc, elektrolytter, creatinin, carbamid, A-punktur, koagulationsparametre faktor II, VII og X, APTT Opfølgning - - Supplerende oplysninger Referencer Der foreligger studier, der viser at gentagne doser aktiv kul reducerer den systemiske optagelse af salicylsyre med ca. 20% også ved ikke slow release præparater. - Forlæg gammel instruks af Bolette Christoffersen, KFE, Micromedex/Poisindex/Salicylates/January Churchill s Pocketbook of Toxicology. Jones AL, Dargan PI. S Churchill Livingstone 2001, London, England. - Goldfrank s Toxicologic Emergencies. 8 th ed. - Position paper on urine alkalinisation. Proudfoot AT, Krenzelok EP, Vale JA. J Toxicol Clin Toxicology, 2004;42: Svenske vejledninger POISINDEX System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically. - Jürgens G et al. CPT 2009 Bilag Udarbejdet af: Gesche Jürgens (GJ) Målgruppe: Giftinformationens personale ASA Side 5 ud af 6

6 Godkendt af: Afdelingens ansvarlige Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: ASA Side 6 ud af 6