PRODUKTRESUMÉ. for. Motilium, filmovertrukne tabletter

Transkript

1 17. april 2013 PRODUKTRESUMÉ for Motilium, filmovertrukne tabletter 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Motilium 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING En filmovertrukken tablet indeholder domperidonmaleat 12,72 mg svarende til domperidon 10 mg. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter. Råhvid, cirkelrund, bikonveks tablet. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Voksne: - Lindring af symptomerne ved kvalme og opkastning, epigastrisk oppressionsfornemmelse, ubehag i epigastriet, tilbagestrømning af maveindhold. Børn: - Lindring af symptomerne ved kvalme og opkastning. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Det anbefales at indtage oralt Motilium før måltider. Hvis det indtages efter måltider, forsinkes optagelsen af lægemidlet noget. Den initiale behandlingsvarighed er fire uger. Patienterne skal reevalueres efter 4 uger, og behovet for fortsat behandling skal revurderes. Behandlingen bør ikke overskride 14 dages kontinuerlig behandling uden lægelig konsultation. Se pkt. 4.4 for yderligere oplysninger _SPC Motilium filmoverstrukne tabletter_dk_clean.doc Side 1 af 8

2 Voksne og teenagere (over 12 år og vejer 35 kg eller derover) 1-2 tabletter tre til fire gange daglig med en maksimal daglig dosis på 80 mg. Spædbørn og børn under 12 år og med en legemsvægt under 35 kg Tabletterne er uegnede til børn, der vejer mindre end 35 kg. Nedsat leverfunktion Motilium er kontraindiceret ved moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). En dosisændring ved let nedsat leverfunktion er dog ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Nedsat nyrefunktion Da elimineringshalveringstiden for domperidon er forlænget ved svært nedsat nyrefunktion ved gentagen administration, bør doseringsfrekvensen af Motilium reduceres til en eller to gange dagligt afhængigt af, hvor meget funktionen er nedsat, og det kan være nødvendigt at reducere dosen. Sådanne patienter, der er i langvarig behandling, bør gennemgås regelmæssigt (se pkt. 4.4 og 5.2). 4.3 Kontraindikationer Motilium er kontraindiceret i følgende tilfælde: - Overfølsomhed over for domperidon eller over for et eller flere af indholdsstofferne. - Prolaktinproducerende hypofysetumor (prolaktinom). Motilium bør ikke anvendes - i tilfælde, hvor stimulation af gastrisk motilitet kan være farlig, f.eks. hos patienter med gastrointestinal blødning, mekanisk obstruktion eller perforation. - hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Forsigtighedsregler vedrørende brugen De filmovertrukne tabletter indeholder laktose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Anvendelse under amning: Den totale mængde af domperidon udskilt i human modermælk forventes at være mindre end 7 µg per dag ved det højeste anbefalede dosisregime. Det vides ikke, om dette er skadeligt for nyfødte. Derfor bør kvinder, der ammer, ikke anvende Motilium. Anvendelse til spædbørn: Selv om neurologiske bivirkninger er sjældne (se afsnittet Bivirkninger ), er risikoen for neurologiske bivirkninger større hos mindre børn, da de metaboliske funktioner og blodhjerne-barrieren ikke er fuldstændigt udviklet i de første levemåneder. Overdosering kan forårsage ekstrapyramidale symptomer hos børn, men andre årsager skal tages i betragtning. Nedsat nyrefunktion: Da elimineringshalveringstiden for domperidon er forlænget ved svært nedsat nyrefunktion ved gentagen administration, bør doseringsfrekvensen af Motilium reduceres til en eller to _SPC Motilium filmoverstrukne tabletter_dk_clean.doc Side 2 af 8

3 gange dagligt afhængigt af, hvor meget funktionen er nedsat, og det kan være nødvendigt at reducere dosen. Sådanne patienter på langvarig behandling bør gennemgås regelmæssigt (se pkt. 5.2).. Samtidig brug af potente CYP3A4-inhibitorer Co-administration af oralt ketoconazol, erythromycin eller andre potente CYP3A4- inhibitorer, som forlænger QTc-intervallet, bør undgås (se pkt. 4.5). Kardiovaskulære påvirkninger: Nogle epidemiologiske studier har vist, at domperidon kan være forbundet med en forøget risiko for alvorlige ventrikulære arytmier eller pludselig hjertedød (se pkt. 4.8). Risikoen kan være højere hos patienter, der er over 60 år eller får daglige doser på over 30 mg. Domperidon bør anvendes ved den laveste, effektive dosis hos voksne og børn. Anvendelse af domperidon og andre lægemidler, der forlænger QTc-intervallerne, kræver, at der udvises forsigtighed hos patienter med eksisterende, forlængede kardiale konduktionsintervaller, især QTc, og patienter med signifikante elektrolytforstyrrelser eller underliggende hjertesygdomme, såsom kongestiv hjerteinsufficiens. 4.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion Ved samtidig anvendelse af antacida eller antisekretoriske lægemidler bør disse ikke tages samtidig med orale formuleringer af Motilium (domperidonbase), dvs. at de bør tages efter måltider og ikke før måltider. Den primære metaboliseringsvej for domperidon er gennem CYP3A4. In vitro-data tyder på, at samtidig anvendelse af lægemidler, der signifikant hæmmer dette enzym, kan medføre øgede plasmaniveauer af domperidon. Separate in vivo-data fra farmakokinetiske/farmakodynamiske interaktionsstudier med orale formuleringer af ketoconazol eller erythromycin hos raske personer bekræftede disse stoffers markante hæmning af domperidons CYP3A4-medierede førstepassagemetabolisme. Ved kombination af oralt domperidon 10 mg 4 gange daglig og ketoconazol 200 mg 2 gange daglig blev der over hele forsøgsperioden observeret en gennemsnitlig QT c - forlængelse på 9,8 millisekunder, med variationer fra 1,2 til 17,5 millisekunder ved de individuelle tidspunkter. Ved kombination af domperidon 10 mg 4 gange daglig og oralt erythromycin 500 mg 3 gange daglig blev det gennemsnitlige QT c -interval over hele forsøgsperioden forlænget med 9,9 millisekunder, med variationer fra 1,6 til 14,3 millisekunder ved de individuelle tidspunkter. Både C max og AUC for domperidon ved steady state steg med ca. faktor 3 i hver af disse interaktionsstudier. I disse studier resulterede monoterapi med 10 mg domperidon per os 4 gange daglig i stigninger i gennemsnitligt QT c -interval på 1,6 millisekund (ketoconazol-studie) og 2,5 millisekunder (erythromycin-studie), mens ketoconazol monoterapi (200 mg 2 gange daglig) og erythromycin monoterapi (500 mg 3 gange daglig) førte til stigninger i QT c -interval på hhv. 3,8 og 4,9 millisekunder over hele forsøgsperioden. 4.6 Graviditet og amning Der er begrænsede post-marketingdata vedrørende brug af domperidon til gravide kvinder. Et studie med rotter har vist reproduktiv toksicitet ved en høj maternel toksisk dosis. Den _SPC Motilium filmoverstrukne tabletter_dk_clean.doc Side 3 af 8

4 mulige risiko hos mennesker er ukendt. Motilium må derfor kun anvendes under graviditet, såfremt dette retfærdiggøres af det forventede terapeutiske udbytte. Lægemidlet udskilles i modermælken hos diegivende rotter (primært som metabolitter: maksimale koncentrationer på henholdsvis 40 ng/ml og 800 ng/ml efter peroral og i.v. indgift af 2,5 mg/kg). Hos kvinder er domperidonkoncentrationen i modermælk 10-50% af de tilsvarende plasmakoncentrationer og forventes ikke at overskride 10 ng/ml. Den totale mængde domperidon udskilt i human modermælk forventes at være mindre end 7 µg/dag ved det højeste anbefalede dosisregime. Det vides ikke, om dette er skadeligt for den nyfødte. Derfor bør kvinder, der ammer, ikke anvende Motilium. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Motilium påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Sikkerheden ved Motilium er blevet evalueret hos 1275 patienter med dyspepsi, gastroøsofageal refluks (GERD), irritabel tarmsyndrom (IBS), kvalme og opkasning eller andre relaterede tilstande i 31 dobbeltblinde, placebokontrollerede studier. Alle patienterne var mindst 15 år og fik mindst én dosis Motilium (domperidonbase). Den totale daglige mediandosis var 30 mg (interval 10 til 80 mg), og medianvarigheden af eksponering var 28 dage (interval 1 til 28 dage). Studier med diabetisk gastroparese eller symptomer, der er sekundære i forhold til kemoterapi eller parkinsonisme, blev udelukket. Følgende termer og hyppigheder er anvendt: Meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1000 til <1/100), sjælden ( 1/ til <1/1000 og meget sjælden (<1/10.000). Hvor hyppigheden ikke kan estimeres ud fra dataene fra kliniske studier, angives den som ikke kendt. Systemorganklasser Psykiske forstyrrelser Bivirkning Hyppighed Almindelig Ikke almindelig Nedsat libido Angst Nervesystemet Somnolens Hovedpine Mave-tarm-kanalen Mundtørhed Diarré Hud og subkutane væv Udslæt Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Pruritus Galaktoré Brystsmerter Brystømhed Asteni I 45 studier, hvor domperidon blev anvendt ved højere doser, i længere tid og ved flere indikationer, herunder diabetisk gastroparese, var hyppigheden af bivirkninger (bortset fra mundtørhed) betydelig højere. Dette var særligt markant for farmakologisk forudsigelige hændelser, der var forbundet med forhøjet prolactin. Foruden bivirkningerne, der er anført _SPC Motilium filmoverstrukne tabletter_dk_clean.doc Side 4 af 8

5 ovenfor, observeredes også akatisi, brystudflåd, brystforstørrelse, brysthævelse, depression, hypersensitivitet, laktationsforstyrrelse og uregelmæssig menstruation. Bivirkninger efter markedsføring Foruden de bivirkninger, der er rapporteret under kliniske studier og anført ovenfor, er følgende bivirkninger blevet rapporteret: Immunsystemet Ikke kendt Anafylaktisk reaktion (herunder anafylaktisk shock) Psykiske forstyrrelser Ikke kendt Agitation, nervøsitet Nervesystemet Ikke kendt Øjne Ikke kendt Konvulsion, ekstrapyramidal forstyrrelse Okulogyr krise Hjerte (se pkt. 4.4) Ikke kendt Ventrikulære arytmier, pludselig hjertedød, QTc-forlængelse Hud og subkutane væv Ikke kendt Urticaria, angioødem Nyrer og urinveje Ikke kendt Urinretention Det reproduktive system og mammae Ikke kendt Gynækomasti, amenorré Undersøgelser Ikke kendt Anormal leverfunktionstest, forhøjet blodprolactin Ekstrapyramidale forstyrrelser forekommer primært hos nyfødte og spædbørn. Andre bivirkninger, der er relateret til centralnervesystemet, som konvulsion og agitation, er også primært rapporteret hos spædbørn og børn. 4.9 Overdosering Symptomer Overdosering er primært rapporteret hos spædbørn og børn. Symptomerne på overdosering kan omfatte agitation, ændret bevidsthed, konvulsion, desorientering, somnolens og ekstrapyramidale reaktioner. Behandling Der findes ingen specifik antidot til domperidon, men i tilfælde af overdosering kan maveskylning og indgift af aktivt kul være gavnligt. Tæt medicinsk overvågning og understøttende behandling anbefales. Anticholinerge lægemidler og anti-parkinsonmidler kan være gavnlige til afhjælpning af de ekstrapyramidale reaktioner _SPC Motilium filmoverstrukne tabletter_dk_clean.doc Side 5 af 8

6 4.10 Udlevering B. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation A 03 FA Farmakodynamiske egenskaber Domperidon er en dopaminantagonist med antiemetiske egenskaber. Domperidon passerer ikke let blod-hjerne-barrieren. Især hos voksne brugere er de ekstrapyramidale bivirkninger meget sjældne, men domperidon fremmer frigivelse af prolactin fra hypofysen. Dets antiemetiske virkning kan skyldes en kombination af perifere (gastrokinetiske) virkninger og antagonisme af dopaminreceptorer i kemoreceptorernes triggerzone, som ligger udenfor blod-hjerne-barrieren i area postrema. Dyreforsøg samt de lave koncentrationer fundet i hjernen indikerer en overvejende perifer virkning af domperidon på dopaminreceptorerne. Forsøg på mennesker har vist, at peroral indgift af domperidon forhøjer det nedre øsofageale tryk, forbedrer den antroduodenale motilitet og accellererer den gastroduodenale tømning. Der er ingen påvirkning af mavesyresekretion. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Domperidon absorberes hurtigt efter peroral indgift hos fastende forsøgspersoner, og den maksimale plasmakoncentration nås efter minutter. Den lave absolutte biotilgængelighed af peroralt indgivet domperidon (ca. 15 %) skyldes en omfattende førstepassagemetabolisme i lever og tarmvæg. Skønt domperidons biotilgængelighed er forhøjet hos normale forsøgspersoner, når det tages efter et måltid, bør patienter med gastrointestinale lidelser tage domperidon minutter før et måltid. Nedsat gastrisk surhedsgrad forringer absorptionen af domperidon. Biotilgængeligheden efter peroral indgift falder ved forudgående samtidig indtagelse af cimetidin og natriumbikarbonat. Den maksimale absorptionstid er lettere forsinket og AUC noget forøget, når det orale lægemiddel tages efter et måltid. Biotilgængeligheden af et 60 mg suppositorium efter en enkelt dosis eller gentagne doser er ca. 65 % af 80 mg orale tabletter, der gives over 24 timer. Efter rektal administration af 60 mg domperidon-suppositorier opretholdes middelkoncentrationer af domperidon i plasma på mellem 20 og 40 ng/ml fra ca. 0,5 til 5 timer efter enkelt- og flerdosisadministration. Efter enkeltdosisadministration er de gennemsnitlige maksimale plasmaniveauer af 60 mg suppositorier 88 % af niveauerne for to 10 mg orale tabletter, men den gennemsnitlige dosisnormaliserede, rektale biotilgængelighed i forhold til orale tabletter er 64 %. Efter flerdosisadministration er de maksimale plasmaniveauer og den dosisnormaliserede biotilgængelighed af 60 mg suppositorier, der administreres hver 12. time, henholdsvis 63 % og 66 % af to 10 mg orale tabletter, der administreres hver 6. time. Fordeling Oralt domperidon akkumuleres tilsyneladende ikke og inducerer ikke sin egen metabolisme. Den maksimale plasmakoncentration efter 90 minutter på 21 ng/ml efter _SPC Motilium filmoverstrukne tabletter_dk_clean.doc Side 6 af 8

7 ugers oral anvendelse af 30 mg pr. døgn var næsten den samme som værdien på 18 ng/ml efter første dosis. Domperidon bindes 91-93% til plasmaproteiner. Fordelingsforsøg med radioaktivt mærket lægemiddelstof i dyr har vist, at lægemidlet fordeles godt i vævene, mens koncentrationen i hjernen er lav. Små mængder af lægemidlet passerer placenta hos rotter. Metabolisme Domperidon undergår hurtig og omfattende levermetabolisme ved hydroxylering og N- dealkylering. In vitro-metabolismeforsøg med diagnostiske hæmmere afslørede, at CYP3A4 er det dominerende form af cytokrom P450-enzym involveret i N-dealkyleringen af domperidon, mens CYP3A4, CYP1A2 og CYP2E1 er involverede i den aromatiske hydroxylering af domperidon. Udskillelse Af den perorale dosis udskilles henholdsvis 31% med urin og 66% med fæces. Der udskilles forholdsvis lidt uomdannet lægemiddel (10% med fæces og ca. 1% med urin). Plasmahalveringstiden efter en enkelt dosis er 7-9 timer hos raske forsøgspersoner, men er forlænget hos patienter med svær nyreinsufficiens. Nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3) Hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion (Pugh-score 7 til 9, Child-Pughklassifikation B) er AUC og C max for domperidon henholdsvis 2,9 og 1,5 gange højere end hos raske forsøgspersoner. Den ubundne fraktion er forøget med 25 %, og den terminale elimineringshalveringstid er forlænget fra 15 til 23 timer. Forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion har en noget lavere systemisk eksponering end raske forsøgspersoner på baggrund af C max og AUC uden nogen ændring i proteinbinding eller terminal halveringstid. Forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nedsat nyrefunktion Hos forsøgspersoner med svær nyreinsufficiens (serumkreatinin > 6 mg/100 ml, dvs. > 0,6 mmol/l) er halveringstiden for domperidon forøget fra 7,4 til 20,8 timer, men plasmaniveauerne af lægemidlet er lavere end hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Der udskilles meget lidt uændret lægemiddel (ca. 1 %) via nyrerne (se pkt. 4.4). Pædiatrisk population Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige i den pædiatriske population. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Elektrofysiologiske in vitro- og in vivo-forsøg har vist, at domperidon har en moderat risiko for at forlænge QT-intervallet hos mennesker. I in vitro-eksperimenter med isolerede celler inficeret med HERG og med isolerede marsvinemyocytter var eksponeringsforholdet mellem 5 og 30 gange, baseret på IC50-værdiers hæmning af gennemstrømningen af ionkanaler i forhold til den frie plasmakoncentration hos mennesker efter indtagelse af den maksimale daglige dosis på 20 mg (4 gange daglig). Eksponeringsmargenen for forlængelse af aktionspotentialets varighed i in vitro-eksperimenter på isoleret hjertevæv oversteg den frie plasmakoncentration hos mennesker med enfaktor 17 ved maksimal daglig dosis (20 mg 4 gange daglig). Sikkerhedsmargenen i pro-arytmiske in vitro-modeller (isoleret Langendorff-perfunderet hjerte) og i in vivo-modeller (hunde, marsvin, kaniner sensibiliseret for torsades de points) _SPC Motilium filmoverstrukne tabletter_dk_clean.doc Side 7 af 8

8 overskred imidlertid den frie plasmakoncentration hos mennesker med faktor 17 ved en maksimal daglig dosis (20 mg 4 gange daglig). I forbindelse med hæmning af metabolismen via CYP3A4 kan domperidons frie plasmakoncentration stige op til 10 gange. Ved en høj maternel toksisk dosis (over 40 gange den anbefalede humane dosis) blev der set teratogene påvirkninger hos rotter. Der sås ingen teratogenicitet hos mus og kaniner. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Domperidonmaleat, lactose, majsstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, prægelatineret kartoffelstivelse, polyvidon K90, magnesiumstearat, kolloid vandfri silica, polysorbat 20, methylhydroxypropylcellulose, propylenglycol. 6.2 Uforligeligheder Ingen. 6.3 Opbevaringstid 5 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser PVC- og PE-blisterstrips. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken Birkerød 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 21. januar DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 17. april _SPC Motilium filmoverstrukne tabletter_dk_clean.doc Side 8 af 8