BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN DAQUIRAN 0,088 mg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING DAQUIRAN 0,088 mg tabletter indeholder 0,088 mg pramipexol base (svarende til 0,125 mg pramipexol salt dihydrochloridmonohydrat). Bemærk venligst: Dosering af pramipexol refererer i litteraturen til salt-formen. Derfor udtrykkes doseringen både som pramipexol base og pramipexol salt (i parentes). 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson s sygdom i kombination med levodopa dvs. i sygdomsforløbet, når effekten af levodopa klinger af eller bliver ustadig og svingninger i den terapeutiske effekt opstår ("end of dose" eller "on off" svingninger). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Tabletterne skal indtages peroralt og synkes med vand sammen med eller uden føde. Døgndosis bør indtages ligeligt fordelt på 3 gange i døgnet. Initial dosis Dosis øges gradvist hver 5. - 7. dag fra en startdosis på 0,264 mg base (0,375 mg salt) pr. døgn. Dosis bør titreres til maksimal terapeutisk effekt uden at patienterne får uacceptable bivirkninger. Skema for øgning af dosis for DAQUIRAN Uge Dosis (mg base) Total døgndosis (mg base) Dosis (mg salt) Total døgndosis (mg salt) 1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,36 1,08 3 x 0,5 1,50 Hvis en yderligere øgning af den daglige dosis er nødvendig bør den øges med 0,54 mg base (0,75 mg salt) ugentlig op til maksimal døgndosis på 3,3 mg base (4,5 mg salt). Vedligeholdelsesdosis Den individuelle dosis bør være indenfor 0,264 mg base (0,375 mg salt) - 3,3 mg base (4,5 mg salt) pr. døgn. Ved øgning af dosis blev der i tre kliniske studier observeret effekt allerede ved en døgndosis på 1,1 mg base (1,5 mg salt). Yderligere dosisjusteringer bør foretages på basis af klinisk response og tolerance. I kliniske undersøgelser blev ca. 5% af patienterne behandlet med doser mindre end 1,1 mg (1,5 mg salt). Doser højere end 1,1 mg (1,5 mg salt) i døgnet kan være nyttige hos patienter hvor en reduktion af levodopa behandlingen er tilsigtet. Det kan anbefales at levodopa dosis reduceres både under dosisstigning og vedligeholdelsesbehandling med DAQUIRAN, afhængigt af den enkelte patients reaktioner. 2

Vedrørende potentielle farmakokinetiske intraktioner med levodopa, som kan være forskellige hos mænd og kvinder, se 4.5. 3

Dosering for patienter med nedsat nyrefunktion Eliminationen af pramipexol er afhængig af nyrefunktionen. Følgende doseringsregime foreslås som begyndelsesterapi: Hos patienter med en kreatinin clearance over 50 ml/min. er reduktion af den daglige dosis ikke nødvendig. Hos patienter med en kreatinin clearance mellem 20 og 50 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN fordeles på to daglige doser begyndende ved 0,088 mg base (0,125 mg salt) to gange daglig (0,176 mg base/0,25 mg salt pr. døgn). Hos patienter med kreatinin clearance mindre end 20 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN gives som en enkeltdosis begyndende med 0,088 mg base (0,125 mg salt)/døgn. Hvis nyrefunktionen skulle blive nedsat under vedligeholdelse-behandling med DAQUIRAN bør dosis reduceres med samme procent som nedgangen i kreatinin clearance, d.v.s. hvis fx. kreatinin clearance går ned med 30% så reduceres den daglige dosis med 30%. Den daglige dosis kan fordeles på to daglige doser hvis kreatinin clearance er mellem 20 og 50 ml/min. og som en enkeltdosis hvis kreatininclearance er under 20 ml/min. Dosering for patienter med nedsat leverfunktion Hos patienter med nedsat leverfunktion er dosisreduktion sandsynligvis ikke nødvendig, da omkring 90% af det absorberede lægemiddel udskilles via nyrerne. Den potentielle indflydelse af nedsat leverfunktion er imidlertid ikke undersøgt på DAQUIRANs farmakokinetik. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for pramipexol eller hjælpestofferne i produktet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved ordinering af DAQUIRAN til en patient med nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres jf. punkt 4.2. Hallucinationer er kendt som bivirkning ved behandling med dopaminagonister og levodopa. Patienterne bør informeres om, at hallucinationer (hyppigst visuelle) kan forekomme. Dyskinesier kan forekomme i optrapningsfasen med DAQUIRAN. Forekomsten af dyskinesier kan være højere hos kvinder. Opstår der sådannc, så bør dosis af levodopa reduceres. Patienter, som lider af psykotiske lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen. Der anbefales ophthalmologisk monitorering med regelmæssige mellemrum eller hvis der fremkommer synsabnormaliteter. Forsigtighed tilrådes i tilfælde af alvorlig cardiovaskulær sygdom. Det anbefales at monitorere blodtrykket, særlig i starten af behandlingen, hvilket skyldes den generelle risiko for hypotention i forbindelse med dopamin-behandling. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Pramipexol er kun i ringe udstrækning bundet til plasma-proteiner (< 20%) og der er kun set beskeden biotransformation i mennesker. Interaktioner med andre lægemidler, der påvirker plasmaproteinbindingen eller elimineres ved biotransformation er derfor usandsynlig. Da antikolinergika hovedsagelig elimineres via biotransformation, er den potentielle risiko for interaktion begrænset, selvom interaktion med antikolinergika ikke er blevet undersøgt. Selegelin og levodopa påvirker ikke pramipexols farmakokinetik. I et mindre farmakokinitisk studie (n=9) ændredes den totale absorption eller elimination af levodopa ikke ved samtidig administration af pramipexol. Hos 4 ud af 9 raske forsøgspersoner alle kvinder var absorptionshastigheden af levodopa øget. Cimetidin reducerede den renale clearance af pramipexol med ca. 34%, antagelig ved hæmning af den kationiske 4

sekretions transport-system i de renale tubuli. Lægemidler, som således hæmmer den aktive, renale eliminationsvej eller elimineres via denne vej, kan være årsag til interaktioner, resulterende i reduceret clearance af et eller begge lægemidler. Lægemidler i denne kategori er cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin, procainamid og trimethoprim. Amantadin elimineres også via nyrerne. Reduktion af pramipexol bør overvejes i tilfælde, hvor disse lægemidler administreres samtidigt med DAQUIRAN. Under dosisøgning af DAQUIRAN anbefales det at reducere levodopadosis og at holde doseringen af andre anti-parkinson lægemidler konstant. 4.6 Graviditet og amning Effekten på graviditet og laktation er ikke blevet undersøgt i mennesker. Pramipexol var ikke teratogent hos rotter og kaniner; men var embryotoksisk hos rotter i maternotoksiske doser se pkt. 5.3. DAQUIRAN bør kun bruges under graviditet hvis den potentielle gavn retfærdiggør den potentielle risiko for fostret. Da behandling med DAQUIRAN hæmmer sekretionen af prolaktin i mennesker forventes derfor også hæmning af laktationen. Udskillelsen af DAQUIRAN i modermælk er ikke blevet undersøgt hos kvinder. Hos rotter var koncentrationen af lægemidlet højere i modermælk end i plasma. Da man ingen erfaring har med DAQUIRAN's udskillelse i modermælk, bør det ikke anvendes af ammnede kvinder. Hvis dette ikke er muligt, så bør amningen ophøre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der kan opstå hallucinationer eller døsighed. Patienter bør således tilrådes ikke at køre bil eller betjene potentielle farlige maskiner indtil de ved hvordan DAQUIRAN påvirker dem. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hyppigere ved brug af DAQUIRAN end af placebo: Kvalme, obstipation, døsighed og hallucinationer. Hyppigere bivirkninger i kombination med levodopabehandling, var dyskinesier. Disse bivirkninger mindskedes ved fortsat behandling; obstipation, kvalme og dyskinesier synes at være forbigående. Hyppigheden af hypotension ved behandling med DAQUIRAN - sammenlignet med placebo - var ikke forhøjet. Hypotension kan imidlertid forekomme hos enkelte patienter i starten af behandlingen, især hvis DAQUIRAN optrappes for hurtigt. Se også 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 4.9 Overdosering Der er ingen klinisk erfaring med massiv overdosering. De forventede bivirkninger relateres til den farmakodynamiske profil for en dopaminagonist herunder kvalme, opkastning, hyperkinesi, hallucinationer, agitation og hypotension. Der er ingen kendt antidot ved overdosering af dopaminagonist. I tilfælde af at centralnervesystemet synes at være stimuleret kan et neuroleptisk middel anvendes. Behandling af overdosering kan kræve generel understøttende behandling med udpumpning, intravenøs drop og elektrokardiografisk overvågning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Pramipexol er en dopaminreceptoragonist (ATC kode: N 04 BC) og bindes med høj selektivitet og specificitet til undergruppen dopamin D2 receptorerne og har primært affinitet til D 3 receptorer. Det har fuld intrinsic aktivitet. 5

Pramipexol letter det parkinsonistiske motoriske underskud ved stimulation af dopaminreceptorer i Corpus stratium. Dyreforsøg har vist at pramipexol hæmmer dopaminsyntese, -frigørelse og - omsætning. 6

Hos frivillige forsøgspersoner fandt man et dosis-afhængigt fald i prolaktin. Hos patienter letter DAQUIRAN tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson s sygdom. Kontrollerede kliniske undersøgelser inkluderende ca. 1500 patienter på Hoehn & Yahr stadier I - IV. Ud af disse var ca. 900 på mere avancerede stadier, og modtog ledsagende levodopa terapi og led af motoriske komplikationer. Effekten af DAQUIRAN i de kontrollerede kliniske undersøglelser vedholdt i ca. 6 måneder. I fortsatte, åbne undersøgelser over mere end tre år var der ikke tegn på aftagende effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Pramipexol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter peroral administration. Den absolutte biotilgængelighed er større end 90% og maksimum plasmakoncentration opnås efter 1-3 timer. Absorptionshastigheden reduceres ved samtidig indtagelse af et måltid men påvirker ikke den samlede optagelse af pramipexol. Pramipexol udviser lineær kinetik og kun en lille inter-patient variation i plasmaniveau. Hos mennesket er proteinbindingen af pramipexol meget lav (< 20%) og distributionsvolumet stort (400 l). Høj koncentration i hjernevæv blev observeret hos rotter (omkring 8 gange sammenlignet med plasma). Pramipexol metaboliseres kun i ringe omfang hos mennesket. Den væsentligste eliminitionsvej er renal udskillelse af ikke-metaboliseret pramipexol. Ca. 90% af en 14C-mærket dosis udskilles via nyrerne og mindre end 2% via fæces. Den totale clearance for pramipexol er omkring 500 ml/min. og den renale clearance er omkring 400 ml/min. Eliminationens halveringstid (t½) varierer mellem 8 timer hos yngre og 12 timer hos ældre. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toxicitetsstudier med gentagen dosering viser, at pramipexol udøver funktionelle virkninger, som hovedsagelig involverer CNS og det kvindelige reproduktionssystem, antagelig stammende fra en overdreven farmakodynamisk virkning af lægemidlet. Fald i det diastoliske og systoliske blodtryk og hjerterytmen blev fundet hos minigrise, og en tendens til en hypotensiv virkning blev erkendt hos aber. Den potentielle virkning af pramipexol på den reproduktive funktion er blevet undersøgt i rotter og kaniner. Pramipexol var ikke teratogen i rotter og kaniner men var embryotoksisk hos rotter ved maternotoksiske doser. På grund af de valgte dyrearter og det begrænsedc antal undersøgte parametre er pramipexols bivirkninger i forbindelse med graviditet og maadlig fertilitet ikke fuldt belyst. Pramipexol var ikke genotoksisk. I et cancerogen studie udviklede hanrotter af Leydig celler, af hyperplasi og adenomer, pga. pramipexols prolaktin-hæmmende effekt. Dette fund er ikke klinisk relevant for mennesket. Samme studie viste tillige hos albinorotter, at doser på 2 mg/kg (salt) pramipexol og derover blev sat i forbindelse med retinal degeneration. Sidstnævnte fund blev hverken observeret hos pigmenterede rotter eller i albinomus i et cancirogen studie over 2 år eller hos nogen anden undersøgt dyreart. 7

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER Beskrivelse af DAQUIRAN: Styrke Beskrivelse (mg base/mg salt) 0,088/0,125 flad, rund, 6 mm diameter, ingen delekærv 0,18/0,25 flad, oval, 7,86 x 5,63 mm, delekærv på begge sider 0,7/1,0 flad, rund, 9 mm diameter, delekærv på begge sider 0,88/1,25 flad, oval, 11,81 x 8,46 mm, delekærv på begge sider 1,1/1,5 flad, rund, 11 mm diameter, delekærv på begge sider Alle tabletter er hvide og præget med erv og kode. 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon, magnesiumstearat. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 24 mdr. (udløbsdato trykkes på pakning) 6.4 Særlige opbevaringsforhold Lysfølsom. Bør opbevares i original blister indtil brug. Opbevares under 30 C. 6.5 Emballage (art og indhold) Æsker indeholdende 30 eller 100 tabletter pakket i blisterkort af 10 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ingen (se 6.4). 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Dr. Karl Thomae GmbH, Birkendorfferstr. 65, 88397 Biberach/Riss, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 8