5. oktober 2010 PRODUKTRESUMÉ for Vibradox, tabletter 0. D.SP.NR. 8526 1. LÆGEMIDLETS NAVN Vibradox 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Doxycyclin 100 mg og 200 mg som doxycyclinmonohydrat Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter Vibradox tabletter er runde, flade, gule tabletter med delekærv på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Infektioner forårsaget af tetracyclinfølsomme bakterier. Infektioner forårsaget af miltbrandbakterier (Bacillus anthracis), herunder inhalationsinfektioner forårsaget af miltbrand (posteksponering): For at mindske hyppigheden eller progres-sionen af sygdommen efter udsættelse for miltbrandbakterier i aerosolform. De tidlige stadier 1 og 2 af Lyme Borreliose (forårsaget af spirokæten Borrelia burgdorferi). Tilbagefaldsfeber forårsaget af Borrelia recurrentis, overført af lus. Tilbagefaldsfeber forårsaget af Borrelia duttonii, overført af flåter. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne: 200 mg det første døgn efterfulgt af 100 mg én gang daglig i tilslutning til et let måltid eller væske. da_10265_spc.doc Side 1 af 9
Behandling af inhalationsinfektioner forårsaget af miltbrand: Voksne: 100 mg 2 gange daglig i 60 dage. Børn < 45 kg: 2,2 mg/kg legemsvægt 2 gange daglig i 60 dage. (Se pkt. 4.4 - Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Børn 45 kg: Samme dosis som hos voksne Behandling af tilbagefaldsfeber overført af flåter og lus (forårsaget af Borrelia recurrentis og Borrelia duttonii): Disse tilstande kan behandles med en enkeltdosis på 100-200 mg (1-2 tabletter), afhængig af sværhedsgrad. For at reducere risikoen for vedvarende eller opblussende feber, anbefales det at behandle med 1 tablet hver 12. time i 7 dage. Behandling af de tidlige stadier 1 og 2 af Lyme Borreliose forårsaget af Borrelia burgdorferi: Voksne: 100 mg (1 tablet) 2 gange daglig i 10-60 dage, afhængig af objektive tegn, symptomer og respons. Børn < 8 år: Anbefales ikke. Børn > 8 år: 1-2 mg/kg 2 gange dagligt (maksimalt 100 mg/dosis). Børn: Børn under 12 år bør ikke behandles med tetracykliner; se pkt. 4.4. Nedsat nyrefunktion: Dosisreduktion ved stærkt nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikationer Graviditet (se pkt. 4.6). Overfølsomhed over for doxycyclin, andre tetracykliner eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Børn: Børn under 12 år bør ikke behandles med tetracykliner. Som andre tetracykliner danner doxycyclin et stabilt calciumkompleks i knogledannende væv. Hos for tidligt fødte spædbørn, der er behandlet med orale tetracykliner i doser af 25 mg/kg hver 6. time, er set en nedgang i væksthastigheden af lægbenet. Dette fænomen viste sig at være reversibelt ved ophør af behandlingen. Brugen af tetracykliner under udviklingen af tænder (sidste halvdel af graviditeten samt børn op til 8 år) kan medføre permanent misfarvning af tænderne (gul-grå-brun). Denne bivirkning ses hyppigst ved langtidsbehandling med stofferne, men er set ved gentagne korttidsbehandlinger. Forstyrrelse i tanddannelsen er ligeledes set. Derfor bør doxycyclin ikke benyttes til disse patientgrupper, medmindre anden relevant behandling ikke er tilgængelig eller er kontraindiceret. Dog kan doxycyclin benyttes til behandling af infektioner forårsaget af miltbrandbakterier hos børn. da_10265_spc.doc Side 2 af 9
Generelt: Udstående fontaneller hos spædbørn samt godartet intrakraniel hypertension hos voksne er rapporteret ved indgift af fuld terapeutisk dosis. Behandling bør ophøre hvis der er tegn på øget intrakranielt tryk. Disse tilstande forsvandt hurtigt ved ophør af behandling. Tyktarmsbetændelse er rapporteret ved brug af næsten alle antibakterielle midler, inkl. doxycyclin og sværhedsgraden er fra mild til livstruende. Det er vigtigt at overveje denne diagnose, hvis patienter i antibakteriel behandling får diarré. Tetracykliner giver anledning til hurtig resistensudvikling over for flere antibiotika-grupper. Brugen af antibiotika resulterer lejlighedsvis i vækst af ikke-følsomme mikroorganismer. Lokale retningslinier vedrørende korrekt brug af antibiotika bør følges. Regelmæssig kontrol af patienten er essentiel. Hvis en resistent mikroorganisme forekommer, bør antibiotikabehandlingen afbrydes og relevant behandling indledes. Tilfælde af betændelse i spiserøret samt sårdannelse i spiserøret er rapporteret hos patienter i behandling med kapsler og tabletter indeholdende lægemidler i tetracyclingruppen, herunder doxycyclin. Størstedelen af disse patienter indtog kapslerne eller tabletterne umiddelbart inden sengetid. Den anti-anabolske virkning af tetracykliner kan medføre en stigning i carbamidkoncentrationen. Denne anti-anabolske effekt synes ikke at forekomme ved brug af doxycyclin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Bør anvendes med største forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller til patienter, der får potentielt levertoksiske lægemidler. Abnorm leverfunktion er sjældent rapporteret og er fremkaldt af både den orale og den parenterale indgift af tetracykliner, heriblandt doxycyclin. Tetracykliner kan medfører nefrotoksiske skader eller forværre en allerede eksisterende nedsat nyrefunktion (identificeres ved en øgning i kreatinin og urea i serum). I forbindelse med administration af doxycyclin, er der i sjældne tilfælde rapporteret om nyreskade, f.eks. interstitial nefritis, akut nyresvigt og anuria ( 0,01 % til < 0,1 %). Ved langtidsbehandling bør regelmæssige laboratorieundersøgelser af organfunktioner, inkl. blod-, nyre- og leverfunktion udføres. Fotosensibilisering er observeret hos nogle patienter i tetracyclinbehandling, herunder doxycyclin. Patienter bør derfor undgå direkte sollys samt ultraviolet lys, og behandlingen bør afbrydes ved tegn på erytem. Fotosensibiliseringen kan teoretisk vare ved mindst 5 døgn efter afsluttet behandling på grund af relativt lang halveringstid og høj fedtopløselighed af doxycyclin. Ved behandling af kønssygdomme og mistanke om samtidig syfilis bør egnede diagnostiske procedurer, herunder mørkefeltsanalyser benyttes. I disse tilfælde bør der tages månedlige serologiske prøver i mindst fire måneder. da_10265_spc.doc Side 3 af 9
Tetracykliner kan medføre forværring af systemisk lupus erythematosus. Doxycylin er sat i forbindelse med sjældne tilfælde af akut porfyri og bør derfor ikke anvendes til patienter, som lider af porfyri. En mulig risiko for mindsket absorption og sænket plasmakoncentration af doxycyclin bør overvejes hos patienter, som har nedsat eller ingen produktion af saltsyre (hypochlorhydria eller achlorhydria) eller som behandles med lægemidler som hæmmer saltsyresekretionen i ventriklen (se pkt. 4.5). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der har været rapporteret forlængelse af protrombintiden ved samtidig indtagelse af doxycyclin og warfarin. Tetracykliner kan sænke plasma protrombinaktiviteten, hvorfor det kan være nødvendigt at nedsætte dosis af antikoagulantia. Antagonisme over for baktericide antibiotika. Da bakteriostatiske lægemidler kan påvirke den bactericide virkning af penicillin, frarådes samtidig behandling med doxycyclin og penicillin. Absorptionen hæmmes ved samtidig indgift af jern-, aluminium-, magnesium- eller calciumholdige præparater samt af mælkeprodukter. Der bør gå minimum 3 timer mellem indtagelsen af doxycyclin og den type lægemidler eller fødevarer. Alkohol, barbiturater, carbamazepin og phenytoin nedsætter halveringstiden for doxycyclin. Interaktioner med laboratorieprøver Fejlagtig stigning i katekolaminniveauet i urin kan ses på grund af en reaktion med fluorescenstesten. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Doxycyclin er kontraindiceret under graviditet på grund af risiko for fosterskader. Der er desuden en øget risiko for leverskader hos moderen ved behandling med tetracykliner under graviditet. Doxycyclin har ikke været undersøgt hos gravide patienter. Doxycyclin bør derfor ikke anvendes til gravide, med mindre de potentielle fordele for moderen opvejer risikoen for det ufødte barn (se pkt. 4.4). Resultater af dyreforsøg indikerer, at tetracykliner passerer placenta, genfindes i fostervæv og kan have toksisk virkning på fostret (ofte relateret til forsinket udvikling af knoglerne samt permanent misfarvning af tænder). Embryonisk toksicitet er set hos dyr behandlet tidligt i drægtighedsperioden. Amning: Tetracykliner, inkl. Doxycyclin, udskilles i modermælken og derfor bør doxycyclin ikke anvendes i ammeperioden. Som andre tetracykliner danner doxycyclin et stabilt calciumkompleks i knogledannende væv. Hos for tidligt fødte spædbørn, der er behandlet med orale tetracykliner i doser af 25 mg/kg hver sjette time, er set en nedgang i væksthastigheden af lægbenet. Dette fænomen viste sig at være reversibelt ved ophør af behandlingen. da_10265_spc.doc Side 4 af 9
4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Doxycyclin påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Op til 10 % af patienterne kan få bivirkninger. Disse er oftest af gastrointestinal natur og kan minimeres hvis præparatet tages sammen med et let måltid. Følgende bivirkninger er set hos patienter, der har fået tetracykliner, herunder doxycyclin. Blod og lymfesystem Immunsystemet Metabolisme og ernæring Nervesystemet Ikke almindelig (>1/1000 og <1/100) Øre og labyrint Mave-tarmkanalen Almindelig (>1/100 og <1/10) Ikke almindelig (>1/1000 og <1/100) Hæmolytisk anæmi, trombocytopeni, neutropeni, eosinofili. Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktisk shock, anafylaksi, anafylaktoid reaktion, anafylaktoid purpura, perikarditis, angioneurotisk ødem, eksacerbation af systemisk lupus erythematosus, dyspnø, serumsygdom, perifert ødem, hypotension, takykardi og urticaria. Anti-anabolsk effekt. Hovedpine. Udstående fontaneller hos spædbørn og godartet intrakraniel hypertension hos voksne. Tinnitus. Kvalme. Opkastning, diarré, glossitis. Mavesmerter, anoreksi, dysfagi, dyspepsi, enterokolitis, pseudomembranøs kolitis, Clostridium difficile diarré og inflammatoriske læsioner i det anogenitale område (med overvækst af Candida albicans). Øsofagitis samt øsofagus ulcerationer er rapporteret hos patienter i behandling med kapsel- og tabletda_10265_spc.doc Side 5 af 9
Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Ikke almindelig (>1/1000 og <1/100) Knogler, led, muskler og bindevæv Medfødte, familiære og genetiske sygdomme Frekvens ukendt Undersøgelser formuleringer. Abnorm leverfunktion, hepatitis. Udslæt, herunder makulo-papuløse og erytematøse udslæt, hudreaktioner som følge af fotosensibilitet. Erythema multiforme, eksfolierende dermatitis, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, rødmen, onykolyse. Artralgi, myalgi. Porfyri. Ved langtidsbehandling med tetracykliner, er der rapporteret brun-sort mikroskopisk misfarvning af thyroidea. Brugen af tetracycliner under udviklingen af tænder (sidste halvdel af graviditeten samt børn op til 8 år) kan medføre permanent misfarvning af tænderne (gul-grå-brun) og emaljehypoplasi; se pkt. 4.4. 4.9 Overdosering Overdosering: Doxycyclin har relativt lav akut toksicitet. Dog, medfører overdosering en risiko for parenkymatøse lever- og nyreskader samt pankreatitis. Behandling: Om nødvendigt ventrikeltømning, aktivt kul, antacida. Symptomatisk behandling. Serum halveringstiden for doxycyclin påvirkes ikke væsentligt af dialyse, og dialyse vil derfor ikke være til hjælp ved behandling af overdosering. 4.10 Udlevering B. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation J 01 AA 02 Antibakterielle midler til systemisk brug, tetracykliner. da_10265_spc.doc Side 6 af 9
5.1 Farmakodynamiske egenskaber Doxycyclins virkning er bakteriostatisk, og menes at skyldes en hæmning af proteinsyntesen. Vibradox er aktivt over for en lang række Gram-positive og Gramnegative mikroorganismer. Gram-positive bakterier: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus gruppe (Streptococcus faecalis og Streptococcus faecium), Alfa-hæmolytiske streptokokker (viridans gruppe). Da mange stammer blandt de ovennævnte Gram-positive mikroorganismer er resistente overfor tetracykliner, anbefales det at dyrke og følsomhedsteste disse. Op til 44% af stammerne af Streptococcus pyogenes og 74% af Streptococcus faecalis er resistente over for tetracykliner. Derfor bør tetracyclin ikke anvendes ved infektioner fremkaldt af streptokokker, medmindre passende følsomhed er påvist. Gram-negative bakterier: Neisseria gonorrhoeae, Calymmatobacterium granulomatis, Heamophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Yersinia pestis (tidligere Pasteurella pestis), Francisella tularensis (tidligere Pasteurella tularensis), Vibrio cholerae (tidligere Vibrio comma), Bartonella bacilliformis, Brucella species. Da mange stammer blandt følgende Gram-negative mikroorganismer er resistente overfor tetracykliner, anbefales det at dyrke og følsomhedsteste disse: Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter aerogenes, Shigella species, Acinetobacter species (tidligere Mima species og Herellea species), Bacteroides species. Andre mikroorganismer: Ricketsiae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia recurrentis, Treponema pallidum, Treponema pertenue, Clostridium species, Fusobacterium fusiforme, Actinomyces species, Bacillus anthracis, Propionibacterium acnes, Entamoeba species, Balantidum coli, Plasmodium falciparum. Doxycyclin er aktiv over for den aseksuelle erytrocytiske form af Plasmodium falciparum men ikke over for gametocytter af P. falciparum. Stoffets præcise virkningsmekanisme er ikke kendt. Forekomsten af resistens kan variere geografisk og med tiden og det anbefales at indhente lokal information om resistens, især ved behandlingen af alvorlige infektioner. Informationen givet i dette produktresumé indikerer blot sandsynligheden for mikroorganismernes følsomhed overfor doxycyclin. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Tetracykliner absorberes hurtigt og bindes til plasmaproteiner i forskellig grad. Doxycyclin absorberes næsten fuldstændig efter oral administration, biotilgængeligheden er 90-95%. Forsøg indikerer, at absorptionen af doxycyclin, i modsætning til andre tetracykliner, ikke påvirkes af indtagelsen af føde eller mælk. I Vibradox tabletter, der indeholder doxycyclincarrageenat, er doxycyclin bundet til det sulfaterede polysaccharid carrageenat. Henfaldsforsøg viser, at frigivelsen af doxycyclin fra carrageenatkomplekset ikke reduceres af øget ph. Desuden er det hos frivillige forsøgsda_10265_spc.doc Side 7 af 9
personer påvist, at forbehandling med protonpumpehæmmeren omeprazol ikke nedsætter biotilgængeligheden af doxycyclin, når stoffet indgives som doxycyclincarrageenat. En oral dosis på 200 mg til voksne gav en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration på 2,6 µg/ml doxycyclin efter 2 timer faldende til 1,45 µg/ml efter 24 timer. Distribution Doxycyclin er meget lipidopløseligt og distribueres hurtigt til de fleste organer i terapeutiske koncentrationer. Doxycyclin koncentreres i galden, hvor koncentrationen er ca. 10 gange højere end plasmakoncentrationen. Bindes også til knoglevæv, tandvæv og tumorvæv. Biotransformation Doxycyclin metaboliseres kun i ringe grad. Bindingen til serumproteiner er ca. 90 %. Plasmahalveringstiden er 18-22 timer, og der er ikke nogen nævneværdig forskel hos personer med normal nyrefunktion og personer med stærkt nedsat nyrefunktion. Plasmaniveauerne påvirkes ikke væsentligt af hæmodialyse. Udskillelse Doxycyclin koncentreres af leveren i galden og udskilles i urin og fæces i høje koncentrationer og i en biologisk aktiv form. Udskillelsen af doxycyclin gennem nyrerne er ca. 40% over 72 timer hos personer med normal nyrefunktion (kreatin clearance omkring 75 ml/min). Denne udskillelsesprocent kan falde helt ned til 1-5% over 72 timer hos personer med svær nyreinsufficiens (kreatin clearance under 10 ml/min). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der er ikke udført langtidsdyreforsøg for at vurdere den carcinogene effekt af doxycyclin. Dog er der vist en onkogen aktivitet hos rotter i studier med de beslægtede antibiotika, oxytetracyclin (adrenale og hypofyse-tumorer) og minocyclin (thyroideatumorer). Mutagenicitetsforsøg med doxycyclin er ikke udført, dog er der for beslægtede antibiotika (tetracyclin, oxytetracyclin) fundet positive resultater i in vitro mammale cellebaserede assays. Oralt indgivet doxycyclin i op til 250 mg/kg/døgn havde ingen effekt på fertiliteten hos hunrotter. Effekten på mandlig fertilitet er ikke undersøgt. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Cellulose, mikrokrystallinsk; silica, kolloid vandfri; natriumstivelsesglycolat; povidon; ricinusolie; magnesiumstearat. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 5 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold da_10265_spc.doc Side 8 af 9
Ingen. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Blister. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 2300 København S 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 100 mg: 14108 200 mg: 14109 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 14. juni 1991 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 5. oktober 2010 da_10265_spc.doc Side 9 af 9