Målgruppe Udarbejdet af Faglig ansvarlig Godkendt af RADS Distribueres til sundhedspersonale, administrativt personale, alle medarbejdere i regionerne etc. RADS Fagudvalg for terapiområdet Sklerose Professor, overlæge, dr. med. Per Soelberg Sørensen, Formand, indstillet af Dansk Medicinsk Selskab/Dansk Neurologisk Selskab og Region Hovedstaden Overlæge, dr. med., Nils Koch-Henriksen, udpeget af Region Nordjylland Overlæge, dr. med., Preben Borring Andersen, udpeget af Region Sjælland Overlæge, dr. med., Thor Petersen, udpeget af region Midtjylland Klinikchef, Egon Stenager, udpeget af Region Syddanmark Klinisk farmaceut, Hilde Omestad, udpeget af Dansk Selskab for Sygehusapoteksledelse Lektor, overlæge, ph.d., Birgitte Brock, udpeget af Dansk Selskab for Farmakologi Forskningslektor, overlæge, dr. med., ph.d., Finn Sellebjerg, udpeget af Sundhedsstyrelsen [dato] Behandlingsvejledning for behandling af patienter med multipel sklerose I tilknytning til denne behandlingsvejledning er udarbejdet et baggrundsnotat for terapiområdet multipel sklerose (MS). Nedenstående behandlingsvejledning er udarbejdet på basis af de reviderede vejledende retningslinjer for sygdomsmodificerende behandling af MS i Danmark udgivet af Dansk Multipel Sclerose Gruppe (DMSG) januar 2010, samt vejledende retningslinjer for anvendelse af natalizumab og fingolimod udarbejdet af DMSG maj/juni 2011. Vejledningen tolkes af RADS fagudvalg for terapiområdet multipel sklerose på den måde, at lægemidlerne som hovedregel anvendes som anført nedenfor. Der kan være omstændigheder, der gør, at et andet præparat vælges i den givne kliniske situation. Det kan dreje sig om forhold hos patienten af kognitiv eller motorisk art eller om forhold i omgivelserne, der betinger valg af andet præparat. Formål Formålet med denne behandlingsvejledning er at tilvejebringe en national konsensus om behandling af patienter med MS. Oktober 2011 Side 1 af 10
Kriterier for behandling Behandlingen kan indledes, såfremt diagnosen er sikker, således at patienten opfylder de reviderede McDonald kriterier (2010) for attakvis MS, og patienten har haft et attak inden for 12 måneder. I tilfælde, hvor der er lavet MR-skanninger, og der konstateres betydelig ny MRaktivitet i forhold til tidligere skanning foretaget inden for de foregående 12 måneder eller Gadolinium-positiv aktivitet, kan behandling overvejes, selvom der ikke har været attak. Kravet om en vis igangværende klinisk aktivitet i sygdommen var i sin tid indført for at matche inklusionskriterierne i de klassiske fase III undersøgelser, som indikationen bygger på, men også for at undgå at starte behandlingen i en længere periode uden sygdomsaktivitet. Det anbefales, at behandling af patienter med klinisk isoleret syndrom (CIS = første attak af demyeliniserende sygdom) bør overvejes, når følgende kriterier er opfyldt: 1) Anden diagnose er udelukket efter relevante undersøgelser 2) Attakket har haft en sværhedsgrad, der interfererer med daglig livsførelse 3) Kravet til disseminering i sted er opfyldt i form af MR-skanning, der opfylder McDonald kriterierne for disseminering i sted 4) Oligoklonale bånd i cerebrospinalvæsken Sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS) udgør en senere fase af attakvis MS og er karakteriseret ved en gradvis progression af sygdomsmanifestationerne eventuelt med overlejrede attakker. Hos de fleste patienter ophører attakkerne efterhånden. Den progressive fase kan indtræde individuelt på meget forskellige tidspunkter i forløbet og med varierende hastighed, men sædvanligvis adskillige år efter de første attakker, i gennemsnit 10-12 år. Hos patienter med tidligere attakvis MS, hvor man har opnået den forventede effekt af immunmodulerende behandling, tilstræbes det at bibeholde behandlingen. Siden 1999 har interferon-beta været godkendt til behandling af sekundær progressiv MS på baggrund af en europæisk, blindet placebo-kontrolleret undersøgelse, hvor der var en målbar og signifikant effekt på progressionen. Interferon-beta-1a subkutant (Rebif) er godkendt til behandling af SPMS med overlejrede attakker, mens kun interferon-beta-1b (Betaferon og Extavia) er godkendt til behandling af SPMS uden attakker, men med hurtig sygdomsprogression. Behandlingsvejledning Behandlingsvejledning for klinisk isoleret syndrom (CIS) Til behandling af patienter med CIS er godkendt følgende præparater: Interferon-beta 1a intramuskulært (Avonex), interferon-beta-1a subkutant (Rebif), interferon-beta-1b og glatirameracetat (Copaxone). 1) Til patienter med CIS anvendes som udgangspunkt interferon-beta-1a intramuskulært (Avonex) 30 mikrogram ugentlig 2) Hos patienter med CIS med meget udtalte tegn på sygdomsaktivitet på MR-skanning i form af gadolinium-positive læsioner og stor T2-læsion antal/areal, kan alternativt vælges et højdosis interferon-beta præparat (interferon-beta-1a subkutant (Rebif) 44 mikrogram x 3 ugentlig eller interferon-beta-1b subkutant 250 mikrogram hver 2. dag (Betaferon/Extavia)). For interferon-beta-1b subkutant (Betaferon/Extavia) 250 mikrogram hver 2. dag gælder det, at det tilstræbes, at der ved institution af behandling anvendes 90 % (2011) og 95 % (2012) af det billigste af de identiske præparater, og at der kun i specielle tilfælde anvendes det dyreste af de identiske præparater 3) Glatirameracetat (Copaxone) kan anvendes som alternativ til interferon-beta Oktober 2011 Side 2 af 10
Behandlingsvejledning for attakvis (relapsing-remitting) multipel sklerose (RRMS) Behandling med 1.-valgspræparaterne interferon-beta og glatirameracetat (Copaxone) Til behandling af patienter med attakvis MS er godkendt følgende præparater: Lavdosis interferon-beta: Interferon-beta-1a intramuskulært (Avonex); højdosis interferon-beta: Interferon-beta-1a subkutant (Rebif) og interferon-beta-1b (Betaferon/Extavia); samt glatirameracetat (Copaxone). 1) Til patienter med attakvis MS anvendes hos patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet som udgangspunkt interferon-beta-1a intramuskulært (Avonex) 30 mikrogram x 1 ugentlig. 2) Hos patienter med mere udtalt klinisk sygdomsaktivitet og/eller høj sygdomsaktivitet/ sygdomsbyrde på MR-skanningen anbefales et højdosis interferon beta præparat: Interferon-beta-1a subkutant (Rebif) eller interferon-beta-1b (Betaferon/Extavia). 3) Glatirameracetat (Copaxone) kan anvendes som alternativ til interferon-beta ved attakvis MS. Glatirameracetat (Copaxone) giver ikke influenzalignende bivirkninger, men skal til gengæld injiceres dagligt, hvilket kan give problemer på injektionsstederne. Behandlingsskift Behandlingsskift skal effektueres eller overvejes ved en række tilfælde, der er anført nedenfor. Behandling bør ændres/intensiveres: 1) Hvis der er manglende behandlingseffekt. 2) Hvis der er intolerable bivirkninger. 3) I tilfælde af udvikling af neutraliserende antistoffer under behandling med interferonbeta med moderat neutralisationskapacitet (20-79 %) eller høj neutralisationskapacitet ( 80 %) ved 2 på hinanden følgende målinger med 3-6 måneders interval og manglende ( lavt ) respons ved in vivo MxA test. 4) Hvis patienten har udviklet varig leverpåvirkning med ALAT mere end 3 gange den øvre normalgrænse. 5) Ved manglende behandlingseffekt på behandling med 1.valgspræparat intensiveres behandlingen til en 2.valgsbehandling i form af natalizumab eller fingolimod. Vejledning for anvendelse af 2.-valgspræparaterne natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger skal en række sikkerhedsforanstaltninger iagttages i forbindelse med initiering og overvågning af behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya). Disse præparater er godkendt til behandling af patienter med attakvis MS, hvor der ikke har kunnet opnås tilfredsstillende sygdomskontrol på behandling med førstevalgspræparater. Natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) kan anvendes som førstevalgsbehandlinger til ikke tidligere behandlede patienter med ekstraordinært hurtigt udviklet attakvis MS. Der foreligger ingen sammenlignende studier af behandlingseffekten af natalizumab og fingolimod, og der kan derfor ikke gives regler for, hvilke af de 2 behandlinger, der bør foretrækkes, men til patienter, som er JC virus antistof negative og derfor har minimal risiko for at udvikle PML, vil natalizumab være et godt alternativ. Modsat vil fingolimod være et godt alternativ til patienter, som er JC virus antistof positive og som tidligere har fået immunsupprimerende behandling. Det gælder for behandling med natalizumab, at risikoen for PML er lav i de første 12 behandlingsmåneder, også hos patienter, som er JC virus antistof positive, men risikoen øges ved længere behandlingsvarighed. For patienter, som er JC virus antistof positive, men som ikke har fået immunsupprimerende behandling, kan begge præparater Oktober 2011 Side 3 af 10
derfor anvendes i de første 12 behandlingsmåneder, idet behandlingseffekten bør evalueres efter 1 års behandling, og denne bør holdes op mod patientens risikoprofil. Faktorer, som i øvrigt kan spille en rolle for behandlingsvalg er bekvemmelighed, bivirkninger og patientkooperation. Sundhedsstyrelsen har udmeldt, at behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) er en regionsfunktion, således at behandlingen er limiteret til visse neurologiske afdelinger. Anvendelse af natalizumab (Tysabri) Indikationer Patienter med RRMS og MR-forandringer i hjernen forenelige med denne diagnose og sygdomsaktivitet i form af mindst et dokumenteret attak inden for det sidste år under behandling med et 1.valgspræparat: interferon-beta eller glatirameracetat. Et dokumenteret attak er defineret som udvikling af et nyt eller forværring af et eksisterende neurologisk symptom eller tegn, uden feber, vedholdende i mere end 48 timer og med en tidligere periode på mere end 30 dage med et stabilt eller forbedret tilstand. Forværringen skal være ækvivalent med en stigning på mindst et point i et funktionelt system, enten det pyramidale, cerebellare, hjernestamme, sensoriske, eller syn, eller en stigning på mindst et halvt point på EDSS. Ikke tidligere behandlede patienter med hurtigt udviklende attakvis multipel sklerose. Eksempelvis patienter med 2 eller flere alvorlige attakker med betydelige sequelae indenfor 1 år samt 1 eller flere Gadolinium positive læsioner eller signifikant stigning i T2 læsionsbyrden i forhold til tidligere MR. Mitoxantron behandlede RRMS patienter, hvor behandlingen ønskes afbrudt på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger. Hos patienter, der er JC-virus antistof positive og tidligere har været i immunsuppressiv behandling, bør Gilenya dog som hovedregel foretrækkes. Patienter, der tidligere har fået Tysabri, og som har været ophørt på grund af graviditetsønske/graviditet/amning, kan starte umiddelbart efter ophør af graviditetsønske/graviditet/amning Kontraindikationer Overfølsomhed mod natalizumab (Tysabri) SPMS og PPMS Sygdomme medførende immundefekter (fx HIV, leukæmi, B-cellelymfom) Samtidig behandling med immunmodulerende eller immunsupprimerende medicin Tegn på aktuel immunsuppression Cancer, fraset kutant basalcelle karcinom PML Natalizumab (Tysabri) bør kun anvendes til personer under 18 år på afdelinger, der har behandling af børn og unge med MS som en højt specialiseret funktion. Natalizumab (Tysabri) anbefales ikke til personer over 65 år på grund af manglende erfaring. Anvendelse Ved start af behandling: MRI mindre end 3 måneder før start af behandlingen. Ved overgang fra interferon-beta eller glatiramer acetat kræves ingen wash-out periode, normale rutine blodprøver. Oktober 2011 Side 4 af 10
Ved overgang fra mitoxantron, azathioprin eller anden immunsupprimerende behandling indskydes mindst 3 måneders wash-out, og ved behandlingsstart må der ikke være tegn på immunsuppression (leukopeni eller andre parakliniske indikatorer for immunsuppression). Den natalizumab (Tysabri) behandlede patient må ikke få anden sygdomsmodificerende behandling, fraset attakbehandling med methylprednisolon. Test for JC virus antistof foretaget mindre end 12 måneder før start af behandling. Skriftligt informeret samtykke fra patienten efter mundtlig og skriftlig information afed patient (evt. pårørende) og gennemgang af fordele og risici ved behandling med natalizumab (Tysabri). Hvis en patient har været behandlet med natalizumab (Tysabri) tidligere, skal der foretages undersøgelse for antistoffer mod natalizumab (Tysabri). Hvis patienten er anti-natalizumab antistof positiv, skal prøven gentages efter 6 uger, og hvis patienten fortsat er antistof positiv må behandlingen ikke genoptages. I forbindelse med infusion af natalizumab (Tysabri): Under anvendelse af natalizumab (Tysabri) skal der være truffet foranstaltninger til behandling af anafylaktiske reaktioner. Infusionen gives over ½ - 1 time, og patienten observeres i 1 time efter infusionen. Hos patienter, der har været i behandling med natalizumab (Tysabri) i et år eller mere uden infusionsreaktioner, kan observationsperioden nedsættes til ½ time. I tilfælde af bivirkninger ved natalizumab (Tysabri) infusionen iagttages særlig forsigtighed ved næste infusion (patienten konfereres med en kyndig læge). I tilfælde af bivirkninger til natalizumab (Tysabri) infusionen foretages undersøgelse for neutraliserende antistoffer i blodet. Ved overfølsomhedsreaktioner, specielt anafylaktoide reaktioner afbrydes behandlingen med natalizumab (Tysabri) og genoptages kun efter særlige overvejelser om risici overfor behandlingsbehov. Under behandling med natalizumab (Tysabri): Patienten udstyres med informationskort og informeres om at henvende sig ved evt. nye eller forværrede neurologiske symptomer. I forbindelse med hver infusion udføres en vurdering af eventuelle symptomer tydende på PML samt udspørges om bivirkninger. Hver 3. måned foretages lægevurdering af behandlingen, og klinisk neurologisk undersøgelse af patienten med EDSS scoring foretages efter 3 og 6 måneders behandling og herefter hver 6. måned. Patientdata med oplysninger om behandlingseffekt og bivirkninger indrapporteres til Sclerosebehandlingsregisteret. Der undersøges for antistoffer mod natalizumab efter 3, 6 og 12 måneders behandling. Hvis patienten har været anti-natalizumab antistof negativ ved alle prøverne tages ikke yderligere prøver efter 12 måneder. Ved positiv anti-natalizumab antistof test gentages prøven. Ved udvikling af persisterende anti-natalizumab antistoffer afbrydes behandlingen, og anden behandling institueres. Ved persisterende antistoffer forstås antistoffer ved 2 konsekutive prøver med mindst 6 ugers interval. Alle patienter skal have foretaget kontrol MR skanning hver 12. måned under behandling med natalizumab (Tysabri). Hos patienter, der er JC-virus antistof positive, skal behandlingen genvurderes efter 12 måneders på baggrund af sygdomsaktivitet før behandling og behandlingsrespons på natalizumab (Tysabri). Patienterne skal informeres om, at de har mulighed for at udvikle PML og skal give skriftligt informeret samtykke med 12 måneders intervaller. Oktober 2011 Side 5 af 10
Patienter, der er JC-virus antistof positive, og som tidligere har været i immunsupprimerende behandling (mitoxantron), skal ved behandlingsvarighed udover 12 måneder have foretaget MR-scanning hver 3. måned. Patienter, der er JC-virus antistof negative ved behandlingsstart, skal testes for JC-virus antistoffer med 12 måneders intervaller. I alle tilfælde af nye neurologiske symptomer foretages neurologisk undersøgelse af patienten. Hvis nye eller forværrede symptomer, der ikke er typiske for MS opstår afbrydes behandlingen med natalizumab (Tysabri), indtil årsagen er klarlagt. I tilfælde af manglende effekt afbrydes behandlingen med natalizumab (Tysabri). Forholdsregler i forbindelse med ophør af natalizumab (Tysabri) behandling og overgang til anden behandling: Efter sidste natalizumab (Tysabri) infusion skal der gå mindst 12 uger, før immunsupprimerende behandling eller behandling med fingolimod (Gilenya) startes. Immunmodulerende behandling med interferon-beta og glatirameracetat kan iværksættes 4 uger efter sidste natalizumab (Tysabri) infusion. Anvendelse af fingolimod (Gilenya) Indikationer Patienter med RRMS og MR-forandringer i hjernen forenelige med denne diagnose og sygdomsaktivitet i form af mindst et dokumenteret attak inden for det sidste år under behandling med et 1.valgspræparat: interferon-beta eller glatirameracetat. Et dokumenteret attak er defineret som udvikling af et nyt eller forværring af et eksisterende neurologisk symptom eller tegn, uden feber, vedholdende i mere end 48 timer og med en tidligere periode på mere end 30 dage med et stabilt eller forbedret tilstand. Forværringen skal være ækvivalent med en stigning på mindst et point i et funktionelt system, enten det pyramidale, cerebellare, hjernestamme, sensoriske, eller syn, eller en stigning på mindst et halvt point på EDSS. Ikke tidligere behandlede patienter med hurtigt udviklende attakvis multipel sklerose. Eksempelvis patienter med 2 eller flere alvorlige attakker med betydelige sequelae indenfor 1 år samt 1 eller flere Gadolinium positive læsioner eller signifikant stigning i T2 læsionsbyrden i forhold til tidligere MR. Mitoxantron behandlede RRMS patienter, hvor behandlingen ønskes afbrudt på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger. Patienter, der tidligere har fået fingolimod (Gilenya), og som har været ophørt på grund af graviditetsønske/graviditet/amning, kan starte umiddelbart efter ophør af graviditetsønske/graviditet/amning. Kontraindikationer Overfølsomhed mod fingolimod (Gilenya). SPMS og PPMS. Kendt immundefekt syndrom, fx sygdomme medførende immundefekter (fx HIV, leukæmi, B-cellelymfom). Immunkompromitterede patienter (inklusive dem som er i immunsupprimerende behandling, eller dem som er immunkompromitterede af tidligere behandlinger). Cancer, fraset kutant basalcelle karcinom. Alvorlige aktive infektioner, aktive kroniske infektioner (hepatitis, tuberkulose). Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C). Oktober 2011 Side 6 af 10
Anvendelse Ved start af behandling: MRI mindre end 3 måneder før start af behandlingen. Ved overgang fra interferon-beta eller glatiramer acetat kræves ingen wash-out periode, normale rutine blodprøver. Ved overgang fra mitoxantron, azathioprin eller anden immunsupprimerende behandling indskydes og ved overgang fra behandling med natalizumab (Tysabri) mindst 3 måneders wash-out og ved behandlingsstart, må der ikke være tegn på immunsuppression (leukopeni eller andre parakliniske indikatorer for immunsuppression). Den fingolimod (Gilenya) behandlede patient må ikke få anden sygdomsmodificerende behandling, fraset attakbehandling med methylprednisolon. På grund af risikoen for udvikling af bradykardi og atrioventrikulært blok skal patienter observeres 6 timer efter indtagelse af den første dosis af fingolimod med regelmæssig måling af puls og blodtryk. Hvis der opstår bradyarytmi-relaterede symptomer efter doseringen, skal der iværksættes passende klinisk behandling, og overvågningen skal fortsætte indtil symptomerne er forsvundet. Det anbefales at konsultere en kardiolog, før behandling med fingolimod (Gilenya) initieres hos patienter med 2. grads AV-blok eller derover, syg sinusknude syndrom, iskæmisk hjertesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens eller betydelig kardiovaskulær sygdom, og omhyggelig overvågning under initiering af behandlingen anbefales på grund af potentialet for alvorlige forstyrrelser af hjerterytmen. Fingolimod (Gilenya) må ikke gives sammen med antiarytmika af klasse Ia (fx kinidin, disopyramid) eller klasse III (fx amiodaron, sotalol). På grund af den additive virkning på hjerterytmen bør der udvises forsigtighed ved behandlingsstart hos patienter, der får betablokkere eller andre lægemidler, der kan sænke hjerterytmen (fx verapamil, digoxin, kolinesterasehæmmere eller pilokarpin). Før start på behandling bør patienterne have foretaget elektrokardiogram. Gilenya bør anvendes med forsigtighed hos patienter med svær respiratorisk lidelse, lungefibrose og kronisk obstruktiv lungesygdom. Det anbefales, at patienter med diabetes mellitus eller tidligere uveitis får foretaget oftalmologisk undersøgelse før behandlingsstart. Der bør foreligge resultat af en komplet blodtælling før start af behandlingen. Ved et absolut lymfocyttal på <0,2 x 10 /l udsættes behandlingsstart. 9 Hvis patienten har en aktiv, svær infektion, skal behandlingen med fingolimod (Gilenya) udsættes indtil patienten er restitueret. Før behandling med fingolimod (Gilenya) påbegyndes, skal patienter, som ikke er vaccineret mod varicella zoster-virus (VZV), testes for VZV-antistoffer. VZV-vaccination af antistofnegative patienter anbefales, før behandling med fingolimod (Gilenya) påbegyndes. Behandlingen skal udsættes til 1 måned efter vaccination for at opnå den fulde virkning af vaccinen. Da fingolimod har immunsupprimerende egenskaber, bør initiering af behandling udsættes hos patienter med aktiv viral hepatitis, indtil infektionen er ophørt. Der skal foretages målinger af aminotransferaser og bilirubin ved indledning af behandling med fingolimod (Gilenya). Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af fingolimod (Gilenya) hos patienter med signifikant leversygdom i anamnesen. Ved skift fra andre immunsupprimerende behandlinger skal der tages hensyn til disse stoffers virkningsvarighed og virkningsmåde, når fingolimod (Gilenya) initieres for at undgå additiv immunsupprimerende virkning. Inden behandling af kvinder i den fødedygtige alder begyndes, skal der foreligge en negativ graviditetstest. Oktober 2011 Side 7 af 10
Under behandling med fingolimod (Gilenya): Behandling med antiarytmika af klasse Ia (fx kinidin, disopyramid) eller klasse III (fx amiodaron, sotalol) må ikke gives sammen med fingolimod (Gilenya). På grund af den additive virkning på hjerterytmen bør der udvises forsigtighed ved behandlingsstart hos patienter, der får betablokkere eller andre lægemidler, der kan sænke hjerterytmen (fx verapamil, digoxin, kolinesterasehæmmere eller pilokarpin). Komplet blodtælling skal foretages efter 3 og 6 måneders behandling og herefter hver 6. måned samt i forbindelse med infektioner. Ved et absolut lymfocyttal på <0,2 x 109/l, som bekræftes ved en gentagen måling, skal behandlingen afbrydes indtil normalisering. Der skal foretages en oftalmologisk undersøgelse 3-4 måneder efter påbegyndt behandling. Hvis en patient rapporterer synsforstyrrelser på noget tidspunkt under behandlingen, skal der foretages en vurdering af fundus, herunder også af macula. Det anbefales at afbryde behandlingen med fingolimod (Gilenya), hvis patienten udvikler maculaødem. Lever-aminotransferaser måles ved måned 1, 3 og 6 under behandlingen og herefter hver 6. måned. Hvis lever-aminotransferaser stiger til over 5 gange øverste normalgrænse, bør hyppigere monitorering indledes, inklusive måling af serumbilirubin og alkalisk fosfatase (ALP). Ved gentagne målinger af lever-aminotransferase 5 gange øverste normale grænse skal behandling med fingolimod (Gilenya) afbrydes og først genoptages, når lever-aminotransferase-værdier er normaliseret. Der skal iværksættes effektive diagnostiske og terapeutiske strategier hos patienter, der får symptomer på infektion, mens de er i behandling. Patienterne skal instrueres i at rapportere symptomer på infektion til deres læge under behandlingen. Hvis patienten udvikler en alvorlig infektion, skal det overvejes, at seponere fingolimod (Gilenya). Hvis behandlingen afbrydes i mere end 2 uger, kan virkningerne på hjertefrekvensen og den atrioventrikulære impulsoverledning forekomme igen, når behandlingen med fingolimod (Gilenya) genoptages, og man skal træffe de samme forholdsregler som ved påbegyndelse af behandlingen. Der skal iagttages forsigtighed, hvis patienter med ukontrolleret hypertension behandles med fingolimod (Gilenya). Der skal iagttages forsigtighed med stoffer, som kan hæmme CYP3A4. (proteasehæmmere, azolsvampemidler, visse makrolider såsom clarithromycin eller telithromycin). Kvinder i den fertile alder skal anvende kontraception. Kvinder, der ønsker at blive gravide, skal stoppe behandlingen med fingolimod (Gilenya) 2 måneder, før de forsøger at blive gravide, og skal fortsat anvende kontraception i disse 2 måneder. Kvinder, der får fingolimod (Gilenya), må ikke amme. Forholdsregler i forbindelse med ophør af fingolimod (Gilenya) behandling og overgang til anden behandling: Hvis det besluttes at stoppe behandlingen med fingolimod (Gilenya), er det nødvendigt med et 6-ugers interval uden anden behandling. Ved overgang til behandling med natalizumab (Tysabri) skal der gå mindst 2 måneder før start af natalizumab (Tysabri). Anvendelse af immunsuppresiva hurtigt efter ophør med fingolimod (Gilenya) kan medføre en forstærket påvirkning af immunsystemet og det er derfor nødvendigt at udvise stor forsigtighed. Da det tager cirka to måneder at eliminere fingolimod (Gilenya) fra kroppen efter behandlingsophør, skal der derfor fortsat anvendes kontraception i denne periode. Oktober 2011 Side 8 af 10
Behandlingsvejledning for sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS) Til behandling af patienter med SPMS og overlejrede attakker er godkendt følgende præparater: Interferon-beta 1a subkutant (Rebif) og interferon-beta 1b (Betaferon/Extavia). Til patienter med SPMS med hurtig symptomprogression, men uden attakker er udelukkende godkendt interferon-beta 1b (Betaferon/Extavia). 1) Til patienter med SPMS og overlejrede akutte attakker anvendes interferon-beta 1b subkutant (Rebif). 2) Til patienter med SPMS med hurtig sygdomsprogression, men uden overlejrede attaker anvendes interferon-beta 1b (Betaferon/Extavia). For interferon-beta 1b gælder det, at det tilstræbes, at der ved institution af behandling anvendes mindst 90 % (2011) og 95 % (2012) af det billigste af de identiske præparater, og at der kun i specielle tilfælde anvendes det dyreste af de identiske præparater. Behandlingsophør Det er vigtigt ved immunmodulerende behandling med intervaller på 6-12 måneder at overveje, om patienten fortsat har nytte af behandlingen. Det gælder især, når patienter i løbet af behandlingen er gået over i den sekundære progressive fase. Behandlingen bør ophøre: 1) Hvis der er intolerable bivirkninger og skift til anden behandling ikke er mulig. 2) Hvis patienten har svigtende samarbejde med manglende fremmøde til kontrol og blodprøvetagning. 3) Hvis der er langvarige og gentagne svigt i selvadministrationen. 4) Hvis patienten er kommet ind i den sekundære progressive fase og her har undergået en signifikant attakfri progression over længere tid. 5) Sædvanligvis bør behandling med interferon-beta ophøre, hvis patienten er progredieret til EDSS 7,5 eller mere. Estimat over medicinforbrug i det kommende år Aktuel sygdomsmodificerende behandling af patienter med MS (1. juli 2011) Interferon-beta 2860 - Interferon-beta 1a intramuskulært (Avonex) 1544 - Interferon-beta 1a subkutant (Rebif 22) 420 - Interferon-beta 1a subkutant (Rebif 44) 580 - Interferon-beta 1b (Betaferon) 51 - Interferon-beta 1b (Extavia) 265 Glatirameracetat (Copaxone) 759 Natalizumab (Tysabri) 730 I alt 4349 Antal patienter, der vil starte på behandling i løbet af det kommende år (1. september 2011-31. december 2012) CIS I det kommende år forventes det, at ca. 50 CIS patienter vil starte immunmodulerende behandling (dette tal er lavere, fordi diagnosen attakvis MS er ændret med de nye McDonald kriterier, således at en del patienter, som tidligere ville være blevet klassificeret som CIS patienter, nu klassificeres som attakvise MS patienter). Oktober 2011 Side 9 af 10
Attakvis MS Antallet af nystartede patienter med attakvis multipel sklerose estimeres til ca. 350 med en fordeling på de godkendte præparater: Interferon-beta 1a intramuskulært (Avonex): 40-60 % (140-210 patienter), interferon-beta 1a subkutant (Rebif): 20-35 % (70-122 patienter), glatirameracetat (Copaxone): 10-30 % (35-105 patienter), interferon-beta 1b subkutant (Betaferon/Extavia): 10-20 % (35-70 patienter), natalizumab (Tysabri): 10-20 patienter, fingolimod (Gilenya): 10-20 patienter. Antal patienter, der vil skifte præparat i løbet af det kommende år Det forventes, at ca. 40 % af patienter i behandling med interferon-beta eller Copaxone vil få et attak i det kommende år. Af disse forventes 60 % at vælge en behandlingseskalering til natalizumab eller fingolimod med en ukendt fordeling på de 2 præparater, men måske i forholdet natalizumab 60 % og fingolimod 40 %. Som konsekvens heraf vil 40 % af 3619 patienter skifte behandling fra interferon-beta eller glatirameracetat til Tysabri og Gilenya, dvs. 1448 patienter skifter til henholdsvis Tysabri (60 % = 867 patienter) og henholdsvis Gilenya (40 % = 581 patienter). Det forventes, at knap 40 % af JC virus antistof positive patienter i behandling med Tysabri vil ændre behandling fra Tysabri til Gilenya som følge af frygt for PML. Hertil vil et mindre antal af patienter i behandling med Tysabri udvikle permanente antistoffer mod Tysabri og dermed også skifte behandling til Gilenya. Antallet af JC virus antistof positive patienter i behandling med Tysabri er ca. 50 % af 730 = 365 patienter. Antallet af patienter, der skifter fra Tysabri til Gilenya vil således vil være 365 x 0,4 = 146 patienter, hvori også er indeholdt patienter, som skifter som følge af antistoffer mod natalizumab. Herudover vil en række patienter skifte behandling mellem de godkendte 1.valgs behandlinger på grund af udvikling af bivirkninger eller neutraliserende antistoffer mod interferon-beta. Det kan ikke vurderes, hvor mange patienter, der vil foretage skift mellem interferon-beta præparaterne og Copaxone eller omvendt, udover at 30-40 patienter vil skifte behandling fra interferon-beta til Copaxone på grund af neutraliserende antistoffer. Skift mellem 1.valgspræparaterne er ikke medregnet i de økonomiske vurderinger, idet disse skift samlet vurderes til at være økonomisk neutrale. Behandlingsophør Et lille antal patienter med attakvis MS vil permanent ophøre med behandling enten som følge af, at de mener, at sygdommen er i en stabil fase eller har bivirkninger og ikke ønsker at skifte præparat. Herudover vil en række patienter med sekundær progressiv MS forvente at ophøre med behandling på grund af manglende effekt. I alt vurderes 100 patienter at ophøre med immunmodulerende behandling (fortrinsvis ophøre med interferon-beta, men enkelte formentlig også ophøre med Tysabri eller Gilenya). Økonomiske overvejelser Det er ikke muligt at foretage en detaljeret sundhedsøkonomisk vurdering af ændringen i behandlingskriterierne for natalizumab og introduktionen af tabletbehandling med Gilenya. Nettotilgang i behandling med førstevalgspræparater svarer til, at 400 patienter med CIS og attakvis MS starter en førstevalgsbehandling og at 80 patienter totalt ophører med immunmodulerende behandling (i al væsentlighed patienter i behandling med interferon-beta). Dette giver en nettotilgang af ca. 370 patienter med førstevalgsbehandling og hertil ca. 15 patienter, der nystarter på Tysabri og 15 patienter, der nystarter på Gilenya. Udgifterne til personale er stort set det samme for patienter i førstevalgsbehandlinger og patienter i behandling med Gilenya. Behandling med disse præparater omfatter behandlingsinstruktion, udlevering af medicin og kontrol af behandlingen og er stort set identisk for præparaterne med undtagelse af, at behandling med Gilenya ved behandlingsstart kræver en 6 timers observation i afdelingen, hvilket vil svare til en daghospitalsdag. Behandling med natalizumab er mere personalekrævende, idet patienterne skal komme til infusion hver måned på den behandlende afdeling. Oktober 2011 Side 10 af 10