Håndtering af bivirkninger, samt interaktioner med andre lægemidler i forbindelse med behandling med BRAF og MEK inhibitorer

Håndtering af bivirkninger, samt interaktioner med andre lægemidler i forbindelse med behandling med BRAF og MEK inhibitorer Version 21-06-2017 Ansvarshavende redaktører: Professor, overlæge Inge Marie Svane E-mail: Inge.Marie.Svane@regionh.dk Onkologisk Afd. R Herlev Hospital Overlæge Henrik Schmidt E-mail: henrschm@rm.dk Kræftafdelingen Aarhus Universitetshospital Overlæge Lars Bastholt E-mail: lars.bastholt@rsyd.dk Onkologisk Afd. R Odense Universitetshospital Side 1 af 10

Medikamentel behandling, der targeterer MAPK pathway medfører bivirkninger der er forskellige fra dem vi kender fra kemoterapi og immunterapi. Dette er et sæt vejledende retningslinjer i at håndtere de mest almindelige og de mest alvorlige af disse bivirkninger. For at få det fulde udbytte af notatet, er det anbefalelsesværdigt at læse de referencer der er knyttet til notatet [1-12]. Interaktion med stråleterapi Inhibering af MAPK-pathway med BRAF inhibitorer inducerer en paradoks aktivering af BRAF vild-type celler med up-stream mutationer f.eks. RAS mutationer. Dette har manifesteret sig som øget forekomst af benigne og maligne hudtumorer i forbindelse med behandling med BRAF inhibitorer. Det menes, at denne upstream aktivering kan være årsag til at man hos nogle patienter ser excessive toksicitetsreaktioner, når patienter modtager konkomitant BRAFi og radioterapi, idet det er velkendt at prolifererende celler er mere strålesensitive sammenlignet med hvilende celler. De første publikationer pegende på øget toksicitet ved kombineret radioterapi og BRAF inhibitorer rejste mistanke om involvering af både hud og andre organer. Senere publikationer peger dog på at det primært er en øget toksicitet i huden 10,11]. Dette retrospektive studie evaluerede 177 radioterapi serier hvoraf 86 blev givet under konkomitant BRAF inhibitor. Studiet viste: Øget hud toksicitet blandt de ptt der fik RT og BRAF inhibitor konkomitant Ingen øget organ toksicitet i øvrigt Ingen sikkert øget hud toksicitet hos patienter der fik stereotaktisk RT sammenlignet med WBRT Vemurafenib giver mere hud toksicitet end Dabrafenib Et review af BRAFi + MEKi + radioterapi [12] over 27 publikationer udført af ECOG nåede frem til følgende: Stort set alle grad 3 hudreaktioner opstod ved kombinationen BRAFi + radioterapi Visceral toksicitet er blevet rapporteret, med dødsfald pga. fatal blødning i tarm/lever/lunger. Ingen fatale reaktioner når radioterapien gives med <4 Gy pr. fraktion Vi mangler prospektive data til at belyse interaktionen og derfor anbefales det at følge ECOGs anbefaling: At pausere BRAFi og/eller MEKi 3 dage før og efter fraktioneret radioterapi. At pausere BRAFi og/eller MEKi 1 dag før og efter stereotaktisk radioterapi (1 fraktion). Side 2 af 10

Hud toksicitet Forekomst: Makulo-papuløst exanthem ses hos 24 % af patienterne oftest grad 1-2. Noget sjældnere ses papulo-pustuløst exanthem også oftest grad 1-2. Hand-Foot syndrom ses hos ca. 5 % af patienterne, men sjældent i svær grad. Forebyggelse: reducer soleksponering og anvend gerne solfaktor cremer. Ved behandling med vemurafenib/cobimetinib er anvendelse af solfaktor cremer obligatorisk. Ved hånd-fod syndrom er det vigtig at undgå fugtighed og samtidig at overholde en omhyggelig hånd- og fodhygiejne. Anvend en fugtighedscreme og/eller Livets olie hver dag. Behandling: Topical steroid creme kan anvendes (Hydrocortison 1 %). Systemisk steroid er sjældent indiceret. I svære tilfælde overvejes dosisreduktion af begge stoffer. Tumorer i huden Forekomst: Blokering af MAPK pathway kan føre til en aberrant stimulation af RAS, og dermed en øget risiko for udvikling af både benigne og maligne hudtumorer, specielt i N-RAS muterede tumordannelser i huden. Enkeltstof BRAF inhibitor gav specielt høje forekomster af sekundære hudcancere, men frekvensen falder markant ved kombination af BRAFi og MEKi. St u dy Hu d ca rcin om er Com bi-d, Lon g 2 01 5 Com bi-v, Rober t 2 01 4 co-brim, A scier to 2 01 6 Da br a /Tr a m 2% Da br a 9% Da br a /Tr a m 1% V em u 1 8 % V em u /Cobim 3% V em u 1 9 % Behandling: Omhyggelig observation og information af patienterne. Ved tvivl om malignitet bør hudtumor excideres: If in doubt cut it out If you find one look for more Side 3 af 10

Medikamentel feber og kulderystelser Definition: målt kropstemperatur over 38.5 0 C hos pt, hvor infektion er udelukket klinisk og mikrobiologisk. Symptomer: temperaturstigning ledsaget af kulderystelser, influenza-lignende symptomer, evt hypotension. Optræder hyppigst inden for de første 3 uger af behandlingen. Enkelte patienter har symptomer som anført, men uden temperaturstigning. Forekomst: Er hyppigere ved kombinationen Dabrafenib/Trametinib sammenlignet med Vemurafenib/Cobimetinib St u dy Py rexia Com bi-d, Lon g 2 01 5 Com bi-v, Rober t 2 01 4 co-brim, A scier to 2 01 6 Da br a /Tr a m 5 2 %, g r 2-3 9 % Da br a 2 5 %, g r 2-3 1 2 % Da br a /Tr a m 5 3 %, g r 3 4 % V em u 2 1 %, g r 3 1 % V em u /Cobim 2 9 %, g r 3 1 % V em u 2 4 % Håndtering v 1. tilfælde af symptomgivende feber: Klinisk evaluering med fokus på infektionsudredning Parakliniske undersøgelser: CRP, leukocytter m differential tælling Dyrkning fra blod og urin, samt kliniske foci på klinisk indikation Billeddiagnostik på indikation Hydrering efter klinisk vurdering Overvej fast Paracetamol max 1 gr x 3 (se interaktionsguiden for dabrafenib/trametinib) Pauser med BRAFi, men fortsæt med MEKi til normalisering af temperatur Behandling genoptages i fuld dosis efter normalisering af temperatur, da der ofte er tale om et episodisk anfald der ikke recidiverer. Ca 50 % oplever ikke recidiv efter 1. event. Ved svære symptomer (dehydratio / hypotension) bør BRAFi dosis reduceres Håndtering v 2. tilfælde trods antipyretika Som ovenfor. Dog udredes ikke for infektion, hvis pt er upåvirket, og tilfældet opstår hurtigt efter 1. tilfælde Igen vil en del af ptt ikke få tilbagefald efter genoptagelse af behandling, når temperatur er normaliseret. Overvej genoptagelse af behandling i fuld dosis efter normalisering af temperatur, evt. kombineret med steroidprofylakse (Prednisolon 5-10 mg dgl). Håndtering v 3. tilfælde trods steroid Udredning som ved 2. tilfælde Reducer dosis af BRAFi. Ved gentagne svære tilfælde med feber kan man overveje skift fra Dabrafenib/Trametinib til Vemurafenib/Cobimetinib. Side 4 af 10

Muskel- og ledsmerter Forekomst: muskel- og ledsmerter forekommer hos op til 50 % af patenterne, men kun sjældent i alvorlig grad. Det kan forekomme sammen med feber, men ses også uafhængigt. Enkelte tilfælde af rhabdomyolyse er beskrevet ved behandling med MEKi. Behandling: Pamol eller NSAID behandling. I svære tilfælde kan steroid i lave doser overvejes. Study Arthralgier Combi-D, Long 2015 Dabra/Tram 24%, gr 3 1% Dabra 27%, gr 3 0% Combi-V, Robert 2014 Dabra/Tram 24%, gr 3 1% Vemu 51%, gr 3 4% co-brim, Ascierto 2016 Vemu/Cobim 32%, gr 3 2% Vemu 40%, gr 3 5% Hypertension Forekomst: I kombinationsstudierne er der påvist udvikling/forværring af hypertension hos ca. 25 % af patienterne. Forebyggelse: måling af blodtryk forud for hvert fremmøde. Ved forhøjede tryk bedes patienterne få det målt hjemme i hvile eller hos egen læge. Behandling for evt forhøjet blodtryk kan foregå ved egen læge. Side 5 af 10

Blødningsrisiko Forekomst: Øget risiko for symptomatiske blødninger i organer er observeret hos patienter i behandling med MEKi og ved kombinationsbehandling med BRAFi/MEKi. Enkeltstof Trametinib giver anledning til blødninger hos ca 22 % med 14 % grad 3. Tallene fra de store kombinationsstudier ligger på ca 18-19 % med kun 2-3 % grad 3 tilfælde. I de store studier indgik ikke patienter med hjernemetastaser så evt. øget blødningsrisiko i denne forbindelse er ukendt. Mekanismen bag denne øgede blødningsrisiko kendes ikke. Behandling: afhængig af alvorligheden af den påviste blødning kan dosisreduktion og/eller seponering af MEKi være aktuel. Pausering af BRAFi og MEKi ved operative indgreb på selve operationsdagen. Toksisk hepatitis Forekomst: forhøjede leverfunktionsenzymer (LFTs) kan ses hos ca. 30 % af patienterne i kombinationsbehandling med BRAFi/MEKi, med ca 7-9 % i grad 3. Behandling: ved grad 3 toxicitet pauseres med BRAFi/MEKi til grad 1 el mindre. Herefter genoptages behandling i uændret dosis. En let, vedvarende påvirkning af LFTs kræver ikke dosisreduktion. Recidiv med stigende LFTs kræver pausering og dosisreduktion. Pneumonitis Forekomst: Pneumonitis kan ses hos ca. 1 % af patienterne i kombinationsbehandling med BRAFi/MEKi. Behandling: Ved mistanke om relation med BRAFi/MEKi seponeres MEKi permanent. BRAFi kan fortsætte uden dosisændring. Venøse tromboembolier Forekomst: Dyb venetrombose (DVT) og lunge emboli (LE) kan ses hos ca. 2-3 % af patienterne i kombinationsbehandling med BRAFi/MEKi (0,9 % af patienterne i monoterapi BRAFi). Behandling: Ved livstruende lunge emboli skal BRAFi og MEKi seponeres permanent. Side 6 af 10

Okulær toksicitet Den retinale okulære toksicitet beskrevet nedenfor betragtes som en klasse-effekt af MEK inhibitorerne. Retinopati Samlet kaldes de i dag: MEK retinopati og det omfatter: CSR: Central serøs retinopati SR: serøs retinopati SRD: serous retinal detachment Chorioretinopati Det er en tilstand karakteriseret ved synsnedsættelse. Man kan opleve en central uklarhed i synet, hvor retina er løsnet. Tilstanden er som regel reversibel. Forekomst: sjælden toxicitet, men pga reversibiliteten er det vigtigt med en tidlig erkendelse og reaktion i form af akut henvisning til øjenlæge. St udy Serous ret inopat hy Com bi-d, Lon g 2 01 5 Com bi-v, Rober t 2 01 4 co-brim, A scier to 2 01 6 Dabra/Tram <1 % Dabra <1 % Da br a /Tr a m 1% V em u <1 % V em u /Cobim 2 7 %, g r 3 3 % V em u 4% Den tilsyneladende højere frekvens af MEK retinopati i co-brim studiet skyldes formentlig den planlagte tætte kontrol i dette studie. Flertallet af tilfældene var lette og gav ikke anledning til dosisændringer Håndtering: Gr 1 eller 2: Tæt observation i samarbejde med øjenlæger under fortsat medicinering. Gr 3: behandling med MEK inhibitor pauseres. Kan genoptages i fuld dosis ved restitution. Ved recidiv permanent seponering af MEK inhibitor Side 7 af 10

Gr 4: Pausering af MEK inhibitor. Overveje genoptagelse i reduceret dosis efter restitution. Ved recidiv permanent seponering. Uveitis og iridocyklitis: Opstår ofte ensidigt med sløret syn, tåreflod og ofte også smerter. Ses hos ca. 1 % af patienterne. Håndtering: pauser BRAFi/MEKi og henvis akut/subakut til øjenlæge. RVO Retinal venous occlusion RVO er en tilstand karakteriseret ved akut synsnedsættelse uden ledsagende smerter. Meget sjælden komplikation til BRAFi/MEKi. Håndtering: stop behandling med MEKi og henvis akut til øjenlæge. Overvej dosisreduktion el seponering af MEKi, da denne toksicitet er potentiel irreversibel Side 8 af 10

Kardiotoksicitet Risiko: Ved MEKi behandling er der risiko for fald i venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF). Der kan desuden forekomme en medikamentelt udløst forlængelse af QTc, der igen kan føre til arytmier. Forekomst: Fald i LVEF oftest mindre og uden symptomer ses hos 6-8 %. QTc forlængelse ses kun sjældent. Study Fald i LVEF Combi-D, Long 2015 Dabra/Tram 4% Dabra 2% Combi-V, Robert 2014 Dabra/Tram 8% Vemu 0% co-brim, Ascierto 2016 Vemu/Cobim 8% Vemu 3% Forebyggelse: regelmæssig kontrol af LVEF og EKG under behandlingsforløbet anbefales. MUGA scanning/ekkokardiografi samt EKG anbefales udført hver 3 måned sammen med status scanning. Behandling: Ved absolut fald i LVEF > 10 % og EF lavere end normalområdet (LLN) pauseres med MEKi. LVEF kontrolleres efter 4 uger. Ved efterfølgende normalisering kan MEKi genoptages i reduceret dosistrin. Ved manglende normalisering seponeres MEKi permanent. Generelt kan BRAFi fortsættes uændret. Hvis QTc overskrider 500 ms under behandling, skal behandlingen med BRAFi afbrydes midlertidigt. Elektrolytforstyrrelser (inkl. magnesium) skal korrigeres, og kardielle risikofaktorer for QT-forlængelse (fx kongestiv hjerteinsufficiens, bradyarytmier) skal kontrolleres. Behandlingen skal genoptages ved en lavere dosis, så snart QTc er faldet til under 500 ms. Permanent seponering af BRAFi anbefales, hvis QTc både stiger til > 500 ms, og ændringen er > 60 ms i forhold til værdien før behandlingsstart. Justering af MEKi dosis er ikke nødvendig, når det tages i kombination med BRAFi. Endeligt bør det vurderes om patient modtager anden medicin som kan give QTC forlængelse. Side 9 af 10

Interaktioner med andre medikamenter VEMURAFENIB OG COBIMETINIB: In vitro-studier indikerer, at CYP3A4-metabolisering og glukuronidering er ansvarlige for metabolisering af vemurafenib og cobimetinib. Galdeudskillelse synes at være en anden vigtig eliminationsvej. Vemurafenib og cobimetinib bør derfor anvendes med forsigtighed i kombination med potente hæmmer af CYP3A4, glukuronidering og/eller transportproteiner: Antivirale midler mod hiv (fx amprenavir, atazanavir, darunavir, delvirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) Antimykotika (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) Samtidig administration af potente induktorer af P-gp, glukuronidering og/eller CYP3A4 (f.eks. rifampicin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin eller perikon) kan medføre en suboptimal eksponering af vemurafenib og bør undgås. DABRAFENIB OG TRAMETINIB: Se efterfølgende appendix. REFERENCER 1. Menzies, A.M., et al., Characteristics of pyrexia in BRAFV600E/K metastatic melanoma patients treated with combined dabrafenib and trametinib in a phase I/II clinical trial. Ann Oncol, 2015. 26(2): p. 415-21. 2. Stjepanovic, N., J.P. Velazquez-Martin, and P.L. Bedard, Ocular toxicities of MEK inhibitors and other targeted therapies. Ann Oncol, 2016. 27(6): p. 998-1005. 3. Lægemiddelstyrelsen, Produktresume Tafinlar. 4. Lægemiddelstyrelsen, Produktresume Mekinist. 5. Lægemiddelstyrelsen, Produktresume Zelboraf. 6. Lægemiddelstyrelsen, Produktresume Cometric. 7. Long, G.V., et al., Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. New England Journal of Medicine, 2014. 371(20): p. 1877-1888. 8. Robert, C., et al., Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med, 2015. 372(1): p. 30-9. 9. Ascierto, P.A., et al., Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600- mutant melanoma (cobrim): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2016. 17(9): p. 1248-1260. 10. Hecht, M., et al., Radiosensitization by BRAF inhibitor therapy-mechanism and frequency of toxicity in melanoma patients. Ann Oncol, 2015. 26(6): p. 1238-44. 11. Pulvirenti, T., et al., Acute Radiation Skin Toxicity Associated With BRAF Inhibitors. Journal of Clinical Oncology, 2016. 34(3): p. e17-e20. 12. Anker, C.J. et al., Avoiding Severe Toxicity From Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus Guidelines from Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 95(2): p. 632-646 Side 10 af 10

For yderligere uddybning se næste side Interaktionsguide ved brug af Tafinlar og Mekinist Tafinlar (dabrafenib) Andre lægemidlers effekt på dabrafenib Interaktion Håndtering Kraftige hæmmere af CYP2A8 eller CYP3A4 Clarithromycin Itraconazol Kan øge koncentrationen af dabrafenib 1 Udvis forsigtighed 1 Posaconazol Ketoconazol Stigning på hhv. 71% og 33% i AUC og C max for dabrafenib 1 Koncentrationsmålinger og evt. dosisreduktion af dabrafenib anbefales 2 Gemfibrozil Stigning på 47 % i dabrafenib-auc og ingen ændring i C max 1 Kraftige induktorer af CYP2A8 eller CYP3A4 Carbamazepin Phenobarbital Kan nedsætte koncentrationen af dabrafenib 1 Bør undgås 1 Øget opmærksomhed på effekt og bivirkninger af dabrafenib ved indledning og ophør af kombinationsbehandling anbefales 3 Lægemidler der hæver gastrisk ph Protonpumpehæmmere Kan nedsætte biotilgængeligheden af dabrafenib 1 Bør undgås hvis muligt 1 Dabrafenibs effekt på andre lægemidler Interaktion Håndtering Lægemidler der elimineres via metabolisering eller aktiv transport Antibiotika Antikoagulantia Calciumantagonister Hjerteglykosider Hormonale kontraceptiva Hypnotika Kortikosteroider Statiner Warfarin Dabrafenib kan nedsætte effekten 1 Bør undgås hvis monitorering for effekt og dosisjustering ikke er muligt 1 Fald i AUC for S-og R-warfarin på 37% og 33%. Stigning i C max for S-og R-warfarin på 18% og 19% 1 Intensiveret INR-monitorering anbefales 4 Midazolam Fald på hhv. 74% og 61% i AUC og C max for midazolam 1 Dosisøgning af midazolam kan blive nødvendig afhængig af effekt 5

Andre lægemidlers effekt på dabrafenib Interaktion Håndtering Kraftige hæmmere af CYP2A8 eller CYP3A4 Clarithromycin Itraconazol Posaconazol Voriconazol Atazanavir Ritonavir Saquinavir Kan øge koncentrationen af dabrafenib 1 Udvis forsigtighed 1 Ketoconazol Stigning på hhv. 71% og 33% i AUC og C max for dabrafenib 1 Koncentrationsmålinger og evt. dosisreduktion af dabrafenib anbefales 2 1 Øget opmærksomhed på effekt og bivirkninger af dabrafenib ved Gemfibrozil Stigning på 47 % i dabrafenib-auc og ingen ændring i C max indledning og ophør af kombinationsbehandling anbefales 3 Kraftige induktorer af CYP2A8 eller CYP3A4 Carbamazepin Phenobarbital Rifampicin Phenytoin Perikon (Hypericum perforatum) Kan nedsætte koncentrationen af dabrafenib 1 Bør undgås 1 Lægemidler der hæver gastrisk ph Protonpumpehæmmere Kan nedsætte biotilgængeligheden af dabrafenib 1 Bør undgås hvis muligt 1 Dabrafenibs effekt på andre lægemidler Interaktion Håndtering Lægemidler der metaboliseres af CYP3A i leveren og tarmen, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og UGT er (glukuronidkonjugerende enzymer)* Analgetika (fx fentanyl, methadon) Antibiotika (fx clarithromycin, doxycyclin) Lægemidler mod cancer (fx cabazitaxel) Antikoagulantia (fx acenocoumarol, warfarin) Antiepileptika (fx carbamazepin, phenytoin, primidon, valproat) Antipsykotika (fx haloperidol) Calciumantagonister (fx diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, verapamil) Warfarin Midazolam Substrater for OATP1B1- eller OATP1B3 (organiske anion-transport-polypeptider) Hjerteglycosider (fx digoxin) Kortikosteroider (fx dexamethason, methylprednisolon) Antivirale midler mod hiv (fx amprenavir, atazanavir, darunavir, delvirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) Hormonale kontraceptiva Hypnotika (fx diazepam, midazolam, zolpidem) Immunsupprimerende midler (fx ciclosporin, tacrolimus, sirolimus) Statiner metaboliseret via CYP3A4 (fx atorvastatin, simvastatin) Dabrafenib kan nedsætte effekten 1 Fald i AUC for S-og R- warfarin på 37% og 33%. Stigning i C max for S-og R- warfarin på 18% og 19% 1 Fald på hhv. 74% og 61% i AUC og C max for midazolam 1 Bør undgås, eller anvendes med forsigtighed, hvis monitorering for effekt og dosis justering ikke er muligt 1 Intensiveret INR (international normaliseret ratio)-monitorering anbefales 4 Dosisøgning af midazolam kan blive nødvendig afhængig af effekt 5 Dabrafenib kan nedsætte Statiner effekten 1 Udvis forsigtighed 1 *Risikoen for leverskade efter administration af paracetamol formodes at være højere hos patienter, der samtidigt behandles med enzyminduktorer. Induktionen synes at starte efter 3 dages gentagen dosering med dabrafenib. Efter seponering af dabrafenib aftager induktionen gradvist, og koncentrationerne af følsomt CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19 samt UDP-glukuronosyltransferase (UGT) og transportørsubstrater kan stige. Patienterne bør derfor monitoreres for toksicitet, og det kan være nødvendigt at justere doseringen af disse midler. 1

Mekinist (trametinib) Andre lægemidlers effekt på trametinib Interaktion Håndtering Potente hæmmere af P-gp (P-glykoprotein) Verapamil Ciclosporin Ritonavir Kinidin Kan resultere i øgede trametinib niveauer 6 Udvis forsigtighed 6 Itraconazol Trametinibs effekt på andre lægemidler Interaktion Håndtering Substrater for BCRP (humant brystcancer-resistensprotein) Pitavastatin 6 Methotrexat 7 Rosuvastatin 7 Sulfasalazin 7 Trametinib kan resultere i forbigående hæmning af BCRP i tarmen, som kan øge virkningen af BCRP substrater 6 Forskyd dosering med 2 timer 6 Kilder: 1 Tafinlar SPC (12.05 2016), afsnit 4.5 2 http://www.interaktionsdatabasen.dk/showalldetails.aspx?pids=28105152112&id=de2e0108-2ffe-4391-8393-12d19148f707 3 http://www.interaktionsdatabasen.dk/showalldetails.aspx?pids=28105152112&id=9e87d343-7a81-4a02-b512-3583ecfe5690 4 Tafinlar SPC (12.05 2016), afsnit 4.4 5 http://www.interaktionsdatabasen.dk/showalldetails.aspx?pids=28105152112&id=b34a1b18-3554-42c7-8354-3a3128529030 6 Mekinist SPC (16.08.2016 ), afsnit 4.5 7 http://pro.medicin.dk/medicin/praeparater/7476