BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN ABILIFY 5 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 5 mg aripiprazol. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Tablet Tabletterne er rektangulære og blå, indgraveret med A-007 og 5 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer ABILIFY er indiceret til behandling af skizofreni. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Oral anvendelse. Den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis for ABILIFY er 15 mg/dag administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. ABILIFY er effektiv i et dosisområde på 15 til 30 mg/dag. Der er ikke blevet påvist forbedret effekt ved doser højere end den anbefalede daglige dosis på 15 mg, selvom individuelle patienter kan have gavn af en højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg. Børn og unge: ABILIFY er ikke blevet undersøgt hos forsøgspersoner under 18 år. Patienter med nedsat leverfunktion: Dosisjustering til patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion er ikke påkrævet. Hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med forsigtighed. Den maksimale daglige dosis på 30 mg bør imidlertid anvendes med forsigtighed hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion: Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet. Ældre: Virkningen af ABILIFY i behandlingen af skizofreni hos patienter på 65 år eller derover er ikke blevet fastlagt. På grund af den øgetfølsomhed hos denne population, bør en lavere startdosis tages under overvejelse, når kliniske faktorer berettiger det. Køn: Dosisjustering til kvindelige patienter sammenligned med mandlige patienter er ikke påkrævet (se pkt. 5.2). Rygestatus: I henhold til den metaboliske vej for ABILIFY er dosisjustering for rygere ikke påkrævet (se pkt. 4.5). 2

Når samtidig administration af potente hæmmere af CYP3A4 eller CYP2D6 og aripiprazol forekommer, bør dosis af aripiprazol nedsættes. Når CYP3A4 eller CYP2D6 hæmmerne tages ud af kombinationsbehandlingen, så bør dosis af aripiprazol øges (se pkt. 4.5). Når samtidig administration af potente CYP3A4 inducere med aripiprazol forekommer, bør dosis af aripiprazol øges. Når CYP3A4 induceren tages ud af kombinationsbehandlingen, så bør dosis af aripiprazol nedsættes til den anbefalede dosis (se pkt. 4.5). 4.3 Kontraindikationer ABILIFY er kontraindiceret til patienter med overfølsomhed over for aripiprazol eller andre af tilsætningsstofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra flere dage til nogle uger, før der ses bedring af patientens kliniske tilstand. Patienter skal monitoreres tæt gennem denne periode. Tardiv dyskinesi: Ved præ-marketing undersøgelser af en varighed på et år eller kortere, var der kun sjældt rapporter om behandlingsbetingede dyskinesier under behandling med aripiprazol. Hvis der dukker tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi op hos en patient, der behandles med ABILIFY, skal der overvejes dosisreduktion eller afbrydelse. Disse symptomer kan midlertidigt forværres eller kan endog opstå efter behandlingsophør. Neuroleptisk Malignt Syndrom (NMS): NMS er et potentielt fatalt symptomkompleks forbundet med antipsykotiske lægemidler. I præ-marketing undersøgelser blev sjældnt rapporteret om NMS under behandling med aripiprazol. Kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelstivhed, ændret mental tilstand og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk, takykardi, diaforese og kardial arytmi). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatin fosfokinase, myoglobinuri (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis patienten udvikler tegn og symptomer på NMS eller uforklarligt får høj feber uden andre kliniske manifestationer på NMS, skal alle antipsykotiske lægemidler, inklusive ABILIFY, seponeres. Krampeanfald: I præ-marketing undersøgelser blev der sjældent rapporteret om tilfælde af kramper under behandling med aripiprazol. Aripiprazol skal dog anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere har haft kramper eller har sygdom, som er forbundet med kramper. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Grundet dets α 1 -adrenerge receptorantagonisme, har aripiprazol potentiale til at øge virkningen af visse antihypertensive midler. Med tanke på de primære CNS påvirkninger af aripiprazol, bør der udvises forsigtighed, når aripiprazol tages i kombination med alkohol eller andre CNS lægemidler med overlappende bivirkninger såsom sedering (se pkt. 4.8). Potentiale for andre stoffers indvirkning på omsætningen af ABILIFY: En syreblokker, H2 antagonisten famotidin, nedsætter absorptionshastigheden for aripiprazol, men denne virkning er synesikke klinisk relevant. Aripiprazol metaboliseres via multiple enzymsystemer, der involverer CYP2D6 og CYP3A4 enzymerne, men ikke CYP1A enzymer. Derfor er der ikke påkrævet dosisjustering for rygere. I en klinisk undersøgelse med raske personer øgede en potent hæmmer af CYP2D6 (quinidin) aripiprazols AUC med 107%, medens C max var uforandret. AUC og C max for dehydro-aripiprazol, den aktive metabolit, reduceredes med henholdsvis 32% og 47%. ABILIFY dosis bør halveres, når 3

samtidig administration af ABILIFY og quinidin forekommer. Andre potente hæmmere af CYP2D6, såsom fluoxetin og paroxetin, kan forventes at have lignende virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes. I en klinisk undersøgelse med raske forsøgspersoner øgede en potent hæmmer af CYP3A4 (ketoconazol) aripiprazol AUC og C max med henholdsvis 63% og 37%. AUC og C max for dehydroaripiprazol øgedes med henholdsvis 77% og 43%. Ved langsom omsættere af CYP2D6 kan samtidig brug af potente hæmmere af CYP3A4 resultere i højere plasmakoncentrationer af aripiprazol, sammenlignet med den hos CYP2D6 ekstensive omsættere. Når der samtidig overvejes indgivelse af ketoconazol eller andre potente CYP3A4 hæmmere med ABILIFY, bør de mulige fordele overskygge de mulige risici for patienten. Når samtidig administration af ketoconazol med ABILIFY forekommer, bør dosis af ABILIFY halveres. Andre potente hæmmere af CYP3A4, såsom itraconazol og HIV proteasehæmmere, kan forventes at have lignende virkninger og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes. Ved afbrydelse af CYP2D6 eller 3A4 hæmmer, bør dosis af ABILIFY øges til niveauet forud for start af den samtidige behandling. Efter samtidig behandling med carbamazepin, en potent inducer af CYP3A4, var de geometriske middelværdier for C max og AUC for aripiprazol henholdsvis 68% og 73% lavere, sammenlignet med, når aripiprazol (30 mg) blev givet alene. Ligeledes var de geometriske middelværdier for dehydroaripiprazol for C max og AUC efter samtidig brug af carbamazepin henholdsvis 69% og 71% lavere end dem, der fulgte behandling med aripiprazol alene. ABILIFY dosis bør fordobles, når der forekommer administration af ABILIFY med carbamazepin samtidig. Andre potente inducere af CYP3A4 (såsom rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevarapin og perikum) kan forventes at have lignende virkninger og lignende øgninger i dosis bør derfor anvendes. Ved seponering af potente CYP3A4 inducere, bør dosis af ABILIFY nedsættes til den anbefalede dosis. Når enten valproat eller lithium blev givet samtidig med aripiprazol, var der ingen klinisk signifikant ændring i koncentrationerne af aripiprazol. Mulighed for indvirkning af ABILIFY på andre lægemidler: I kliniske studier havde daglig dosis på 10-30 mg aripiprazol ingen signifikant effekt på metabolismen af substrater fra CYP2D6 (dextromethorphan/3-methoxymorphinan forholdet), 2C9 (warfarin), 2C19 (omeprazol) og 3A4 (dextromethorphan). Derudover viste aripiprazol og dehydro-aripiprazol ikke potentiale til at ændre CYP1A2 medieret metabolisme in vitro. Således er det usandsynligt, at aripiprazol kan forårsage klinisk relevant lægemiddelinteraktion medieret ved disse enzymer. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er ikke foretaget adækvate og velkontrollerede studier med anvendelse afaripiprazol til gravide kvinder. Dyreundersøgelser kunne ikke udelukke potentiel udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Patienter rådes til at orientere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide, mens de er i behandling med aripiprazol. Grundet utilstrækkelig sikkerheddata for mennesker og forstyrrelser set ved reproduktionsstudier hos dyr, bør dette lægemiddel ikke anvendes til gravide, medmindre de forventede fordele for kvinden klart opvejer den potentielle risiko for fostret. Amning: Aripiprazol udskilles i modermælk hos rotter, der blev behandlet under laktation. Det vides ikke, om aripiprazol udskilles i human modermælk. Patienter bør frarådes at amme, medens de tager aripiprazol. 4

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Som med andre antipsykotika, bør patienter advares mod at betjene farlige maskiner og føre bil indtil man er sikre på, hvordanpåvirker patienten. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger optrådte hyppigere ( 1/100) end placebo eller blev identificeret som mulige medicinsk relevante bivirkningsreaktioner (*): Lidelser i nervesystemet Almindelige (> 1/100, < 1/10): Svimmelhed, insomnia, akatisi, somnolens, tremor Lidelser i øjnene Almindelige(> 1/100, < 1/10): Sløret syn Hjertelidelser Ualmindelige:(> 1/1.000, < 1/100): Takykardi* Vaskulære lidelser Ualmindelige: (1/1.000, < 1/100): Ortostatisk hypotension* Gastro-intestinale lidelser Almindelige: (> 1/100, < 1/10): Kvalme, opkastning, dyspepsi, forstoppelse Almene lidelser og forhold ved administrationsstedet Almindelige: (> 1/100, < 1/10): Hovedpine, asteni Andre fund: Bivirkninger, der er kendt for at være forbundet med antipsykotisk behandling, og som også er rapporteret under behandling med aripiprazol, omfatter neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinesi og kramper (se pkt. 4.4). Ekstrapyramidale symptomer (EPS): I en længerevarende 52 ugers kontrolleret studie havde aripiprazol behandlede patienter totalt set en lavere forekomst (27,1%) af EPS, inklusive parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med de, der var behandlet med haloperidol (59,2%). I et længerevarende 26 ugers placebo-kontrolleret studie, var forekomsten af EPS 20,3% for patienter behandlet med aripiprazol og 13,1% for placebobehandlede patienter. I et andet længerevarende 26 ugers kontrolleret studie var forekomsten af EPS 16,8% for patienter behandlet med aripiprazol og 15,7% for patienter behandlet med olanzapin. Sammenligning af aripiprazol og placebo hos den gruppe af patienter, der oplevede potentielt klinisk signifikante ændringer af rutinemæssige laboratorieprøver, udviste ingen medicinsk vigtige forskelle. Forhøjelser i CPK (kreatinfosfokinase), almindeligvis forbigående og asymptomatisk, blev observeret hos 3,9% af patienterne behandlet med aripiprazol sammenlignet med 3,6% af patienterne, der fik placebo. 4.9 Overdosering Erfaring med et begrænset antal voksne, der fik aripiprazol i doser op til 140 mg i 1 dag viste ingen uventede bivirkninger. En klinisk undersøgelse med aripiprazol i doser op til 90 mg/dag i 15 dage, viste ingen uventede bivirkninger. Håndtering af overdosering bør omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie luftveje, ilt og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for indflydelse af adskillige lægemidler bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor straks indledes og bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning for at detektere mulige arytmier. Nøje medicinsk supervision og overvågning skal fortsætte, indtil patienten er bedret efter en bekræftet eller mistænkt overdosis med aripiprazol. 5

Medicinsk kul (50 g) administreret en time efter aripiprazol nedsatte aripiprazol C max med omkring 41% og AUC med omkring 51%, hvilket viser, at kul kan være effektivt i behandlingen af overdosering. Selvom der ikke foreligger information om virkningen af hæmodialyse til behandling af overdosering med aripiprazol, er det usandsynligt at hæmodialyse er anvendelig til behandling af overdosering, idet aripiprazol er tæt bundet til plasmaproteiner. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antipsykotika, ATC-kode: N05 AX12 Det har været foreslået, at aripiprazols virkning på skizofreni medieres gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D2 og serotonin 5-HT1a receptorer samt antagonisme på serotonin 5-HT2 receptorer. Aripiprazol udviste antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol udviser høj bindingsaffinitet in vitro for dopamin D2 og D3, serotonin 5-HT1a og 5-HT2a receptorer og moderat affinitet for dopamin D4, serotonin 5-HT2c og 5-HT7, alfa 1-adrenerge og H1 histamin receptorer. Aripiprazol udviste også moderat bindingsaffinitet for serotonin reuptake site og ingen væsentlig affinitet for muscarine receptorer. Interaktion med andre receptorer end dopamin og serotonin subtyper kan forklare nogle af de andre kliniske virkninger af aripiprazol. Ved administration af aripiprazol doser i intervallet 0,5-30 mg en gang dagligt til raske personer i 2 uger var der en dosisafhængig reduktion i bindingen af 11 C-racloprid, en specifik D2 receptor ligand til caudatus og putamen påvist ved positronemissionstomografi. Yderligere information om kliniske undersøgelser: Skizofreni: I tre korttids- (4 til 6 uger), placebokontrollerede studier med 1.228 skizofrene patienter med positive eller negative symptomer blev aripiprazol associeret med statistisk signifikante større forbedringer af psykotiske symptomer sammenlignet med placebo. ABILIFY er effektivt til at opretholde den kliniske forbedring under fortsættelsesbehandling hos patienter, der har udvist respons på den indledende behandling. I et haloperidol kontrolleret studie var andelen af responderpatienter, der opretholdt respons på medicineringen efter 52 uger, den samme i begge grupper (aripiprazol 77% og haloperidol 73%). Den totale fuldførelsesrate var signifikant højere for patienter på aripiprazol (43%) end for halperidol (30%). Faktiske scores på bedømmelsesskalaer anvendt som sekundære endpoints, inklusive PANSS og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring i forhold til haloperidol. I et 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse med stabiliserede patienter med kronisk skizofreni havde aripiprazol signifikant større reduktion i tilbagefaldsraten, 34% i aripiprazolgruppen og 57% i placebo. Vægtændring: aripiprazol har i kliniske studier ikke vist sig at give en klinisk relevant vægtstigning. I et 26-ugers olanzapin kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt studie af skizofreni, som inkluderede 314 patienter, og hvor det primære endpoint var vægtstigning, fandt man signifikant færre patienter med 7% eller deroverover vægtstigning i forhold til baseline(dvs. en stigning på mindst 5,6 kg for en middel baselinevægt på 80,5 kg) på aripripazol (N= 18 eller 13% af evaluérbare patienter), sammenlignet med olanzapin (N= 45 eller 33% af evaluérbare patienter). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Aripiprazol absorberes godt, med peak plasmakoncentrationer forekommende indenfor 3-5 timer efter administration. Aripiprazol gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme. Den absolutte orale 6

biotilgængelighed af tabletformuleringen er 87%. Der er ingen påvirkning farmakokinetikken for aripiprazol forårsaget af et måltid med højt fedtindhold. Fordeling: Aripiprazol bliver fordelt vidt rundt i kroppen med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg, indikerende omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer er aripiprazol og dehydro-aripiprazol mere end 99% bundet til serumproteiner, med binding primært er til albumin. Metabolisering: Aripiprazol bliver i stor udstrækning metaboliseret af leveren via tre biotransformationsveje: dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Baseret på in vitro studier er CYP3A4 og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af aripiprazol, og N-dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazol er den prædominerende lægemiddelhalvdel i systemisk cirkulation. Ved steady state repræsenterer dehydro-aripiprazol, den aktive metabolit, omkring 40% af aripiprazol AUC i plasma. Elimination: Middel eliminationshalveringstiden for aripiprazol er cirka 75 timer i ekstensive omdannere via CYP2D6 og cirka 146 timer i hos dårlige omdannere via CYP2D6. Den totale legemsclearance af aripiprazol er 0,7 ml/min/kg, hvilket primært er hepatisk. Efter en enkelt oral dosis af 14 C-mærket aripiprazol blev ca. 27% af den administrerede radioaktivitet genfundet i urin og cirka 60% i fæces. Mindre end 1% uændret aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18% blev genfundet uændret i fæces. Farmakokinetik i særlige patientgrupper Ældre: Der er ingen forskel på farmakokinetikken for aripiprazol hos raske ældre og yngre voksne forsøgspersoner, ej heller er der nogen påviselig effekt af alder i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene patienter. Køn: Der er ingen forskel på aripiprazols farmakokinetik hos raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner, ej heller var der nogen detektérbar effekt af køn i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene patienter. Rygning og race: Befolkningsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist tegn på klinisk signifikant racerelaterede forskelle eller indvirkning fra rygning på farmakokinetikken for aripiprazol. Nyrelidelse: De farmakokinetiske karakteristika ved aripiprazol og dehydro-aripiprazol blev fundet ens hos patienter med svær nyrelidelse sammenlignet med unge, raske forsøgspersoner. Leverlidelse: En enkeltdosis undersøgelse hos forsøgspersoner med varierende grad af levercirrhose (Child-Pugh klasser A, B og C) afslørede ikke nogen signifikant virkning af hepatisk svækkelse af farmakokinetikken for aripiprazol og dehydro-aripiprazol, men studien omfattede kun 3 patienter med klasse C levercirrhose, hvilket er utilstrækkligt til at basere en konklusion om dere metaboliske kapacitet. 7

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske sikkerhedsdata viste ingen speciel risiko for mennesker baseret på konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenecitet eller reproduktionstoksicitet. Toksikologisk signifikante virkninger blev kun observeret ved doser eller påvirkning, der sufficient oversteg den maksimale humane dosis eller påvirkning, hvilket viser, at disse virkninger var begrænset eller havde ingen relevans til klinisk anvendelse. Dette indbefattede: dosisafhængig binyretoksicitet (lipofuscin pigment akkumulation og/eller parenkymalt celletab) hos rotter efter 104-uger med 20-60 mg/kg/dag (3 til 4 gange middel steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis) samt øget forekomst af binyrekarcinomer og kombinerede binyreadenomer/karcinomer hos hunrotter ved 60 mg/kg/dag (14 gange middel steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis). Et yderligere fund var cholelithiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af hydroxymetabolitter af aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25-125 mg/kg/dag (1 til 3 gange middel steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske dosis eller 16 til 81 gange den anbefalede, humane dosis baseret på mg/m 2 ). Koncentrationerne af sulfatkonjugat af hydroxyaripiprazol i den humane galdeblære ved den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog ikke mere end 6% af de galdekoncentrationer der blev set hos aber i 39-ugers studiet og lå godt under (6%) grænserne for in vitro opløselighed. Baseret på resultater fra en fuld skala af standard genotoksicitetstests fandtes aripiprazol ikke at være genotoksisk. Aripiprazol påvirkede ikke fertiliteten i reproduktive toksicitetsstudier. Udviklingsmæssig toksicitet, inklusive dosisafhængig, forsinket føtal ossifikation og mulige teratogene virkninger, blev observeret hos rotter ved doser subterapeutiske eksponeringer (baseret på AUC) og hos kaniner ved doser resulterende i eksponeringer 3 og 11 gange middel steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske dosis. Maternal toksicitet forekom ved doser svarebde til de, der frembringer udviklingsmæssig toksicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Laktose monohydrat Majsstivelse Mikrokrystallinsk cellulose Hydroxypropyl cellulose Magnesiumstearat Indigotin E132 aluminiumlak 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. 8

6.5 Emballage (art og indhold) ABILIFY tabletter findes i aluminium blisterstrips i æsker med 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Commonwealth House, 2 Chalkhill Road Hammersmith - London W6 8DW - Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN {måned år} 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN {måned år} 9

1. LÆGEMIDLETS NAVN ABILIFY 10 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 10 mg aripiprazol. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Tablet Tabletterne er rektangulære og lyserøde, indgraveret med A-008 og 10 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer ABILIFY er indiceret til behandling af skizofreni. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Oral anvendelse. Den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis for ABILIFY er 15 mg/dag administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. ABILIFY er effektiv i et dosisområde på 15 til 30 mg/dag. Der er ikke blevet påvist forbedret effekt ved doser højere end den anbefalede daglige dosis på 15 mg, selvom individuelle patienter kan have gavn af en højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg. Børn og unge: ABILIFY er ikke blevet undersøgt hos forsøgspersoner under 18 år. Patienter med nedsat leverfunktion: Dosisjustering til patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion er ikke påkrævet. Hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med forsigtighed. Den maksimale daglige dosis på 30 mg bør imidlertid anvendes med forsigtighed hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion: Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet. Ældre: Virkningen af ABILIFY i behandlingen af skizofreni hos patienter på 65 år eller derover er ikke blevet fastlagt. På grund af den øgetfølsomhed hos denne population, bør en lavere startdosis tages under overvejelse, når kliniske faktorer berettiger det. Køn: Dosisjustering til kvindelige patienter sammenligned med mandlige patienter er ikke påkrævet (se pkt. 5.2). Rygestatus: I henhold til den metaboliske vej for ABILIFY er dosisjustering for rygere ikke påkrævet (se pkt. 4.5). 10

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Som med andre antipsykotika, bør patienter advares mod at betjene farlige maskiner og føre bil indtil man er sikre på, hvordanpåvirker patienten. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger optrådte hyppigere ( 1/100) end placebo eller blev identificeret som mulige medicinsk relevante bivirkningsreaktioner (*): Lidelser i nervesystemet Almindelige (> 1/100, < 1/10): Svimmelhed, insomnia, akatisi, somnolens, tremor Lidelser i øjnene Almindelige(> 1/100, < 1/10): Sløret syn Hjertelidelser Ualmindelige:(> 1/1.000, < 1/100): Takykardi* Vaskulære lidelser Ualmindelige: (1/1.000, < 1/100): Ortostatisk hypotension* Gastro-intestinale lidelser Almindelige: (> 1/100, < 1/10): Kvalme, opkastning, dyspepsi, forstoppelse Almene lidelser og forhold ved administrationsstedet Almindelige: (> 1/100, < 1/10): Hovedpine, asteni Andre fund: Bivirkninger, der er kendt for at være forbundet med antipsykotisk behandling, og som også er rapporteret under behandling med aripiprazol, omfatter neuroleptisk malignt syndrom, tardiv dyskinesi og kramper (se pkt. 4.4). Ekstrapyramidale symptomer (EPS): I en længerevarende 52 ugers kontrolleret studie havde aripiprazol behandlede patienter totalt set en lavere forekomst (27,1%) af EPS, inklusive parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med de, der var behandlet med haloperidol (59,2%). I et længerevarende 26 ugers placebo-kontrolleret studie, var forekomsten af EPS 20,3% for patienter behandlet med aripiprazol og 13,1% for placebobehandlede patienter. I et andet længerevarende 26 ugers kontrolleret studie var forekomsten af EPS 16,8% for patienter behandlet med aripiprazol og 15,7% for patienter behandlet med olanzapin. Sammenligning af aripiprazol og placebo hos den gruppe af patienter, der oplevede potentielt klinisk signifikante ændringer af rutinemæssige laboratorieprøver, udviste ingen medicinsk vigtige forskelle. Forhøjelser i CPK (kreatinfosfokinase), almindeligvis forbigående og asymptomatisk, blev observeret hos 3,9% af patienterne behandlet med aripiprazol sammenlignet med 3,6% af patienterne, der fik placebo. 4.9 Overdosering Erfaring med et begrænset antal voksne, der fik aripiprazol i doser op til 140 mg i 1 dag viste ingen uventede bivirkninger. En klinisk undersøgelse med aripiprazol i doser op til 90 mg/dag i 15 dage, viste ingen uventede bivirkninger. Håndtering af overdosering bør omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie luftveje, ilt og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for indflydelse af adskillige lægemidler bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor straks indledes og bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning for at detektere mulige arytmier. Nøje medicinsk supervision og overvågning skal fortsætte, indtil patienten er bedret efter en bekræftet eller mistænkt overdosis med aripiprazol. 13

Medicinsk kul (50 g) administreret en time efter aripiprazol nedsatte aripiprazol C max med omkring 41% og AUC med omkring 51%, hvilket viser, at kul kan være effektivt i behandlingen af overdosering. Selvom der ikke foreligger information om virkningen af hæmodialyse til behandling af overdosering med aripiprazol, er det usandsynligt at hæmodialyse er anvendelig til behandling af overdosering, idet aripiprazol er tæt bundet til plasmaproteiner. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antipsykotika, ATC-kode: N05 AX12 Det har været foreslået, at aripiprazols virkning på skizofreni medieres gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D2 og serotonin 5-HT1a receptorer samt antagonisme på serotonin 5-HT2 receptorer. Aripiprazol udviste antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol udviser høj bindingsaffinitet in vitro for dopamin D2 og D3, serotonin 5-HT1a og 5-HT2a receptorer og moderat affinitet for dopamin D4, serotonin 5-HT2c og 5-HT7, alfa 1-adrenerge og H1 histamin receptorer. Aripiprazol udviste også moderat bindingsaffinitet for serotonin reuptake site og ingen væsentlig affinitet for muscarine receptorer. Interaktion med andre receptorer end dopamin og serotonin subtyper kan forklare nogle af de andre kliniske virkninger af aripiprazol. Ved administration af aripiprazol doser i intervallet 0,5-30 mg en gang dagligt til raske personer i 2 uger var der en dosisafhængig reduktion i bindingen af 11 C-racloprid, en specifik D2 receptor ligand til caudatus og putamen påvist ved positronemissionstomografi. Yderligere information om kliniske undersøgelser: Skizofreni: I tre korttids- (4 til 6 uger), placebokontrollerede studier med 1.228 skizofrene patienter med positive eller negative symptomer blev aripiprazol associeret med statistisk signifikante større forbedringer af psykotiske symptomer sammenlignet med placebo. ABILIFY er effektivt til at opretholde den kliniske forbedring under fortsættelsesbehandling hos patienter, der har udvist respons på den indledende behandling. I et haloperidol kontrolleret studie var andelen af responderpatienter, der opretholdt respons på medicineringen efter 52 uger, den samme i begge grupper (aripiprazol 77% og haloperidol 73%). Den totale fuldførelsesrate var signifikant højere for patienter på aripiprazol (43%) end for halperidol (30%). Faktiske scores på bedømmelsesskalaer anvendt som sekundære endpoints, inklusive PANSS og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring i forhold til haloperidol. I et 26-ugers placebokontrolleret undersøgelse med stabiliserede patienter med kronisk skizofreni havde aripiprazol signifikant større reduktion i tilbagefaldsraten, 34% i aripiprazolgruppen og 57% i placebo. Vægtændring: aripiprazol har i kliniske studier ikke vist sig at give en klinisk relevant vægtstigning. I et 26-ugers olanzapin kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt studie af skizofreni, som inkluderede 314 patienter, og hvor det primære endpoint var vægtstigning, fandt man signifikant færre patienter med 7% eller deroverover vægtstigning i forhold til baseline(dvs. en stigning på mindst 5,6 kg for en middel baselinevægt på 80,5 kg) på aripripazol (N= 18 eller 13% af evaluérbare patienter), sammenlignet med olanzapin (N= 45 eller 33% af evaluérbare patienter). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Aripiprazol absorberes godt, med peak plasmakoncentrationer forekommende indenfor 3-5 timer efter administration. Aripiprazol gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme. Den absolutte orale 14

biotilgængelighed af tabletformuleringen er 87%. Der er ingen påvirkning farmakokinetikken for aripiprazol forårsaget af et måltid med højt fedtindhold. Fordeling: Aripiprazol bliver fordelt vidt rundt i kroppen med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg, indikerende omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer er aripiprazol og dehydro-aripiprazol mere end 99% bundet til serumproteiner, med binding primært er til albumin. Metabolisering: Aripiprazol bliver i stor udstrækning metaboliseret af leveren via tre biotransformationsveje: dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Baseret på in vitro studier er CYP3A4 og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af aripiprazol, og N-dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazol er den prædominerende lægemiddelhalvdel i systemisk cirkulation. Ved steady state repræsenterer dehydro-aripiprazol, den aktive metabolit, omkring 40% af aripiprazol AUC i plasma. Elimination: Middel eliminationshalveringstiden for aripiprazol er cirka 75 timer i ekstensive omdannere via CYP2D6 og cirka 146 timer i hos dårlige omdannere via CYP2D6. Den totale legemsclearance af aripiprazol er 0,7 ml/min/kg, hvilket primært er hepatisk. Efter en enkelt oral dosis af 14 C-mærket aripiprazol blev ca. 27% af den administrerede radioaktivitet genfundet i urin og cirka 60% i fæces. Mindre end 1% uændret aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18% blev genfundet uændret i fæces. Farmakokinetik i særlige patientgrupper Ældre: Der er ingen forskel på farmakokinetikken for aripiprazol hos raske ældre og yngre voksne forsøgspersoner, ej heller er der nogen påviselig effekt af alder i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene patienter. Køn: Der er ingen forskel på aripiprazols farmakokinetik hos raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner, ej heller var der nogen detektérbar effekt af køn i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene patienter. Rygning og race: Befolkningsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist tegn på klinisk signifikant racerelaterede forskelle eller indvirkning fra rygning på farmakokinetikken for aripiprazol. Nyrelidelse: De farmakokinetiske karakteristika ved aripiprazol og dehydro-aripiprazol blev fundet ens hos patienter med svær nyrelidelse sammenlignet med unge, raske forsøgspersoner. Leverlidelse: En enkeltdosis undersøgelse hos forsøgspersoner med varierende grad af levercirrhose (Child-Pugh klasser A, B og C) afslørede ikke nogen signifikant virkning af hepatisk svækkelse af farmakokinetikken for aripiprazol og dehydro-aripiprazol, men studien omfattede kun 3 patienter med klasse C levercirrhose, hvilket er utilstrækkligt til at basere en konklusion om dere metaboliske kapacitet. 15

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske sikkerhedsdata viste ingen speciel risiko for mennesker baseret på konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenecitet eller reproduktionstoksicitet. Toksikologisk signifikante virkninger blev kun observeret ved doser eller påvirkning, der sufficient oversteg den maksimale humane dosis eller påvirkning, hvilket viser, at disse virkninger var begrænset eller havde ingen relevans til klinisk anvendelse. Dette indbefattede: dosisafhængig binyretoksicitet (lipofuscin pigment akkumulation og/eller parenkymalt celletab) hos rotter efter 104-uger med 20-60 mg/kg/dag (3 til 4 gange middel steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis) samt øget forekomst af binyrekarcinomer og kombinerede binyreadenomer/karcinomer hos hunrotter ved 60 mg/kg/dag (14 gange middel steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis). Et yderligere fund var cholelithiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af hydroxymetabolitter af aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25-125 mg/kg/dag (1 til 3 gange middel steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske dosis eller 16 til 81 gange den anbefalede, humane dosis baseret på mg/m 2 ). Koncentrationerne af sulfatkonjugat af hydroxyaripiprazol i den humane galdeblære ved den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog ikke mere end 6% af de galdekoncentrationer der blev set hos aber i 39-ugers studiet og lå godt under (6%) grænserne for in vitro opløselighed. Baseret på resultater fra en fuld skala af standard genotoksicitetstests fandtes aripiprazol ikke at være genotoksisk. Aripiprazol påvirkede ikke fertiliteten i reproduktive toksicitetsstudier. Udviklingsmæssig toksicitet, inklusive dosisafhængig, forsinket føtal ossifikation og mulige teratogene virkninger, blev observeret hos rotter ved doser subterapeutiske eksponeringer (baseret på AUC) og hos kaniner ved doser resulterende i eksponeringer 3 og 11 gange middel steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske dosis. Maternal toksicitet forekom ved doser svarebde til de, der frembringer udviklingsmæssig toksicitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Laktose monohydrat Majsstivelse Mikrokrystallinsk cellulose Hydroxypropyl cellulose Magnesiumstearat Rød jernoxid E172 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. 16

6.5 Emballage (art og indhold) ABILIFY tabletter findes i aluminium blisterstrips i æsker med 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Commonwealth House, 2 Chalkhill Road Hammersmith - London W6 8DW - Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN {måned år} 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN {måned år} 17

1. LÆGEMIDLETS NAVN ABILIFY 15 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 15 mg aripiprazol. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Tablet Tabletterne er runde og gule, indgraveret med A-009 og 15 på den ene side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer ABILIFY er indiceret til behandling af skizofreni. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Oral anvendelse. Den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis for ABILIFY er 15 mg/dag administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider. ABILIFY er effektiv i et dosisområde på 15 til 30 mg/dag. Der er ikke blevet påvist forbedret effekt ved doser højere end den anbefalede daglige dosis på 15 mg, selvom individuelle patienter kan have gavn af en højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg. Børn og unge: ABILIFY er ikke blevet undersøgt hos forsøgspersoner under 18 år. Patienter med nedsat leverfunktion: Dosisjustering til patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion er ikke påkrævet. Hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med forsigtighed. Den maksimale daglige dosis på 30 mg bør imidlertid anvendes med forsigtighed hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion: Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet. Ældre: Virkningen af ABILIFY i behandlingen af skizofreni hos patienter på 65 år eller derover er ikke blevet fastlagt. På grund af den øgetfølsomhed hos denne population, bør en lavere startdosis tages under overvejelse, når kliniske faktorer berettiger det. Køn: Dosisjustering til kvindelige patienter sammenligned med mandlige patienter er ikke påkrævet (se pkt. 5.2). Rygestatus: I henhold til den metaboliske vej for ABILIFY er dosisjustering for rygere ikke påkrævet (se pkt. 4.5). 18