BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN CYMBALTA, enterokapsler, hårde 30 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Det aktive stof i CYMBALTA er duloxetin. Hver kapsel indeholder 30 mg duloxetin som duloxetinhydrochlorid. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hårde enterokapsler. Kapseldelene på CYMBALTA 30 mg kapsler er henholdsvis mat hvid med påskriften "30 mg" og mat blå med påskriften "9543". 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af moderate til svære depressioner. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Til oral brug. Startdosering samt den anbefalede vedligeholdelsesdosering er 60 mg daglig uden hensyntagen til måltider. Udfra et sikkerhedsmæssig perspektiv er der i kliniske forsøg indgivet mere end 60 mg en gang daglig. Der er administreret op til en daglig maksimal dosis på 120 mg indgivet i store doser jævnt fordelt over døgnet. Der er dog ingen kliniske beviser for, at patienter, som ikke reagerer på den først anbefalede dosis, har gavn af dosisoptitreringer. Terapeutiske reaktioner på behandlingen ses sædvanligvis efter 2-4 ugers behandling. Efter konsolidering af det antidepressive response anbefales det at fortsætte behandlingen i adskillelige måneder for at undgå tilbagefald. Leverinsufficiens: CYMBALTA bør ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion på grund af leversygdom (se pkt. 4.3 og 5.2). Nyreinsufficiens: Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ml/min). For svært nedsat nyrefunktion se pkt Ældre: Da depression hos ældre kan komme til udtryk på en anderledes måde end hos en yngre befolkningsgruppe, er det vanskeligt at ekstrapolere effekt- og sikkerhedsdata fra den yngre befolkningsgruppe. Der er begrænsede kliniske data tilgængelig om brugen af CYMBALTA til ældre patienter med moderate til svære depressioner. Derfor bør der udvises forsigtighed ved behandling af 2

3 ældre patienter. Indtil flere effekt data foreligger anbefales brugen af CYMBALTA til meget ældre (>75 år) ikke (se pkt. 4.4 og 5.2). Børn og unge: Sikkerheden og effekten af duloxetin til patienter i disse aldersgrupper er ikke blevet undersøgt. Derfor anbefales brugen af CYMBALTA til børn og unge ikke (se pkt. 4.4). Afbrydelse af behandling: Hvis behandlingen med CYMBALTA afbrydes efter mere end 1 uges behandling, anbefales det, at dosis nedtrappes i mindst 2 uger før seponering for at nedsætte risikoen for mulige seponeringssymptomer. Det anbefales generelt, at dosis halveres eller indgives hver anden dag i denne periode. For at bestemme det præcise forløb bør patientens individuelle omstændigheder tages i betragtning herunder behandlingsvarighed, dosis ved afbrydelse af behandlingen mm. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af indholdsstofferne. CYMBALTA må ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible monoaminooxidase-hæmmere - MAO-hæmmere (se pkt. 4.5). Leversygdomme resulterende i nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). CYMBALTA må ikke anvendes sammen med potente CYP1A2 hæmmere, som fluvoxamin, ciprofloxacin og enoxacin, idet kombinationen resulterer i forhøjet plasmakoncentration af duloxetin (se pkt. 4.5). Svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min.). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Mani og krampeanfald CYMBALTA skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med mani eller en diagnose med bipolar forstyrrelse og/eller krampeanfald. Mydriasis Der er rapporteret om tilfælde af mydriasis i forbindelse med duloxetin, og der skal derfor udvises forsigtighed ved udskrivning af CYMBALTA til patienter med forhøjet intraokulært tryk eller til patienter med risiko for akut snævervinklet glaukom. Blodtryk Hos patienter med kendt hypertension og/eller anden hjertelidelse anbefales det, at blodtrykket monitoreres på passende vis. Nedsat nyrefunktion Forhøjede plasmakoncentrationer af duloxetin forekommer hos patienter med svært nedsat nyrefunktion i hæmodialyse (kreatinin-clearance < 30 ml/min.). For patienter med svært nedsat nyrefunktion se pkt For information om patienter med let til moderat nyreinsufficiens se pkt Samtidig brug af antidepressiva Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af CYMBALTA og antidepressiva. Specielt anbefales det ikke at kombinere med selektive reversible MAO-hæmmere. 3

4 Perikum Uønskede virkninger kan forekomme hyppigere ved samtidig brug af CYMBALTA og naturlægemidler samt kosttilskud indeholdende perikum (hypericum perforatum). Selvmordsforestillinger og -adfærd Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, tanker om at gøre skade på sig selv og selvmord. Risikoen forbliver indtil, at der er signifikant remission. Da der muligvis ikke sker nogen forbedring i tilstanden i de første få uger eller mere af behandlingen, skal patienterne overvåges nøje indtil, der er sket en forbedring. Det er generel klinisk erfaring med alle antidepressive behandlinger, at risikoen for selvmord kan stige i de tidlige stadier af behandlingen. Der er blevet rapporteret tilfælde af selvmordsforestillinger og -adfærd under duloxetinbehandling eller tidligt efter behandlingens ophør. Høj-risiko patienter bør følges nøje samtidig med behandling med lægemidler. Patienter (og sundhedspersonale) skal være opmærksomme på nødvendigheden af at observere opståen af selvmordsforestillinger/-adfærd eller tanker om at gøre skade på sig selv samt straks at søge lægehjælp, hvis disse symptomer viser sig. Der er ikke foretaget nogen kliniske forsøg på børn med depressioner. Grundet den manglende kliniske erfaring bør duloxetin ikke bruges til behandling af moderate til svære depressioner hos børn og unge under 18 år. Sikkerheds- og effektdata fra forsøg hos voksne med moderate til svære depressioner kan ikke ekstrapoleres til populationen af børn og unge. Der har været rapporter om selvmordsadfærd ved brug af SSRI/SNRI præparater. Saccharose CYMBALTA enterokapsler indeholder saccharose. Patienter med sjældne arvelige lidelser som fructoseintolerans, glucose-galactose-malabsorption eller invertase-isomaltase-insufficiens bør ikke tage denne medicin. Blødning Kutane blødningsabnormaliteter såsom ekkymoser og purpura er set ved brug af selektive serotoningenoptags-hæmmere (SSRI-præparater). Det anbefales at udvise forsigtighed hos patienter i behandling med antikoagulantia og/eller lægemidler, som påvirker trombocytfunktionen, og hos patienter med kendt blødningstendens. Hyponatriæmi Hyponatriæmi er blevet rapporteret i sjældne tilfælde, hovedsagligt hos ældre, ved indgivelse af CYMBALTA og andre lægemiddelstoffer af samme farmakodynamiske klasse. Seponering af behandlingen Nogle patienter kan opleve seponeringssymptomer af CYMBALTA, især hvis behandlingen pludselig stoppes (se pkt. 4.2 og 4.8). Ældre Der er begrænsede kliniske data tilgængelig om brugen af CYMBALTA til ældre patienter med moderate til svære depressioner. Derfor bør der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Lægemidler indeholdende duloxetin Duloxetin benyttes under forskellige varemærker til flere indikationer (moderate til svære depressioner så vel som stressinkontinens). Brugen af flere end et af disse produkter samtidig bør undgås. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion CNS-lægemidler: Foruden de nedenfor nævnte interaktioner er risikoen ved brug af duloxetin i kombination med andre CNS-aktive lægemidler ikke blevet systematisk undersøgt. Som konsekvens deraf anbefales det at udvise forsigtighed, når CYMBALTA tages sammen med andre centralt virkende 4

5 lægemidler eller stoffer, herunder alkohol og sederende lægemidler (benzodiazepiner, morfinlignende præparater, antipsykotika, phenobarbital, sederende antihistaminer). Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere): På grund af risikoen for serotoninsyndrom må CYMBALTA ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller i mindst 14 dage efter afbrudt behandling med en MAO-hæmmer. På baggrund af duloxetins halveringstid skal der gå mindst 5 dage efter endt behandling med CYMBALTA, før en behandling med en MAO-hæmmer påbegyndes (se afsnit 4.3). Risikoen for serotoninsyndrom for selektive, reversible MAO-hæmmere som moclobemid er lavere. Samtidig brug af CYMBALTA og selektive, reversible MAO-hæmmere anbefales dog ikke (se pkt. 4.4). Serotoninsyndrom: Der er i sjældne tilfælde rapporteret om serotoninsyndrom hos patienter i behandling med SSRI-præparater sammen med serotonerge lægemidler. Det anbefales at udvise forsigtighed, hvis CYMBALTA anvendes sammen med serotonerge antidepressiva som SSRI-præparater, tricykliske præparater (f.eks. clomipramin eller amitriptylin), perikum (hypericum perforatum), venlafaxin eller triptaner, tramadol, pethidin og tryptophan. Duloxetins virkning på andre lægemidler Lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2: I et klinisk forsøg blev theophyllins (et CYP1A2-substrat) farmakokinetik ikke påvirket signifikant ved samtidig behandling med duloxetin (60 mg to gange daglig). Dette studie blev udført på mænd, og det kan ikke udelukkes, at kvinder har en lavere CYP1A2 aktivitet og dermed en højere plasmakoncentration af duloxetin og kan opleve interaktioner med et CYP1A2-substrat. Lægemidler, der metaboliseres via CYP2D6: Samtidig behandling med duloxetin (40 mg to gange daglig) forøger steady state-auc for tolterodin (2 mg to gange daglig) med 71%, men påvirker ikke farmakokinetikken for tolterodins aktive 5-hydroxy-metabolit, og der anbefales ingen dosisjustering. Det anbefales at udvise forsigtighed ved administration af CYMBALTA sammen med præparater, som hovedsageligt metaboliseres via CYP2D6, hvis disse præparater har et snævert terapeutisk indeks. P-piller og andre steroider: In vitro-studier viser, at duloxetin ikke inducerer CYP3A's nedbrydende aktivitet. Der er ikke udført specifikke in vivo-interaktionsstudier. Andre lægemidlers virkning på duloxetin Antacida og H2-antagonister: Samtidig administration af duloxetin med aluminium- og magnesiumholdige antacida eller med famotidin har ingen signifikant virkning på absorbtionshastigheden eller absorptionsfraktionen af duloxetin efter en oral dosis på 40 mg. CYP1A2-hæmmere: Da CYP1A2 er involveret i metaboliseringen af duloxetin, vil samtidig behandling med CYMBALTA og potente CYP1A2-hæmmere sandsynligvis medføre højere koncentrationer af duloxetin. Fluvoxamin (100 mg én gang daglig), en potent CYP1A2-hæmmer, mindskede den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin med omtrent 77% og øgede AUC 0-t 6 gange. Behandling med CYMBALTA bør derfor ikke kombineres med potente CYP1A2-hæmmere som fluvoxamin (se pkt. 4.3) CYP1A2-fremmere: Befolkningspharmakokinetiske forsøg har vist, at rygere har næsten 50% lavere plasmakoncentration af duloxetin sammenlignet med ikke-rygere. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ingen data for brug af duloxetin hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktions-toksicitet ved systemisk indgift af duloxetin i doser (AUC) mindre end den maksimale kliniske dosis (se pkt. 5.3). 5

6 Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Som for andre serotonerge lægemidler kan seponeringssymptomer forekomme hos det nyfødte barn, hvis moderen har indtaget duloxetine i den sidste del af graviditeten. CYMBALTA bør kun bruges under graviditeten, hvis de potentielle behandlingsmæssige fordele kan stå mål med de potentielle risici for fosteret. Kvinder bør anbefales at gøre deres læge opmærksom på, hvis de bliver gravide eller har planer om at blive gravide under behandlingen. Amning Duloxetin og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos lakterende rotter. Der er observeret adfærdsbivirkninger hos afkommet i et peri-post natal toksicitetsstudie udført på rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af duloxetin og/eller dets metabolitter i modermælk er ikke blevet undersøgt. Behandling med CYMBALTA frarådes ved amning. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Selv om duloxetin i kontrollerede forsøg ikke har vist sig at hæmme de psykomotoriske evner, den kognitive funktion eller hukommelsen, kan det være forbundet med sedation. Derfor skal patienterne gøres opmærksom på, at deres evne til at føre motorkøretøj eller betjene farlige maskiner kan være påvirket. 4.8 Bivirkninger De følgende tabeller med bivirkninger (Tabel 1 og 2) er baseret på hændelsesrapportering og laboratorieundersøgelser fra placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med depression, inkluderende 1139 duloxetin-behandlede og 777 placebo-behandlede patienter. Bivirkninger, de hændelser som optrådte signifikant hyppigere hos patienter i behandling med duloxetin end hos patienter, som fik placebo, og med en hyppighed på 2%, eller som havde potentiel klinisk relevans, er anført i tabellerne. De mest almindelige rapporterede bivirkninger hos patienter i behandling med CYMBALTA var kvalme, mundtørhed og forstoppelse. Imidlertid var størstedelen af de hyppigst forekommende bivirkninger milde til moderate de indtrådte typisk i starten af behandlingen, og de fleste bivirkninger aftog ved fortsat behandling. Tabel 1 Meget almindelige bivirkninger ( 10%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning Gastrointestinale sygdomme Kvalme Mundtørhed Forstoppelse, Tabel 2 Almindelige bivirkninger ( 1% og < 10%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Nedsat appetit Vægttab CYMBALTA N = 1139 (%) 19,9 14,6 11,4 CYMBALTA N = 1139 (%) 5,9 2,4 Placebo N = 777 (%) 6,9 6,3 4,0 Placebo N = 777 (%) 1,9 0,5 6

7 Psykiske lidelser Sygdomme i nervesystemet Søvnløshed Nedsat libido Anorgasme Svimmelhed Somnolens Tremor 9,9 2,5 2,2 8,9 7,1 2,7 6,0 0,5 0,0 4,8 2,7 0,8 Øjensygdomme Sløret syn 3,6 1,3 Karsygdomme Hedeture 2,1 0,8 Gastrointestinale sygdomme Diaré Opkastning 7,7 4,6 5,5 2,6 Sygdomme i hud og subkutane væv Øget perspiration 6,1 1,5 Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme 4,2 0,8 Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Erektil dysfunktion* Forsinket udløsning* Problemer med udløsning* 2,6 0,8 2,1 0,4 Træthed 8,3 3,7 * Køns-korrigeret Hos patienter, der modtog 60 til 120 mg daglig, var hyppigheden af alle kvinder og mænds seksuelle bivirkninger henholdsvis 17,7% hos duloxetin-behandlede mænd (sammenlignet med 4,0% hos placebo-behandlede mænd) og 2,9% hos duloxetin-behandlede kvinder (sammenlignet med 0,4% hos placebo-behandlede kvinder). Der er rapporteret seponeringssymptomer i forbindelse med stop af behandling med CYMBALTA. Almindelige symptomer især ved pludseligt ophør af behandlingen omfatter svimmelhed, kvalme, søvnløshed, hovedpine og angst (se pkt. 4.2 og 4.4). Duloxetinbehandling i kliniske forsøg var forbundet med en numerisk signifikant men ikke klinisk relateret stigning i ALAT, ASAT og kreatinphosphokinase CPK. Forbigående, abnorme værdier for disse analyseparametre blev hyppigere observeret hos duloxetin-behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo. Duloxetin har en kendt effekt på urethral modstand. I placebo-kontrollerede forsøg blev tilbageholdelse af urin rapporteret sjældent (< 1%) hos mandlige patienter. Hvis der udvikles symptomer på tilbageholdelse af urin under behandling med duloxetin bør det overvejes, at det kan være lægemiddelrelateret. Der blev optaget elektrokardiogrammer for 1139 duloxetin-behandlede patienter og 777 placebobehandlede patienter i kliniske 8-ugers forsøg. De hjertefrekvenskorrigerede QT-intervaller hos duloxetin-behandlede patienter adskilte sig ikke fra dem, der blev observeret i placebogruppen. Der er rapporteret tilfælde af selvmordsforestillinger og adfærd under duloxetinbehandling eller tidligt efter behandlingens ophør (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Der er ringe klinisk erfaring med overdosering af duloxetin hos mennesker. I kliniske forsøg før markedsføringen blev der ikke rapporteret nogle tilfælde af overdosering med duloxetin med dødelig udgang. Der er rapporteret om akutte indtagelser af duloxetin i op til 1400 mg, alene eller sammen med andre lægemidler. 7

8 Der kendes ingen antidot mod duloxetin. Der skal skabes frie luftveje. Det anbefales at monitorere hjertefunktionen og andre vitale funktioner samt at etablere passende symptomatiske og understøttende behandling. Ventrikelskylning kan være indiceret, hvis den foretages kort efter indtagelse eller hos patienter med symptomer. Aktivt kul kan være nyttigt til begrænsning af absorptionen. Duloxetin har stor fordelingsvolumen, og forceret diurese, hæmoperfusion og udskiftningstransfusion har sandsynligvis ingen gavnlig virkning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Antidepressiva. ATC-kode: Endnu ikke fastlagt. Duloxetin er en kombineret serotonin- (5-HT) og noradrenalin (NA)-genoptagelseshæmmer. Det hæmmer svagt dopamingenoptagelsen uden nogen signifikant affinitet til histaminerge, dopaminerge, kolinerge og adrenerge receptorer. Afhængig af dosis forøger duloxetin ekstracellulær serotonin og noradrenalin i forskellige dele af hjernen hos dyr. I et klinisk forsøgsprogram med 2951 patienter (svarende til 1259 patientår) blev CYMBALTA undersøgt mod DSM-IV kriterierne for moderate til svære depressioner. Effekten af CYMBALTA er vist med den anbefalede faste dosis på 60 mg én gang daglig i to ud af to randomiserede dobbelblinde, placebo-kontrollerede forsøg på voksne akutte ambulante patienter med moderate til svære depressioner. Som helhed er der vist effekt af CYMBALTA ved en daglig fast dosering mellem 60 og 120 mg i i alt fire ud af seks randomiserede dobbeltblinde, placebo-kontrollerede forsøg på voksne akutte ambulante patienter med moderate til svære depressioner. CYMBALTA viste sig signifikant bedre end placebo målt som forbedring i total score på Hamilton 17- punkts skalaen (HAM-D) (inklusiv både følelses og somatiske symptomer ved depression). Data for virkning og bedring viste sig også statistisk signifikant bedre for CYMBALTA sammenlignet med placebo. Kun en lille del af de inkluderede patienter i de vigtigste kliniske forsøg led af svære depressioner (basislinie HAM-D>25). I et forsøg med forebyggelse af tilbagefald, hvor patienterne blev randomiserede til enten CYMBALTA 60 mg eller placebo, efter 12-ugers akut behandling med open-label CYMBALTA 60 mg én gang daglig viste CYMBALTA 60 mg én gang daglig sig statistisk signifikant bedre end placebo (p=0,004) på den primære parameter, som var forebyggelsen af depressive tilbagefald målt som tid til tilbagefald. Hyppigheden af tilbagefald i den 6-måneders dobbeltblinde follow-up periode var henholdsvis 17% for duloxetin og 29% for placebo. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Duloxetin indgives som en enkelt enantiomer. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad af oxiderende enzymer (CYP1A2 og det polymorfiske CYP2D6) efterfulgt af konjugation. Duloxetins farmakokinetik viser stor variation mellem patienter (generelt 50-60%), delvist på grund af køn, alder, ryger ikke-ryger status og CYP2D6 metaboliseringsstatus. Duloxetin absorberes godt efter oral indgift med C maks. 6 timer efter dosisindgift. Den absolutte orale biotilgængelighed for duloxetin ligger på 32-80% (gns. på 50%). Fødeindtagelse udsætter tidspunktet for opnåelse af den maksimale koncentration fra 6 til 10 timer og mindsker omfanget af absorptionen marginalt (omtrent 11%). Disse ændringer har ingen klinisk signifikans. Ca. 96% af duloxetin er bundet til humane plasmaproteiner. Duloxetin bindes til både albumin og alfa-1-syre-glykoprotein. Proteinbindingen påvirkes ikke af nedsat nyre- eller leverfunktion. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad, og metabolitterne udskilles hovedsageligt med urinen. Både cytochrom P450-2D6 og -1A2 katalyserer dannelsen af de to hovedmetabolitter: glukuronidkonjugat af 8

9 4-hydroxy-duloxetin og sulfatkonjugat af 5-hydroxy,6-methoxy-duloxetin. På baggrund af in vitro-forsøg betragtes duloxetins cirkulerende metabolitter som farmakologisk inaktive. Duloxetins farmakokinetiske egenskaber er ikke blevet specifikt undersøgt hos patienter, som har en ringe CYP2D6 metabolisering. Begrænsede data tyder på, at duloxetin plasmaniveauet hos disse patienter er højere. Halveringstiden for duloxetin ligger på 8-17 timer (gns. 12 timer). Efter en intravenøs dosis ligger duloxetins plasma-clearance på l/t. (gns. på 36 l/t.). Efter en oral dosis ligger den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin på l/t. (gns. 101 l/t.). Særlige patientgrupper: Køn: Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem mænd og kvinder (den tilsyneladende plasmaclearance er omkring 50% lavere hos kvinder). Det overlap, der er i de kønsbaserede farmakokinetiske forskelle i clearance-området, retfærdiggør ikke en anbefaling om lavere dosis til kvindelige patienter. Alder: Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem yngre og ældre kvinder ( 65 år) (AUC-værdien forøges med ca. 25%, og halveringstiden er ca. 25% længere hos ældre) men omfanget af disse forandringer er ikke tilstrækkelige til at retfærdiggøre dosisjusteringer. Det er en generel anbefaling, at der bør udvises forsigtighed ved behandling af ældre (se pkt. 4.2 og 4.4). Nedsat nyrefunktion: Patienter med terminal nyresygdom i dialysebehandling havde et dobbelt så højt duloxetin-c maks. og dobbelt så høje AUC-værdier som raske patienter. Farmakokinetiske data på duloxetin er begrænset hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Moderat leversygdom (Child-Pugh-gruppe B) påvirkede duloxetins farmakokinetik. Sammenlignet med raske patienter var den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin 79% lavere, den tilsyneladende terminale halveringstid var 2,3 gange længere, og AUC var 3,7 gange højere hos patienter med moderat leversygdom. Der er ikke foretaget studier af farmakokinetikken for duloxetin og dens metabolitter hos patienter med let eller svært nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Duloxetin var ikke genotoksisk i en række standardtest og var ikke karcinogent hos rotter. I karcinogenitetsstudiet med rotter blev der set celler med flere cellekerner i leveren i fravær af andre histopatologiske ændringer. Den underliggendende mekanisme og den kliniske relevans er uvis. Hunmus, som modtog duloxetin i 2 år, havde forøget incidens af hepatocellulære adenomer og karcinomer ved den høje dosis (144 mg/kg/dag), men disse blev betragtet som værende sekundære til den mikrosomale enzyminduktion i leveren. Relevansen af disse data fra mus i forhold til mennesker kendes ikke. Hunrotter, som fik duloxetin (45 mg/kg/dag) før og under parring samt i den tidlige drægtighedsperiode, havde nedsat fødeindtagelse og kropsvægt, afbrydelse af brunstcyklussen, et nedsat indeks for levende fødsler og overlevelse af afkom samt forsinket vækst hos afkommet ved udsættelse for systemisk påvirkning estimeret til at være højst ved den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et embryotoxicitetstudie foretaget på kaniner blev der observeret en højere incidens af kardiovaskulære- og knogle-deformationer, hvor hunkaninerne blev udsat for systemiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et andet studie, hvor et andet salt af duloxetin blev testet, blev der ikke observeret nogen deformationer. Duloxetin fremkaldte adfærdsmæssige bivirkninger hos afkommet i et pre-/postnatal toxicitetstudie med rotter, hvor hunrotter blev udsat for systemsiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Kapsel indhold: Hypromellose 9

10 Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat Saccharose Saccharosekugler Talcum Titandioxid (E171) Triethylcitrat. Kapselskal: 30 mg: Gelatine, natriumlaurylsulfat, titandioxid (E171), indigotin (E132) og Edible Green Ink. Edible Green Ink indeholder: Syntetisk sort jernoxid (E172), syntetisk gul jernoxid (E172), propylenglycol og Shellac. Farve på kapseltop: 30 mg: Mat blå Farve på kapselbund: 30 mg: Mat hvid 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i original yderpakning. Må ikke opbevares over 30 C. 6.5 Emballage (art og indhold) Polyvinylchlorid (PVC), polyethylen (PE) og polychlorotrifluoroethylen (PCTFE)-blister forseglet med aluminiumfolie. CYMBALTA 30 mg findes i pakninger med 28 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser og pakningstyper er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holland. 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10

11 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 11

12 1. LÆGEMIDLETS NAVN CYMBALTA, enterokapsler, hårde 60 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Det aktive stof i CYMBALTA er duloxetin. Hver kapsel indeholder 60 mg duloxetin som duloxetinhydrochlorid. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hårde enterokapsler. Kapseldelene på CYMBALTA 60 mg kapsler er henholdsvis mat grøn med påskriften "60 mg" og mat blå med påskriften "9542". 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af moderate til svære depressioner. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Til oral brug. Startdosering samt den anbefalede vedligeholdelsesdosering er 60 mg daglig uden hensyntagen til måltider. Udfra et sikkerhedsmæssig perspektiv er der i kliniske forsøg indgivet mere end 60 mg en gang daglig. Der er administreret op til en daglig maksimal dosis på 120 mg indgivet i store doser jævnt fordelt over døgnet. Der er dog ingen kliniske beviser for, at patienter, som ikke reagerer på den først anbefalede dosis, har gavn af dosisoptitreringer. Terapeutiske reaktioner på behandlingen ses sædvanligvis efter 2-4 ugers behandling. Efter konsolidering af det antidepressive response anbefales det at fortsætte behandlingen i adskillelige måneder for at undgå tilbagefald. Leverinsufficiens: CYMBALTA bør ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion på grund af leversygdom (se pkt. 4.3 og 5.2). Nyreinsufficiens: Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ml/min). For svært nedsat nyrefunktion se pkt Ældre: Da depression hos ældre kan komme til udtryk på en anderledes måde end hos en yngre befolkningsgruppe, er det vanskeligt at ekstrapolere effekt- og sikkerhedsdata fra den yngre befolkningsgruppe. Der er begrænsede kliniske data tilgængelig om brugen af CYMBALTA til ældre patienter med moderate til svære depressioner. Derfor bør der udvises forsigtighed ved behandling af 12

13 ældre patienter. Indtil flere effekt data foreligger anbefales brugen af CYMBALTA til meget ældre (>75 år) ikke (se pkt. 4.4 og 5.2). Børn og unge: Sikkerheden og effekten af duloxetin til patienter i disse aldersgrupper er ikke blevet undersøgt. Derfor anbefales brugen af CYMBALTA til børn og unge ikke (se pkt. 4.4). Afbrydelse af behandling: Hvis behandlingen med CYMBALTA afbrydes efter mere end 1 uges behandling, anbefales det, at dosis nedtrappes i mindst 2 uger før seponering for at nedsætte risikoen for mulige seponeringssymptomer. Det anbefales generelt, at dosis halveres eller indgives hver anden dag i denne periode. For at bestemme det præcise forløb bør patientens individuelle omstændigheder tages i betragtning herunder behandlingsvarighed, dosis ved afbrydelse af behandlingen mm. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af indholdsstofferne. CYMBALTA må ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible monoaminooxidase-hæmmere - MAO-hæmmere (se pkt. 4.5). Leversygdomme resulterende i nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). CYMBALTA må ikke anvendes sammen med potente CYP1A2 hæmmere, som fluvoxamin, ciprofloxacin og enoxacin, idet kombinationen resulterer i forhøjet plasmakoncentration af duloxetin (se pkt. 4.5). Svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min.). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Mani og krampeanfald CYMBALTA skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med mani eller en diagnose med bipolar forstyrrelse og/eller krampeanfald. Mydriasis Der er rapporteret om tilfælde af mydriasis i forbindelse med duloxetin, og der skal derfor udvises forsigtighed ved udskrivning af CYMBALTA til patienter med forhøjet intraokulært tryk eller til patienter med risiko for akut snævervinklet glaukom. Blodtryk Hos patienter med kendt hypertension og/eller anden hjertelidelse anbefales det, at blodtrykket monitoreres på passende vis. Nedsat nyrefunktion Forhøjede plasmakoncentrationer af duloxetin forekommer hos patienter med svært nedsat nyrefunktion i hæmodialyse (kreatinin-clearance < 30 ml/min.). For patienter med svært nedsat nyrefunktion se pkt For information om patienter med let til moderat nyreinsufficiens se pkt Samtidig brug af antidepressiva Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af CYMBALTA og antidepressiva. Specielt anbefales det ikke at kombinere med selektive reversible MAO-hæmmere. 13

14 Perikum Uønskede virkninger kan forekomme hyppigere ved samtidig brug af CYMBALTA og naturlægemidler samt kosttilskud indeholdende perikum (hypericum perforatum). Selvmordsforestillinger og -adfærd Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, tanker om at gøre skade på sig selv og selvmord. Risikoen forbliver indtil, at der er signifikant remission. Da der muligvis ikke sker nogen forbedring i tilstanden i de første få uger eller mere af behandlingen, skal patienterne overvåges nøje indtil, der er sket en forbedring. Det er generel klinisk erfaring med alle antidepressive behandlinger, at risikoen for selvmord kan stige i de tidlige stadier af behandlingen. Der er blevet rapporteret tilfælde af selvmordsforestillinger og -adfærd under duloxetinbehandling eller tidligt efter behandlingens ophør. Høj-risiko patienter bør følges nøje samtidig med behandling med lægemidler. Patienter (og sundhedspersonale) skal være opmærksomme på nødvendigheden af at observere opståen af selvmordsforestillinger/-adfærd eller tanker om at gøre skade på sig selv samt straks at søge lægehjælp, hvis disse symptomer viser sig. Der er ikke foretaget nogen kliniske forsøg på børn med depressioner. Grundet den manglende kliniske erfaring bør duloxetin ikke bruges til behandling af moderate til svære depressioner hos børn og unge under 18 år. Sikkerheds- og effektdata fra forsøg hos voksne med moderate til svære depressioner kan ikke ekstrapoleres til populationen af børn og unge. Der har været rapporter om selvmordsadfærd ved brug af SSRI/SNRI præparater. Saccharose CYMBALTA enterokapsler indeholder saccharose. Patienter med sjældne arvelige lidelser som fructoseintolerans, glucose-galactose-malabsorption eller invertase-isomaltase-insufficiens bør ikke tage denne medicin. Blødning Kutane blødningsabnormaliteter såsom ekkymoser og purpura er set ved brug af selektive serotoningenoptags-hæmmere (SSRI-præparater). Det anbefales at udvise forsigtighed hos patienter i behandling med antikoagulantia og/eller lægemidler, som påvirker trombocytfunktionen, og hos patienter med kendt blødningstendens. Hyponatriæmi Hyponatriæmi er blevet rapporteret i sjældne tilfælde, hovedsagligt hos ældre, ved indgivelse af CYMBALTA og andre lægemiddelstoffer af samme farmakodynamiske klasse. Seponering af behandlingen Nogle patienter kan opleve seponeringssymptomer af CYMBALTA, især hvis behandlingen pludselig stoppes (se pkt. 4.2 og 4.8). Ældre Der er begrænsede kliniske data tilgængelig om brugen af CYMBALTA til ældre patienter med moderate til svære depressioner. Derfor bør der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Lægemidler indeholdende duloxetin Duloxetin benyttes under forskellige varemærker til flere indikationer (moderate til svære depressioner så vel som stressinkontinens). Brugen af flere end et af disse produkter samtidig bør undgås. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion CNS-lægemidler: Foruden de nedenfor nævnte interaktioner er risikoen ved brug af duloxetin i kombination med andre CNS-aktive lægemidler ikke blevet systematisk undersøgt. Som konsekvens deraf anbefales det at udvise forsigtighed, når CYMBALTA tages sammen med andre centralt virkende 14

15 lægemidler eller stoffer, herunder alkohol og sederende lægemidler (benzodiazepiner, morfinlignende præparater, antipsykotika, phenobarbital, sederende antihistaminer). Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere): På grund af risikoen for serotoninsyndrom må CYMBALTA ikke anvendes sammen med ikke-selektive, irreversible monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller i mindst 14 dage efter afbrudt behandling med en MAO-hæmmer. På baggrund af duloxetins halveringstid skal der gå mindst 5 dage efter endt behandling med CYMBALTA, før en behandling med en MAO-hæmmer påbegyndes (se afsnit 4.3). Risikoen for serotoninsyndrom for selektive, reversible MAO-hæmmere som moclobemid er lavere. Samtidig brug af CYMBALTA og selektive, reversible MAO-hæmmere anbefales dog ikke (se pkt. 4.4). Serotoninsyndrom: Der er i sjældne tilfælde rapporteret om serotoninsyndrom hos patienter i behandling med SSRI-præparater sammen med serotonerge lægemidler. Det anbefales at udvise forsigtighed, hvis CYMBALTA anvendes sammen med serotonerge antidepressiva som SSRI-præparater, tricykliske præparater (f.eks. clomipramin eller amitriptylin), perikum (hypericum perforatum), venlafaxin eller triptaner, tramadol, pethidin og tryptophan. Duloxetins virkning på andre lægemidler Lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2: I et klinisk forsøg blev theophyllins (et CYP1A2-substrat) farmakokinetik ikke påvirket signifikant ved samtidig behandling med duloxetin (60 mg to gange daglig). Dette studie blev udført på mænd, og det kan ikke udelukkes, at kvinder har en lavere CYP1A2 aktivitet og dermed en højere plasmakoncentration af duloxetin og kan opleve interaktioner med et CYP1A2-substrat. Lægemidler, der metaboliseres via CYP2D6: Samtidig behandling med duloxetin (40 mg to gange daglig) forøger steady state-auc for tolterodin (2 mg to gange daglig) med 71%, men påvirker ikke farmakokinetikken for tolterodins aktive 5-hydroxy-metabolit, og der anbefales ingen dosisjustering. Det anbefales at udvise forsigtighed ved administration af CYMBALTA sammen med præparater, som hovedsageligt metaboliseres via CYP2D6, hvis disse præparater har et snævert terapeutisk indeks. P-piller og andre steroider: In vitro-studier viser, at duloxetin ikke inducerer CYP3A's nedbrydende aktivitet. Der er ikke udført specifikke in vivo-interaktionsstudier. Andre lægemidlers virkning på duloxetin Antacida og H2-antagonister: Samtidig administration af duloxetin med aluminium- og magnesiumholdige antacida eller med famotidin har ingen signifikant virkning på absorbtionshastigheden eller absorptionsfraktionen af duloxetin efter en oral dosis på 40 mg. CYP1A2-hæmmere: Da CYP1A2 er involveret i metaboliseringen af duloxetin, vil samtidig behandling med CYMBALTA og potente CYP1A2-hæmmere sandsynligvis medføre højere koncentrationer af duloxetin. Fluvoxamin (100 mg én gang daglig), en potent CYP1A2-hæmmer, mindskede den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin med omtrent 77% og øgede AUC 0-t 6 gange. Behandling med CYMBALTA bør derfor ikke kombineres med potente CYP1A2-hæmmere som fluvoxamin (se pkt. 4.3) CYP1A2-fremmere: Befolkningspharmakokinetiske forsøg har vist, at rygere har næsten 50% lavere plasmakoncentration af duloxetin sammenlignet med ikke-rygere. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ingen data for brug af duloxetin hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktions-toksicitet ved systemisk indgift af duloxetin i doser (AUC) mindre end den maksimale kliniske dosis (se pkt. 5.3). 15

16 Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Som for andre serotonerge lægemidler kan seponeringssymptomer forekomme hos det nyfødte barn, hvis moderen har indtaget duloxetine i den sidste del af graviditeten. CYMBALTA bør kun bruges under graviditeten, hvis de potentielle behandlingsmæssige fordele kan stå mål med de potentielle risici for fosteret. Kvinder bør anbefales at gøre deres læge opmærksom på, hvis de bliver gravide eller har planer om at blive gravide under behandlingen. Amning Duloxetin og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos lakterende rotter. Der er observeret adfærdsbivirkninger hos afkommet i et peri-post natal toksicitetsstudie udført på rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af duloxetin og/eller dets metabolitter i modermælk er ikke blevet undersøgt. Behandling med CYMBALTA frarådes ved amning. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Selv om duloxetin i kontrollerede forsøg ikke har vist sig at hæmme de psykomotoriske evner, den kognitive funktion eller hukommelsen, kan det være forbundet med sedation. Derfor skal patienterne gøres opmærksom på, at deres evne til at føre motorkøretøj eller betjene farlige maskiner kan være påvirket. 4.8 Bivirkninger De følgende tabeller med bivirkninger (Tabel 1 og 2) er baseret på hændelsesrapportering og laboratorieundersøgelser fra placebo-kontrollerede kliniske forsøg hos patienter med depression, inkluderende 1139 duloxetin-behandlede og 777 placebo-behandlede patienter. Bivirkninger, de hændelser som optrådte signifikant hyppigere hos patienter i behandling med duloxetin end hos patienter, som fik placebo, og med en hyppighed på 2%, eller som havde potentiel klinisk relevans, er anført i tabellerne. De mest almindelige rapporterede bivirkninger hos patienter i behandling med CYMBALTA var kvalme, mundtørhed og forstoppelse. Imidlertid var størstedelen af de hyppigst forekommende bivirkninger milde til moderate de indtrådte typisk i starten af behandlingen, og de fleste bivirkninger aftog ved fortsat behandling. Tabel 1 Meget almindelige bivirkninger ( 10%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning Gastrointestinale sygdomme Kvalme Mundtørhed Forstoppelse, Tabel 2 Almindelige bivirkninger ( 1% og < 10%) ORGANSYSTEMKLASSER Bivirkning Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Nedsat appetit Vægttab CYMBALTA N = 1139 (%) 19,9 14,6 11,4 CYMBALTA N = 1139 (%) 5,9 2,4 Placebo N = 777 (%) 6,9 6,3 4,0 Placebo N = 777 (%) 1,9 0,5 16

17 Psykiske lidelser Sygdomme i nervesystemet Søvnløshed Nedsat libido Anorgasme Svimmelhed Somnolens Tremor 9,9 2,5 2,2 8,9 7,1 2,7 6,0 0,5 0,0 4,8 2,7 0,8 Øjensygdomme Sløret syn 3,6 1,3 Karsygdomme Hedeture 2,1 0,8 Gastrointestinale sygdomme Diaré Opkastning 7,7 4,6 5,5 2,6 Sygdomme i hud og subkutane væv Øget perspiration 6,1 1,5 Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme 4,2 0,8 Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Erektil dysfunktion* Forsinket udløsning* Problemer med udløsning* 2,6 0,8 2,1 0,4 Træthed 8,3 3,7 * Køns-korrigeret Hos patienter, der modtog 60 til 120 mg daglig, var hyppigheden af alle kvinder og mænds seksuelle bivirkninger henholdsvis 17,7% hos duloxetin-behandlede mænd (sammenlignet med 4,0% hos placebo-behandlede mænd) og 2,9% hos duloxetin-behandlede kvinder (sammenlignet med 0,4% hos placebo-behandlede kvinder). Der er rapporteret seponeringssymptomer i forbindelse med stop af behandling med CYMBALTA. Almindelige symptomer især ved pludseligt ophør af behandlingen omfatter svimmelhed, kvalme, søvnløshed, hovedpine og angst (se pkt. 4.2 og 4.4). Duloxetinbehandling i kliniske forsøg var forbundet med en numerisk signifikant men ikke klinisk relateret stigning i ALAT, ASAT og kreatinphosphokinase CPK. Forbigående, abnorme værdier for disse analyseparametre blev hyppigere observeret hos duloxetin-behandlede patienter end hos patienter, som fik placebo. Duloxetin har en kendt effekt på urethral modstand. I placebo-kontrollerede forsøg blev tilbageholdelse af urin rapporteret sjældent (< 1%) hos mandlige patienter. Hvis der udvikles symptomer på tilbageholdelse af urin under behandling med duloxetin bør det overvejes, at det kan være lægemiddelrelateret. Der blev optaget elektrokardiogrammer for 1139 duloxetin-behandlede patienter og 777 placebobehandlede patienter i kliniske 8-ugers forsøg. De hjertefrekvenskorrigerede QT-intervaller hos duloxetin-behandlede patienter adskilte sig ikke fra dem, der blev observeret i placebogruppen. Der er rapporteret tilfælde af selvmordsforestillinger og adfærd under duloxetinbehandling eller tidligt efter behandlingens ophør (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Der er ringe klinisk erfaring med overdosering af duloxetin hos mennesker. I kliniske forsøg før markedsføringen blev der ikke rapporteret nogle tilfælde af overdosering med duloxetin med dødelig udgang. Der er rapporteret om akutte indtagelser af duloxetin i op til 1400 mg, alene eller sammen med andre lægemidler. 17

18 Der kendes ingen antidot mod duloxetin. Der skal skabes frie luftveje. Det anbefales at monitorere hjertefunktionen og andre vitale funktioner samt at etablere passende symptomatiske og understøttende behandling. Ventrikelskylning kan være indiceret, hvis den foretages kort efter indtagelse eller hos patienter med symptomer. Aktivt kul kan være nyttigt til begrænsning af absorptionen. Duloxetin har stor fordelingsvolumen, og forceret diurese, hæmoperfusion og udskiftningstransfusion har sandsynligvis ingen gavnlig virkning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Antidepressiva. ATC-kode: Endnu ikke fastlagt. Duloxetin er en kombineret serotonin- (5-HT) og noradrenalin (NA)-genoptagelseshæmmer. Det hæmmer svagt dopamingenoptagelsen uden nogen signifikant affinitet til histaminerge, dopaminerge, kolinerge og adrenerge receptorer. Afhængig af dosis forøger duloxetin ekstracellulær serotonin og noradrenalin i forskellige dele af hjernen hos dyr. I et klinisk forsøgsprogram med 2951 patienter (svarende til 1259 patientår) blev CYMBALTA undersøgt mod DSM-IV kriterierne for moderate til svære depressioner. Effekten af CYMBALTA er vist med den anbefalede faste dosis på 60 mg én gang daglig i to ud af to randomiserede dobbelblinde, placebo-kontrollerede forsøg på voksne akutte ambulante patienter med moderate til svære depressioner. Som helhed er der vist effekt af CYMBALTA ved en daglig fast dosering mellem 60 og 120 mg i i alt fire ud af seks randomiserede dobbeltblinde, placebo-kontrollerede forsøg på voksne akutte ambulante patienter med moderate til svære depressioner. CYMBALTA viste sig signifikant bedre end placebo målt som forbedring i total score på Hamilton 17- punkts skalaen (HAM-D) (inklusiv både følelses og somatiske symptomer ved depression). Data for virkning og bedring viste sig også statistisk signifikant bedre for CYMBALTA sammenlignet med placebo. Kun en lille del af de inkluderede patienter i de vigtigste kliniske forsøg led af svære depressioner (basislinie HAM-D>25). I et forsøg med forebyggelse af tilbagefald, hvor patienterne blev randomiserede til enten CYMBALTA 60 mg eller placebo, efter 12-ugers akut behandling med open-label CYMBALTA 60 mg én gang daglig viste CYMBALTA 60 mg én gang daglig sig statistisk signifikant bedre end placebo (p=0,004) på den primære parameter, som var forebyggelsen af depressive tilbagefald målt som tid til tilbagefald. Hyppigheden af tilbagefald i den 6-måneders dobbeltblinde follow-up periode var henholdsvis 17% for duloxetin og 29% for placebo. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Duloxetin indgives som en enkelt enantiomer. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad af oxiderende enzymer (CYP1A2 og det polymorfiske CYP2D6) efterfulgt af konjugation. Duloxetins farmakokinetik viser stor variation mellem patienter (generelt 50-60%), delvist på grund af køn, alder, ryger ikke-ryger status og CYP2D6 metaboliseringsstatus. Duloxetin absorberes godt efter oral indgift med C maks. 6 timer efter dosisindgift. Den absolutte orale biotilgængelighed for duloxetin ligger på 32-80% (gns. på 50%). Fødeindtagelse udsætter tidspunktet for opnåelse af den maksimale koncentration fra 6 til 10 timer og mindsker omfanget af absorptionen marginalt (omtrent 11%). Disse ændringer har ingen klinisk signifikans. Ca. 96% af duloxetin er bundet til humane plasmaproteiner. Duloxetin bindes til både albumin og alfa-1-syre-glykoprotein. Proteinbindingen påvirkes ikke af nedsat nyre- eller leverfunktion. Duloxetin metaboliseres i udstrakt grad, og metabolitterne udskilles hovedsageligt med urinen. Både cytochrom P450-2D6 og -1A2 katalyserer dannelsen af de to hovedmetabolitter: glukuronidkonjugat af 18

19 4-hydroxy-duloxetin og sulfatkonjugat af 5-hydroxy,6-methoxy-duloxetin. På baggrund af in vitro-forsøg betragtes duloxetins cirkulerende metabolitter som farmakologisk inaktive. Duloxetins farmakokinetiske egenskaber er ikke blevet specifikt undersøgt hos patienter, som har en ringe CYP2D6 metabolisering. Begrænsede data tyder på, at duloxetin plasmaniveauet hos disse patienter er højere. Halveringstiden for duloxetin ligger på 8-17 timer (gns. 12 timer). Efter en intravenøs dosis ligger duloxetins plasma-clearance på l/t. (gns. på 36 l/t.). Efter en oral dosis ligger den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin på l/t. (gns. 101 l/t.). Særlige patientgrupper: Køn: Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem mænd og kvinder (den tilsyneladende plasmaclearance er omkring 50% lavere hos kvinder). Det overlap, der er i de kønsbaserede farmakokinetiske forskelle i clearance-området, retfærdiggør ikke en anbefaling om lavere dosis til kvindelige patienter. Alder: Der er fundet farmakokinetiske forskelle mellem yngre og ældre kvinder ( 65 år) (AUC-værdien forøges med ca. 25%, og halveringstiden er ca. 25% længere hos ældre) men omfanget af disse forandringer er ikke tilstrækkelige til at retfærdiggøre dosisjusteringer. Det er en generel anbefaling, at der bør udvises forsigtighed ved behandling af ældre (se pkt. 4.2 og 4.4). Nedsat nyrefunktion: Patienter med terminal nyresygdom i dialysebehandling havde et dobbelt så højt duloxetin-c maks. og dobbelt så høje AUC-værdier som raske patienter. Farmakokinetiske data på duloxetin er begrænset hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Nedsat leverfunktion: Moderat leversygdom (Child-Pugh-gruppe B) påvirkede duloxetins farmakokinetik. Sammenlignet med raske patienter var den tilsyneladende plasma-clearance for duloxetin 79% lavere, den tilsyneladende terminale halveringstid var 2,3 gange længere, og AUC var 3,7 gange højere hos patienter med moderat leversygdom. Der er ikke foretaget studier af farmakokinetikken for duloxetin og dens metabolitter hos patienter med let eller svært nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Duloxetin var ikke genotoksisk i en række standardtest og var ikke karcinogent hos rotter. I karcinogenitetsstudiet med rotter blev der set celler med flere cellekerner i leveren i fravær af andre histopatologiske ændringer. Den underliggendende mekanisme og den kliniske relevans er uvis. Hunmus, som modtog duloxetin i 2 år, havde forøget incidens af hepatocellulære adenomer og karcinomer ved den høje dosis (144 mg/kg/dag), men disse blev betragtet som værende sekundære til den mikrosomale enzyminduktion i leveren. Relevansen af disse data fra mus i forhold til mennesker kendes ikke. Hunrotter, som fik duloxetin (45 mg/kg/dag) før og under parring samt i den tidlige drægtighedsperiode, havde nedsat fødeindtagelse og kropsvægt, afbrydelse af brunstcyklussen, et nedsat indeks for levende fødsler og overlevelse af afkom samt forsinket vækst hos afkommet ved udsættelse for systemisk påvirkning estimeret til at være højst ved den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et embryotoxicitetstudie foretaget på kaniner blev der observeret en højere incidens af kardiovaskulære- og knogle-deformationer, hvor hunkaninerne blev udsat for systemiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). I et andet studie, hvor et andet salt af duloxetin blev testet, blev der ikke observeret nogen deformationer. Duloxetin fremkaldte adfærdsmæssige bivirkninger hos afkommet i et pre-/postnatal toxicitetstudie med rotter, hvor hunrotter blev udsat for systemsiske påvirkninger under den maksimale kliniske eksponering (AUC). 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Kapsel indhold: Hypromellose 19

20 Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat Saccharose Saccharosekugler Talcum Titandioxid (E171) Triethylcitrat. Kapselskal: 60 mg: Gelatine, natriumlaurylsulfat, titandioxid (E171), indigotin (E132), gul jernoxid (E172) og Edible White Ink. Edible White Ink indeholder: Titandioxid (E171), propylenglycol, Shellac og povidon. Farve på kapseltop: 60 mg: Mat blå Farve på kapselbund: 60 mg: Mat grøn 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i original yderpakning. Må ikke opbevares over 30 C. 6.5 Emballage (art og indhold) Polyvinylchlorid (PVC), polyethylen (PE) og polychlorotrifluoroethylen (PCTFE)-blister forseglet med aluminiumfolie. CYMBALTA 60 mg findes i pakninger med 28, 84 og 98 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser og pakningstyper er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holland. 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 20

21 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 21

22 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 22

23 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Lilly SA Avenida de la Industria No Alcobendas Madrid Spanien B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter recept. ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal oplyse Europa-Kommissionen om markedsføringsplanen for det lægemiddel, der er godkendt i henhold til denne beslutning. 23