EMEA s procedurenr. Lægemiddelform

Transkript

1 BILAG A

2 EMEA s procedurenr. Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Emballage Indhold (koncentration) Pakningsstørrelse EMEA/H/C/593 Xyrem 500 mg/ml Oral opløsning Oral anvendelse Flaske (PET) 180 ml (500 mg/ml) 1 flaske 1 10 ml s måleredskab med måleskala 2/28

3 BILAG I PRODUKTRESUME 3/28

4 1. LÆGEMIDLETS NAVN Xyrem 500 mg/ml oral opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING En ml Xyrem indeholder 500 mg natriumoxybat. Hjælpestoffer er anført under punkt LÆGEMIDDELFORM Oral opløsning. Den orale opløsning er klar eller med let opalglans. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af kataplexia hos voksne patienter med narkolepsi. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen bør initieres og styres af speciallæger med erfaring i behandling af søvnforstyrrelser. På grund af natriumoxybats velkendte misbrugspotentiale bør lægen undersøge patientens forhistorie vedrørende misbrug (se punkt 4.4). Den anbefalede startdosis er 4,5 g natriumoxybat /dag (9 ml Xyrem) fordelt på to lige store doser af 2,25 g/dosis (4,5 ml/dosis). Dosis bør titreres til effekt baseret på effektivitet og tolerabilitet (se pkt.4.4) til en maksimal dosis på 9 g/dag fordelt på to lige store doser af 4,5 g/dosis (9 ml/dosis) ved op-eller nedjustering i intervaller på 1,5 g/dag (dvs. 0,75 g/dosis eller 1,5 ml/dosis). Det anbefales at der minimum går 2 uger mellem hver øgning af dosis. Dosis på 9 g/dag bør ikke overskrides på grund af muligheden for svære symptomer ved doser på 18 g/dag eller højere (se punkt 4.4). En 10 ml målesprøjte og to 90 ml doseringsbægre følger med Xyrem. Hver dosis Xyrem skal fortyndes med 60 ml vand i doseringsbægret før indtagelsen. Enkeltdoser på 4,5 g bør ikke gives med mindre patienten tidligere er titreret til dette dosisniveau. Da mad signifikant nedsætter biotilgængeligheden af Xyrem, bør patienterne i det mindste spise flere (2-3) timer før indtagelse af den første dosis Xyrem, som tages ved sengetid. Patienterne bør altid forsøge at opnå den samme tidsforskel mellem indtagelse af dosis og måltider. Anvendelse af Xyrem Xyrem bør indtages peroralt ved sengetid og igen mellem 2,5 til 4 timer senere. Det anbefales at begge doser Xyrem forberedes samtidigt før sengetid. Xyrem leveres med inddelt målesprøjte og doseringsbæger med børnesikret låg. Hver afmålt dosis af Xyrem skal hældes i doseringsbægeret og fortyndes med 60 ml vand før indtagelsen. Ophør med behandling med Xyrem 4/28

5 Effekten af natriumoxybat ved ophør med behandling har ikke været evalueret systematisk i kontrollerede kliniske undersøgelser(se punkt 4.4). Hvis patienten stopper med medicinen i mere end 14 dage i træk, bør titrering med laveste dosis starte igen. Paienter med nedsat lever funktion Den initiale dosis bør halveres til patienter med nedsat leverfunktion, og respons til dosisøgninger skal monitoreres nøje. (Se pkt. 4.4). Patienter med nedsat nyrefunktion Patienter med nedsat nyrefunktion bør overveje en henvisning til diætist med henblik på reducering af natrium indtag (Se pkt. 4.4). Ældre patienter Ældre skal monitoreres nøje med hensyn til hæmning af motoriske og/eller kognitive færdigheder under behandling med natriumoxybat (Se pkt 4.4.). Pædatriske patienter Sikkerhed og effektivitet hos børn og unge er ikke fastslået, og brug af produktet til børn under 18 år anbefales ikke. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for natriumoxybat eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Natriumoxybat er kontraindiceret til patienter med succinylsemialdehyddehydrogenasemangel. Natriumoxybat er kontraindiceret til patienter som er i behandling med opioider eller barbiturater. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Natriumoxybat har potentiale til at hæmme respirationen Misbrugspotentiale og afhængighed Det aktive stof i Xyrem er natriumoxybat, som er et natriumsalt af gammahydroxybutyrat (GHB), et CNS-depressivt aktivt stof med velkendt misbrugspotentiale. Læger bør evaluere patienter med tidligere stofmisbrug og følge disse patienter nøje. Der har været rapporteret tilfælde af afhængighed efter ulovlig brug af GHB med hyppige gentagne doser (18 til 250 g/dag) ud over det terapeutiske dosisinterval. Selvom der ikke er klar evidens for at patienter i behandling med natriumoxybat i terapeutiske doser skulle kunne blive afhængige, kan dette ikke udelukkes. CNS depression Kombineret brug af alkohol eller ethvert CNS depressivt lægemiddel sammen med natriumoxybat kan resultere i potensering af natriumoxybats CNS depressive virkning. Derfor bør patienter advares mod indtagelse af alkohol under behandling med natriumoxybat. Patienter med porfyri Natriumoxybat anses ikke sikkert til patienter med porfyri, da det har vist sig at føre til porfyri hos dyr og i in-vitro systemer. Respirationshæmning Natriumoxybat har også potentiale til at hæmme respirationen. Apnø og respirationshæmning har været observeret i fastende raske personer efter et enkelt indtag på 4,5 g (to gange den anbefalede startdosis) Patienter bør udspørges angående tegn på hæmning af CNS eller respiration. Særlig forsigtighed bør udvises overfor patienter med en underliggende respiratorisk lidelse. 5/28

6 Tilnærmelsesvis 80% af patienter behandlet med natriumoxybat i kliniske undersøgelser fortsatte brug af CNS stimulantia. Hvorvidt dette havde en effekt på respirationen om natten er uvist. Før øgning af natriumoxybat dosis (Se punkt 4.2) bør ordinerende læger være opmærksomme på at søvnapnø forekommer hos op til 50 % af patienter med narkolepsi. Benzodiazepiner På grund af muligheden for øget risiko for respirationshæmning bør samtidigt brug af benzodiazepiner og Xyrem undgås. Neuropsykiatriske forhold Patienter kan blive konfuse under behandling med natriumoxybat. Hvis dette sker, bør patienten evalueres fuldt ud, og nødvendig intervention bør afpasses den enkelte patient. Andre neuropsykiatriske forhold inkluderer psykose, paranoide tilstande, hallucinationer, og agitation. Tankeforstyrrelser og/eller abnorm opførsel når patienter er i behandling med natriumoxybat nødvendiggør omhyggelig evaluering med det samme. Opståen af depression mens patienter er i behandling med natriumoxybat nødvendiggør omhyggelig evaluering med det samme. Patienter med tidligere depressiv sygdom og/eller selvmordsforsøg skal monitoreres særligt omhyggeligt med hensyn til opståen af depressive symptomer under behandling med natriumoxybat. Hvis en patient oplever inkontinens for urin eller afføring under natriumoxybat behandling, bør den ordinerende læge tilstræbe undersøgelser til at udelukke underliggende ætiologi. Der er i kliniske studier af patienter i behandling med natriumoxybat rapporteret at enkelte patienter har gået i søvne. Det er uklart om nogle eller alle disse episoder svarer til egentlig somnabulisme (en parasomni der opstår under non-rem søvn) eller til en anden specifik medicinsk lidelse. Risikoen for skade eller faren for skade på patienten selv bør tages i betragtning hos enhver patient, som går i søvne. Derfor skal episoder med søvngang evalueres fuldt ud og nødvendige foranstaltninger overvejes. Natriumindtagelse Patienter i behandling med natriumoxybat har et øget dagligt natriumindtag, som strækker sig fra 0,75 g (for en 4,5 g/dag (9 ml) Xyrem dosis) til 1,6 g (for en 9 g/dag (18ml) Xyrem dosis). En dietvejledning for at reducere natriumindtagelse bør nøje overvejes ved behandling af patienter med hjertesvigt, hypertension eller kompromitteret nyrefunktion (se punkt 4.2). Patienter med nedsat leverfunktion Patienter med kompromitteret lever funktion vil have en øget eliminationshalveringstid og systemisk eksponering for natriumoxybat (Se pkt. 5.2). Den initiale dosis skal derfor halveres til sådanne patienter, og respons på dosisøgninger monitoreres nøje (Se pkt. 4.2). Ældre Der er meget begrænset erfaring med behandling af ældre med natriumoxybat. Ældre patienter skal derfor monitoreres nøje for hæmmet motorisk og/eller kognitiv funktion under behandling med natriumoxybat. Børn og unge Sikkerhed og effekt hos børn og unge er ikke dokumenteret, og behandling af patienter under 18 år anbefales derfor ikke. Epileptikere Krampeanfald er set hos patienter behandlet med natriumoxybat. Hos patienter med epilepsi, er sikkerhed og effekt ikke dokumenteret og brug af Xyrem anbefales derfor ikke. Ophørseffekter og seponeringssyndrom 6/28

7 Effekten ved ophør med natriumoxybat har ikke været systematisk evalueret i kontrollerede kliniske studier. Hos nogle patienter kan kataplexia genopstå med øget frekvens ved ophør med natriumoxybat behandling, men dette kan dog være på grund af normalvariationen for sygdommen. Selvom erfaring fra kliniske studier med natrium oxybat til narkolepsi/kataplexia patienter i terapeutiske doser ikke udviser klar evidens for et seponeringssyndrom, er der i sjældne tilfælde observeret episoder med insomnia, hovedpine, anspændthed, svimmelhed, søvn forstyrrelser, somnolens, hallucinationer, og psykotiske tilstande efter ophør med GHB. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Kombineret brug af alkohol og natriumoxybat kan resultere i øgning af den CNS-depressive virkning af natriumoxybat. Patienter bør advares mod brugen af enhver alkoholisk drik i forbindelse med natriumoxybat. Natriumoxybat bør ikke anvendes i kombination med sedative hypnotika eller andre CNS-depressive lægemidler.. Interaktionsstudier med raske voksne forsøgspersoner viste ingen farmakokinetiske interaktioner mellem natriumoxybat og protriptylinhydrochlorid (et antidepressivum), zolpidemtartrat (et hypnotikum), og modafinil (et stimulerende middel). Farmakodynamiske interaktioner med disse stoffer er derimod ikke undersøgt. Samtidig administration af omeprazol (et stof som ændrer ventriklens ph) har ingen klinisk signifikant effekt på natriumoxybats farmakokinetik. Natriumoxybat dosis behøver derfor ikke justering når de gives sammen med proton pumpe hæmmere. In vitro studier med poolede humane levermikrosomer indikerer at natriumoxybat ikke signifikant hæmmer aktiviteten af de humane isoenzymer (Se pkt. 5.2). Da natriumoxybat metaboliseres af GHB dehydrogenase er der en potentiel risiko for interaktion med stoffer, som hæmmer dette enzym (f.eks.. valproat, phenytoin eller ethosuximid). Der er ikke udført interaktionsstudier på mennesker. Natriumoxybat har været administreret samtidig med CNS-stimulerende lægemidler i ca. 80% af patienterne i kliniske studier. Hvorvidt dette havde en effekt på respirationen om natten er uvist. Antidepressiva har været brugt til behandling af kataplexia. Mulig additiv effekt af antidepressiva og natriumoxybat kan ikke udelukkes. Bivirkningsfrekvensen er forøget når natriumoxybat administreres samtidig med tricykliske antidepressiva. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Dyreforsøg har ikke påvist nogen teratogenicitet, men embryonaldød er set i studier med rotter og kaniner (Se afsnit 5.3). Der er ikke tilstrækkelige data vedrørende brug af natriumoxybat i første trimester af graviditeten. Data fra et begrænset antal tilfælde, hvor gravide blev behandlet i anden og tredje trimester indicerer ingen misdannende eller føtal/neonatal toksicitet af natriumoxybat. Natriumoxybat bør ikke anvendes til gravide. Amning Det vides ikke om natriumoxybat udskilles i modermælk. Amning anbefales ikke ved behandling med Xyrem. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner 7/28

8 Natriumoxybat påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i væsentlig grad. I mindst 6 timer efter indtagelse af natriumoxybat må patienter ikke deltage i aktiviteter som nødvendiggør fuld mental opmærksomhed eller motorisk koordination, så som at betjene maskiner eller køre bil. Når patienter starter med at tage natriumoxybat og indtil de ved om dette lægemiddel har en hang over - effekt til næste dag, bør de udvise særlig forsigtighed når de kører bil eller betjener maskiner, eller udfører enhver anden opgave som kan være farlig eller kræver fuld mental opmærksomhed. 4.8 Bivirkninger De almindeligst rapporterede bivirkninger er søvnproblemer, svimmelhed, kvalme og hovedpine, som alle optræder hos % af patienterne. Frekvensinddeling: Meget almindelig (> 1/10); Almindelig (> 1/100 og < 1/10); Ikke almindelig (> 1/1000 og < 1/100); Sjælden (> 1/ til < 1/1000); Meget sjælden (< 1/10.000). Lidelser i immunsystemet: Almindelig: hypersensitivitet Metaboliske og ernæringsmæssige lidelser: Almindelig: anorexi Psykiatriske lidelser: Meget almindelig: søvnforstyrrelser Almindelig: unormale drømme, unormal tænkning, konfusion, desorientering, mareridt, søvngang, depression, hallucinationer, agitation Ikke almindelig: psykose, paranoia Lidelser i det centrale og perifere nervesystem: Meget almindelig: svimmelhed, hovedpine Almindelig: søvn paralyse, somnolens, tremor, amnesi Ikke almindelig: myoklonus, kramper Lidelser i øjne: Almindelig: sløret syn Respiratoriske lidelser, lidelser i thorax og mediastinum: Sjælden: respirationsdepression Gastrointestinale lidelser: Meget almindelig: kvalme (hyppigheden af kvalme er højere hos kvinder end hos mænd) Almindelig: opkastning, øvre abdominal smerte, diaré Ikke almindelig: fækal inkontinens Dermatologiske lidelser: Almindelig: svedtendens, udslæt Ikke almindelig: urticaria Muskuloskeletale-, bindevævs- og knoglelidelser: Almindelig: muskelkramper Lidelser i nyrer og urinveje: Almindelig: natlig enurese 8/28

9 Generelle symptomer og forstyrrelser på applikationssted: Almindelig: asteni, træthed, følelse af at være fuld Undersøgelser: Almindelig: blodtryksforøgelse Hos nogle patienter kan kataplexi vende tilbage med en hyppigere frekvens når natriumoxybat behandling ophører, men dette kan være på grund af den naturlige variabilitet af sygdommen. Skønt erfaring fra kliniske studier med natriumoxybat til narkolepsi/kataplexi patienter i terapeutiske doser ikke udviser klar evidens for et seponeringssyndrom, er der i sjældne tilfælde observeret episoder med insomnia, hovedpine, anspændthed, svimmelhed, søvnforstyrrelser, somnolens, hallucinationer, og psykotiske tilstande ved ophør med GHB. 4.9 Overdosering Information om tegn og symptomer i forbindelse med overdosering med natriumoxybat er begrænset. De fleste data stammer fra ulovlig brug af GHB. Natriumoxybat er natriumsaltet af GHB. Abstinenssymptomer er observeret uden for det terapeutiske interval. Patienter har udvist varierende grad af bevidstløshed som kan skifte hurtigt mellem et konfust agiteret stridigt stadie og ataxi og koma. Emesis (endda ved bevidsthedssløring), diaphorese, hovedpine, og hæmmet psykomotoriske færdigheder kan ses. Sløret syn har været rapporteret. Tiltagende dybde af koma er observeret ved højere doser. Myoklonus og tonisk-kloniske kramper har været rapporteret. Der er rapporteret tilfælde med kompromitteret respirationsfrekvens og dybde og med livstruende respirationsdepression, som gjorde intubation og ventilation nødvendig. Cheyne-Stokes respiration og apnø har været observeret. Bradycardi og hypothermi kan følge med bevidstløshed, lige så vel som muskulær hypotoni med intakte senereflexer. Bradycardi har responderet på intravenøs administration af atropin. Tømning af ventriklen bør overvejes ved mistanke om samtidig indtag af andre stoffer. Da emesis kan opstå i tilfælde med bevidstløshed, skal nødvendig lejring (aflåst sideleje) og beskyttelse af luftvejene ved intubation sikres. Selvom brækreflexen kan forsvinde hos dybt komatøse patienter, kan selv bevidstløse patienter modarbejde intubation, og hurtig sekvens induktion (uden brug af sedativa) bør overvejes. Der kan ikke forventes reversion af den CNS-depressive effekt af natriumoxybat ved administration af flumazenil. Der er ikke tilstrækkelig evidens til at anbefale brug af naloxon til behandling af en overdosis med GHB. Brug af hæmodialyse eller andre metoder til ekstrakorporal lægemiddel elimination har ikke været undersøgt i forbindelse med natriumoxybat overdosis. Men, på grund af den hurtige metabolisme af natriumoxybat kan disse tiltag ikke betale sig. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på centralnervesystemet, ATC-kode: N07XX04 hydroxybutansyre. Natriumoxybat er et CNS-depressivt lægemiddel med anti-kataplexisk aktivitet hos patienter med narkolepsi. Den præcise mekanisme med hvilken natriumoxybat har effekt på kataplexia er ukendt, men natriumoxybat tænkes at virke ved at promovere slow (delta) wave søvn og konsolidere søvnen om natten. Natriumoxybat administreret før nattesøvnen øger trin 3 og 4 søvn og øger søvnlatens, mens det reducerer frekvensen af sleep onset REM perioder (SOREMPs). Andre mekanismer, som stadig mangler at blive klarlagt kan også være involveret. 9/28

10 I den kliniske forsøgsdatabase fortsatte mere end 80 % af patienterne med samtidig anvendelse af stimulerende midler. Natriumoxybats effektivitet som et antikataplektisk middel dokumenteres i to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg (Forsøg 1 og 2) på patienter med narkolepsi, hvor 85% henholdsvis 80% yderligere behandledes med CNS-stimulerende midler. Den høje procentdel af samtidig anvendelse af stimulerende midler gør det umuligt at vurdere natriumoxybats effektivitet og sikkerhed uafhængigt af anvendelse af stimulerende middel. Behandlingsperioden i hvert forsøg var 4 uger og den totale daglige dosis var 3 til 9 g, med den daglige dosis fordelt i to lige store doser. Den første dosis hver nat blev taget ved sengetid og den anden dosis blev taget 2,5 til 4 timer senere. Der var ingen restriktioner hvad angår tiden mellem fødeindtag og dosering. Forsøg 1 var et multi-center, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med parallelle grupper, som involverede 136 patienter med narkolepsi med moderat til alvorlig kataplexi (median på 21 kataplexianfald per uge) ved baseline. Før randomiseringen seponeredes lægemidler med mulig effekt på kataplexi, men stimulerende midler i faste doser blev indtaget som før. Patienterne blev randomiseret til at få placebo, natriumoxybat 3 g/dag, natriumoxybat 6 g/dag eller natriumoxybat 9 g/dag opdelt i natlige doser. Forsøg 2 var et multienter, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med parallelle grupper med randomiseret seponering, involverede 55 narkolepsi patienter, som åbent havde taget natriumoxybat i 7 til 44 måneder. For at blive inkluderet krævedes at patienterne havde en anamnese på mindst 5 kataplexianfald per uge før behandling mod kataplexi. Patienterne randomiseredes til fortsat behandling med natriumoxybat i deres fastsatte dosis eller til placebo. Forsøg 2 var designet specifikt for at vurdere den fortsatte effekt af natriumoxybat efter langtidsbrug. Det primære effektivitets måling i hvert klinisk forsøg var hyppigheden af kataplexianfald. Tabel 1 Sammenfatning af resultaterne i kliniske forsøg som viser natriumoxybats effektivitet Dosering Antal patienter Kataplexianfald Forsøg 1 Baseline Median af ændring fra Baseline Median anfald/uge Placebo 33 20,5-4 3,0 g/dag 33 20,0-7 6,0 g/dag 31 23,0-10 9,0 g/dag 33 23,5-16 Forsøg 2 Median anfald/ 2 uger Placebo 29 4,0 21,0 - natriumoxybat 26 1,9 0 I Forsøg 1 gav både 6 g/dag og 9 g/dag doserne statistisk signifikante nedsættelser i hyppigheden af kataplexianfald. Dosen på 3 g/dag havde ingen signifikant effekt. I Forsøg 2 fik patienter efter ophør af en åben langtidsbehandling med natriumoxybat en signifikant forøgelse af kataplexi (p<0,001) hvilket beviser at natriumoxybat har en langtidseffekt. I Forsøg 2 var svaret numerisk tilsvarende for patienter behandlet med doser på 6 til 9 g/dag, men ingen effekt observeredes hos patienter behandlet med lavere doser end 6 g/dag. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber 10/28

11 Natriumoxybat absorberes hurtigt men ufuldstændigt efter oral administration, absorptionen forsinkes og nedsættes ved indtag af måltider med højt fedtindhold. Det udskilles hovedsageligt ved metabolisme med en halveringstid på 0,5 1 time. Farmakokinetikken er non-lineær med øgning af arealet under plasma koncentrations kurven (AUC) versus tidskurven på 3.8 gange når dosis fordobles fra 4,5 g til 9 g. Farmakokinetikken ændres ikke med gentagne doser. Absorption: Natriumoxybat absorberes hurtigt efter oral administration med en absolut biotilgængelighed på omkring 25%. Gennemsnitlig maksimale plasmakoncentrationer (første og andet maksimum), efter administration af en 9 g daglig dosis fordelt på to lige store doser givet med 4 timers mellemrum, var henholdsvis 78 og 142 µg/ml. Den gennemsnitlige tid til peak plasma koncentrationer (T max ) strakte sig fra 0,5 til 2 timer i otte farmakokinetiske studier. Efter oral administration øges plasmaniveauer af natriumoxybat mere end proportionalt med hver dosis øgning. Enkeltdoser over 4,5 g har ikke været undersøgt. Administration af natriumoxybat ummiddelbart efter et måltid med højt fedtindhold resulterede i forsinket absorption (gennemsnitlig T max steg fra 0,75 timer til 2,0 timer) og en reduktion i peak plasma niveau (C max ) med gennemsnitlig 58% og systemisk tilgængelighed (AUC) med 37 %. Distribution: Natriumoxybat er et hydrofilt stof med et tilsyneladende fordelingsvolumen på gennemsnitlig ml/kg. Ved natriumoxybat koncentrationer fra 3 til 300 µg/ml, er mindre end 1 % bundet til plasmaproteiner. Metabolisme: Dyrestudier tyder på at metabolisme er den mest betydningsfulde udskillelsesvej for natriumoxybat, ved produktion af kuldioxid og vand via Krebs cyklus og sekundært ved β-oxidation. Den primære vej involverer et cytosol NADP + -forbundet enzym, GHB dehydrogenase, som katalyserer omdannelsen af natriumoxybat til succinylsemialdehyd, som derefter biotransformeres til succinylsyre af enzymet succinylsemialdehyddehydrogenase. Succinylsyre indgår i Krebs cyklus, hvor det metaboliseres til kuldioxid og vand. Et andet mitochondrielt oxidoreduktase enzym, en transhydrogenase, katalyserer også omdannelsen til succinylsemialdehyd i tilstedeværelse af α- ketoglutarat. En alternativ biotransformations vej involverer β-oxidation via 3,4-dihydroxybutyrat til Acetyl CoA, som derefter indgår i citronsyrecyklus resulterende i dannelsen af kuldioxid og vand. Ingen aktive metabolitter er identificeret. In vitro studier med poolede humane lever microsomer indikerer at natriumoxybat ikke signifikant hæmmer aktiviteten af de humane isoenzymer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, eller CYP3A op til en koncentration på 3 mm (378 µg/ml). Disse niveauer er væsentlig højere end dem der opnås med terapeutiske doser. Elimination: Udskillelse af natriumoxybat foregår næsten udelukkende ved biotransformation til kuldioxid, som derefter elimineres ved ekspiration. I gennemsnit forekommer mindre end 5% uændret lægemiddel i human urin indenfor 6 til 8 timer efter dosering. Fækal elimination er minimal. Specielle patientkategorier Ældre patienter: Farmakokinetikken for natriumoxybat i patienter ældre end 65 år er ikke undersøgt. Pædiatriske patienter: Farmakokinetikken for natriumoxybat i patienter yngre end 18 år er ikke undersøgt Nedsat nyrefunktion : Fordi nyrerne ikke har en signifikant rolle i udskillelsen af natriumoxybat, er der ikke foretaget farmakokinetiske studier med patienter med nedsat nyrefunktion; ingen effekt på nyrefunktionen er forventelig. Lever sygdom: Natriumoxybat undergår signifikant præsystemisk (hepatisk first-pass) metabolisme. Efter en enkel oral dosis på 25 mg/kg, fordobles AUC værdier hos cirrotiske patienter, med en 11/28

12 tilsyneladende oral clearance reduktion fra 9,1 hos raske voksne til 4,5 og 4,1 ml/min/kg henholdsvis i klasse A (uden ascites) og klasse C (med ascites). Eliminations- halveringstiden var signifikant længere i klasse C og klasse A patienter end i kontrolgruppen (mean t 1/2 på 59 og 32 versus 22 minutter). Det ville være klogt at reducere natriumoxybat startdosis med 1 halveringstid til patienter med leverdysfunktion (Se pkt. 4.2). Race Raceeffekt på metabolisering af natriumoxybat er ikke undersøgt. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Gentagen administration af natriumoxybat til rotter (90 dage og 26 uger) og til hunde (52 uger) resulterede ikke i nogle signifikante fund i den kliniske kemi og mikro- og makro patologi. Behandlingsrelaterede kliniske tegn var hovedsagelig relateret til sedation, formindsket indtagelse af føde og sekundære forandringer i legemsvægt, vægtøgning og organvægt. Rotte og hunde eksponeringer ved NOEL var lavere (~50%) end dem på mennesker. Natriumoxybat var ikke-mutagent og ikkeklastogent i in vitro og in vivo forsøg. Gamma Butyrolacton (GBL), en pro-drug til GHB, som testedes ved eksponering svarende til den, som forventedes i mennesker (1,21-1,64 gange), er klassifiseret ved NTP som ikke-karcinogen på rotter og usikker karcinogen på mus, på grund af en lille stigning i fæokromocytom, hvilken var vanskeligt at tyde på grund af høj dødelighed i højdosis gruppen. I et karcinogenicitets forsøg på rotter med oxybat identificeredes ingen substans-relaterede tumorer. GHB havde ingen effekt på parring, almen fertilitet eller sperm parametre og forårsagede ikke embryoføtal toksicitet hos rotter eksponerede for op til 1000 mg/kg/dag GHB (1,64 gange den menneskelige eksponering udregnet i ikke-gravide dyr). Perinatal mortalitet steg og gennemsnitsvægten for unger blev nedsat i amningsperioden hos højdosis F 1 dyr. Sammenhæng mellem disse udviklingseffekter og maternal toksicitet kunne ikke dokumenteres. Hos kaniner observeredes en vis fostertoksicitet. Lægemiddeldiskriminations forsøg viser at GHB forårsager en unik diskriminativ stimulus som i visse henseender ligner den som findes i alkohol, morfin og visse GABA-lignende lægemidler. Selvadministrerings forsøg på rotter, mus og aber har vist modstridende resultater, mens tolerance for GHB ligesom krydstolerance mod alkohol tydeligt er demonstreret hos gnavere. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Vand, renset, æblesyre til ph justering natriumhydroxid til ph justering 6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 5 år; Efter første åbning: 40 dage. Efter fortynding i målebægeret (se punkt 4.2), skal opløsningen bruges inden for 24 timer. 6.4 Særlige opbevaringsforhold 12/28

13 Dette lægemiddel kræver ingen specielle opbevaringsbetingelser. 6.5 Emballage (art og indhold) Gulligfarvet oval PET flaske med børnesikret lukke af HDPE/propylen med en LDPE indsats tilpasset med en PVC anbrudssikret forsegling. Hver karton indeholder en flaske på 180 ml Xyrem, en tryk-ind flaske adaptor bestående af et LDPE flaske-holder, en EPDM gummiventil, en ventilholder af acrylonitril-butadien-styren-terpolymer og LDPE slanger, en inddelt 10 ml måleenhed (polypropylen sprøjte), to polypropylen målebægre og to HDPE børnesikrede skruelåg. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3WE Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 13/28

14 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 14/28

15 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Celltech Manufacturing Services Limited Vale of Bardsley, Ashton under Lyne Lancashire OL7 9RR Storbritannien B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal oplyse Europa-Kommissionen om markedsføringsplanen for det lægemiddel, der er godkendt i henhold til denne beslutning. 15/28

16 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 16/28

17 A. ETIKETTERING 17/28

18 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE Karton 1. LÆGEMIDLETS NAVN Xyrem 500 mg/ml oral opløsning Natriumoxybat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 500 mg/ml natriumoxybat 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Renset vand, æblesyre, natriumhydroxid 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Oral opløsning En 180 ml flaske 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen før brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Hold beholderen tæt tillukket 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE Aflever ubrugt lægemiddel på apoteket. 18/28

19 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN UCB Pharma Ltd 208 Bath Road Slough Berkshire SL1 3 WE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot: {nummer] 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 19/28

20 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER Flaskeetiket 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) Xyrem 500 mg/ml oral opløsning Oral anvendelse 2. ANVENDELSESMÅDE Læs indlægsseddel før anvendelse. Opbevares utilgængeligt for børn. 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot: {nummer] 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 180 ml opløsning af natriumoxybat 500mg/ml. 20/28

21 B. INDLÆGSSEDDEL 21/28

22 INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Xyrem er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Xyrem 3. Hvordan De tager Xyrem 4. Hvilke mulige bivirkninger Xyrem har 5 Hvordan De opbevarer Xyrem 6. Yderligere oplysninger Navnet på lægemidlet er Xyrem 500 mg/ml oral opløsning. - Det aktive stof er natriumoxybat. 1 ml Xyrem indeholder 500 mg natriumoxybat. - De øvrige indholdsstoffer er renset vand, æblesyre og natriumhydroxid. Indehaver af markedsføringstilladelse for Xyrem er: UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3WE, Storbritannien. Xyrem er fremstillet af: Celltech Manufacturing Services Ltd, Vale of Bardsley, Ashton-under-Lyne, Lancashire, OL7 9RR, Storbritannien. 1. HVAD XYREM ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Xyrem leveres som en oral opløsning i en 180 ml forseglet ravgul plasticflaske. Hver pakning indeholder en flaske, en flaskeadapter (PIBA), en plasticmålesprøjte og to doseringsbægre med børnesikkert låg. Xyrem er en klar til let opaliserende opløsning. Xyrem virker ved at styrke nattesøvnen, men den nøjagtige virkningsmekanisme er ikke kendt. Xyrem anvendes til at reducere antallet af katapleksianfald hos voksne patienter med narkolepsi. Katapleksi er indtræden af pludselig muskelsvækkelse eller lammelse uden bevidsthedstab som følge af en pludselig følelsesmæssig reaktion som fx vrede, frygt, glæde, latter eller overraskelse. Narkolepsi er en søvnforstyrrelse, som kan omfatte søvnanfald i normalt vågne timer samt katapleksi, søvnlammelse og hallucinationer. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE XYREM De bør ikke tage Xyrem: - hvis De er overfølsom (allergisk) over for natriumoxybat eller et af de øvrige indholdsstoffer i Xyrem. - hvis De lider af succin-semialdehyd-dehydrogenase-mangel (en sjælden stofskiftelidelse). - hvis De er i behandling med opioider eller barbiturater. Vær særlig forsigtig med at anvende Xyrem: - hvis De har vejrtræknings- eller lungeproblemer. - hvis De lider eller tidligere har lidt af depressiv sygdom. 22/28