Fortegnelse over lægemidlernes særnavne, lægemiddelformer, styrker, indgivelsesveje, indehavere af markedsføringstilladelser i medlemsstaterne

Bilag I Fortegnelse over lægemidlernes særnavne, lægemiddelformer, styrker, indgivelsesveje, indehavere af markedsføringstilladelser i medlemsstaterne 1

Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre, og som har markedsføringstilladelse i Den Europæiske Union Medlemsstat EU/EAA Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej ES - Spanien ROTTAPHARM, S.L. Avda. Diagonal 67-69 08019 Barcelona España CAPROAMIN FIDES 4 g SOLUCIÓN INYECTABLE 4 g/ 10 ml Injektionsvæske, opløsning Intravenøs anvendelse HU - Ungarn PannonPharma Kft. Pannonpharma út 1. 7720 Pécsvárad Hungary Acepramin 4g/10ml Infusionsvæske, opløsning Intravenøs anvendelse PT - Portugal Bial - Aristegui, Produtos Farmacêuticos,S.A. À Av. da Siderurgia Nacional Apartado 100 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugal Epsicaprom 25 2500 mg/10 ml Infusionsvæske, opløsning Intravenøs anvendelse 2

Bilag II Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af betingelserne i markedsføringstilladelserne for lægemidler indeholdende aminocapronsyre fremlagt af EMA 3

Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af indbringelse af antifibrinolytika Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre (se bilag I) Antifibrinolytika (f.eks. aprotinin, aminocapronsyre og tranexamsyre) er en klasse af hæmostatiske midler til forebyggelse af ekscessivt blodtab. Aprotinin er et naturligt forekommende polypeptid, der er en inhibitor at proteolytiske enzymer. Det virker bredt på proteolytiske enzymer som plasmin, trypsin og kallikrein. Lysinanalogerne epsilon-aminocapronsyre (EACA, der også benævnes aminocapronsyre) og tranexamsyre (TXA) hæmmer mere specifikt omdannelsen af plasminogen til plasmin. I marts 2010 indledte Tyskland en artikel 31-indbringelse med henblik på at vurdere fordele og risici ved de antifibrinolytiske lægemidler aprotinin, EACA og TXA til alle de godkendte indikationer. Markedsføringstilladelserne for aprotinin blev suspenderet, da der blev rejst betænkeligheder vedrørende dets sikkerhed ved en tidligere gennemgang i 2007. De foreløbige resultater af en randomiseret, kontrolleret klinisk undersøgelse Blood conservation using antifibrinolytics: a randomised trial in a cardiac surgery population (BART) havde vist, at selvom brug af aprotinin var associeret med mindre alvorlig blødning end med nogen af sammenligningsstofferne, var der observeret højere dødelighed af alle årsager efter 30 dage hos patienter, der fik aprotinin, sammenlignet med patienter der fik andre lægemidler. Disse betænkeligheder var af lignende art som dem, der fremgik af nogle få offentliggjorte observationsundersøgelser. Markedsføringstilladelserne for EACA og TXA blev ikke berørt af den første gennemgang i 2007. Udvalgets udtalelse er baseret på en række datakilder, herunder foreliggende data fra kliniske undersøgelser, litteraturen, spontane indberetninger og andre data, der er indsendt af indehaverne af markedsføringstilladelserne for lægemidler indeholdende aprotinin, EACA og TXA. I oktober 2011 afholdtes et møde i en videnskabelig rådgivende gruppe (SAG) nedsat af Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP), og CHMP tog gruppens standpunkter i betragtning ved denne gennemgang. CHMP udgav separate udtalelser og konklusioner for de tre antifibrinolytika (aprotinin, EACA og TXA). Dette dokument fremlægger konklusionerne for EACA. Aminocapronsyre Sikkerhedsprofilen for EACA har ændret sig siden lægemidlets godkendelse, og sikkerhedsdataene har akkumuleret sig over årene. Leukopeni, trombocytopeni, øget urinkvælstof og nyresvigt er bivirkninger, der kan være alvorlige og er blevet indberettet, men disse risici blev ikke taget i betragtning i de nuværende, godkendte produktoplysninger. Aminocapronsyre har også været associeret med hypotension, tilstoppet næse og konjunktiva, gastrointestinale forstyrrelser (diarré, kvalme, opkastning, abdominalsmerter), svimmelhed, hovedpine, tinnitus, ejakulationsforstyrrelser, blodsygdomme (agranulocytose, koagulationsforstyrrelser), muskelskader, krampeanfald, anafylaktiske reaktioner, nedsat nyrefunktion og trombotisk komplikation. Resultaterne af BARTundersøgelsen havde ikke nogen negativ indvirkning på EACA s benefit/risk-profil. EACA har ikke tidligere været associeret med en højere dødsrisiko, og dette forblev uændret i den senere publicering af BART-undersøgelsen. CHMP anbefalede, at information om leukopeni, trombocytopeni, øget urinkvælstof og nyresvigt bør være korrekt oplyst i advarsler og anbefalinger i produktoplysningerne. Aminocapronsyre er en analog til lysin og har været godkendt til adskillige indikationer siden 1963. Foreliggende data fra randomiserede, kliniske undersøgelser og observationsundersøgelser, inklusive metaanalyser, blev taget i betragtning. Udover hjerteoperation tog CHMP i betragtning, at der er tilstrækkelig evidens om sikkerheden og virkningen af EACA til andre indikationer, inklusive til patienter, der får foretaget dentale eller kirurgiske indgreb, eller er i risiko for blødningskomplikationer. Der blev foreslået ændringer til ordlyden til visse indikationer, så de blev opdateret i forhold til den aktuelle, videnskabelige viden om anvendelse af EACA. På baggrund af de identificerede, alvorlige begrænsninger ved dataene om virkningen, foreliggende ny evidens og/eller aktuel medicinsk viden om anvendelse af EACA samt bivirkningsprofilen (af hvilke nogle bivirkninger er alvorlige) for anvendelse af EACA taget i betragtning, overvejede CHMP, at nogle af disse indikationer burde slettes. Herunder er anført en liste over indikationer, for hvilke CHMP anså, at benefit/risk-forholdet forbliver positiv. Produktoplysningerne blev ændret for at sikre, at informationen til sundhedspersonale og patienter er opdateret. Især de terapeutiske indikationer blev opdateret for at reflektere den aktuelle, videnskabelige viden om anvendelse af EACA. Andre ændringer til produktoplysningerne var inklusion af information om leukopeni, trombocytopeni, øget urinkvælstof og nyresvigt i form af advarsler og 4

anbefalinger. Den seneste kvalitetsvurdering af dokumentskabelonerne blev taget i betragtning under dette gennemsyn. Idet al foreliggende information om sikkerhed og virkning blev taget i betragtning, indvilgede udvalget i ændring af markedsføringstilladelsen med en balance mellem risici og fordele, der blev anset som positiv, i følgende reviderede indikationer for EACA: Aminocapronsyre er indiceret til brug hos patienter i alle aldre med blødning, der skyldes lokal eller generel fibrinolyse, inklusive til postoperativ blødning ved: - urologi (operation i blære og prostata) - gynækologi (operation i livmoderhalsen) hos patienter, hvor tranexamsyre ikke er til rådighed eller ikke tåles - obstetrik (blødning postpartum og efter abort) efter korrektion af koagulationsdefekten - hjerteoperation (med eller uden anlæggelse af bypass) - gastroenterologi - odontostomatologi (tandekstraktion hos blødere, patienter i antikoagulansbehandling) livstruende blødning induceret af trombolytika (streptokinase osv.) blødning associeret med trombocytopeni, trombopenisk purpura, leukæmi ikke-kirurgisk hæmaturi i de nedre urinveje (sekundært til cystitis osv.) intens menstruation, menorrhagi og hæmorrhagisk metropati angioødem. Begrundelser for ændring af markedsføringstilladelserne til de i bilag I anførte lægemidler, der indeholder aminocapronsyre Følgende noteres: Udvalget overvejede proceduren i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF for aprotinin, aminocapronsyre og tranexamsyre (se bilag I). Udvalget tog alle skriftlige data fra indehaverne af markedsføringstilladelserne i betragtning, inklusive foreliggende data fra gennemgang af litteraturen. Udvalget tog i betragtning, at evidens fra randomiserede, kliniske undersøgelser og observationsundersøgelser understøtter anvendelse af aminocapronsyre til patienter, der får foretaget dentale eller kirurgiske indgreb eller er i risiko for blødningskomplikationer. Udvalget tog foreliggende videnskabelige data, inklusive evidens fra nye undersøgelser, om virkningen af EACA i betragtning. CHMP tog endvidere bivirkningsprofilen i betragtning, inklusive nye bivirkninger (af hvilke nogle er alvorlige) associeret med anvendelse af EACA. På baggrund af de identificerede, alvorlige begrænsninger ved dataene om virkningen, foreliggende ny evidens og/eller aktuel medicinsk viden om anvendelse af EACA samt bivirkningsprofilen (af hvilke nogle bivirkninger er alvorlige) associeret med anvendelse af EACA taget i betragtning, overvejede CHMP, at for visse af de terapeutiske indikationer opvejer fordelene ikke længere risiciene, og disse indikationer bør derfor slettes. Udvalget tog i betragtning, at produktoplysningerne bør opdateres. Især de terapeutiske indikationer blev opdateret for at reflektere den aktuelle, videnskabelige viden om anvendelse af EACA. Andre ændringer til produktoplysningerne var inklusion af information om leukopeni, trombocytopeni, øget urinkvælstof og nyresvigt i form af advarsler og anbefalinger. Derfor konkluderede CHMP, at benefit/risk-forholdet for aminocapronsyre er positivt under normale betingelser for anvendelse og revidering af indikationerne som følger: patienter i alle aldre, der får blødning forårsaget af lokal eller generel fibrinolyse, inklusive ved postoperativ blødning ved: - urologi (operation i blære og prostata) - gynækologi (operation i livmoderhalsen) hos patienter, hvor tranexamsyre ikke er til rådighed eller ikke tåles - obstetrik (blødning postpartum og efter abort) efter korrektion af koagulationsdefekten - hjerteoperation (med eller uden anlæggelse af bypass) 5

- gastroenterologi - odontostomatologi (tandekstraktion hos blødere, patienter i antikoagulansbehandling) livstruende blødning induceret af trombolytika (streptokinase osv.) blødning associeret med trombocytopeni, trombopenisk purpura, leukæmi ikke-kirurgisk hæmaturi i de nedre urinveje (sekundært til cystitis osv.) intens menstruation, menorrhagi og hæmorrhagisk metropati angioødem. På ovenstående grundlag anbefalede udvalget ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne for de i bilag I anførte lægemidler, der indeholder aminocapronsyre, for hvilke ændringerne af produktoplysningerne fremgår af bilag III til udtalelsen. 6

Bilag III Produktresumé og indlægsseddel 7

PRODUKTRESUMÉ OG INDLÆGSSEDDEL 8

PRODUKTRESUMÉ 9

1. LÆGEMIDLETS NAVN <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> [Se Bilag I - Udfyldes nationalt] 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 3. LÆGEMIDDELFORM 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1. Terapeutiske indikationer Aminocapronsyre (EACA) er indiceret til patienter i alle aldre med blødning, der skyldes lokal eller generel fibrinolyse, inklusive til postoperativ blødning ved: urologi (operation i blære og prostata) gynækologi (operation i livmoderhalsen) hos patienter, hvor tranexamsyre ikke er til rådighed eller ikke tåles obstetrik (blødning postpartum og efter abort) efter korrektion af koagulationsdefekten hjerteoperation (med eller uden anlæggelse af bypass) gastroenterologi odontostomatologi (tandekstraktion hos patienter med hæmofili og patienter i antikoagulationsbehandling). Livstruende blødning induceret af trombolytika (streptokinase osv.). Blødning forbundet med trombocytopeni, trombocytopenisk purpura, leukæmi. Ikke-kirurgisk hæmaturi i de nedre urinveje (sekundært til cystitis osv.). Kraftige menstruationer, menoragi og hæmoragisk metropati. Angioødem. 4.2. Dosering og administration Dosering [Hvis relevant] <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> kan enten administreres oralt eller intravenøst.> Voksne Intravenøs administration: Den ønskede blodkoncentration opnås med en begyndelsesdosis på 4-5 g som langsom, intravenøs infusion (over en time) efterfulgt af kontinuerlig infusion af 1 g/time. Hvis langvarig behandling er nødvendig, må den maksimale dosis normalt ikke overstige 24 g i løbet af 24 timer. [Hvis relevant] <[Oral administration: Aminocapronsyre kan gives oralt med en begyndelsesdosis på 4-5 g efterfulgt af 1-1,25 g hver time. Hvis langvarig behandling er nødvendig, må den maksimale dosis normalt ikke overstige 24 g i løbet af 24 timer.]> Pædiatrisk population EACA s sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-17 år er ikke klarlagt. Følgende doser er imidlertid blevet anvendt til patienter under 18 år: 10

Intravenøs administration: 100 mg/kg eller 3 g/m 2 som langsom, intravenøs infusion i løbet af den første time efterfulgt af kontinuerlig infusion af 33,3 mg/kg pr. time eller 1 g/m 2 pr. time. Den samlede dosis må ikke overstige 18 g/m 2 (600 mg/kg) i løbet af 24 timer. [Hvis relevant] <Oral administration: 100 mg/kg eller 3 g/m 2 i løbet af den første time, derefter 33,3 mg/kg pr. time eller 1 g/m 2 pr. time (højst 18 g/m 2 (600 mg/kg) i løbet af 24 timer)> Ældre patienter Dosisreduktion er kun nødvendigt i tilfælde af nedsat nyrefunktion. Nedsat nyrefunktion Dosisjustering samt nøjere overvågning er indiceret til patienter med nyresvigt. Administration Intravenøs administration: <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> skal administreres som langsom, intravenøs injektion med glykeret serum, glucose/natriumchlorid eller glucose. [Hvis relevant] <[Ved oral administration kan ampullens indhold drikkes rent eller blandes med lidt sukkervand, bouillon, mælk el. lign.]> <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> må under ingen omstændigheder administreres intramuskulært, da det er en stærkt hypertonisk opløsning. 4.3. Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Aminocapronsyre må ikke anvendes, hvis der er tegn på aktiv, intravaskulær koagulation (se pkt. 4.4). 4.4. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Trombogen effekt Adskillige kliniske studier viser, at aminocapronsyre ikke har nogen trombogen effekt. Det skal imidlertid administreres med forsigtighed ved mistanke om trombose eller emboli samt ved nyresvigt. Aminocapronsyre-induceret fibrinolysehæmning kan teoretisk resultere i koagulation eller trombose. Der er imidlertid ikke klar evidens for, at de få beskrevne tilfælde af intravaskulær koagulation efter behandlingen skyldes administration af aminocapronsyre. Det lader til gengæld til, at den påståede intravaskulære koagulation sandsynligvis skyldtes en eksisterende klinisk tilstand, f.eks. dissemineret, intravaskulær koagulation (DIC). Det tyder på, at ekstravaskulære koagler, der dannes in vivo, ikke undergår spontan lyse ligesom normale koagler. Bestemmelse af årsagen til blødningen Hvis der er tvivl, om ætiologien af den blødning, som [særnavn] anvendes til at behandle, er primær fibrinolyse eller dissemineret, intravaskulær koagulation (DIC), skal det afklares inden administration af aminocapronsyre. Følgende test kan udføres for at skelne mellem de to tilstande: - Trombocyttal: Dette er normalt reduceret ved DIC, men ikke ved primær fibrinolyse. - Protamin-parakoagulationstest: positiv ved DIC; en udfældning dannes, hvis der tilsættes en dråbe protaminsulfat til citratplasma. Testen er negativ ved primær fibrinolyse. - Euglobulin-koagulationstest: unormal ved primær fibrinolyse og normal ved DIC. - Aminocapronsyre bør ikke anvendes ved DIC uden samtidig indgivelse af heparin. 11

Blødning i de øvre urinveje Administration af aminocapronsyre til patienter med blødning i de øvre urinveje har medført intrarenal obstruktion i form af glomerulus-kapillær trombose eller koagler i nyrebækken eller ureter. Aminocapronsyre må derfor ikke administreres ved hæmaturi, der har oprindelse i de øvre urinveje, medmindre de forventede fordele klart overstiger risiciene. Virkning på skeletmuskler I sjældne tilfælde har der været beskrevet svækkelse af skeletmuskler med nekrose af muskelfibre efter langvarig administration. Klinisk præsentation kan variere fra let myalgi med svækkelse og træthed til svær proksimal myopati med rabdomyolyse, myoglobinuri og akut nyresvigt. Muskelenzymer, især kreatinkinase (CK), er forhøjede. CK skal monitoreres hos patienter i langvarig behandling. Administration af aminocapronsyre skal seponeres, hvis der ses en stigning i CK. Tilstanden remitterer, når administrationen ophører, men syndromet kan recidivere, hvis administrationen af aminocapronsyre genoptages. Hvis skeletmyopati indtræffer, skal risikoen for beskadigelse af hjertemusklen også overvejes. Der er rapporteret ét tilfælde af hjerte- og leverskade hos mennesker. Patienten fik 2 g aminocapronsyre hver 6. time til en samlet dosis på 26 g. Patienten døde af langvarig hjerneblødning. Der blev fundet nekrotiske forandringer i hjerte og lever ved obduktionen. Hæmning af plasminaktivitet Aminocapronsyre hæmmer effekten af plasminogenaktivatorer og i mindre grad plasminaktiviteten. Lægemidlet må ikke administreres uden en definitiv diagnose og/eller laboratoriefund, der indikerer hyperfibrinolyse (hyperplasminæmi). Hurtig infusion Hurtig, intravenøs administration skal undgås, da det kan forårsage hypotension, bradykardi og/eller arytmi. Neurologiske virkninger Litteraturen indeholder publikationer om øget forekomst af visse neurologiske deficitter som f.eks. hydrocefalus, cerebral iskæmi eller cerebral vasospasme i forbindelse med anvendelse af antifibrinolytika til behandling af subaraknoidal blødning (SAH). Alle disse hændelser har også været beskrevet som del af den naturlige udvikling af SAH som resultat af diagnostiske procedurer såsom angiografi. Tromboflebitis Tromboflebitis, der er en risiko ved alle intravenøse behandlinger, bør undgås ved at udvise særlig opmærksomhed på korrekt indstik og fiksering. Administration sammen med faktor IX-komplekskoncentrat eller antiinhibitor-koagulationskoncentrater Aminocapronsyre bør ikke administreres sammen med faktor IX-komplekskoncentrat eller antiinhibitor-koagulationskoncentrater, da det kan øge risikoen for trombose. 4.5. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Administration sammen med koagulationsfaktorer (faktor IX) og østrogener kan øge risikoen for trombose. Laboratorieprøver: Administration af aminocapronsyre kan ændre resultaterne af trombocytfunktionstest. 4.6. Fertilitet, graviditet og amning Graviditet Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af epsilon-aminocapronsyre til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Aminocapronsyre bør ikke anvendes under graviditet. Kvinder i den fertile alder Aminocapronsyre bør ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender antikonception. 12

Amning Det er ukendt, om epsilon-aminocapronsyre udskilles i human mælk. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med aminocapronsyre seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen. Fertilitet Der er ingen kliniske data fra [særnavn]s virkning på fertiliteten. Administration af en dosis, der svarer til den maksimale terapeutiske dosis til mennesker, i maden til rotter forårsagede fertilitetsanomalier hos begge køn. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt (se pkt. 5.3). 4.7. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. I tilfælde af svimmelhed eller søvnighed skal patienten undlade at føre motorkøretøj og betjene maskiner. 4.8. Bivirkninger a. Oversigt over sikkerhedsprofilen De hyppigst rapporterede bivirkninger er svimmelhed, hypotension og hovedpine. Hypotension forekommer oftere ved hurtig infusion. Der er rapporteret alvorlige tilfælde af myopati og rabdomyolose. Disse er generelt reversible efter seponering af behandlingen, men CK skal monitoreres hos patienter i langvarig behandling, og behandlingen skal seponeres, hvis der forekommer en stigning i CK. b. Skema over bivirkninger Følgende bivirkninger er rapporteret fra kliniske studier, sikkerhedsstudier efter godkendelse og spontant rapporterede tilfælde med følgende hyppigheder: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100), sjælden ( 1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) samt ikke kendt : Systemorgan-klasse Blod og lymfesystem Immunsystemet Almindelig ( 1/100 <1/10) Ikke almindelig ( 1/1.000 <1/100) Agranulocytose, koagulationsforstyrrelser Allergiske og anafylaktoide reaktioner, anafylaksi Sjælden ( 1/10.000 <1/1.000) Meget sjælden (<1/10.000) Nervesystemet Svimmelhed Konfusion, krampeanfald, delirium hallucinationer, intrakraniel hypertension, apopleksi, synkope Øjne Nedsat syn, tåreflåd Ikke kendt* Leukopeni, trombocytopeni Makulopapuløst erytem Øre og labyrint Tinnitus Hjerte Hypotension Bradykardi Perifer iskæmi Trombose Luftveje, thorax og mediastinum Tilstoppet næse Dyspnø Lungeemboli 13

Mave-tarmkanalen Abdominale smerter, diarré, kvalme, opkastning Hud og subkutane væv Pruritus, udslæt Knogler, led, muskler og bindevæv Muskelsvækkelse, myalgi Forhøjet CK, myositis Akut myopati, rabdomyolyse Nyrer og urinveje Nyresvigt, forhøjet blodurea-nitrogen nyrekolik og nyrefunktionslidel ser Det reproduktive system og mammae Retrograd ejakulation Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Hovedpine, utilpashed, reaktioner på injektionsstedet, smerter og nekrose Ødem * hyppighed ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). 4.9. Overdosering Aminocapronsyre er ikke udpræget toksisk, så intoksikation vil kun forekomme i meget få exceptionelle tilfælde, såsom i tilfælde af relativ overdosering ved nedsat nyrefunktion. I sådanne tilfælde skal dosis justeres svarende til graden af nyrefunktionsnedsættelse, eller lægemidlet eventuelt seponeres. Der er beskrevet nogle tilfælde af akut overdosering efter intravenøs administration af aminocapronsyre. Konsekvenserne varierede fra manglende virkning og forbigående hypotension til akut nyresvigt, der medførte død. En patient med tidligere tilfælde af hjernetumor og krampeanfald fik krampeanfald efter at have fået en bolusinjektion på 8 g aminocapronsyre. Enkeltdosis af aminocapronsyre, der fremkalder symptomer på overdosering eller anses som livstruende, er ukendt. Nogle patienter har tolereret doser på op til 100 g, mens der er beskrevet tilfælde af akut nyresvigt efter en dosis på 12 g. Der er ingen kendt behandling af overdosering, selvom der er tegn på, at aminocapronsyre elimineres via hæmodialyse og kan elimineres via peritonealdialyse. Farmakokinetiske studier viser, at den totale udskillelse af aminocapronsyre er stærkt nedsat hos patienter med akut nyresvigt. 14

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1. Farmakodynamiske egenskaber Terapeutisk undergruppe: Midler mod blødning Farmakoterapeutisk klassifikation: Antifibrinolytika ATC-kode: B02AA01. Aminocapronsyre er en aminosyre, der strukturelt minder om andre fysiologiske aminosyrer, især to fundamentale aminosyrer, lysin og arginin. Hovedparten af dens virkning skyldes sandsynligvis denne strukturelle lighed. Aminocapronsyre har adskillige farmakologiske virkninger. Den vigtigste er påvirkning af det fibrinolytiske enzymsystem, den mekanisme, der opløser fibrin og dermed koagler. Aminocapronsyre har en hæmmende virkning på dette system, hvilket foregår på to niveauer: På den ene side hæmmer lægemidlet ved relativt lave koncentrationer plasminogenaktivatorernes virkning ved en kompetitiv mekanisme. På den anden side hæmmer lægemidlet plasminaktiviteten ved højere koncentrationer. Selvom de to virkninger faktisk har samme resultater, er den første den vigtigste. Som resultat af disse virkninger forebygger aminocapronsyre plasmins koageldestruktion og forebygger dermed fremkomst af blødninger, der skyldes for stor aktivitet af det fibrinolytiske system. Men aminocapronsyrens antihæmoragiske virkning er ikke nødvendigvis bundet til tilstedeværelsen af fibrinolyse i blod, som det kan ses med de respektive test. Faktisk kan forekomst af eller persisterende blødning være og er i mange tilfælde forårsaget af lokal hyperfibrinolyse, især ved blødning i organer, der har mange plasminogenaktivatorer, såsom uterus, prostata, lunger, urinveje osv. På den anden side er det vist, at aminocapronsyre har en gavnlig virkning på generelle blødninger, såsom af hæmatologisk oprindelse, hvor der ikke er fundet hyperfibrinolyse i det cirkulerende blod. Plasmin kan virke på andre komponenter i koagulationssystemet, såsom faktor V og VIII og især fibrinogen. Det er påvist, at der er tydelige forbindelser mellem plasmins proteolytiske aktivitet og det system, der danner kininer, polypeptider med forskellige biologiske virkninger, der grundlæggende er relateret til inflammation og allergi. 5.2. Farmakokinetiske egenskaber Aminocapronsyre absorberes hurtigt, når det administreres oralt, og den maksimale plasmakoncentration nås efter to timer. Det fordeles bredt (det spredes nemt til væv, fremkommer i sæd, synovialvæske og fostervæv) og udskilles i urinen, stort set uændret, med en terminal eliminationshalveringstid på ca. 2 timer. 5.3. Prækliniske sikkerhedsdata Den intravenøse og orale dødelige dosis 50 (LD 50 ) for aminocapronsyre var henholdsvis 3 og 12 g/kg hos mus og henholdsvis 3,2 og 16,4 g/kg hos rotter. En intravenøs dosis på 2,3 g/kg var dødelig hos hunde. Efter intravenøs administration blev der observeret tonisk-kloniske kramper hos hunde og mus. Det er observeret, at aminocapronsyre har medført teratogen virkning hos rotter. Karcinogenicitet, mutagenicitet og fertilitetsanomalier: Der er ikke udført langvarige dyrestudier for at evaluere aminocapronsyres karcinogene eller mutagene potentiale. Administration af en dosis, der svarer til den maksimale terapeutiske dosis hos mennesker, i maden til rotter forårsagede fertilitetsanomalier hos begge køn. 15

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer 6.2 Uforligeligheder [Særnavn] bør ikke anvendes sammen med fructoseinfusionsvæsker, med injektionsvæsker indeholdende penicillin eller med blod. 6.3 Opbevaringstid 6.4 Særlige opbevaringsforhold 6.5. Emballagetype og pakningsstørrelser 6.6 Regler for bortskaffelse <og anden håndtering> 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN [Se Bilag I - Udfyldes nationalt] {Navn og adresse} <{tlf.}> <{fax}> <{e-mail}> 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 16

INDLÆGSSEDDEL 17

Indlægsseddel: Information til patienten <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> [Se Bilag I - Udfyldes nationalt] Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger. Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide. Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at bruge <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> 3. Sådan skal du bruge <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> 4. Bivirkninger 5. Opbevaring 6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger 1. VIRKNING OG ANVENDELSE <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> tilhører en gruppe lægemidler, der hedder antifibrinolytika. Det er lægemidler, der bruges til at forebygge blodtab (blødning). <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> anvendes til at forebygge blodtab, der skyldes kraftig blødning, hos patienter i alle aldre. <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> [Hvis relevant] <kan gives [enten gennem munden eller] som drop i en vene (intravenøst) og> er beregnet til behandling og forebyggelse af blodtab, der skyldes kraftig blødning i følgende tilfælde: blødning efter operation i blære og blærehalskirtel (prostata), operation i livmoderhalsen, efter fødsel eller abort, hjerteoperation, sygdomme i mave og tarme samt efter tandudtrækninger hos blødere og hos patienter, som får blodfortyndende lægemidler (antikoagulantia) kraftig blødning fremkaldt af blodpropopløsende (trombolytiske) lægemidler blødning i forbindelse med nedsat antal blodplader (trombocytopeni), blødningsforstyrrelse, der påvirker de små blodkar (trombocytopenisk purpura) eller blodkræft (leukæmi) blødning i de nedre urinveje, der ikke skyldes operation (f.eks. på grund af blærebetændelse) kraftige menstruationer hurtig hævelse af hud, slimhinder og væv under slimhinder (angioødem). 2. Det skal du vide, før du begynder at bruge <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> Brug ikke <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre>, hvis du er allergisk over for aminocapronsyre eller et af de øvrige indholdsstoffer i lægemidlet hvis blødningen skyldes en tilstand, der hedder dissemineret, intravaskulær koagulation. Er du i tvivl, så spørg lægen. 18

Advarsler og forsigtighedsregler Kontakt lægen, før du bruger [særnavn]: Hvis dine nyrer ikke fungerer ordentligt. Hvis du har blod i urinen (hæmaturi) fra de øvre urinveje. Hvis du har tendens til at få blodpropper. Hvis du har brug for langvarig behandling, da der kan forekomme forandringer i musklerne. Er du i tvivl, så spørg lægen. Brug af anden medicin sammen med [særnavn] Fortæl altid læge eller på apoteket, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og mineraler. Det kan være nødvendigt at stoppe behandlingen eller justere dosis af et eller flere af lægemidlerne. Bemærk, at dette også kan gælde for medicin, som du har taget tidligere eller vil tage senere. Det anbefales ikke at bruge <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> sammen med følgende lægemidler: - hormonpræparater, såsom østrogen - koagulationsfaktorer (faktor IX). Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket. Graviditet og amning Det anbefales ikke at bruge <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> under graviditet. Hvis du er gravid, planlægger at blive gravid eller ammer, skal du spørge din læge eller apoteket til råds, før du bruger dette lægemiddel. Spørg lægen eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin. Trafik- og arbejdssikkerhed Vær opmærksom på, at du kan føle dig svimmel eller få synsforstyrrelser under behandlingen. Du må ikke køre bil eller betjene maskiner, hvis du får sådanne bivirkninger. 3. SÅDAN SKAL DU BRUGE <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket. Voksne: Indgivelse gennem drop (intravenøst): Der gives en begyndelsesdosis på 4-5 g som langsom intravenøs infusion (én time) efterfulgt af 1 g pr. time som vedvarende infusion. Den maksimale daglige dosis må ikke overstige 24 g. [Hvis relevant:] <Indgivelse gennem munden: Der gives en begyndelsesdosis på 4-5 g efterfulgt af 1-1,25 g pr. time. Hvis langvarig behandling er nødvendig, må den maksimale dosis normalt ikke overstige 24 g i løbet af 24 timer. Hvis lægemidlet tages gennem munden, kan ampullens indhold drikkes direkte eller blandes med lidt sukkervand, bouillon, mælk el. lign. <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> må ikke injiceres i musklerne. Børn (0-17 år): Indgivelse gennem drop (intravenøst): 100 mg/kg eller 3 g/m 2 som langsom, intravenøs infusion i løbet af den første time efterfulgt af 33,3 mg/kg i timen eller 1 g/m 2 i timen som vedvarende infusion. Den samlede dosis må ikke overstige 18 g/m 2 (600 mg/kg) i løbet af 24 timer. [Hvis relevant:] <Indgivelse gennem munden: 100 mg/kg eller 3 g/m 2 i løbet af den første time, herefter 33,3 mg/kg i timen eller 1 g/m 2 i timen (maks. 18 g/m 2 (600 mg/kg) i løbet af 24 timer).> 19

Ældre patienter og patienter med nedsat nyrefunktion: Dosis skal justeres hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der er ikke behov for dosisjustering til ældre patienter. Hvis du har brugt for meget <lægemiddel, der indeholder aminocapronsyre> Hvis du har brugt for meget <lægemiddel, der indeholder aminocapronsyre>, kan du få pludseligt blodtryksfald (hypotension) med symptomer som svimmelhed, besvimelse, omtågethed, sløret syn, hurtige, uregelmæssige hjerteslag (hjertebanken), forvirring, kvalme eller generel svækkelse. I tilfælde af overdosering med <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> skal du straks fortælle det til lægen eller på apoteket eller tage på nærmeste hospital. Medbring denne indlægsseddel. Hvis du har glemt at tage <lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Fortsæt med at bruge ampullerne som du plejer. 4. BIVIRKNINGER Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Der kan forekomme allergiske reaktioner hos patienter, der får [særnavn], men det er ikke almindeligt (forekommer hos færre end 1 ud af 100 patienter, men hos flere end 1 ud af 1.000 patienter). Symptomer på en alvorlig, allergisk reaktion kan omfatte: pludselig hvæsende vejrtrækning smerter i eller strammende følelse omkring brystet hævelse af øjenlåg, ansigt, læber og tunge klumpet hududslæt eller nældefeber (kan optræde overalt på kroppen) eller kollaps. Du kan også få et nedsat antal hvide blodlegemer, hvilket kan øge risikoen for infektion, men det er ikke almindeligt. Symptomer kan omfatte alvorlig halsbetændelse med høj feber. Hvis noget af dette forekommer, mens du får [særnavn], vil lægen/kirurgen stoppe behandlingen med lægemidlet. Hvis noget af dette forekommer, mens du tager [særnavn] gennem munden, skal du stoppe med at tage [særnavn] og straks søge læge eller skadestue. Fortæl det til lægen, og hold op med at tage [særnavn], hvis du får: pludselig kortåndethed eller vejrtrækningsbesvær, pludselig hoste tilsyneladende uden årsag, smerter i brystet og smerter ved vejrtrækning (dette kan være tegn på en blodprop i lungerne) usædvanlige smerter i musklerne, der varer længere, end du forventer (dette kan skyldes nyreproblemer og muligvis livstruende muskelskade [rabdomyolyse]). Andre bivirkninger: Almindelige (påvirker mellem 1 og 10 ud af 100 patienter): blodtryksfald svimmelhed, ringen eller susen for ørerne tilstoppet næse mavesmerter diarré kvalme opkastning hovedpine utilpashed smerter eller død hud ved injektionsstedet. Ikke almindelige (påvirker mellem 1 og 100 ud af 1.000 patienter): problemer med blødning eller størkning af blodet langsom hjerterytme vejrtrækningsbesvær hudkløe udslæt muskelsvækkelse, muskelsmerter væskeansamling (ødem). 20

Sjældne (påvirker mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter): smerter i armene, benene eller lænden, især smerter i lægmusklerne eller hælene efter anstrengelse nedsat syn, tåreflåd muskelinflammation (irritation i muskelvævet). Meget sjældne (påvirker færre end 1 ud af 10.000 patienter): forvirring krampeanfald uklar bevidsthed (delirium) hallucinationer øget tryk i hjernen, der kan give kraftig hovedpine, synsforstyrrelser, opkastning, svimmelhed, prikkende fornemmelse, manglende koncentrationsevne slagtilfælde besvimelse. Ukendt hyppighed: nedsat antal blodplader med øget risiko for blødning eller blå mærker nyresvigt mørkfarvet urin, nedsat mængde urin eller færre vandladninger hududslæt med små, flade, røde pletter orgasme, hvor sæden tømmes baglæns op i blæren. Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel. 5. Opbevaring 6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger <Lægemidler, der indeholder aminocapronsyre> indeholder: Udseende og pakningsstørrelser Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller [Se Bilag I - Udfyldes nationalt] {Navn og adresse} <{tlf.}> <{fax}> <{e-mail}> [Se Bilag I - Udfyldes nationalt] Denne indlæggelsesseddel blev senest ændret i <{MM/ÅÅÅÅ}> <{måned ÅÅÅÅ}>. 21