PRODUKTRESUMÉ. for. Humatrope, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Transkript

1 20. december 2012 PRODUKTRESUMÉ for Humatrope, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Humatrope 6 mg, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning Humatrope 12 mg, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning Humatrope 24 mg, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Humatrope 6 mg: Cylinderampullen indeholder 6 mg somatropin Indeholder 1,9 mg/ml efter rekonstituering. Humatrope 12 mg: Cylinderampullen indeholder 12 mg somatropin Indeholder 3,8 mg/ml efter rekonstituering. Humatrope 24 mg: Cylinderampullen indeholder 24 mg somatropin Indeholder 7,6 mg/ml efter rekonstituering. De ovenfor angivne koncentrationer efter rekonstitution er teoretiske værdier. Somatropin fremstilles ved rekombinant DNA teknologi i Escherichia coli. Humatrope indeholder mindre end 1 mmol natrium pr. dosis, dvs. stort set natriumfrit. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning Pulveret er et hvidt eller næsten hvidt pulver. Solvenset er en klar opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Børn: Humatrope er indiceret til langtidsbehandling af børn med væksthæmning forårsaget af utilstrækkelig produktion af hypofysært væksthormon. da_15982_spc.doc Side 1 af 10

2 Humatrope er også indiceret til behandling af børn med væksthæmning i tilknytning til Turner's syndrom bekræftet ved kromosomanalyser. Humatrope er også indiceret til behandling af væksthæmning hos præpubertale børn med kronisk nyreinsufficiens. Humatrope er også indiceret til behandling af patienter med væksthæmning relateret til SHOX-mangel, som er bekræftet ved DNA-analyse. Humatrope er også indiceret til vækstforstyrrelse (aktuelle højde SDS < -2,5 og forældrejusteret højde SDS < -1) hos børn, som er født små i forhold til deres gestationsalder (SGA), med en fødselsvægt og/eller - længde under -2 SD, som ved 4-årsalderen eller senere ikke har indhentet væksten (højdevæksthastighed SDS < 0 indenfor det sidste år). Voksne: Humatrope er indiceret til erstatningsterapi hos voksne med udtalt væksthormonmangel. Patienter med svær væksthormonmangel opstået i voksenlivet defineres som patienter med kendt hypothalamisk/hypofysær lidelse og mindst en kendt mangel på et hypofysært hormon, undtagen prolactin. Disse patienter bør undergå en enkelt dynamisk analyse for at diagnosticere eller udelukke væksthormonmangel. For patienter med i barndommen opstået isoleret væksthormonmangel (ingen tegn på hypothalamisk/hypofysær lidelse eller strålebehandling i hjernen) bør det anbefales at udføre to dynamiske analyser, undtagen hos de, som har lave IGF-I koncentrationer (< -2 SDS), hvor det kan overvejes kun at udføre én test. Cut-off punktet for den dynamiske test bør være skarpt. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Humatrope i cylinderampuller kan injiceres subkutant efter rekonstitution. Dosering og administration er individuel. Væksthormonmangel hos børn: Den anbefalede dosis er 0,025-0,035 mg/kg/dag ved subkutan injektion. Dette svarer til ca. 0,7-1,0 mg/m 2 /dag. Væksthormonmangel hos voksne: Den anbefalede startdosis er 0,15-0,30 mg/dag. En lavere startdosis kan være nødvendig hos ældre og overvægtige patienter. Denne dosis bør øges gradvist i henhold til individuelle patientbehov baseret på det kliniske respons og serum IGF-I koncentrationen. Den samlede daglige dosis overstiger sædvanligvis ikke 1 mg. IGF-I koncentrationen bør holdes under den øvre grænse af det aldersspecifikke normalområde. Den mindste effektive dosis bør bruges, og dosisbehov kan nedsættes med alderen. Doseringen af somatropin bør nedsættes i tilfælde af vedvarende ødem eller svær paræstesi for at undgå udvikling af karpaltunnelsyndrom (se pkt. 4.8). da_15982_spc.doc Side 2 af 10

3 Patienter med Turner s syndrom: Den anbefalede dosis er 0,045-0,050 mg/kg/dag ved subkutan injektion, som helst gives om aftenen. Dette svarer til ca. 1,4 mg/m 2 /dag. Kronisk nyreinsufficiens hos præpubertale børn: Den anbefalede dosis er 0,045-0,050 mg/kg/dag ved subkutan injektion. Børn med SHOX-mangel: Den anbefalede dosis er 0,045-0,050 mg/kg/dag ved subkutan injektion. Mindre end svarende til gestationsalder (Small for Gestation Age = SGA) Den anbefalede dosis er 0,035 mg/kg/dag (svarende til 1,0 mg/m 2 /dag) ved subkutan injektion, indtil sluthøjde er nået (se pkt. 5.1). Behandlingen bør seponeres efter første behandlingsår, hvis væksthastigheden SDS er under + 1,0 SDS. Behandling bør seponeres, hvis væksthastigheden er < 2cm/år, og, hvis bekræftelse er nødvendig, knoglealder er > 14 år (piger) eller > 16 år (drenge), svarende til lukning af epifysale vækstzoner. Det tilrådes at skifte indstikssted for at undgå lipoatrofi. 4.3 Kontraindikationer [ ] Somatropin må ikke anvendes ved tegn på tumoraktivitet. Intrakranielle tumorer skal være inaktive og antitumorbehandling gennemført, før patienten sættes i behandling med vækst hormon. Behandlingen skal seponeres ved tegn på tumorvækst. Humatrope bør ikke rekonstitueres med det medfølgende solvens hos patienter, som er overfølsomme over for enten metacresol eller glycerol. Humatrope bør ikke anvendes til at fremme væksten hos børn med lukkede epifyser. Behandling med væksthormon bør ikke iværksættes hos akut kritisk syge patienter med komplikationer efter åben hjerte- eller abdominalkirurgi, multiple accidentielle traumer eller hos patienter med akut respirationssvigt (se pkt. 4.4). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Den maksimale dagsdosis bør ikke overskrides (se pkt. 4.2). Patienter, som har været behandlet med væksthormon siden barndommen, indtil endelig højde blev opnået, bør reevalueres for væksthormonmangel efter epifyselukning, før erstatningsterapi påbegyndes med den til voksne anbefalede dosis. Diagnosticering og behandling med Humatrope bør kun påbegyndes og overvåges af læger, som er tilstrækkeligt kvalificerede og har erfaring i diagnosticering og behandling af patienter med væksthormonmangel. Indtil videre er der ingen begrundet mistanke om, at væksthormonerstatning påvirker væksten af intrakranielle neoplasmer eller hastigheden hvormed de recidiverer, men normal klinisk praksis foreskriver regelmæssig afbildning af hypofysen hos patienter med hypofysær patologi i anamnesen. Det anbefales at foretage en referencescanning hos disse patienter før indledning af erstatningsterapi med væksthormon. da_15982_spc.doc Side 3 af 10

4 Hos overlevende med cancer i barndommen, er der rapporteret øget risiko for et andet neoplasme (benignt eller malignt) hos patienter behandlet med somatropin. Intrakranielle tumorer var de mest almindelige af disse andet neoplasme. Ved alvorlig eller tilbagevendende hovedpine, synsforstyrrelser, kvalme og/eller opkastning, anbefales det at udføre en fundoskopi m.h.p. papilødem. Hvis papilødem bekræftes, bør diagnosen godartet intrakraniel hypertension overvejes, og Humatrope behandling eventuelt seponeres. Indtil videre er der ikke tilstrækkelig viden, som kan hjælpe ved den kliniske beslutningstagen i forbindelse med patienter med regredieret intrakraniel hypertension. Hvis væksthormonbehandling genoptages, er det nødvendigt med omhyggelig overvågning m.h.p. symptomer på intrakraniel hypertension. Hyppigere udvikling af epifysiolyse kan forekomme hos patienter med endokrine sygdomme inklusiv væksthormonmangel. Børn, der begynder at halte under behandlingen, bør lægeundersøges. Væksthormon øger den ekstrathyreoide omdannelse af T4 til T3 og kan derfor afsløre begyndende hypothyreoidisme. Derfor bør thyreoideas funktion monitoreres hos alle patienter. Hos patienter med hypopituitarisme skal standarderstatningsterapi overvåges nøje, når somatropinbehandling administreres. Hos børn bør behandlingen fortsætte til slutvækst er nået. Det anbefales ikke at overskride den anbefalede dosis pga. eventuel risiko for akromegali, hyperglykæmi og glukosuri. Før en behandling med somatropin mod væksthæmning sekundært til kronisk nyreinsufficiens indledes, bør patienterne have været fulgt i et år for at bekræfte vækstforstyrrelsen. Konservativ behandling af nyreinsufficiens (inklusiv kontrol af acidose, hyperparathyreoidisme og ernæringsstatus i et år før behandlingen) bør være etableret og bør opretholdes under behandlingen med somatropin. Behandling med somatropin bør seponeres ved nyretransplantation. Væksthormons virkning på helbredelse blev undersøgt i to placebokontrollerede kliniske forsøg med 522 kritisk syge voksne patienter med komplikationer efter åben hjerte- eller abdominalkirurgi, multiple accidentielle traumer, eller som havde akut respirationssvigt. Mortaliteten var højere (41,9% versus 19,3%) hos patienter behandlede med væksthormon (i doser på 5,3-8 mg/dag) end hos patienter behandlede med placebo. Sikkerheden ved at fortsætte behandling med væksthormon hos patienter, som er i erstatningsterapi for godkendte indikationer, og som sideløbende udvikler disse sygdomme, er ikke fastlagt. De potentielle fordele ved fortsat behandling af patienter med en akut kritisk sygdom bør derfor afvejes mod den potentielle risiko. Afhængig af dosis og administrationsvej kan østrogen-behandling påvirke effekten af væksthormon-behandling. Hos kvinder kan højere doser af væksthormon være påkrævet for at opnå en stigning af serum IGF-I, som svarer til den opnåede stigning hos mænd, især kvinder som får oral østrogen-substitution. Hvis administrationsvejen for østrogen ændres (oral til transdermal eller vice versa), skal væksthormon titreres på ny (se pkt. 4.5). Specielt hos mænd kan der ses en øget følsomhed for væksthormon over tid (udtrykt som ændring i IGF-I pr. væksthormondosis). da_15982_spc.doc Side 4 af 10

5 Med mindre patienter med Prader-Willi syndrom også har en diagnose på væksthormon mangel, er Humatrope ikke indiceret til behandling af patienter, der har en væksthormonmangel på grund af genetisk Prader-Willi syndrom. Der har været rapporter om søvnapnø og pludselig død efter initiering af behandling med væksthormon hos patienter med Prader-Willi syndrom, der havde en eller flere af de følgende risikofaktorer: svær overvægt, obstruktion af øvre luftveje eller søvnapnø i anamnesen eller uidentificeret luftvejsinfektion. Da somatropin kan nedsætte insulinfølsomheden, skal patienter følges for tegn på glukoseintolerance. Efter opstart af behandling med somatropin, kan det være nødvendigt med dosisjustering af insulin hos patienter med diabetes mellitus. Patienter med diabetes eller glukoseintolerance skal følges nøje ved behandling med somatropin. Ældre patienter ( 65 år) er mere følsomme overfor virkningen af Humatrope, og derfor kan de være mere tilbøjelige til at få bivirkninger. Erfaring med patienter over 80 år er begrænset. Erfaring med forlænget behandling af voksne mangler. Hos børn med lav højde der er født for små i forhold til deres gestationsalder (SGA) bør det inden behandlingsstart udelukkes, at vækstforstyrrelsen skyldes en anden medicinsk årsag eller behandling. Det anbefales at børn med SGA får målt deres fasteinsulin og blodsukker, før behandlingsstart og derefter årligt. Hos patienter med forøget risiko for diabetes mellitus (f.eks. familiær diabetes, fedme, svær insulinresistens, acanthosis nigricans) bør oral glukosetoleransetest (OGTT) udføres. Hvis der klart forekommer diabetes, bør væksthormon ikke gives, før patienten har fået stabiliseret diabetesbehandlingen. Derefter kan væksthormon introduceres under omhyggelig monitorering af den metaboliske kontrol. En opjustering af insulindosis kan være påkrævet. Det anbefales at børn med SGA får målt plasma IGF-I koncentrationen før behandlingsstart og derefter to gange årligt. Hvis IGF-I niveauet ved gentagne målinger overstiger +2 SD sammenlignet med referencen for køn, alder og pubertetsstatus, bør IGF-I / IGFBP-3 forholdet tages i betragtning ved overvejelse af dosisjustering. Erfaring med initiering af Humatrope-behandling af børn med SGA eller SHOX-mangel nær pubertetsstart er begrænset, og kan derfor ikke anbefales. Noget af den højdeforøgelse der opnås ved at behandle børn med SGA med væksthormon kan mistes, hvis behandlingen stoppes før den endelige højde er opnået. Pankreatitis hos børn Børn i behandling med somatropin har en øget risiko for at udvikle pankreatitis sammenlignet med risikoen for voksne i behandling med somatropin. Selvom det er sjældent, skal pankreatitis tages i betragtning, hvis børn i behandling med somatropin udvikler abdominalsmerter. da_15982_spc.doc Side 5 af 10

6 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Ved samtidig behandling med somatropin, kan det være nødvendigt med dosisjustering af insulin og/eller andre anti-hyperglykæmiske lægemidler hos patienter med diabetes mellitus. Hvis glukokortikoidbehandling er nødvendig, bør dosis og overholdelse af behandlingen med glukokortikoider overvåges nøje for at undgå adrenal insufficiens eller hæmning af væksthormonets vækstfremmende effekt. Under behandling med somatropin kan det vise sig, at patienten har en tidligere udiagnosticeret sekundær hypoadrenalisme, der kræver behandling med glukokortikoider. For at nå behandlingsmålet kan det være nødvendigt at give en højere væksthormondosis til kvinder, som får oral østrogenerstatning (se pkt. 4.4). Somatropin kan øge cytokrom P450 (CYP) enzymaktiviteten hos mennesker og kan muligvis medføre reduceret plasmakoncentration og nedsat effekt af lægemidler, som metaboliseres af CYP3A såsom kønssteroider, kortikosteroider, ciclosporin og visse antikonvulsiva. 4.6 Graviditet og amning Dyrereproduktionsstudier er ikke udført med Humatrope. Det er ukendt, hvorvidt Humatrope kan give fosterskader eller påvirke fertiliteten. Humatrope bør derfor kun gives til gravide, hvis det er strengt nødvendigt. Der er ikke udført undersøgelser af Humatrope til ammende kvinder. Det vides ikke, om lægemidlet udskilles i modermælken. Da mange lægemidler udskilles i modermælken, bør forsigtighed udvises, når Humatrope administreres til ammende kvinder. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ingen mærkning. 4.8 Bivirkninger Følgende skema over bivirkninger og hyppighed er baseret på rapporter fra kliniske forsøg og spontane rapporter efter markedsføringen. Immunsystemet Overfølsomhed overfor solvenset (metacresol/glycerol): 1%-10% Det endokrine system Hypotyreoidisme: 1%-10% Det reproduktive system og mammae Gynækomasti: <0,01% blandt børn, 0,1%-1% blandt voksne Metabolisme og ernæring Mild hyperglykæmi: 1% blandt børn; 1%-10% blandt voksne Type 2 diabtetes mellitus: 0,1% - 1% blandt børn; sager med voksne blev spontant indrapporteret med ukendt hyppighed. Insulinresistens Nervesystemet Godartet intrakraniel hypertension: 0,01%-0,1% Hovedpine: >10% blandt voksne Søvnløshed: <0,01% blandt børn; 1%-10% blandt voksne da_15982_spc.doc Side 6 af 10

7 Paræstesi: 0,01%-0,1% blandt børn; 1%-10% blandt voksne Karpaltunnelsyndrom: 1%-10% blandt voksne Vaskulære sygdomme Hypertension: <0,01% blandt børn; 1%-10% blandt voksne Luftveje, thorax og mediastinum Dyspnø: 1%-10% blandt voksne Søvnapnø: 1%-10% blandt voksne Knogler, led, muskler og bindevæv Lokaliserede muskelsmerter (myalgi): 0,01%-0,1% blandt børn, 1%-10% blandt voksne Ledsmerter og -sygdomme (arthralgi): >10% blandt voksne Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Mathed: 0,1%-1% Smerter ved indstiksstedet (reaktion): 1%-10% Ødem (lokalt og generaliseret): 1%-10% blandt børn; 10% blandt voksne Undersøgelser Glukosuri: <0,01% blandt børn; 0,01%-0,1% blandt voksne Børn: I kliniske undersøgelser udviklede ca. 2% af patienterne med væksthormonmangel antistoffer mod væksthormon. I undersøgelser af Turner's syndrom, hvor der anvendtes højere doser af Humatrope, udviklede op til 8% af patienterne antistoffer over for væksthormon. Bindingskapaciteten af disse antistoffer var lav, og væksthastigheden blev ikke påvirket. Antistoftest bør udføres på alle patienter, der ikke responderer på behandlingen. Milde og forbigående ødemer blev observeret i starten af behandlingsforløbet. Leukæmi er rapporteret hos et mindre antal børn behandlet med væksthormon. Der er imidlertid intet tegn på, at forekomsten af leukæmi er øget hos patienter i behandling med væksthormon, hvor der ikke er prædisponerende faktorer. Voksne: Hos patienter, med væksthormonmangel opstået i voksenalder, rapporteredes forbigående ødemer, muskel- og ledsmerter samt ledproblemer tidligt i behandlingsforløbet. Bivirkninger blev mindre hyppigt rapporteret af væksthormonbehandlede voksne med påvist væksthormonmangel fra barndommen end af dem, der først fik væksthormonmangel som voksne. 4.9 Overdosering Akut overdosering kan initielt føre til hypoglykæmi og efterfølgende hyperglykæmi. Langvarig overdosering kan resultere i symptomer på akromegali forenelig med den kendte effekt ved overdreven brug af humant væksthormon Udlevering Begrænset til sygehuse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation da_15982_spc.doc Side 7 af 10

8 H 01 AC Farmakodynamiske egenskaber Humatrope er et polypeptid hormon afledt af rekombinant DNA. Det består af 191 aminosyrer og har en molekylvægt på Dalton. Stoffets aminosyresekvens er identisk med det oprindelige humane hypofysære væksthormon. Humatrope er syntetiseret i en stamme af Escherichia coli, som er blevet modificeret ved tilsætning af genet for humant væksthormon. Den biologiske effekt af Humatrope svarer til det oprindelige humane hypofysære væksthormon. Humatropes mest udtalte effekt er, at det stimulerer epifysebrusken i de lange rørknogler. Derudover fremmer det den cellulære proteinsyntese og nitrogenretentionen. Humatrope stimulerer lipidmetabolismen: Det øger plasmafedtsyrerne og HDL-kolesterol og nedsætter total plasmakolesterol. Humatropebehandling har en positiv effekt på legemssammensætningen hos patienter med væksthormonmangel ved at reducere kroppens fedtlagre og øge legemsmassen. Langtidsbehandling af patienter med væksthormonmangel øger knoglemineraltætheden. Humatrope kan inducere insulinresistens. Store doser af humant væksthormon kan hæmme glukosetolerancen. Tilgængelige data fra kliniske undersøgelser af patienter med Turner's Syndrom viser, at skønt nogle patienter ikke responderer på denne behandling, er der observeret en øgning af forventet højde, gennemsnitligt 3,3 ± 3,9 cm. I kliniske forsøg, viste patienter med SGA (gennemsnitsalder 9,5 ± 0,9 år), der blev behandlet med en Humatrope dosis på 0,067 mg/kg/dag i to år, en gennemsnitsforøgelse i højde SDS på + 1,2 under behandling. Resultaterne fra dette forsøg med Humatrope er sammenlignelige med forsøgsresultater fra andre rekombinante væksthormon præparater. Langtidssikkerhedsdata er stadig begrænsede. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber En dosis på 100 µg/kg givet til voksne mandlige frivillige forsøgspersoner giver en maksimal serumkoncentration (C maks ) på ca. 55 ng/ml, en halveringstid (t 1/2 ) på næsten 4 timer og maksimal absorption (AUC [0 til ]) omkring 475 ng x timer/ml. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Humatrope er humant væksthormon produceret ved rekombinant teknologi. Der er ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger i subkroniske toksikologiske undersøgelser. Kroniske dyretoksikologiske undersøgelser for karcinogenicitet og hæmning af fertiliteten er ikke udført med Humatrope. Der er indtil videre ingen tegn på at Humatrope er mutagent. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Humatrope: Hver cylinderampul indeholder udover somatropin a) mannitol, b) glycin, c) natriumfosfat, d) fosforsyre og da_15982_spc.doc Side 8 af 10

9 e) natriumhydroxid Solvens: Hver fortyndersprøjte indeholder a) glycerol, b) 3 mg/ml m-cresol, c) vand til injektionsvæsker, d) saltsyre og e) natriumhydroxid 6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel bør ikke blandes med andre lægemidler, da der ikke findes kompatibilitetsstudier. 6.3 Opbevaringstid Før rekonstitution: 3 år. Efter rekonstitution: Produktet kan opbevares i op til 28 dage ved 2 C -8 C. Opbevaring ved almindelig temperatur bør ikke overstige 30 minutter pr. dag. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C -8 C (i et køleskab). Må ikke fryses eller udsættes for frost. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Cylinderampuller og sprøjte med pulver og solvens er af Type I glas. Humatrope findes i følgende pakningsstørrelser: Humatrope 6 mg: 1 cylinderampul og 1 sprøjte med 3,17 ml solvens Pakninger med 1, 5 og 10. Humatrope 12 mg: 1 cylinderampul og 1 sprøjte med 3,15 ml solvens Pakninger med 1, 5 og 10. Humatrope 24 mg: 1 cylinderampul og 1 sprøjte med 3,15 ml solvens Pakninger med 1, 5 og 10. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Instruktioner vedrørende forberedelse og håndtering Rekonstitution: Hver cylinderampul bør rekonstitueres ved brug af den medfølgende fortyndersprøjte. For at rekonstituere forbind cylinderampullen med fortyndersprøjten, og hele indholdet af fortyndersprøjten injiceres ned i cylinderampullen. Nålen i fortyndersprøjten fører strømmen af injektionsvæske mod cylinderampullens glasvæg. Efter rekonstitution vendes cylinderampullen forsigtigt op og ned 10 gange, indtil indholdet er fuldstændig opløst. RYST IKKE. Opløsningen skal være klar uden indhold af småpartikler. Hvis opløsningen er uklar eller indeholder småpartikler, MÅ INDHOLDET IKKE INJICERES. da_15982_spc.doc Side 9 af 10

10 Humatrope cylinderampuller kan anvendes i kompatible CE-mærkede injektionspenne. Fremstillerens brugsanvisning til den enkelte pen skal følges for isætning af cylinderampul påsætning af nål og administration af Humatrope. Fortyndersprøjtens nål skal udskiftes for hver påfyldning. Der bør anvendes en steril nål, hver gang Humatrope administreres. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Eli Lilly Danmark A/S Lyskær 3E, 2. tv Herlev 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 6 mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 15. april DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 20. december 2012 da_15982_spc.doc Side 10 af 10