PRODUKTRESUMÉ for Montelukast Actavis, tyggetabletter 4 mg 0. D.SP.NR. 26422 1. LÆGEMIDLETS NAVN Montelukast Actavis 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tyggetablet indeholder montelukastnatrium svarende til 4 mg montelukast. Hjælpestoffer Hver tyggetablet indeholder 3,6 mg lactosemonohydrat og 1,2 mg aspartam. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Tyggetabletter Lyserøde, melerede, ovale og bikonvekse tabletter med M4 indgraveret på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Montelukast Actavis er indiceret til behandling af astma som tillægsbehandling hos 2-5- årige patienter med mild til moderat persisterende astma, som ikke kontrolleres tilstrækkeligt med inhalationskortikosteroider, og hos hvem akutbehandling med hurtigtvirkende β-agonister ikke giver tilstrækkelig klinisk kontrol af astmaen. Montelukast Actavis kan også være alternativ behandling til lavdosis inhalationskortikosteroider hos 2-5-årige patienter med mild persisterende astma, der ikke i umiddelbar anamnese har alvorlige astmaanfald, som har krævet brug af orale kortikosteroider, og som har vist, at de ikke er i stand til at anvende inhalationskortikosteroider (se pkt. 4.2). Montelukast Actavis er også indiceret som profylakse mod astma fra 2-års alderen og op efter, hvor den primære komponent er anstrengelsesudløst bronkokonstriktion. Dokument1 Side 1 af 12
4.2 Dosering og indgivelsesmåde Indgivelsesmåde: Oral anvendelse. Tabletten skal tygges. Dette lægemiddel indgives til børn under overvågning af voksne. Dosis for pædiatriske patienter i 2-5-års alderen er en 4 mg tyggetablet daglig, der tages om aftenen. Hvis Montelukast Actavis tages sammen med mad, skal tabletten tages 1 time før eller 2 timer efter et måltid. Dosisjustering for denne aldersgruppe er ikke nødvendig. Montelukast Actavis 4 mg tyggetabletten anbefales ikke hos patienter under 2 år. Generelle anbefalinger: Den terapeutiske virkning af Montelukast Actavis på parametrene for astmakontrol indtræffer inden for en dag. Patienter bør anbefales fortsat at tage Montelukast Actavis, selv om deres astma er under kontrol og i perioder, hvor symptomerne forværres. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens eller mild til moderat leverinsufficiens. Der findes ingen data for patienter med alvorlig leverinsufficiens. Dosis er ens for begge køn. Montelukast Actavis som alternativ behandling til lavdosis inhalationskortikosteroider ved mild, persisterende astma: Montelukast anbefales ikke som monoterapi hos patienter med moderat, persisterende astma. Montelukast Actavis som alternativ behandling til lavdosis inhalationskortikosteroider hos børn med mild, persisterende astma bør udelukkende overvejes hos patienter, der ikke i umiddelbar anamnese har alvorlige astmaanfald, som har krævet brug af orale kortikosteroider og som har vist, at de ikke er i stand til at anvende inhalationskortikosteroider (se pkt. 4.1). Mild persisterende astma defineres som astmasymptomer mere end en gang om ugen, men sjældnere end en gang om dagen, natlige symptomer mere end en gang om måneden, men sjældnere end en gang om ugen, normal lungefunktion mellem anfald. Hvis der ikke ved opfølgning er opnået tilfredsstillende kontrol med astmaen (normalt inden for en måned), bør behovet for en supplerende eller anderledes antiinflammatorisk behandling på basis af sædvanlig astmabehandling igen vurderes. Patienter bør regelmæssigt undersøges for at tjekke, om astmaen er under kontrol. Montelukast Actavis som astmaprofylakse hos 2-årige patienter, hvor den primære komponent er anstrengelsesudløst bronkokonstriktion: Hos patienter på 2-5-år kan anstrengelsesudløst bronkokonstriktion være det primære symptom på persisterende astma, som kræver behandling med inhalationskortikosteroider. Patienter bør evalueres efter 2-4 ugers behandling med montelukast. Hvis der ikke opnås tilfredsstillende respons, bør supplerende eller anden behandling overvejes. Behandling med Montelukast Actavis i forhold til anden astmabehandling: Når Montelukast Actavis anvendes som supplerende behandling til inhalationskortikosteroider, bør Montelukast Actavis ikke pludselig erstatte inhalationskortikosteroider (se pkt. 4.4). Dokument1 Side 2 af 12
Montelukast i andre styrker og lægemiddelformer kan fås til andre aldersgrupper. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Patienter bør advares om aldrig at anvende oral montelukast som behandling af akutte astmaanfald og at sørge for at have sædvanlig akutmedicin ved hånden i sådanne tilfælde. Hvis patienten får et akut anfald, bør en hurtigtvirkende inhalations-β-agonist anvendes. Patienter bør hurtigst muligt søge læge, hvis de har brug for mere hurtigtvirkende inhalations-β-agonist-lægemiddel end normalt. Montelukast bør ikke brat substituere inhalations- eller orale kortikosteroider. Der er ingen data, der viser, at orale kortikosteroider kan reduceres ved samtidig administration af montelukast. I sjældne tilfælde kan patienter, der behandles med antiastmatika, herunder montelukast, udvikle systemisk eosinofili i visse tilfælde med kliniske symptomer på vaskulitis i overensstemmelse med Churg-Strauss-syndrom, en lidelse som ofte behandles med systemiske kortikosteroider. Disse tilfælde har ofte, men ikke altid været relateret til nedsat dosis eller seponering af oral kortikosteroidbehandling. Muligheden for, at leukotrienreceptor-antagonister kan indvirke på forekomsten af Churg-Strauss-syndrom kan hverken be- eller afkræftes. Læger skal være opmærksomme på, om eosinofili, vaskulitisk udslæt, forværring af pulmonære symptomer, hjertekomplikationer og/eller neuropati opstår hos patienterne. Patienter, som udvikler disse symptomer, bør genvurderes og deres behandlingsregime gennemgås. Montelukast Actavis indeholder aspartam, en phenylalaninkilde. Kan være skadelig for personer med phenylketonuri. Montelukast Actavis indeholder lactose. Lægemidlet bør ikke anvendes til patienter med sjælden arvelig galactoseintolerans, lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) for montelukast faldt næsten 40 % hos patienter, der samtidig fik phenobarbital. Eftersom montelukast metaboliseres af CYP 3A4, bør der udvises forsigtighed, specielt hos børn, når montelukast indgives samtidig med CYP 3A4-inducere som phenytoin, phenobarbital og rifampicin. Montelukast kan indgives samtidig med andre behandlingstyper, der almindeligvis anvendes som profylakse og kronisk behandling af astma. I lægemiddelinteraktionsundersøgelser havde den anbefalede kliniske dosis af montelukast ingen klinisk signifikant indvirkning på de farmakokinetiske egenskaber for følgende lægemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, orale antikonceptiva (etinylestradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin og warfarin. Dokument1 Side 3 af 12
In vitro-undersøgelser har vist, at montelukast er en potent CYP 2C8-hæmmer. Dog viser data fra en klinisk lægemiddelinteraktionsundersøgelse med montelukast og rosiglitazon (et testsubstrat, som er repræsentativt for lægemidler, der primært metaboliseres af CYP 2C8), at montelukast ikke hæmmer CYP 2C8 in vivo. Montelukast forventes derfor ikke væsentligt at ændre metaboliseringen af lægemidler, der metaboliseres af dette enzym (f.eks. paclitaxel, rosiglitazon og repaglinid). 4.6 Graviditet og amning Brug under graviditet Dyreforsøg har ikke vist tegn på skadelige virkninger på graviditet eller embryonal/føtal udvikling. Begrænsede data fra tilgængelige databaser om graviditet viser ingen årsagssammenhæng mellem montelukast og misdannelser (f.eks. defekte lemmer), som globalt er rapporteret i sjældne tilfælde efter markedsføringen. Montelukast Actavis må kun anvendes under graviditet, hvis det er absolut nødvendigt. Brug under amning Undersøgelser med rotter har vist, at montelukast udskilles i mælk (se pkt. 5.3). Det vides ikke, om montelukast udskilles i human modermælk. Montelukast Actavis må kun anvendes hos ammende mødre, hvis det er absolut nødvendigt. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Montelukast forventes ikke at påvirke patienternes evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, men i meget sjældne tilfælde har patienter rapporteret om sløvhed eller svimmelhed. 4.8 Bivirkninger Montelukast er blevet undersøgt i følgende kliniske undersøgelser: 10 mg filmovertrukne tabletter hos ca. 4000 voksne patienter på 15 år eller derover 5 mg tyggetabletter hos ca. 1750 pædiatriske patienter i alderen 6-14 år og 4 mg tyggetabletter hos 851 pædiatriske patienter i alderen 2-5 år. Følgende lægemiddelrelaterede bivirkninger blev rapporteret i kliniske undersøgelser som almindelige ( 1/100 til <1/10) hos patienter behandlet med montelukast og med større forekomst end hos patienter behandlet med placebo: Dokument1 Side 4 af 12
Systemorganklasse Voksne patienter, 15 år og derover (to 12- ugers undersøgelser; n=795) Nervesystemet hovedpine hovedpine Pædiatriske patienter, 6-14 år (en 8-ugers undersøgelse; n=201) (to 56-ugers undersøgelser; n=615) Pædiatriske patienter, 2-5 år (en 12-ugers undersøgelse; n=461) (en 48- ugers undersøgelse; n=278) Mave-tarmkanalen Almene symptomer og reaktioner på administrationssted et mavesmerter mavesmerter tørst Sikkerhedsprofilen blev ikke ændret af langtidsbehandling i kliniske forsøg med et begrænset antal patienter i op til 2 år for voksne og op til 12 måneder for pædiatriske patienter i aldersgruppen 6-14 år. Kumulativt blev 502 pædiatriske patienter i aldersgruppen 2-5 år behandlet med montelukast i mindst 3 måneder, 338 i 6 måneder eller længere og 534 i 12 måneder eller længere. Sikkerhedsprofilen blev heller ikke ændret ved langtidsbehandling af disse patienter. Følgende bivirkninger er indberettet i forbindelse med brug efter markedsføringen: Blod og lymfesystem: Øget tendens til blødning. Immunsystemet: Hypersensitivitetsreaktioner som anafylakse, hepatisk eosinofilinfiltration. Psykiske forstyrrelser: Unormale drømme, herunder mareridt, hallucinationer, søvnløshed, irritation, angst, rastløshed, ophidselse, herunder aggressiv adfærd, tremor, depression, selvmordstanker og -adfærd i meget sjældne tilfælde. Nervesystemet: Svimmelhed, sløvhed, paræstesi/hypoæstesi, krampeanfald. Hjerte: Palpitationer. Luftveje, thorax og mediastinum: Epistaxis. Mave-tarm-kanalen: Diarré, tør mund, dyspepsi, kvalme, emesis. Lever- og galdeveje: Forhøjet niveau for serumtransaminaser (ALT, AST), kolestatisk hepatitis. Hud og subkutane væv: Angioødem, blå mærker, urtikaria, pruritus, udslæt, erythema nodosum. Sygdomme i bevægeapparat og bindevæv: Artralgi, myalgi, herunder muskelkramper. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Asteni/træthed, utilpashed, ødem, pyreksi. Meget sjældne tilfælde af Churg-Strauss-syndrom (CSS) er rapporteret i forbindelse med behandling med montelukast hos astmapatienter (se pkt. 4.4). Dokument1 Side 5 af 12
4.9 Overdosering Der findes ingen specifikke oplysninger om behandling af overdosering med montelukast. I undersøgelser af kronisk astma blev montelukast indgivet i doser op til 200 mg/dag hos voksne patienter i 22 uger og i kortvarige undersøgelser i doser op til 900 mg/dag hos patienter i ca. en uge uden klinisk signifikante bivirkninger. Der er rapporteret tilfælde af akut overdosering efter markedsføring og i kliniske undersøgelser med montelukast. Tilfældene omfatter voksne og børn med dosis helt op til 1000 mg (ca. 61 mg/kg i et barn på 42 måneder). De kliniske resultater og laboratorieresultaterne var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for voksne og pædiatriske patienter. Flertallet af rapporterne om overdosering viste ingen bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for montelukast og omfattede mavesmerter, somnolens, tørst, hovedpine, emesis og psykomotorisk hyperaktivitet. Det vides ikke, om montelukast kan dialyseres ved peritoneal dialyse eller hæmodialyse. 4.10 Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation ATC-kode: R 03 DC 03. Leukotrienreceptor-antagonister. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Cysteinylleukotriener (LTC 4, LTD 4, LTE 4 ) er potente, inflammatoriske eicosanoider, der frigøres fra forskellige celler, herunder mastceller og eosinofiler. Disse vigtige proastmatiske mediatorer binder til cysteinylleukotrien-receptorer (CysLT), der findes i menneskets luftveje og forårsager en række påvirkninger i luftvejene herunder bronkokonstriktion, mucussekretion, vaskulær permeabilitet og eosinofildannelse. Montelukast er et oralt aktivt lægemiddelstof, der binder med høj affinitet og selektivitet til CysLT 1 -receptoren. I kliniske undersøgelser hæmmer montelukast bronkokonstriktion på grund af inhaleret LTD 4 ved doser helt ned til 5 mg. Bronkodilation sås inden for to timer efter oral indgift. Den bronkodilaterende virkning af en β-agonist var additiv til den fremkaldt af montelukast. Behandling med montelukast hæmmede både den tidlige og den sene bronkokonstriktionsfase ved antigen belastning. Sammenlignet med placebo nedsatte montelukast eosinofiler i det perifere blod hos voksne og pædiatriske patienter. I en separat undersøgelse nedsatte behandling med montelukast signifikant eosinofiler i luftvejene (målt i sputum). Hos voksne og pædiatriske patienter i alderen 2-14 år sænkede montelukast sammenlignet med placebo eosinofiler i det perifere blod og forbedrede den kliniske astmakontrol. I undersøgelser hos voksne viste montelukast 10 mg en gang daglig sammenlignet med placebo signifikant forbedring i morgen FEV 1 (10,4 % mod 2,7 % ændring i forhold til Dokument1 Side 6 af 12
baseline) og morgenekspiratorisk peak flow-hastighed (PEFR) (24,5 l/min mod 3,3 l/min ændring i forhold til baseline) og gav et signifikant fald i total anvendelse af β-agonist (- 26,1 % mod -4,6 % ændring i forhold til baseline). Forbedring i patientrapporterede tal for dag- og natsymptomer på astma var signifikant bedre end med placebo. Undersøgelser hos voksne viste montelukasts evne til at supplere den kliniske virkning af inhalationskortikosteroider (procentvis ændring i forhold til baseline for henholdsvis inhalationsbeclomethason og montelukast og beclomethason for FEV 1 : 5,43 % mod 1,04 %; -agonist-anvendelse: -8,70 % mod 2,64 %). Sammenlignet med inhalationsbeclomethason (200 μg 2 gange daglig med spacer) gav montelukast hurtigere initial respons, selv om beclomethason i 12-ugers undersøgelsen gav større gennemsnitlig behandlingsvirkning (procentvis ændring i forhold til baseline for henholdsvis montelukast og beclomethason for FEV 1 : 7,49 % mod 13,3 %; -agonist-anvendelse: -28,28 % mod - 43,89 %). Sammenlignet med beclomethason opnåede en høj procentdel af patienterne behandlet med montelukast dog samme kliniske respons (det vil sige 50 % af patienterne behandlet med beclomethason opnåede en forbedring i FEV 1 på ca. 11 % eller derover over baseline, mens ca. 42 % af patienterne behandlet med montelukast opnåede samme respons). I en placebo-kontrolleret 12-ugers undersøgelse af pædiatriske patienter i alderen 2-5 år forbedrede montelukast 4 mg en gang daglig parametrene for astmakontrol sammenlignet med placebo uanset hvilken samtidig kontrolbehandling (inhalations- /autohalerkortikosteroider eller inhalations-/autohalercromoglycat), der blev givet. 60 % af patienterne fik ingen anden kontrolbehandling. Montelukast forbedrede signifikant dagsymptomer (herunder hoste, hivende vejrtrækning, åndedrætsbesvær og indskrænket aktivitet) og natsymptomer i forhold til placebo. Montelukast nedsatte ligeledes p.n.- anvendelsen af β-agonist og akut kortikosteroidbehandling til forværret astma i forhold til placebo. Patienter, der fik montelukast, havde flere dage uden astma end de patienter, der fik placebo. Der opnåedes behandlingseffekt efter første dosis. I en placebo-kontrolleret 12-måneders undersøgelse med pædiatriske patienter i alderen 2-5 år med mild astma og periodiske eksabationer nedsatte montelukast 4 mg en gang daglig den årlige forekomst af periodiske astmaeksacerbationer signifikant (p 0,001) sammenlignet med placebo (henholdsvis 1,60 periodiske eksacerbationer mod 2,34 periodiske eksacerbationer), [periodiske eksacerbationer defineret som 3 på hinanden følgende dage med symptomer i dagtimerne, hvor det var nødvendigt at anvende β-agonist, eller kortikosteroider (oralt eller inhaleret) eller at indlægge patienten på grund af astma]. Den procentvise nedsættelse af den årlige forekomst af periodiske eksacerbationer var 31,9 % med 95 % CI på 16,9, 44,1. I en 8-ugers undersøgelse med børn i alderen 6-14 år forbedrede montelukast 5 mg en gang daglig respirationsfunktionen signifikant sammenlignet med placebo (FEV 1 8,71 % mod 4,16 % ændring i forhold til baseline; morgen PEFR 27,9 l/min mod 17,8 l/min ændring i forhold til baseline) og nedsatte p.n. anvendelse af β-agonist (-11,7 % mod +8,2 % ændring i forhold til baseline). I en 12-måneders undersøgelse, hvor effektiviteten af montelukast ved astmakontrol hos pædiatriske patienter i alderen 6-14 med mild persisterende astma blev sammenlignet med Dokument1 Side 7 af 12
inhalationsfluticason, var montelukast ikke-inferiør i forhold til fluticason til øgning af procentdelen af anfaldsfrie dage, der er det primære endpoint. I løbet af den 12 måneder lange undersøgelse steg andelen af anfaldsfrie dage gennemsnitligt fra 61,6 til 84,0 i montelukastgruppen og fra 60,9 til 86,7 i fluticasongruppen. Forskellen mellem grupperne i gennemsnitlig stigning i LS i andelen af astmaanfaldsfrie dage var statistisk signifikant (- 2,8 med 95 % CI på -4,7, -0,9), men inden for den foruddefinerede grænse for klinisk ikkeinferiør. Både montelukast og fluticason forbedrede også astmakontrollen målt på sekundære variabler vurderet i løbet af behandlingsperioden på 12 måneder: FEV 1 steg fra 1,83 L til 2,09 L i montelukastgruppen og fra 1,85 L til 2,14 L i fluticasongruppen. Forskellen mellem grupperne i den gennemsnitlige stigning i LS for FEV 1 var på -0,02 L med 95 % CI på - 0,06, 0,02. Den gennemsnitlige stigning fra baseline i procentvis forventet FEV 1 var 0,6 % i gruppen behandlet med montelukast og 2,7 % i gruppen behandlet med fluticason. Forskellen mellem grupperne i den gennemsnitlige stigning i LS i forhold til baseline som procentvis forventet FEV 1 lå på -2,2 % med 95 % CI på -3,6, -0,7. Andelen af dage med anvendelse af β-agonist faldt fra 38,0 til 15,4 i montelukastgruppen og fra 38,5 til 12,8 i fluticasongruppen. Der var en signifikant forskel mellem grupperne i den gennemsnitlige stigning i LS i andelen af dage med anvendelse af β-agonist: 2,7 med 95 % CI på 0,9, 4,5. Der var en signifikant andel af patienter med astmaanfald (defineret som en periode med forværret astma, som krævede behandling med orale steroider, et akut besøg hos lægen, et skadestuebesøg eller indlæggelse) lå på 32,2 i montelukastgruppen og 25,6 i fluticasongruppen; odds ratio (95 % CI) var signifikant: svarende til 1,38 (1,04, 1,84). Andelen af patienter, der i undersøgelsesperioden anvendte systemisk (fortrinsvis oral) kortikosteroid, var 17,8 % i montelukastgruppen og 10,5 % i fluticasongruppen. Forskellen mellem grupperne i den gennemsnitlige stigning i LS var signifikant: 7,3 % med 95 % CI på 2,9; 11,7. En 12-ugers undersøgelse hos voksne viste signifikant fald i anstrengelsesudløst bronkokonstriktion (maksimalt fald i FEV 1 22,33 % for montelukast mod 32,40 % for placebo; tid til restitution til inden for 5 % af baseline FEV 1 44,22 min mod 60,64 min). Denne virkning var konsistent under hele undersøgelsesperioden på 12 uger. Faldet i anstrengelsesudløst bronkokonstriktion blev også påvist i en korttidsundersøgelse hos børn i alderen 6-14 år (maksimalt fald i FEV 1 18,27 % mod 26,11 %; tid til restitution til inden for 5 % af baseline FEV 1 17,76 min mod 27,98 min). I begge undersøgelser blev effekten påvist i slutningen af intervallet for daglig engangsdosis. Hos aspirinfølsomme astmapatienter, der samtidig fik inhalationskortikosteroider og/eller orale kortikosteroider, resulterede behandling med montelukast sammenlignet med placebo i signifikant forbedring i astmakontrollen (FEV 1 8,55 mod -1,74 procentvis ændring fra baseline og fald i total anvendelse af β-agonist -27,78 mod 2,09 procentvis ændring fra baseline). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Montelukast absorberes hurtigt ved oral indgift. For 10 mg filmovertrukne tabletter blev den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration (C max ) opnået tre timer (T max ) efter Dokument1 Side 8 af 12
indgift hos fastende voksne. Den gennemsnitlige biotilgængelighed for oral indgift er 64 %. Den orale biotilgængelighed og C max bliver ikke påvirket af et normalt måltid. Sikkerhed og effekt er blevet påvist i kliniske undersøgelser, hvor 10 mg filmovertrukne tabletter blev indgivet uden hensyn til fødeindtag. For 5 mg tyggetabletter opnås C max to timer efter indgift hos fastende voksne. Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed er på 73 % og nedsættes til 63 % af et normalt måltid. Ved indgift af 4 mg tyggetabletter hos fastende pædiatriske patienter i alderen 2-5 år opnås C max 2 timer efter indgift. Gennemsnitlig C max er 66 % højere, mens gennemsnitlig C min er lavere end hos voksne, der får 10 mg tabletter. Distribution Montelukast binder mere end 99 % til plasmaproteiner. For montelukast ligger steadystate-fordelingsvolumen i gennemsnit på 8-11 liter. Undersøgelser af rotter med radioaktivt mærket montelukast viser en minimal distribution på tværs af blodhjernebarrieren. Koncentrationen af radioaktivt mærket materiale 24 timer efter indgift var minimal i alle andre vævstyper. Metabolisme Montelukast metaboliseres i vid udstrækning. I undersøgelser med terapeutiske doser kunne plasmakoncentrationen af montelukastmetabolitter ikke spores ved steady-state hos voksne og børn. In vitro-undersøgelser med humane levermikrosomer viser, at cytochrom P450 3A4, 2A6 og 2C9 er involveret i montelukasts metabolisme. På basis af yderligere resultater fra in vitro-undersøgelser med humane levermikrosomer viser terapeutiske plasmakoncentrationer af montelukast sig ikke at hæmme cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metabolitternes bidrag til montelukasts terapeutiske virkninger er minimal. Elimination Montelukasts plasmaclearance ligger i gennemsnit på 45 ml/min hos raske voksne. Efter oral indgift af radioaktivt mærket montelukast blev 86 % af det radioaktive middel genfundet i 5.-dags fæces og <0,2 % blev genfundet i urinen. Sammenholdt med vurderinger af montelukasts biotilgængelighed ved oral indgift tyder dette på, at montelukast og dets metabolitter næsten udelukkende udskilles via galden. Specielle patientpopulationer Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter og patienter med mild til moderat leverinsufficiens. Der er ikke udført undersøgelser af patienter med nyreinsufficiens. Eftersom montelukast og dets metabolitter elimineres via galden, forventes det ikke at være nødvendigt at justere dosis hos patienter med nyreinsufficiens. Der findes ingen data om montelukasts farmakokinetiske egenskaber hos patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh score > 9). Dokument1 Side 9 af 12
Ved høje doser montelukast (20 og 60 gange den anbefalede dosis for voksne) sås der et fald i plasmakoncentrationen af teofyllin. Denne effekt sås ikke ved den anbefalede dosis på 10 mg en gang daglig. Dokument1 Side 10 af 12
5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I dyreundersøgelser af toksicitet sås der mindre og forbigående biokemiske ændringer i serum for ALT, glukose, fosfor og triglycerider. Øget spytdannelse, gastrointestinale symptomer, løs afføring og forstyrret ionbalance er nogle af symptomerne på toksicitet hos dyr. Symptomerne opstod ved doser, som svarede til 17 gange den systemiske eksponering ved klinisk dosis. Hos aber opstod bivirkningerne ved doser fra 150 mg/kg/dag (> 232 gange den systemiske eksponering, der ses ved den kliniske dosis). I dyrestudier påvirkede montelukast ikke fertiliteten eller den reproduktive funktion ved systemisk eksponering, der overskred den kliniske systemiske eksponering mere end 24 gange. I undersøgelsen af hunrotters fertilitet sås et mindre fald i ungernes kropsvægt ved 200 mg/kg/dag (> 69 gange den kliniske systemiske eksponering). I undersøgelser med kaniner sås en højere forekomst af ufuldstændig ossifikation sammenlignet med kontroldyr ved systemisk eksponering > 24 gange den kliniske systemiske eksponering, der ses ved klinisk dosis. Der sås ingen misdannelser hos rotter. Det er påvist, at montelukast passerer placenta og udskilles i dyrenes mælk. Der opstod ingen dødsfald efter en enkelt oral indgift af montelukastnatrium ved doser på op til 5000 mg/kg hos mus og rotter (15.000 mg/m 2 og 30,000 mg/m 2 hos henholdsvis mus og rotter), som var den maksimale dosis, der blev undersøgt. Denne dosis svarer til 25.000 gange den anbefalede daglige dosis til voksne mennesker (hvor en voksen persons vægt sættes til 50 kg). Det er påvist, at montelukast ikke er fototoksisk hos mus i forbindelse med UVA, UVB eller synligt lysspektrum ved doser på op til 500 mg/kg/dag (ca. > 200 gange den systemiske eksponering). Montelukast var ikke mutagent i hverken in vitro- eller in vivo-undersøgelser og heller ikke tumorigent hos gnavere. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Mikrokrystallinsk cellulose Hydroxypropylcellulose Croscarmellosenatrium Mannitol Aspartam (E951) Magnesiumstearat Pigmentblanding PB-24880: Lactosemonohydrat Rød jernoxid (E172) Silarom kirsebærsmag: Naturidentiske farvestoffer Farvestoffer Naturfarver Dokument1 Side 11 af 12
Maltodextrin (kartoffel) Gummi arabicum (akacie) (E414) Triacetin (E1518) Ethylmaltol Maltol α-tocopherol (E307) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt. Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser OPA-Al-PVC/Al blisterpakker. Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tyggetabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Eventuelt ubrugt præparat eller affald bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjordur Island Repræsentant Actavis A/S Ørnegårdsvej 16 2820 Gentofte 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 44472 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 10. juni 2010 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Dokument1 Side 12 af 12