Epigenetik Arv er andet end gener

Transkript

1 Epigenetik Arv er andet end gener Indhold Indledning Afsnit1: Epigenetik og DNA Afsnit 2: DNA, nukleosomer og kromatin Afsnit 3: Epigenetik og celledifferentiering Afsnit 4: Genetisk ens individer kan være forskellige Afsnit 5: Epigenetik og aldring Afsnit 6: Prægning og adfærd Afsnit 7: Ernæring og epigenetik Afsnit 8: Fedme og diabetes Afsnit 9: Epigenetik og hjernen Afsnit 10: Epigenetik og cancer Afsnit 11: Epigenetisk terapi Efterskrift Ordforklaringer Litteratur Indledning Hvad er epigenetik? Hvad bestemmer vores udseende, hvilke sygdomme vi får, eller hvor gamle vi bliver? Mange ville sige, at det gør vores gener naturligvis. Nyere forskning viser imidlertid, at her tager

2 man fejl: Arv er andet end gener. Nok er generne afgørende for udviklingen af vores egenskaber, men de er ikke alene om det. Generne er nemlig i sig selv under kontrol af såkaldte epigenetiske faktorer, dvs. faktorer, der kan regulere vores egenskaber, uden at genernes DNA-koder ændres! Det græske præfix epi betyder på toppen af eller over, så udtrykket epigenetik vil bogstaveligt talt sige regulering på et niveau oven over de genetiske mekanismer. Det var englænderen Conrad Waddington, der i 1942 gav epigenetikken sit navn samt den følgende noget vage definition af begrebet: the branch of biology which studies the causal interactions between genes and their products which bring the phenotype into being. Epigenetikken blev brugt til at beskrive begivenheder, der ikke kunne forklares ud fra genetiske principper. Det er de epigenetiske faktorers opgave at bestemme, hvilke gener der skal komme til udtryk (ekspressionen), og epigenetikken er - efter det humane genomprojekts færdiggørelse blevet et hot emne blandt forskerne. Den har udviklet sig til en dynamisk og hurtigt omsiggribende disciplin, der udfordrer og reviderer den sædvanlige opfattelse af genetik. Den epigenetiske regulation sker, som vi senere skal se, bl.a. ved hjælp af nogle kemiske ændringer i selve det nøgne DNA-molekylet samt i de proteiner, DNA-strengen er viklet om i cellekernerne. Desuden sker der en regulation via nogle små og store ikke-kodende RNAmolekyler. Populært sagt kan man beskrive den epigenetiske regulation af genernes aktivitet som grønne og røde tafiklys, der kan fortælle generne i de enkelte celler, om de skal være aktive eller inaktive. Sagt på en anden måde: Hvis genomet sammenlignes med en computers harddisk, er epigenomet dens software, dvs. de programmer, der styrer computerens operationer (epigenomet er summen af alle de epigenetiske tilstande i en celles genom). Alle celler i vores organisme har de samme gener, men kun nogle få af disse kommer til udtryk i de forskellige slags vævsceller, og et epigenetisk bestemt udtryksmønster kan gå i arv fra celle til celle, når cellerne deler sig. Hvilke gener, der kommer til udtryk, afhænger af vævscelletypen. Det er således helt forskellige gener, der er aktive i f.eks. et hvidt blodlegeme, en fedtcelle eller en nervecelle. Epigenetikken gør det også muligt for miljøfaktorer at få indflydelse på, hvilke egenskaber vi udvikler, og den er ansvarlig for, at visse individuelt erhvervede egenskaber hos dyr og mennesker kan nedarves til efterfølgende generationer - noget man tidligere ville have forsværget.

3 Arv/miljø diskussionen Forskere har i årevis haft diskussionen om, hvad der har størst betydning for et individs udvikling: arven eller det miljø, individet påvirkes af under fosterudviklingen og livet efter fødslen. Nu har epigenetikken imidlertid vendt op og ned på denne diskussion og ændret den opfattelse, vi har af genernes funktion. Det viser sig nu, at epigenetiske processer kæder de omgivende miljøfaktorer tæt sammen med vores genetiske kode ved at muliggøre, at ydre påvirkninger sætter sig biokemiske fodspor i vores genom. Visse karaktertræk f.eks. højde og hårfarve kan dog stort set forklares ud fra simpel genetik: er begge dine forældre høje og har lyst hår, er der stor sandsynlighed for, at du får de samme egenskaber. Alle gener fungerer imidlertid ikke på den samme måde, og de fleste karaktertræk er ikke kun kontrolleret af et enkelt gen. Således er f.eks. stofskifte, personlighed, intelligens og selv mange sygdomme meget mere komplekse og afhængig af et samspil mellem ofte flere hundrede forskellige gener. Kompleksiteten stopper imidlertid ikke her. Hvis den gjorde, skulle f.eks. enæggede tvillinger opvokset i det samme miljø stort set have de samme egenskaber, men det har de ikke. Selvom de er ens med hensyn til gener, kan tvillingerne alligevel være meget forskellige med hensyn til helbred og personlighed, og det gør sig især gældende jo ældre, de bliver. Det skyldes, at på trods af det identiske sæt gener, kan deres gener alligevel på grund af epigenetikken komme til udtryk i forskellig grad. Det er en misforståelse at tro, at gener blot tændes eller slukkes som en lyskontakt. De fungerer snarere som en lysdæmper, der kan skrues op eller ned i forskellig grad inden for et bestemt område. I hvor høj grad et gen kommer til udtryk er afhængig af de epigenetiske faktorer og kan variere fra person til person men kan også variere hos en og samme person. Den mekanisme, der sørger for dette, er uhyre kompliceret og under indflydelse af mange forskellige faktorer herunder personens indre og ydre miljø. Epigenetik er studiet af disse forskellige måder, et gen kan komme til udtryk på og den mekanisme, der ligger bag.

4 Afsnit 1 Epigenetik og DNA De fleste af menneskeartens gener er de samme, som vi finder hos vores nærmeste slægtninge blandt menneskeaberne, og alligevel er arterne helt forskellige fra hinanden med hensyn til udseende og adfærd. Mennesker, chimpanser og bonoboer har ca. 99 % af DNA et tilfælles, så hvordan kan det være, at de alligevel adskiller sig meget fra hinanden? En forklaring, som er dukket op i løbet af de sidste år, er, at forskellighederne ikke kun skyldes forskelle mellem arternes gener, men også hvordan genernes funktion reguleres. Næsten helt ens genomer kan stadig give ophav til forskellige organismer, hvis generne aktiveres på forskellige tidspunkter og i forskellig grad. Generne transskriberes, dvs. DNA et oversættes ifølge det centrale dogme til RNA, når et bestemt enzym (RNA-polymerase) bindes til genernes promoter. En promoter er betegnelsen for det korte stykke DNA, der sidder lige inden starten på hvert gens kodende region. Enzymet aflæser DNA et, som udgør genet, og laver en arbejdskopi i form af messenger- RNA, der benyttes ude i cytoplasmaet til dannelse af proteiner: Centrale dogme

5 Cellerne kan regulere et bestemt gens aktivitet bl.a. ved at kontrollere, hvornår og hvordan bestemte proteiner bindes til genets promoter. Celler bruger flere metoder til at udføre denne opgave lige fra at arrangere, hvilke proteiner der skal have adgang til DNA et i cellekernen og til at ændre proteiners struktur eller ødelægge dem. I denne forbindelse skal vi se lidt nærmere på de epigenetiske ændringer, som påvirker DNA et uden at ændre selve de genetiske koder (baserækkefølgerne), men derimod ved at indvirke på, hvilke koder, der skal aflæses. De epigenetiske ændringer kan med lidt god vilje sammenlignes med pyntet på et juletræ. Træet - her DNA-koden - er stadig det samme, men dekorationerne - de epigenetiske forandringer - ændrer på, hvordan træet opfattes. To væsentlige epigenetiske ændringer er: 1) Methylering, hvor methylgrupper ( CH3) bindes til DNA på bestemte steder. 2) Histon-ændringer dvs. kemiske ændringer af histonmolekylet, som er det protein, hvorom DNA-strengen vikles i cellekernen. En kemisk ændring kan være påhæftning af acetylgrupper (-COCH3). Methylering reducerer som regel et gens aktivitet enten ved at forhindre proteiner i at binde sig til genets promoter eller ved at rekruttere andre proteiner, som DNA-strengen kan vikles om, hvorved genet bliver inaktivt, dvs. dets ekspression er forhindret. Histonændringer kan regulere, hvor let tilgængeligt en DNA-region er og derved have indflydelse på, hvor aktivt et gen må være. Se i øvrigt afsnit 2 og figuren herunder: Epigenetiske mekanismer:

6 Me = methylgruppe - AC = acetylgruppe - CpG-øer: se afsnit 2 Epigenetiske ændringer f.eks. i form af kemiske markører på DNA et, som kan tænde eller slukke gener, spiller muligvis en væsentlig rolle for den naturlige selektion blandt organismer i naturen. Der er også noget, der tyder på, at disse markører (f.eks. methylgrupper) kan overføres fra generation til generation ligesom generne og medføre, at epigenetiske ændringer måske kan påvirke selektionen positivt eller negativt og derigennem have indflydelse på arternes evolution. Nogle forskere mener endog, at den gængse teori om arternes evolution nu må revideres, så den også kommer til at omfatte den betydning, epigetikken kan have for evolutionen. Afsnit 2 DNA, nukleosomer og kromatin

7 Hos mennesket er den genetiske information i DNA et organiseret i 23 kromosompar beliggende i cellekernerne. Når alle DNA-molekylerne i en cellekernes kromosomer lægges i forlængelse af hinanden fås et molekyle, som er omkring 2 meter langt. Det kan derfor ikke undre, at DNA et må kondenseres kraftigt, hvis det skal kunne være i en cellekerne, som kun er 3-10 mikrometer ( m) i diameter. Stort set alle organismens celler har de samme gener, men i de forskellige vævstypeceller er det kun nogle bestemte af dem, der får lov at være aktive. Det er selvfølgelig helt forskellige gener, der skal komme til udtryk f.eks. i en levercelle og en hudcelle. Det er bemærkelsesværdigt, at den enkelte vævstypecelle er i stand til nøje at regulere, hvilke af de omkring gener i det sammenpakkede DNA, der skal være aktive i cellekernen, og hvilke der skal være tavse. Pladsproblemet i cellekernen løses ved, at DNA et vikles omkring proteinmolekyler, der kaldes histoner, og dette kompleks kaldes nukleosomer. Nukleosomerne pakkes sammen til kromatintråde, som foldes på forskellig vis. Kromatin er den kombination af DNA og bestemte proteiner, der udgør cellekernens indhold. Dets primære funktion er: 1) at pakke DNA et sammen så det kan være i cellekernen 2) at gøre det stærkere så mitosen kan gennemføres 3) at forhindre dets ødelæggelse 4) at kontrollere genekspression og DNA-replikation Hvis cellen skal til at dele sig (mitosen), koncentreres kromatinet og findes nu i de kromosomer, der kan iagttages i et mikroskop. I celler, der ikke deler sig (interfasen), er kromatinet spredt i hele kernen. Figuren herunder viser sammenhængen mellem DNA, nukleosomer, kromatin og kromosom: