BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN ARICLAIM, enterokapsler, hårde 40 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Det aktive stof i ARICLAIM er duloxetin. Hver kapsel indeholder 40 mg duloxetin som duloxetinhydrochlorid. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hårde enterokapsler. Kapseldelene er henholdsvis mat orange med påskriften "40 mg" og mat blå med påskriften "9545". 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer ARICLAIM er indiceret til behandling af kvinder med moderat til svær stressinkontinens (SUI) (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede dosering af ARICLAIM er 40 mg to gange daglig uden hensyntagen til måltider. Efter 2-4 ugers behandling bør patienten evalueres med henblik på vurdering af virkning og bivirkninger af behandlingen. Hvis en kvinde oplever problematiske bivirkninger varende længere end 4 uger, kan dosis reduceres til 20 mg to gange daglig. Der er dog begrænset data tilgængelig til at understøtte effekten af ARICLAIM 20 mg to gange daglig. Der findes en 20 mg kapsel på markedet. Effekten af ARICLAIM er ikke blevet undersøgt i mere end 3 måneder i placebokontrollerede studier. Fordelene ved behandling bør undersøges regelmæssigt. Ved at kombinere ARICLAIM med bækkenbundstræning kan der muligvis opnås en bedre effekt end ved hver af de to behandlinger alene. Det anbefales af overveje samtidig bækkenbundstræning. Leverinsufficiens: ARICLAIM bør ikke gives til kvinder med leversygdomme resulterende i nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Nyreinsufficiens: Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ml/min). Ældre: Forsigtighed bør udvises ved behandling af ældre patienter. 2

3 Børn og unge: Sikkerheden og effekten af duloxetin til patienter i disse aldersgrupper er ikke blevet undersøgt. ARICLAIM anbefales derfor ikke til børn og unge. Afbrydelse af behandling: Hvis behandlingen med ARICLAIM afbrydes efter mere end 1 uges behandling, anbefales det generelt, at dosis nedtrappes (fra 40 mg to gange daglig til enten 40 mg én gang daglig eller 20 mg to gange daglig) i 2 uger før seponering for at nedsætte risikoen for mulige seponeringssymptomer (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af indholdsstofferne. Leversygdomme resulterende i nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Graviditet og amning (se pkt. 4.6). ARICLAIM må ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible MonoAminoOxidasehæmmere - MAO-hæmmere (se pkt. 4.5). ARICLAIM må ikke anvendes sammen med CYP1A2 hæmmere, som fluvoxamin, ciprofloxacin og enoxacin, idet kombinationen resulterer i forhøjet plasmakoncentration af duloxetin (se pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Mani og krampeanfald ARICLAIM skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med mani eller en diagnose med bipolar forstyrrelse og/eller krampeanfald. Samtidig brug af antidepressiva Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af ARICLAIM og antidepressiva. Det anbefales især ikke at kombinere med selektive reversible MAO hæmmere. Mydriasis Der er rapporteret om tilfælde af mydriasis i forbindelse med duloxetin, og der skal derfor udvises forsigtighed ved udskrivning af duloxetin til patienter med forhøjet intraokulært tryk eller til patienter med risiko for akut snævervinklet glaukom. Nedsat nyrefunktion Forhøjede plasmakoncentrationer af duloxetin forekommer hos patienter med svært nedsat nyrefunktion i hæmodialyse (kreatinin-clearance < 30 ml/min.). Patienter med svært nedsat nyrefunktion vil sandsynligvis ikke få SUI. Se pkt. 4.2 for information om patienter med let til moderat nyreinsufficiens. Saccharose ARICLAIM-enterokapsler indeholder saccharose. Patienter med sjældne arvelige lidelser som fructoseintolerans, glucose-galactose-malabsorption eller invertase-isomaltase-insufficiens bør ikke tage denne medicin. Blødning Kutane blødningsabnormaliteter såsom ekkymoser og purpura er set ved brug af selektive serotoningenoptags-hæmmere - SSRI-præparater. Det anbefales at udvise forsigtighed hos patienter i behandling med antikoagulantika og/eller lægemidler, som påvirker trombocytfunktionen, og hos patienter med kendt blødningstendens. 3

4 Seponering af behandlingen Nogle patienter kan opleve seponeringssymptomer af ARICLAIM, især hvis behandlingen pludselig stoppes (se pkt. 4.2). Hyponatriæmi Hyponatriæmi er blevet rapporteret, hovedsagligt hos ældre, i sjældne tilfælde ved indgivelse af ARICLAIM og andre lægemiddelstoffer af samme farmakodynamiske klasse. Selvmordsforestillinger og -adfærd Som for andre lægemidler med lignende farmakologisk virkning (antidepressiva) er der blevet rapporteret isolerede tilfælde af selvmordsforestillinger og -adfærd under duloxetinbehandling eller tidligt efter behandlingens ophør. Læger bør opfordre patienterne til at rapportere, hvis de på noget tidspunkt er bekymrede over deres tanker eller følelser. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere): På grund af risikoen for serotoninsyndrom må ARICLAIM ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere) samt i mindst 14 dage efter afbrudt behandling med en MAO-hæmmer. På baggrund af duloxetins halveringstid skal der gå mindst 5 dage efter endt behandling med ARICLAIM, før en behandling med en MAO-hæmmer påbegyndes (se afsnit 4.3). Serotoninsyndrom: Der er i sjældne tilfælde rapporteret om serotoninsyndrom hos patienter i behandling med SSRI-præparater sammen med serotonerge lægemidler. Det anbefales at udvise forsigtighed, hvis ARICLAIM anvendes sammen med serotonerge antidepressiva som SSRIpræparater, tricykliske præparater (f.eks. clomipramin eller amitriptylin), venlafaxin eller triptaner, tramadol og tryptophan. CNS-lægemidler: Det anbefales at udvise forsigtighed, når ARICLAIM tages sammen med andre centralt virkende lægemidler eller stoffer, herunder alkohol og sederende lægemidler (benzodiazepiner, morfinlignende præparater, antipsykotika, phenobarbital, sederende antihistaminer). Duloxetins virkning på andre lægemidler Lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2: I et klinisk forsøg blev theophyllins (et CYP1A2- substrat) farmakokinetik ikke påvirket signifikant ved samtidig behandling med duloxetin (60 mg to gange daglig). Dette studie blev udført på mænd, og det kan ikke udelukkes, at kvinder har en lavere CYP1A2 aktivitet og dermed en højere plasmakoncentration af duloxetin og kan opleve interaktioner med et CYP1A2-substrat. Lægemidler, der metaboliseres via CYP2D6: Samtidig behandling med duloxetin (40 mg to gange daglig) forøger steady state-auc for tolterodin (2 mg to gange daglig) med 71%, men påvirker ikke farmakokinetikken for tolterodins aktive 5-hydroxy-metabolit, og der anbefales ingen dosisjustering. Det anbefales at udvise forsigtighed ved administration af duloxetin sammen med præparater, som hovedsageligt metaboliseres via CYP2D6, hvis disse præparater har et snævert terapeutisk indeks. P-piller og andre steroider: In vitro-studier viser, at duloxetin ikke inducerer CYP3A's nedbrydende aktivitet. Der er ikke udført specifikke in vivo-interaktionsstudier. Andre lægemidlers virkning på duloxetin Antacida og H2-antagonister: Samtidig administration af ARICLAIM med aluminium- og magnesiumholdige antacida eller med famotidin har ingen signifikant virkning på absorbtionshastigheden eller absorptionsfraktionen af duloxetin efter en oral dosis på 40-mg. CYP1A2-hæmmere: Da CYP1A2 er involveret i metaboliseringen af duloxetin, vil samtidig behandling med ARICLAIM og potente CYP1A2-hæmmere sandsynligvis medføre højere 4

5 koncentrationer af duloxetin. Fluvoxamin (100 mg én gang daglig), en potent CYP1A2-hæmmer, mindskede den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin med omtrent 77% og øgede AUC 0-t 6 gange. Behandling med ARICLAIM bør derfor ikke kombineres med potente CYP1A2-hæmmere som fluvoxamin (se pkt. 4.3) 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ingen data for brug af duloxetin hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet ved systemisk indgift af duloxetin i doser (AUC) mindre end den maksimale kliniske dosis (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Seponeringssymptomer kan forekomme hos det nyfødte barn, hvis moderen har indtaget duloxetine i den sidste del af graviditeten. ARICLAIM er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Amning Duloxetin og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos lakterende rotter. Der er observeret adfærdsbivirkninger hos afkommet i et peri-post natal toksicitetsstudie udført på rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af duloxetin og/eller dets metabolitter i modermælken er ikke blevet undersøgt. ARICLAIM er kontraindiceret ved amning (se pkt. 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Selv om duloxetin i kontrollerede forsøg ikke har vist sig at hæmme de psykomotoriske evner, den kognitive funktion eller hukommelsen, kan det være forbundet med sedation. Derfor skal patienterne gøres opmærksom på deres evne til at føre motorkøretøj eller betjene farlige maskiner kan være påvirket. 4.8 Bivirkninger Sikkerheden af ARICLAIM er blevet vurderet i fire 12-ugers, placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med SUI, inkluderende 958 duloxetin-behandlede og 955 placebo-behandlede patienter. Dette svarer til 190 patientår behandlet med 40 mg to gange daglig. De mest almindelige rapporterede bivirkninger hos patienter i behandling med ARICLAIM var kvalme, mundtørhed, træthed, søvnløshed og forstoppelse. Bivirkninger, som optrådte signifikant hyppigere hos patienter i behandling med duloxetin end hos patienter, som fik placebo, og med en hyppighed på 2%, eller som havde potentiel klinisk relevans, er anført i tabel 1, 2 og 3. Dataanalysen viste, at de rapporterede bivirkninger typisk indtrådte i den første uge af behandlingen. Imidlertid var størstedelen af de oftest forekommende bivirkninger milde til moderate og ophørte inden for 30 dage (f.eks. kvalme). Skønnet hyppighed: Meget almindelige ( 10%), almindelige ( 1% og < 10%) ikke almindelige (< 0,1% og < 1%). Tabel 1 Meget almindelige bivirkninger ( 10%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning ARICLAIM N = 958 (%) Placebo N = 955 (%) Psykiske lidelser Søvnløshed 12,6 1,9 Gastrointestinale sygdomme Kvalme Mundtørhed Forstoppelse, 23,2 13,4 11,0 3,7 1,5 2,3 5

6 Almene lidelser og reaktioner på Træthed 12,7 3,8 indgivelsesstedet Tabel 2 Almindelige bivirkninger ( 1% og < 10%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning ARICLAIM N = 958 (%) Placebo N = 955 (%) Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Psykiske lidelser Sygdomme i nervesystemet Gastrointestinale sygdomme Anoreksi Nedsat appetit Tørst Søvnforstyrrelser Angst Nedsat libido Anorgasme Hovedpine Svimmelhed (undtagen vertigo) Somnolens Tremor Sløret syn Nervøsitet Diaré Opkastning Dyspepsi 3,9 2,3 1,0 2,2 1,9 1,5 1,4 9,7 9,5 6,8 2,7 1,3 1,1 5,1 4,8 3,0 0,2 0,2 0,1 0,8 0,7 0,3 0,0 6,6 2,6 0,1 0,0 0,1 0 2,7 1,6 1,3 Sygdomme i hud og subkutane væv Øget perspiration 4,5 0,8 Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Døsighed Kløe Svaghed Tabel 3 Ikke almindelige bivirkninger ( 0.1%, <1%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning 2,6 1,4 1,3 ARICLAIM N = 958 (%) 0,3 0,3 0,3 Placebo N = 955 (%) Psykiske lidelser Tab af libido 0,6 0,0 Svimmelhed ( 5%) blev også rapporteret som en almindelig bivirkninger efter seponering af duloxetin. Duloxetinbehandling, i op til 12 uger i placebo-kontrollerede kliniske forsøg, var forbundet med en lille stigning fra baseline til endpoint i ALAT, ASAT og kreatinphosphokinase CPK (hhv. 2,1 U/l, 1,3 U/l og 5,8 U/l). Sjældne forbigående, abnorme værdier for disse analyseparametre blev hyppigere observeret hos duloxetin-behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo. Der blev optaget elektrokardiogrammer for 755 duloxetin-behandlede patienter med SUI og 779 placebo-behandlede patienter i kliniske 12-ugers forsøg. De hjertefrekvenskorrigerede QT-intervaller hos duloxetin-behandlede patienter adskilte sig ikke fra dem, der blev observeret i placebogruppen. 4.9 Overdosering Der er ringe klinisk erfaring med overdosering af duloxetin hos mennesker. I kliniske forsøg før markedsføringen blev der ikke rapporteret tilfælde med dødelig udgang ved overdoseringer af duloxetin. Der er rapporteret om fire tilfælde af ikke-dødelige akutte overdoseringer af duloxetin ( mg), alene eller sammen med andre lægemidler. 6

7 Der kendes ingen antidot mod duloxetin. Der skal skabes frie luftveje. Det anbefales at monitore hjertefunktionen og andre vitale funktioner samt at etablere passende symptomatiske og understøttende behandling. Ventrikelskylning kan være indiceret, hvis den foretages kort efter indtagelse eller hos patienter med symptomer. Aktivt kul kan være nyttigt til begrænsning af absorptionen. Duloxetin har stor fordelingsvolumen, og forceret diurese, hæmoperfusion og udskiftningstransfusion har sandsynligvis ingen gavnlig virkning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber ATC-kode: Endnu ikke fastlagt. Duloxetin er en kombineret serotonin- (5-HT) og noradrenalin (NA)-genoptagelseshæmmer. Det hæmmer svagt dopamingenoptagelsen uden nogen signifikant affinitet til histaminerge, dopaminerge, kolinerge og adrenerge receptorer. I dyreforsøg fører forhøjet niveau af 5-HT og NA i den sakrale ende af rygsøjlen til øget urethral tonus via en forstærket nervus pudendus-stimulering af urinrørets tværstribede lukkemuskel kun i opbevaringsfasen af vandladningscyklussen. En lignende mekanisme hos kvinder, baseret på begrænset beviser fra urodynamiske og elektrofysiologiske studier, menes at medføre kraftigere urethral lukning under urinopbevaring med fysisk stress der kan forklare effekten af duloxetin i behandling af kvinder med stressinkontinens. Effekten af 40 mg duloxetin to gange daglig ved behandling af SUI blev vurderet i fire dobbeltblinde, placebo-kontrollerede forsøg, hvor der indgik 1913 kvinder (i alderen år) med SUI. 958 af disse patienter blev randomiseret til duloxetin og 955 til placebo. De primære mål for effekten var hyppigheden af inkontinensepisoder (IEF) ud fra dagbøger og et spørgeskema vedrørende livskvalitet i forbindelse med inkontinens (I-QOL). Hyppigheden af inkontinensepisoder: I alle fire forsøg havde den duloxetin-behandlede gruppe en gennemsnitlig reduktion i Incontinece Episode Frequence (IEF) på 50% eller mere sammenlignet med 33% i den placebo-behandlet gruppe. Forskellene blev observeret ved hvert besøg efter medicinering i 4 uger (duloxetin 54% og placebo 22%), 8 uger (52% og 29%) og 12 uger (52% og 29%). I et yderligere forsøg, som var begrænset til patienter med svær stressinkontinens, blev alle responser på duloxetin opnået inden for 2 uger. Virkningen af ARICLAIM er ikke blevet undersøgt længere end 3 måneder i placebokontrollerede studier. Den kliniske fordel ved ARICLAIM sammenlignet med placebo er ikke blevet undersøgt hos kvinder med let SUI, defineret i randomiserede forsøg som kvinder med IEF < 14 om ugen. For disse kvinder kan ARICLAIM nok ikke yde nogen fordele udover det som konservativ livsstilsomlægninger kan bidrage med. Livskvalitet: Resultater fra livskvalitets-/incontinence Quality of Life (I-QOL) undersøgelser viste sig signifikant forbedret i gruppen med duloxetin-behandlede patienter sammenlignet med placebogruppen (9,2 mod 5,9 i score forbedring, p<0,001). Ved brug af en Patient Global Improvement (PGI) skala viste kvinder behandlet med duloxetin at vurdere deres symptomer på stressinkontinens som signifikant forbedret i forhold til kvinder på placebo (64,6% mod 50,1%, p<0,001). ARICLAIM og tidligere operativ behandling af inkontinens: Der er begrænset data som tyder på, at fordelene ved ARICLAIM ikke mindskes hos kvinder med stressinkontinens, som tidligere er blevet opereret for inkontinens. ARICLAIM og bækkenbundsøvelser: I løbet af et blindt, randomiseret, kontrolleret 12-ugers forsøg viste ARICLAIM større reduktioner i IEF i forhold til enten placebo-behandlingen eller med bækkenbundsøvelser alene. Kombinationsbehandling (duloxetin + bækkenbundsøvelser) viste større 7

8 forbedring både med hensyn til brug af bind og tilstandsspecifikke livskvalitetsmålinger end ARICLAIM alene eller bækkenbundsøvelser alene. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Duloxetin indgives som en enkelt enantiomer. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad af oxiderende enzymer (CYP1A2 og det polymorfiske CYP2D6) efterfulgt af konjugation. Duloxetins farmakokinetik viser stor variation mellem patienter (generelt 50-60%), delvist på grund af køn, alder, ryger ikke-ryger status og CYP2D6 metaboliseringsstatus. Duloxetin absorberes godt efter peroral indgift med C maks. 6 timer efter dosisindgift. Den absolutte orale biotilgængelighed for duloxetin lå på 32-80% (gns. på 50%, N = 8 patienter). Fødeindtagelse udsætter tidspunktet for opnåelse af den maksimale serumkoncentration fra 6 til 10 timer og mindsker omfanget af absorptionen marginalt (omtrent 11%). Duloxetin har en cirka 96%-binding til humane plasmaproteiner. Duloxetin bindes til både albumin og alfa-1-syre-glykoprotein. Proteinbindingen påvirkes ikke af nedsat nyre- eller leverfunktion. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad, og metabolitterne udskilles hovedsageligt med urinen. Både CYP2D6 og CYP1A2 katalyserer dannelsen af to hovedmetabolitter: glukuronidkonjugat af 4- hydroxy-duloxetin og sulfatkonjugat af 5-hydroxy,6-methoxy-duloxetin. På baggrund af in vitroforsøg betragtes duloxetins cirkulerende metabolitter som farmakologisk inaktive. Duloxetins farmakokinetiske egenskaber er ikke blevet specifikt undersøgt hos kvinder, som har en ringe CYP2D6 metabolisering. Begrænsede data tyder på at duloxetin plasmaniveauet hos disse patienter er højere. Halveringstiden for duloxetin efter en oral dosis ligger på 8-17 timer (gns. 12 timer). Efter en intravenøs dosis ligger duloxetins plasma-clearance på l/t. (gns. på 36 l/t.). Efter en oral dosis ligger den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin på l/t. (gns. 101 l/t.). Særlige patientgrupper: Alder: Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem yngre og ældre kvinder ( 65 år) (AUCværdien forøges med ca. 25%, og halveringstiden er ca. 25% længere hos ældre), selv om størrelsesordenen på disse forandringer ikke er tilstrækkelig til at retfærdiggøre dosisjusteringer. Nedsat nyrefunktion: Patienter med terminal nyresygdom i dialysebehandling havde et dobbelt så højt duloxetin-c maks. og dobbelt så høje AUC-værdier som raske patienter. Farmakokinetiske data på duloxetin er begrænset hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Moderat leversygdom (Child-Pugh-gruppe B) påvirkede duloxetins farmakokinetik. Sammenlignet med raske patienter var den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin 79% lavere, den tilsyneladende terminale halveringstid var 2,3 gange længere, og AUC var 3,7 gange højere hos patienter med moderat leversygdom. Der er ikke foretaget studier af farmakokinetikken for duloxetin og dens metabolitter hos patienter med let eller svært nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Duloxetin var ikke genotoksisk i en række standardtest og var ikke karcinogent hos rotter. I karcinogenitetsstudiet med rotter blev der set celler med flere cellekerner i leveren i fravær af andre histopatologiske ændringer. Den underliggendende mekanisme og den kliniske relevans er uvis. Hunmus, som modtog duloxetin i 2 år, havde kun forøget incidens af hepatocellulære adenomer og karcinomer ved den høje dosis (144 mg/kg/dag), men disse blev betragtet som værende sekundære til den mikrosomale enzyminduktion i leveren. Relevansen af disse data for mus i forhold til mennesker kendes ikke. Hunrotter, som fik duloxetin før og under parring samt i den tidlige drægtighedsperiode, 8

9 havde nedsat fødeindtagelse og kropsvægt, afbrydelse af brunstcyklussen, et nedsat indeks for levendefødsler og overlevelse af afkom samt forsinket vækst hos afkommet ved udsættelse for systemisk påvirkning estimeret til at være højst ved den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et embryotoxicitetstudie foretaget på kaniner blev der observeret en højere incidens af kardiovaskulæreog knogle-deformationer, hvor hunkaninerne blev udsat for systemiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et andet studie, hvor et andet salt af duloxetin blev testet, blev der ikke observeret nogen deformationer. Duloxetin fremkaldte adfærdsmæssige bivirkninger hos afkommet i et pre-/postnatal toxicitetstudie med rotter, hvor hunrotter blev udsat for systemsiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Kapsel indhold: Hypromellose Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat Saccharose Saccharosekugler Talcum Titandioxid (E171) Triethylcitrat. Kapslerne indeholder også indigotin (E132), gul jernoxid (E172) og rød jernoxid (E172). Kapselskal: Gelatine, natriumlaurylsulfat, titandioxid (E171), indigotin (E132), rød jernoxid (E172), gul jernoxid (E172) og Edible black ink. Edible black ink: Syntetisk sort jernoxid (E172), propylenglycol og Shellac Farve på kapseltop: Mat blå Farve på kapselbund: Mat orange 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i original emballage. Må ikke opbevares over 30 C. 6.5 Emballage (art og indhold) PVC- (polyvinylchlorid), PE- (polyethylen) og PCTFE-blister (polychlorotrifluoroethylen) forseglet med aluminiumfolie. Pakninger med 28, 56, 98, 140 og 196 (multipakning af 2 x 98) kapsler. 9

10 Ikke alle pakningsstørrelser og pakningstyper er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein, Tyskland. 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 10

11 1. LÆGEMIDLETS NAVN ARICLAIM, enterokapsler, hårde 20 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Det aktive stof i ARICLAIM er duloxetin. Hver kapsel indeholder 20 mg duloxetin som duloxetinhydrochlorid. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hårde enterokapsler. Kapseldelene er henholdsvis mat blå med påskriften 20 mg og mat blå med påskriften KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer ARICLAIM er indiceret til behandling af kvinder med moderat til svær stressinkontinens (SUI) (se pkt. 5.1). 4.3 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede dosering af ARICLAIM er 40 mg to gange daglig uden hensyntagen til måltider. Efter 2-4 ugers behandling bør patienten evalueres med henblik på vurdering af virkning og bivirkninger af behandlingen. Hvis en kvinde oplever problematiske bivirkninger varende længere end 4 uger, kan dosis reduceres til 20 mg to gange daglig. Der er dog begrænset data tilgængelig til at understøtte effekten af ARICLAIM 20 mg to gange daglig. Effekten af ARICLAIM er ikke blevet undersøgt i mere end 3 måneder i placebokontrollerede studier. Fordelene ved behandling bør undersøges regelmæssigt. Ved at kombinere ARICLAIM med bækkenbundstræning kan der muligvis opnås en bedre effekt end ved hver af de to behandlinger alene. Det anbefales af overveje samtidig bækkenbundstræning. Leverinsufficiens: ARICLAIM bør ikke gives til kvinder med leversygdomme resulterende i nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Nyreinsufficiens: Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ml/min). Ældre: Forsigtighed bør udvises ved behandling af ældre patienter. Børn og unge: Sikkerheden og effekten af duloxetin til patienter i disse aldersgrupper er ikke blevet undersøgt. ARICLAIM anbefales derfor ikke til børn og unge. 11

12 Afbrydelse af behandling: Hvis behandlingen med ARICLAIM afbrydes efter mere end 1 uges behandling, anbefales det generelt, at dosis nedtrappes (fra 40 mg to gange daglig til enten 40 mg én gang daglig eller 20 mg to gange daglig) i 2 uger før seponering for at nedsætte risikoen for mulige seponeringssymptomer (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af indholdsstofferne. Leversygdomme resulterende i nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Graviditet og amning (se pkt. 4.6). ARICLAIM må ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible MonoAminoOxidasehæmmere - MAO-hæmmere (se pkt. 4.5). ARICLAIM må ikke anvendes sammen med CYP1A2 hæmmere, som fluvoxamin, ciprofloxacin og enoxacin, idet kombinationen resulterer i forhøjet plasmakoncentration af duloxetin (se pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Mani og krampeanfald ARICLAIM skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med mani eller en diagnose med bipolar forstyrrelse og/eller krampeanfald. Samtidig brug af antidepressiva Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af ARICLAIM og antidepressiva. Det anbefales især ikke at kombinere med selektive reversible MAO hæmmere. Mydriasis Der er rapporteret om tilfælde af mydriasis i forbindelse med duloxetin, og der skal derfor udvises forsigtighed ved udskrivning af duloxetin til patienter med forhøjet intraokulært tryk eller til patienter med risiko for akut snævervinklet glaukom. Nedsat nyrefunktion Forhøjede plasmakoncentrationer af duloxetin forekommer hos patienter med svært nedsat nyrefunktion i hæmodialyse (kreatinin-clearance < 30 ml/min.). Patienter med svært nedsat nyrefunktion vil sandsynligvis ikke få SUI. Se pkt. 4.2 for information om patienter med let til moderat nyreinsufficiens. Saccharose ARICLAIM-enterokapsler indeholder saccharose. Patienter med sjældne arvelige lidelser som fructoseintolerans, glucose-galactose-malabsorption eller invertase-isomaltase-insufficiens bør ikke tage denne medicin. Blødning Kutane blødningsabnormaliteter såsom ekkymoser og purpura er set ved brug af selektive serotoningenoptags-hæmmere - SSRI-præparater. Det anbefales at udvise forsigtighed hos patienter i behandling med antikoagulantika og/eller lægemidler, som påvirker trombocytfunktionen, og hos patienter med kendt blødningstendens. Seponering af behandlingen 12

13 Nogle patienter kan opleve seponeringssymptomer af ARICLAIM, især hvis behandlingen pludselig stoppes (se pkt. 4.2). Hyponatriæmi Hyponatriæmi er blevet rapporteret, hovedsagligt hos ældre, i sjældne tilfælde ved indgivelse af ARICLAIM og andre lægemiddelstoffer af samme farmakodynamiske klasse. Selvmordsforestillinger og -adfærd Som for andre lægemidler med lignende farmakologisk virkning (antidepressiva) er der blevet rapporteret isolerede tilfælde af selvmordsforestillinger og -adfærd under duloxetinbehandling eller tidligt efter behandlingens ophør. Læger bør opfordre patienterne til at rapportere, hvis de på noget tidspunkt er bekymrede over deres tanker eller følelser. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere): På grund af risikoen for serotoninsyndrom må ARICLAIM ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere) samt i mindst 14 dage efter afbrudt behandling med en MAO-hæmmer. På baggrund af duloxetins halveringstid skal der gå mindst 5 dage efter endt behandling med ARICLAIM, før en behandling med en MAO-hæmmer påbegyndes (se afsnit 4.3). Serotoninsyndrom: Der er i sjældne tilfælde rapporteret om serotoninsyndrom hos patienter i behandling med SSRI-præparater sammen med serotonerge lægemidler. Det anbefales at udvise forsigtighed, hvis ARICLAIM anvendes sammen med serotonerge antidepressiva som SSRIpræparater, tricykliske præparater (f.eks. clomipramin eller amitriptylin), venlafaxin eller triptaner, tramadol og tryptophan. CNS-lægemidler: Det anbefales at udvise forsigtighed, når ARICLAIM tages sammen med andre centralt virkende lægemidler eller stoffer, herunder alkohol og sederende lægemidler (benzodiazepiner, morfinlignende præparater, antipsykotika, phenobarbital, sederende antihistaminer). Duloxetins virkning på andre lægemidler Lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2: I et klinisk forsøg blev theophyllins (et CYP1A2- substrat) farmakokinetik ikke påvirket signifikant ved samtidig behandling med duloxetin (60 mg to gange daglig). Dette studie blev udført på mænd, og det kan ikke udelukkes, at kvinder har en lavere CYP1A2 aktivitet og dermed en højere plasmakoncentration af duloxetin og kan opleve interaktioner med et CYP1A2-substrat. Lægemidler, der metaboliseres via CYP2D6: Samtidig behandling med duloxetin (40 mg to gange daglig) forøger steady state-auc for tolterodin (2 mg to gange daglig) med 71%, men påvirker ikke farmakokinetikken for tolterodins aktive 5-hydroxy-metabolit, og der anbefales ingen dosisjustering. Det anbefales at udvise forsigtighed ved administration af duloxetin sammen med præparater, som hovedsageligt metaboliseres via CYP2D6, hvis disse præparater har et snævert terapeutisk indeks. P-piller og andre steroider: In vitro-studier viser, at duloxetin ikke inducerer CYP3A's nedbrydende aktivitet. Der er ikke udført specifikke in vivo-interaktionsstudier. Andre lægemidlers virkning på duloxetin Antacida og H2-antagonister: Samtidig administration af ARICLAIM med aluminium- og magnesiumholdige antacida eller med famotidin har ingen signifikant virkning på absorbtionshastigheden eller absorptionsfraktionen af duloxetin efter en oral dosis på 40-mg. CYP1A2-hæmmere: Da CYP1A2 er involveret i metaboliseringen af duloxetin, vil samtidig behandling med ARICLAIM og potente CYP1A2-hæmmere sandsynligvis medføre højere koncentrationer af duloxetin. Fluvoxamin (100 mg én gang daglig), en potent CYP1A2-hæmmer, mindskede den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin med omtrent 77% og øgede AUC 0-t 6 13

14 gange. Behandling med ARICLAIM bør derfor ikke kombineres med potente CYP1A2-hæmmere som fluvoxamin (se pkt. 4.3) 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ingen data for brug af duloxetin hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet ved systemisk indgift af duloxetin i doser (AUC) mindre end den maksimale kliniske dosis (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Seponeringssymptomer kan forekomme hos det nyfødte barn, hvis moderen har indtaget duloxetine i den sidste del af graviditeten. ARICLAIM er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Amning Duloxetin og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos lakterende rotter. Der er observeret adfærdsbivirkninger hos afkommet i et peri-post natal toksicitetsstudie udført på rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af duloxetin og/eller dets metabolitter i modermælken er ikke blevet undersøgt. ARICLAIM er kontraindiceret ved amning (se pkt. 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Selv om duloxetin i kontrollerede forsøg ikke har vist sig at hæmme de psykomotoriske evner, den kognitive funktion eller hukommelsen, kan det være forbundet med sedation. Derfor skal patienterne gøres opmærksom på deres evne til at føre motorkøretøj eller betjene farlige maskiner kan være påvirket. 4.9 Bivirkninger Sikkerheden af ARICLAIM er blevet vurderet i fire 12-ugers, placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med SUI, inkluderende 958 duloxetin-behandlede og 955 placebo-behandlede patienter. Dette svarer til 190 patientår behandlet med 40 mg to gange daglig. De mest almindelige rapporterede bivirkninger hos patienter i behandling med ARICLAIM var kvalme, mundtørhed, træthed, søvnløshed og forstoppelse. Bivirkninger, som optrådte signifikant hyppigere hos patienter i behandling med duloxetin end hos patienter, som fik placebo, og med en hyppighed på 2%, eller som havde potentiel klinisk relevans, er anført i tabel 1, 2 og 3. Dataanalysen viste, at de rapporterede bivirkninger typisk indtrådte i den første uge af behandlingen. Imidlertid var størstedelen af de oftest forekommende bivirkninger milde til moderate og ophørte inden for 30 dage (f.eks. kvalme). Skønnet hyppighed: Meget almindelige ( 10%), almindelige ( 1% og < 10%) ikke almindelige (< 0,1% og < 1%). Tabel 1 Meget almindelige bivirkninger ( 10%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning ARICLAIM N = 958 (%) Placebo N = 955 (%) Psykiske lidelser Søvnløshed 12,6 1,9 Gastrointestinale sygdomme Kvalme Mundtørhed Forstoppelse, 23,2 13,4 11,0 3,7 1,5 2,3 Almene lidelser og reaktioner på Træthed 12,7 3,8 14

15 indgivelsesstedet Tabel 2 Almindelige bivirkninger ( 1% og < 10%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Psykiske lidelser Sygdomme i nervesystemet Gastrointestinale sygdomme Anoreksi Nedsat appetit Tørst Søvnforstyrrelser Angst Nedsat libido Anorgasme Hovedpine Svimmelhed (undtagen vertigo) Somnolens Tremor Sløret syn Nervøsitet Diaré Opkastning Dyspepsi ARICLAIM N = 958 (%) 3,9 2,3 1,0 2,2 1,9 1,5 1,4 9,7 9,5 6,8 2,7 1,3 1,1 5,1 4,8 3,0 Placebo N = 955 (%) 0,2 0,2 0,1 0,8 0,7 0,3 0,0 6,6 2,6 0,1 0,0 0,1 0 2,7 1,6 1,3 Sygdomme i hud og subkutane væv Øget perspiration 4,5 0,8 Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Døsighed Kløe Svaghed Tabel 3 Ikke almindelige bivirkninger ( 0.1%, <1%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning 2,6 1,4 1,3 ARICLAIM N = 958 (%) 0,3 0,3 0,3 Placebo N = 955 (%) Psykiske lidelser Tab af libido 0,6 0,0 Svimmelhed ( 5%) blev også rapporteret som en almindelig bivirkninger efter seponering af duloxetin. Duloxetinbehandling, i op til 12 uger i placebo-kontrollerede kliniske forsøg, var forbundet med en lille stigning fra baseline til endpoint i ALAT, ASAT og kreatinphosphokinase CPK (hhv. 2,1 U/l, 1,3 U/l og 5,8 U/l). Sjældne forbigående, abnorme værdier for disse analyseparametre blev hyppigere observeret hos duloxetin-behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo. Der blev optaget elektrokardiogrammer for 755 duloxetin-behandlede patienter med SUI og 779 placebo-behandlede patienter i kliniske 12-ugers forsøg. De hjertefrekvenskorrigerede QT-intervaller hos duloxetin-behandlede patienter adskilte sig ikke fra dem, der blev observeret i placebogruppen. 4.9 Overdosering Der er ringe klinisk erfaring med overdosering af duloxetin hos mennesker. I kliniske forsøg før markedsføringen blev der ikke rapporteret tilfælde med dødelig udgang ved overdoseringer af duloxetin. Der er rapporteret om fire tilfælde af ikke-dødelige akutte overdoseringer af duloxetin ( mg), alene eller sammen med andre lægemidler. Der kendes ingen antidot mod duloxetin. Der skal skabes frie luftveje. Det anbefales at monitore hjertefunktionen og andre vitale funktioner samt at etablere passende symptomatiske og understøttende behandling. Ventrikelskylning kan være indiceret, hvis den foretages kort efter 15

16 indtagelse eller hos patienter med symptomer. Aktivt kul kan være nyttigt til begrænsning af absorptionen. Duloxetin har stor fordelingsvolumen, og forceret diurese, hæmoperfusion og udskiftningstransfusion har sandsynligvis ingen gavnlig virkning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber ATC-kode: Endnu ikke fastlagt. Duloxetin er en kombineret serotonin- (5-HT) og noradrenalin (NA)-genoptagelseshæmmer. Det hæmmer svagt dopamingenoptagelsen uden nogen signifikant affinitet til histaminerge, dopaminerge, kolinerge og adrenerge receptorer. I dyreforsøg fører forhøjet niveau af 5-HT og NA i den sakrale ende af rygsøjlen til øget urethral tonus via en forstærket nervus pudendus-stimulering af urinrørets tværstribede lukkemuskel kun i opbevaringsfasen af vandladningscyklussen. En lignende mekanisme hos kvinder, baseret på begrænset beviser fra urodynamiske og elektrofysiologiske studier, menes at medføre kraftigere urethral lukning under urinopbevaring med fysisk stress der kan forklare effekten af duloxetin i behandling af kvinder med stressinkontinens. Effekten af 40 mg duloxetin to gange daglig ved behandling af SUI blev vurderet i fire dobbeltblinde, placebo-kontrollerede forsøg, hvor der indgik 1913 kvinder (i alderen år) med SUI. 958 af disse patienter blev randomiseret til duloxetin og 955 til placebo. De primære mål for effekten var hyppigheden af inkontinensepisoder (IEF) ud fra dagbøger og et spørgeskema vedrørende livskvalitet i forbindelse med inkontinens (I-QOL). Hyppigheden af inkontinensepisoder: I alle fire forsøg havde den duloxetin-behandlede gruppe en gennemsnitlig reduktion i Incontinece Episode Frequence (IEF) på 50% eller mere sammenlignet med 33% i den placebo-behandlet gruppe. Forskellene blev observeret ved hvert besøg efter medicinering i 4 uger (duloxetin 54% og placebo 22%), 8 uger (52% og 29%) og 12 uger (52% og 29%). I et yderligere forsøg, som var begrænset til patienter med svær stressinkontinens, blev alle responser på duloxetin opnået inden for 2 uger. Virkningen af ARICLAIM er ikke blevet undersøgt længere end 3 måneder i placebokontrollerede studier. Den kliniske fordel ved ARICLAIM sammenlignet med placebo er ikke blevet undersøgt hos kvinder med let SUI, defineret i randomiserede forsøg som kvinder med IEF < 14 om ugen. For disse kvinder kan ARICLAIM nok ikke yde nogen fordele udover det som konservativ livsstilsomlægninger kan bidrage med. Livskvalitet: Resultater fra livskvalitets-/incontinence Quality of Life (I-QOL) undersøgelser viste sig signifikant forbedret i gruppen med duloxetin-behandlede patienter sammenlignet med placebogruppen (9,2 mod 5,9 i score forbedring, p<0,001). Ved brug af en Patient Global Improvement (PGI) skala viste kvinder behandlet med duloxetin at vurdere deres symptomer på stressinkontinens som signifikant forbedret i forhold til kvinder på placebo (64,6% mod 50,1%, p<0,001). ARICLAIM og tidligere operativ behandling af inkontinens: Der er begrænset data som tyder på, at fordelene ved ARICLAIM ikke mindskes hos kvinder med stressinkontinens, som tidligere er blevet opereret for inkontinens. ARICLAIM og bækkenbundsøvelser: I løbet af et blindt, randomiseret, kontrolleret 12-ugers forsøg viste ARICLAIM større reduktioner i IEF i forhold til enten placebo-behandlingen eller med bækkenbundsøvelser alene. Kombinationsbehandling (duloxetin + bækkenbundsøvelser) viste større forbedring både med hensyn til brug af bind og tilstandsspecifikke livskvalitetsmålinger end ARICLAIM alene eller bækkenbundsøvelser alene. 16

17 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Duloxetin indgives som en enkelt enantiomer. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad af oxiderende enzymer (CYP1A2 og det polymorfiske CYP2D6) efterfulgt af konjugation. Duloxetins farmakokinetik viser stor variation mellem patienter (generelt 50-60%), delvist på grund af køn, alder, ryger ikke-ryger status og CYP2D6 metaboliseringsstatus. Duloxetin absorberes godt efter peroral indgift med C maks. 6 timer efter dosisindgift. Den absolutte orale biotilgængelighed for duloxetin lå på 32-80% (gns. på 50%, N = 8 patienter). Fødeindtagelse udsætter tidspunktet for opnåelse af den maksimale serumkoncentration fra 6 til 10 timer og mindsker omfanget af absorptionen marginalt (omtrent 11%). Duloxetin har en cirka 96%-binding til humane plasmaproteiner. Duloxetin bindes til både albumin og alfa-1-syre-glykoprotein. Proteinbindingen påvirkes ikke af nedsat nyre- eller leverfunktion. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad, og metabolitterne udskilles hovedsageligt med urinen. Både CYP2D6 og CYP1A2 katalyserer dannelsen af to hovedmetabolitter: glukuronidkonjugat af 4- hydroxy-duloxetin og sulfatkonjugat af 5-hydroxy,6-methoxy-duloxetin. På baggrund af in vitroforsøg betragtes duloxetins cirkulerende metabolitter som farmakologisk inaktive. Duloxetins farmakokinetiske egenskaber er ikke blevet specifikt undersøgt hos kvinder, som har en ringe CYP2D6 metabolisering. Begrænsede data tyder på at duloxetin plasmaniveauet hos disse patienter er højere. Halveringstiden for duloxetin efter en oral dosis ligger på 8-17 timer (gns. 12 timer). Efter en intravenøs dosis ligger duloxetins plasma-clearance på l/t. (gns. på 36 l/t.). Efter en oral dosis ligger den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin på l/t. (gns. 101 l/t.). Særlige patientgrupper: Alder: Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem yngre og ældre kvinder ( 65 år) (AUCværdien forøges med ca. 25%, og halveringstiden er ca. 25% længere hos ældre), selv om størrelsesordenen på disse forandringer ikke er tilstrækkelig til at retfærdiggøre dosisjusteringer. Nedsat nyrefunktion: Patienter med terminal nyresygdom i dialysebehandling havde et dobbelt så højt duloxetin-c maks. og dobbelt så høje AUC-værdier som raske patienter. Farmakokinetiske data på duloxetin er begrænset hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Moderat leversygdom (Child-Pugh-gruppe B) påvirkede duloxetins farmakokinetik. Sammenlignet med raske patienter var den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin 79% lavere, den tilsyneladende terminale halveringstid var 2,3 gange længere, og AUC var 3,7 gange højere hos patienter med moderat leversygdom. Der er ikke foretaget studier af farmakokinetikken for duloxetin og dens metabolitter hos patienter med let eller svært nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Duloxetin var ikke genotoksisk i en række standardtest og var ikke karcinogent hos rotter. I karcinogenitetsstudiet med rotter blev der set celler med flere cellekerner i leveren i fravær af andre histopatologiske ændringer. Den underliggendende mekanisme og den kliniske relevans er uvis. Hunmus, som modtog duloxetin i 2 år, havde kun forøget incidens af hepatocellulære adenomer og karcinomer ved den høje dosis (144 mg/kg/dag), men disse blev betragtet som værende sekundære til den mikrosomale enzyminduktion i leveren. Relevansen af disse data for mus i forhold til mennesker kendes ikke. Hunrotter, som fik duloxetin før og under parring samt i den tidlige drægtighedsperiode, havde nedsat fødeindtagelse og kropsvægt, afbrydelse af brunstcyklussen, et nedsat indeks for levendefødsler og overlevelse af afkom samt forsinket vækst hos afkommet ved udsættelse for systemisk påvirkning estimeret til at være højst ved den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et 17

18 embryotoxicitetstudie foretaget på kaniner blev der observeret en højere incidens af kardiovaskulæreog knogle-deformationer, hvor hunkaninerne blev udsat for systemiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et andet studie, hvor et andet salt af duloxetin blev testet, blev der ikke observeret nogen deformationer. Duloxetin fremkaldte adfærdsmæssige bivirkninger hos afkommet i et pre-/postnatal toxicitetstudie med rotter, hvor hunrotter blev udsat for systemsiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Kapsel indhold: Hypromellose Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat Saccharose Saccharosekugler Talcum Titandioxid (E171) Triethylcitrat. Kapslerne indeholder også indigotin (E132), gul jernoxid (E172) og rød jernoxid (E172). Kapselskal: Gelatine, natriumlaurylsulfat, titandioxid (E171), indigotin (E132), og Edible black ink. Edible black ink: Syntetisk sort jernoxid (E172), propylenglycol og Shellac Farve på kapseltop: Mat blå Farve på kapselbund: Mat blå 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i original emballage. Må ikke opbevares over 30 C. 6.5 Emballage (art og indhold) PVC- (polyvinylchlorid), PE- (polyethylen) og PCTFE-blister (polychlorotrifluoroethylen) forseglet med aluminiumfolie. 20 mg: Pakning med 56 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser og pakningstyper er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering 18

19 Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein, Tyskland. 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 19

20 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 20

21 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG D Ingelheim am Rhein Tyskland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter recept. ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal oplyse Europa-Kommissionen om markedsføringsplanen for det lægemiddel, der er godkendt i henhold til denne beslutning. 21

22 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 22

23 A. ETIKETTERING 23

24 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE KARTON TIL 40 MG HÅRDE ENTEROKAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN ARICLAIM 40 mg hårde enterokapsler Duloxetin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver kapsel indeholder 40 mg duloxetin (som hydrochlorid). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Pakninger med 28, 56, 98 eller 140 hårde enterokapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Indeholder saccharose. Læs indlægssedlen for yderligere information. 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale yderpakning. Må ikke opbevares over 30 C. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 24

25 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein, Tyskland. 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/-/--/---/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 25

26 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE KARTON TIL 98 KAPSLER (40 MG) SOM DEL AF MULITPAKNING (UDEN BLUE BOX) 1. LÆGEMIDLETS NAVN ARICLAIM 40 mg hårde enterokapsler Duloxetin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver kapsel indeholder 40 mg duloxetin (som hydrochlorid). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 98 kapsler Del af en multipakning bestående af 2 pakninger med hver 98 kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Indeholder saccharose. Læs indlægssedlen for yderligere information. 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale yderpakning. Må ikke opbevares over 30 C. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 26

27 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein, Tyskland. 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/-/--/---/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 27

28 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE ETIKET TIL MULTIPAKNING (2X98 KAPSLER, 40 MG) OMVIKLET MED PLASTFOLIE (MED BLUE BOX) 1. LÆGEMIDLETS NAVN ARICLAIM 40 mg hårde enterokapsler Duloxetin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver kapsel indeholder 40 mg duloxetin (som hydrochlorid). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Multipakning bestående af 2 pakninger med hver 98 kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Indeholder saccharose. Læs indlægssedlen for yderligere information. 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale yderpakning. Må ikke opbevares over 30 C. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 28

29 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein, Tyskland. 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/-/--/---/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 29

30 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS (40 MG HÅRDE ENTEROKAPSLER) 1. LÆGEMIDLETS NAVN ARICLAIM 40 mg hårde enterokapsler Duloxetin 2. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot 30

31 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE KARTON TIL 20 MG HÅRDE ENTEROKAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN ARICLAIM 20 mg hårde enterokapsler Duloxetin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver kapsel indeholder 20 mg duloxetin (som hydrochlorid). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 56 hårde enterokapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Indeholder saccharose. Læs indlægssedlen for yderligere information. 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale yderpakning. Må ikke opbevares over 30 C. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 31