Bilag 1. BILAG II FREMSTILLINGSTILLADELSE OG BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 3
A. INDEHAVER AF FREMSTILLERTILLADELSEN Fremstiller af den aktive substans: Glaxo Operations (UK) Ltd. Cobden Street, Montrose, Angus DD10 8EA, UK. Fremstiller af det færdige lægemiddel, EPIVIR overtrukne tabletter, og ansvarlig for frigivelse af batchene i Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde: Glaxo Operations (UK) Ltd. Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, UK. Markedsføringstilladelse udstedt den 30. juni 1995 af Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK. Fremstiller af det færdige lægemiddel, EPIVIR mikstur, og ansvarlig for frigivelse af batchene i Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde: Glaxo Wellcome Operations. Speke Boulevard, Speke, Liverpool L24 9JD, UK. Markedsføringstilladelse udstedt den 30. juni 1995 af Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK. B. BETINGELSER ELLER RESTRIKTIONER FOR UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres én gang efter samme recept med begrænsninger. C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER FOR INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Efter at være blevet rådspurgt erklærede ansøgeren sig villig til (brev af 17. april 1996) at opfylde forpligtelsen til at fremsende resultaterne af nedennævnte supplerende undersøgelser til EMEA inden for den fastsatte tidsramme. 1. EPIVIR overtrukne tabletter 1.1 Årlig genvurdering: Resultaterne af følgende oplysninger udgør grundlaget for en årlig genvurdering af lægemidlets risiko/fordel-profil. a. Kliniske aspekter: Den foreløbige rapport og den endelige rapport om afprøvning NUCB3007 henholdsvis inden den 30. juni 1997 og den 30. september 1997. Data fra følgende liste over igangværende fælles kombinationsundersøgelser med EPIVIR, når de endelige rapporter foreligger (der kan kun opgives måldatoer for GlaxoWellcomesponsorerede undersøgelser): 4
Undersøgelses Sponsor: RITONAVIR: NUCB 2019 Glaxo Wellcome/Abbott (juni 1998) ACTG 315 ACTG ANRS 053 ANRS INDINAVIR: AVANTI II Glaxo Wellcome (juni 1998) MERCK 035 Merck MERCK 039 Merck ACTG 320 ACTG MERCK 042 Merck NELFINAVIR (Viracept) AVANTI III Glaxo Wellcome (juni 1998) AGOURON 509 Agouron SAQUINAVIR: NV 15114 Roche DDI: ICC 002 Inter Company Collaboration NUCA 2005 GlaxoWellcome (dec. 1996) ANRS 052 ANRS D4T: ANRS 057 ANRS ANRS 058 ANRS ACTG 306 ACTG DDC QUATTRO STUDY UK-MRC LOVIRID: AVANTI I Glaxo Wellcome (juni 1997) NUCB 3007 Glaxo Wellcome (sept. 1997) 1.2 Andre forpligtelser a. Kemiske, farmaceutiske og biologiske aspekter: Afslutning af renhedsprøvning ved rutinekontrol af tungmetaller og sulfataske eller begrundelse, hvis prøvningen ikke fortages rutinemæssigt, inden den 15. juni 1996. Batchresultater om UV- absorption ved 440 nm, inden den 15. juni 1996. Yderligere oplysninger om karakteriseringen af den referencesubstans, der er anvendt i de analytiske valideringer, inden den 15. juni 1996. En prøvningsmetode og en holdbarhedsspecifikation for mikrobiel renhed, inden den 15. juni 1996. En identifikationstest for farvestof E171 (titandioxid) og begrundelse, hvis prøvningen ikke fortages rutinemæssigt, inden den 15. juni 1996. Udløsningsdata med anvendelse af 0,1M HC1 og om nødvendigt nye specifikationer, inden den 15. juni 1996. Fuldstændig beskrivelse af den beholder, der er beregnet til oplagring af det virksomme indholdsstof, inden den 15. juni 1996. b. Toksikologiske og farmakologiske aspekter: Resultaterne af en tredobbelt dosis mikronukleus test på lamivudin for at undersge potentielle in-vivo mutageniske virkninger ved gentagen dosering, inden den 15. juni 1996. c. Kliniske aspekter: Den endelige undersøgelsesrapport om afprøvning NUCB 1003 (patienter med dårlig nyrefunktion), inden den 31. oktober 1996. Den endelige analyse af populationsfarmakokinetikken for afprøvning NUCA 3001 og NUCA 3002 (inklusive undersøgelse af interaktioner mellem zidovudin og lamivudin og et dokument, der resumerer farmakokinetikken), inden den 31. oktober 1996. De indledende resultater vedrørende dosisoptimering (farmakokinetiske/farmakodynamiske undersøgelser med zidovudin), inden den 31. december 1996. 5
2. EPIVIR mikstur 2.1 Ærlig genvurdering: Resultaterne af følgende oplysninger udgør grundlaget for en årlig genvurdering af lægemidlets risiko/fordel-profil. a. Kemiske, farmaceutiske og biologiske aspekter: Forelæggelse af en variant af formuleringen for at mindske indholdet af ethanol til det nødvendige minimum for at optimere opløsningens ph og fjerne natrium edetatet, hvis dets anvendelse ikke er klart berettiget, inden den 31. juli 1997. b. Kliniske aspekter: Den foreløbige rapport og den endelige rapport om afprøvning NUCB3007 henholdsvis inden den 30. juni 1997 og den 30. september 1997. Data fra følgende liste over igangværende fælles kombinationsundersøgelser med EPIVIR, når de endelige rapporter foreligger (der kan kun opgives måldatoer for GlaxoWellcomesponsorerede undersøgelser): Undersøgelses Sponsor: RITONAVIR: NUCB 2019 Glaxo Wellcome/Abbott (juni 1998) ACTG 315 ACTG ANRS 053 ANRS INDINAVIR: AVANTI II Glaxo Wellcome (juni 1998) MERCK 035 Merck MERCK 039 Merck ACTG 320 ACTG MERCK 042 Merck NELFINAVIR (Viracept): AVANTI III Glaxo Wellcome (juni 1998) AGOURON 509 Agouron SAQUINAVIR: NV 15114 Roche DDI: ICC 002 Inter Company Collaboration NUCA 2005 GlaxoWellcome(dec. 1996) ANRS 052 ANRS D4T: ANRS 057 ANRS ANRS 058 ANRS ACTG 306 ACTG DDC QUATTRO STUDY UK-MRC LOVIRID: AVANTI I Glaxo Wellcome (juni 1997) NUCB 3007 Glaxo Wellcome (sept. 1997) 2.2 Andre forpligtelser a. Kemiske, farmaceutiske og biologiske aspekter: Forslag til en egnet måleanordning inden den 30. november 1996. Afslutning af renhedsprøvning ved rutinekontrol af tungmetaller og sulfataske eller begrundelse, hvis prøvningen ikke fortages rutinemæssigt, inden den 15. juni 1996. Batchresultater om UV- absorption ved 440 nm, inden den 15. juni 1996. Yderligere oplysninger om karakteriseringen af den referencesubstans, der er anvendt i de analytiske valideringer, inden den 15. juni 1996. Yderligere dokumentation om rutineidentifikation af de anvendte aromastoffer, inden den 15. juni 1996. Fuldstændig beskrivelse af den beholder, der er beregnet til oplagring af det virksomme indholdsstof, inden den 15. juni 1996. Yderligere oplysninger om kompatibiliteten mellem den indvendige pakning og opløsningens holdbarhed, inden den 15. juni 1996. 6
Yderligere oplysninger om karakteriseringen af nedbrydningsproduktet, inden den 15. juni 1996. b. Toksikologiske og farmakologiske aspekter: Resultaterne af en tredobbelt dosis mikronukleus test på lamivudin for at undersøge potentielle in-vivo mutageniske virkninger ved gentagen dosering, inden den 15. juni 1996. c. Kliniske aspekter: Den endelige undersøgelsesrapport om afprøvning NUCB 1003 (patienter med dårlig nyrefunktion), inden den 31. oktober 1996. Den endelige analyse af populationsfarmakokinetikken for afprøvning NUCA 3001 og NUCA 3002 (inklusive undersøgelse af interaktioner mellem zidovudin og lamivudin og et dokument, der resumerer farmakokinetikken), inden den 31. oktober 1996. De indledende resultater vedrørende dosisoptimering (farmakokinetiske/farmakodynamiske undersøgelser med zidovudin), inden den 31. december 1996. 7
Bilag 2. BILAG III MÆRKNING OG INDLÆGSSEDDEL 8
Bilag 2. B. INDLÆGSSEDDEL 9
Indlægsseddel EPIVIR mikstur Denne indlægsseddel omhandler kun EPIVIR mikstur. Læs den venligst omhyggeligt før De begynder at tage Deres medicin. Den fortæller Dem det vigtigste om medicinen. Spørg lægen eller på apoteket hvis De ønsker yderligere oplysninger. 1.LÆGEMIDLETS NAVN EPIVIR (lamivudin) mikstur. 2. FULD DEKLARATION AF AKTIVT STOF OG HJÆLPESTOFFER Aktivt indholdsstof: lamivudin. Øvrige indholdsstoffer: sukker (20% saccharose), alkohol (6% ethanol), methylparahydroxybenzoat (E218), propylparahydroxybenzoat (E216), citronsyre, vandfri, propylenglycol, dinatriumedetat, vand, syntetisk jordbær- og banan-smagsstof. 3. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD EPIVIR mikstur leveres i karton indeholdende en hvid polyethylenflaske med børnesikret låg. Flasken indeholder 240 ml (10 mg/ml) lamivudin opløsning udelukkende til indtagelse gennem munden. 4. LÆGEMIDDELGRUPPE/VIRKEMÅDE. EPIVIR tilhører en gruppe af antivirale lægemidler, som bruges til behandling af Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infektion. 5. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN OG FREMSTILLEREN Fremstiller: Glaxo Wellcome Operations, Speke Boulevard, Speke, Liverpool L24 9JD, UK Indehaver af markedsføringstilladelse: Glaxo Group Ltd, Greenford Road, Greenford, Middlesex UB6 0NN, UK 6. INDIKATIONER EPIVIR bruges i kombination med andre antiretrovirale midler til behandling af HIV-infektion. EPIVIR er kun undersøgt i kombination med zidovudin. Fuldstændig oplysning om klinisk effekt er endnu ikke tilgængelig, men yderligere undersøgelse er i gang. 10
7. VIGTIGE OPLYSNINGER FØR ANVENDELSEN Kontraindikationer Dette lægemiddel må ikke anvendes i tilfælde af allergi over for EPIVIR, lamivudin eller nogle af de andre indholdsstoffer, der findes i EPIVIR mikstur. Særlige forsigtighedsregler før anvendelsen Tal med lægen om anvendelsen af EPIVIR hvis De har en nyresygdom, eller hvis De har eller nogensinde har haft leversygdom. Hvis De har en kronisk leversygdom som følge af hepatitis B- infektion, bør De navnlig ikke stoppe behandlingen uden lægens anvisning, da der er en lille risiko for tilbageslag af hepatitis. Det er vigtigt, at lægen har kendskab til alle Deres symptomer, også selv om De ikke mener, de er relateret til HIV-infektionen. Det kan eventuelt være nødvendigt for lægen at tilpasse doseringen af Deres medicin. Graviditet og amning Hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid snart, eller hvis De ammer, så fortæl venligst lægen om det, før De tager nogen lægemidler, inklusive EPIVIR. EPIVIR bør ikke tages i de 3 første måneder af graviditeten. Visse sundhedseksperter anbefaler, at HIV-smittede kvinder ikke under nogen omstændigheder ammer deres børn for at undgå overførsel af HIV. Kørsel og betjening af maskiner EPIVIR påvirker sandsynligvis ikke evnen til at køre eller betjene maskiner. Imidlertid kan påvirkning ikke fuldstændigt udelukkes, og HIV-sygdom kan i høj grad påvirke disse færdigheder. Interaktioner Det er vigtigt, at lægen har kendskab til al Deres medicin, for at De kan få den bedst mulige behandling. Fortæl lægen om al Deres medicin, inklusive vitamintilskud, naturlægemidler og homøopatiske lægemidler, inklusive dem De selv har købt. EPIVIR bør ikke gives sammen med injektioner af ganciclovir eller foscarnet. Særlige advarsler På nuværende tidspunkt er der utilstrækkelige oplysninger til at anbefale EPIVIR til børn under 12 år. EPIVIR bør ikke tages i de 3 første måneder af graviditeten. Husk at behandling med EPIVIR ikke formindsker risikoen for at overføre infektionen til andre. De vil fortsat kunne overføre HIV ved seksuel kontakt eller ved blodoverførsel, og De bør derfor tage passende forholdsregler. Selv om De tager EPIVIR eller en hvilken som helst anden behandling for HIV-sygdom, kan De fortsat rammes af andre infektioner eller udvikle andre komplikationer af HIV-infektionen. De bør derfor holde regelmæssig kontakt med den læge, der behandler Dem. Da medicinen hjælper med at kontrollere Deres tilstand, men ikke kurerer den, vil De være nødt til at tage den hver dag. Ophør ikke med at tage medicinen uden at have talt med lægen om det først. 11
Medicinen indeholder en lille mængde alkohol. Hvis De er diabetiker, bør De være opmærksom på, at hver dosis (150 mg = 15 ml) indeholder 3 g sukker. Af hensyn til dette sukkerindhold, bør EPIVIR-brugere børste tænder regelmæssigt for at forebygge risiko for dårlige tænder. 8. DOSERING OG INSTRUKTIONER OM KORREKT ANVENDELSE Tag medicinen som foreskrevet af lægen. Det vil som regel fremgå af etiketten, hvor meget De skal tage og hvor tit. Hvis det ikke er tilfældet, eller hvis De er usikker, kan De spørge lægen eller på apoteket. Som en generel vejledning tages 15 ml (150 mg) 2 gange daglig, helst ikke sammen med mad. Hvis De lider af nedsat nyrefunktion, skal dosis eventuelt justeres. Venligst følg lægens anvisninger. Ved overdosering Det er ikke sandsynligt, at der skulle opstå alvorlige problemer ved at tage for meget medicin ved et uheld. Skulle det ske, bør De imidlertid kontakte lægen, apoteket eller nærmeste skadestue for nærmere rådgivning. Ved udeladt dosis Hvis De glemmer at tage medicinen, skal De tage den, så snart De husker det. Fortsæt derefter som hidtil. 9. UØNSKEDE VIRKNINGER Som det gælder mange andre lægemidler, kan nogle mennesker opleve bivirkninger med EPIVIR. Der er rapporteret bivirkninger ved behandling af HIV-sygdom med EPIVIR alene og i kombination med zidovudin. I mange tilfælde, er det usikkert, om de skyldes EPIVIR eller den underliggende sygdom. Nogle mennesker kan være allergiske over for lægemidler. Hvis De umiddelbart efter at have taget EPIVIR får nogle af følgende symptomer, bør De ophøre med at tage medicinen og omgående kontakte lægen: Meget stærke mavekramper med kvalme og opkastning, som kan skyldes en tilstand kaldet pancreatitis. Pludselig åndenød og brystsmerter eller trykken for brystet. Hævelser i ansigtet, hævede øjenlåg eller læber. Rødt, kløende, hævet udslæt (nældefeber) hvor som helst på kroppen. Fortæl lægen om det ved næste besøg hvis nogle af følgende uønskede hændelser forekommer: Hovedpine, kvalme, opkastning, diarré, udslæt, træthed eller en generel følelse af utilpashed. Følelsesløshed, snurrende følelse eller følelse af svaghed i lemmerne. Øvrige bivirkninger: 12
Søvnløshed, hoste, næsesymptomer, muskel-og ledsmerter, fald i antallet af visse blodlegemer (inklusive røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader) og stigning i visse leverenzymer. Fortæl altid lægen eller på apoteket om eventuelle uønskede virkninger, også de der ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Hvis De føler Dem uforklarligt syg på anden måde, så fortæl det til lægen eller på apoteket. 10. OPBEVARINGSBETINGELSER Anvend ikke medicin der er for gammel. Udløbstiden fremgår af flasken og kartonen. Opbevaring af medicinen Som med al medicin bør EPIVIR opbevares utilgængeligt for børn. EPIVIR mikstur opbevares mellem 2 og 25 C. Kasseres 1 måned efter åbning. 11. DATO FOR REVISION AF INDLÆGSSEDLEN 2 december 1996 Husk Denne medicin er til Dem. Giv den aldrig til andre. Den kan eventuelt påføre andre skade, selv om deres symptomer er de samme som Deres. Denne indlægsseddel fortæller ikke alt om medicinen. Hvis De har nogen spørgsmål eller er usikker på noget, så spørg lægen eller på apoteket. Måske får De brug for at læse indlægssedlen igen. Venligst undlad at smide den væk før De er færdig med at tage medicinen. Hvis De ønsker yderligere information om produktet kontakt venligst den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen: Belgique/ België Boulevard du triomphe 172 Triomflaan 1160 Bruxelles/Brussel 02/676.57.11 Danmark Nykær 68 DK2605 Brøndby Deutschland Industriestraße 32-36 23843 Bad Oldesloe Eire PO Box No. 700 Grange Road Rathfarnham Dublin 16 Ελλα Λεωϕ. Κηϕισια 266 152 32 ΧαλÜνδρι 36 75 90 00 040 415 230 (01) 298 4733 6882100-200-300 13
España France Parque Tecnológico de Madrid c/ Dr. Severo Ochoa 2 28760 Tres Cantos Madrid 43 rue Vineuse 75764 Paris Cedex 16 91 80 70 30 1 (1) 47 55 33 00 Italia Via Alessandro Fleming, 2 37100 Verona Luxembourg Boulevard du triomphe 172 1160 Bruxelles Belgique Nederland Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Österreich Albert Schweitzer -Gaße 6 A-1140 Wien Portugal R. Dr. António Loureiro Borges, Nº3 Arquiparque - Miraflores 1495 Algés Sverige Box 263 S-431 23 Mölndal Suomi/Finland PL 32/PB 32 02171 Espoo/02171 Esbo 045 9218111 + 32 2 676 57 11 030-6938100 0222 97075-0 01 4129500 031 670900 90 5024240 United Kingdom Stockley Park Uxbridge Middlesex UB11 1BT UK 0181 990 9000 14