BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Hepsera 10 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 10 mg adefovirdipivoxil. Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 113 mg lactosemonohydrat. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Tablet. Hvide/råhvide, runde og flade tabletter med skrå kanter, 7 mm i diameter. På den ene side er præget mærkerne "GILEAD" og "10", og på den anden side er et stiliseret mærke i form af en lever. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Hepsera er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne med: kompenseret leversygdom med tegn på aktiv viral replikation, vedvarende forhøjet serumalanin-aminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv leverbetændelse og -fibrose. Påbegyndelse af behandling med Hepsera bør kun overvejes, når behandling med et alternativt antiviralt middel med en højere genetisk barriere mod resistensudvikling ikke er tilgængelig eller hensigtsmæssig (se pkt. 5.1). dekompenseret leversygdom i kombination med et andet middel uden krydsresistens til Hepsera. 4.2 Dosering og administration Terapi skal startes af en læge med erfaring i behandlingen af kronisk hepatitis B. Dosering Voksne: Den anbefalede dosis af Hepsera er 10 mg (én tablet) en gang dagligt, taget oralt med eller uden mad. Højere doser må ikke gives. Den optimale behandlingsvarighed er ukendt. Forholdet mellem behandlingsrespons og langsigtede udfald som f.eks. hepatocellulært carcinom eller dekompenseret cirrose er ikke kendt. Hos patienter med dekompenseret leversygdom bør adefovir altid anvendes i kombination med et andet middel uden krydsresistens til adefovir for at reducere risikoen for resistens og for at opnå hurtig viral suppression. 2

3 Patienter skal kontrolleres hver sjette måned for biokemiske, virologiske og serologiske hepatitis B markører. Seponering af behandlingen kan overvejes som følger: - Hos HBeAg-positive patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres i mindst 6-12 måneder efter, der er bekræftet HBe-serokonversion (fald i HBeAg og fald i HBV-dna med anti-hbe-påvisning), eller indtil der forekommer HBs-serokonversion eller manglende virkning (se pkt. 4.4). Serum-ALAT- og HBV-dna-niveauer bør følges regelmæssigt efter seponering af behandlingen for at kunne påvise et eventuelt sent virologisk tilbagefald. - Hos HBeAg-negative patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres mindst indtil HBs-serokonversion, eller indtil der er tegn på manglende virkning. Ved langvarig behandling i mere end 2 år tilrådes regelmæssig revurdering for at bekræfte, at det fortsat er hensigtsmæssigt for patienten at fortsætte den valgte behandling. Hos patienter med dekompenseret leversygdom eller cirrose anbefales behandlingsophør ikke (se pkt. 4.4). Særlige populationer Ældre: Der foreligger ingen data, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år (se pkt. 4.4). Nedsat nyrefunktion: Adefovir elimineres ved renal udskillelse, og hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min eller i dialyse skal dosisintervallet tilpasses. Den anbefalede dosishyppighed i henhold til nyrefunktionen må ikke overskrides (se pkt. 4.4 og 5.2). Den anbefalede tilpasning af dosisintervallet er baseret på ekstrapolation af begrænsede data fra patienter med end-stage renal sygdom (End Stage Renal Disease, ESRD) og er eventuel ikke optimal. Patienter med kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min: Det anbefales at administrere adefovirdipivoxil (én 10 mg tablet) hver 48. time til disse patienter. Der findes kun begrænsede data om sikkerheden og virkningen af disse retningslinjer for tilpasningen af dosisintervallet. Derfor bør klinisk respons på både behandlingen og nyrefunktionen overvåges nøje hos disse patienter (se pkt. 4.4). Patienter med kreatininclearance < 30 ml/min og dialysepatienter: Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning, som understøtter anvendelsen af adefovirdipivoxil hos patienter med en kreatininclearance < 30 ml/min eller i dialyse. Derfor kan adefovirdipivoxil ikke anbefales til disse patienter og bør kun overvejes, hvis de mulige fordele opvejer de mulige risici. I så fald tyder de begrænsede data på, at der kan gives adefovirdipivoxil (én 10 mg tablet) hver 72. time til patienter med en kreatininclearance på mellem 10 og 29 ml/min, og at der kan gives adefovirdipivoxil (én 10 mg tablet) til hæmodialysepatienter hver 7. dag efter 12 timers kontinuerlig dialyse (eller 3 dialysesessioner, hver af 4 timers varighed). Disse patienter bør overvåges nøje for eventuelle mulige, uønskede reaktioner og for at sikre, at virkningen opretholdes (se pkt. 4.4 og 4.8). Der foreligger ingen anbefalinger angående dosisintervaller for andre typer dialysepatienter (f.eks. patienter, der får ambulant peritonealdialyse) eller for patienter med en kreatininclearance på under 10 ml/min, der ikke er i hæmodialysebehandling. Nedsat leverfunktion: Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Klinisk resistens: For at reducere risikoen for resistens over for adefovir bør lamivudin-refraktære patienter og patienter, som har HBV med tegn på resistens over for lamivudin (mutationer ved rtl180m, rta181t og/eller rtm204i/v), ikke behandles med adefovirdipivoxil-monoterapi. Adefovir kan bruges i kombination med lamivudin til lamivudin-refraktære patienter og til patienter, som har HBV med mutationer ved rtl180m og/eller rtm204i/v. På grund af risikoen for reduceret følsomhed 3

4 over for adefovir bør alternative behandlingsregimer imidlertid overvejes til patienter, som har HBV med rta181t-mutationen (se pkt. 5.1). For at reducere risikoen for resistens hos patienter som får adefovirdipivoxil-monoterapi, bør en justering af behandlingen overvejes, hvis serum-hbv-dna forbliver over kopier/ml efter et års behandling eller længere. Pædiatrisk population: Hepsera anbefales ikke til børn under 18 år på grund af begrænsninger i de tilgængelige data vedrørende sikkerhed og virkning (se pkt. 5.1). Administration Hepsera-tabletter skal tages en gang dagligt, oralt med eller uden mad. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Generelt: Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at behandling med adefovirdipivoxil reducerer risikoen for at smitte andre med hepatitis B-virus, og at der derfor fortsat skal tages hensigtsmæssige forholdsregler. Nyrefunktion: Adefovir udskilles gennem nyrerne ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv tubulær sekretion. Behandling med adefovirdipivoxil kan medføre nedsat nyrefunktion. Langvarig behandling med adefovirdipivoxil kan øge risikoen for nedsat nyrefunktion. Mens den generelle risiko for nedsat nyrefunktion hos patienter med adækvat nyrefunktion er lav, er det af særlig betydning både for patienter, som har en risiko for eller har latent dysfunktion af nyrerne, og for patienter, der tager lægemidler, som kan påvirke nyrefunktionen. Det anbefales at beregne kreatininclearance for alle patienter, før behandlingen med adefovirdipivoxil påbegyndes, og at nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres hver 4. uge det første år og derefter hver 3. måned. Det bør overvejes at monitorerere nyrefunktionen hyppigere hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion. Hos patienter, som udvikler nyreinsufficiens, og som har fremskreden leversygdom eller cirrose, bør tilpasning af dosisinterval for adefovir eller ændring til en alternativ behandling af hepatitis B overvejes. Ophør med behandling for kronisk hepatitis B anbefales ikke hos disse patienter. Patienter med kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min: Adefovirdipivoxils dosisinterval skal justeres hos disse patienter (se pkt. 4.2). Desuden skal nyrefunktionen overvåges nøje med en hyppighed, som skal tilpasses efter den individuelle patients medicinske tilstand. Patienter med kreatininclearance < 30 ml/min og dialysepatienter: Adefovirdipivoxil anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på < 30 ml/min eller til patienter, som er i dialyse. Administration af adefovirdipivoxil til disse patienter bør kun overvejes, hvis de mulige fordele opvejer de mulige risici. Dersom behandling med adefovirdipivoxil anses for nødvendig, bør dosisintervallet justeres (se pkt. 4.2). Disse patienter bør overvåges nøje for mulige uønskede reaktioner og for at sikre, at virkningen opretholdes. Patienter, som får lægemidler, der kan påvirke nyrefunktionen: Adefovirdipivoxil bør ikke tages samtidig med tenofovirdisoproxilfumarat (Viread). Det tilrådes, at der udvises forsigtighed hos patienter som får andre lægemidler, der kan påvirke nyrefunktionen, eller som udskilles gennem nyrerne (f.eks. ciclosporin og tacrolimus, intravenøse 4

5 aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, pentamidin, vancomycin, eller lægemidler, som udskilles renalt via human Organic Anion Transporter 1 (hoat1), som f.eks. cidofovir). Samtidig indgivelse af 10 mg adefovirdipivoxil og andre lægemidler til disse patienter kan føre til en stigning i serumkoncentrationer af enten adefovir eller et samtidig indgivet lægemiddel. Nyrefunktionen hos disse patienter bør overvåges nøje med en hyppighed, som skal tilpasses efter den individuelle patients medicinske tilstand. Angående renal sikkerhed hos præ- og post-transplanterede patienter med lamivudin-resistent HBV se pkt Leverfunktion: Spontane eksacerbationer af kronisk hepatitis B er forholdsvis almindelige og er kendetegnet ved kortvarige stigninger i serum-alat. Efter opstart af antiviral terapi kan serum-alat stige hos nogle patienter, sideløbende med at serum-hbv-dna-niveauer falder. Hos patienter med kompenseret leversygdom er disse stigninger i serum-alat generelt ikke ledsaget af en stigning i serumbilirubinkoncentrationer eller leverdekompensation (se pkt. 4.8). Patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose kan være udsat for en højere risiko for leverdekompensation efter hepatitis-eksacerbation, hvilket kan være fatalt. Hos disse patienter, samt hos patienter med dekompenseret leversygdom, anbefales behandlingsophør ikke, og disse patienter bør overvåges nøje under behandlingen. Se ovenfor under Nyrefunktion, hvis disse patienter udvikler nyreinsufficiens. Hvis det er nødvendigt at ophøre med behandlingen, bør patienter overvåges nøje i flere måneder efter behandlingens ophør, da eksacerbationer af hepatitis er sket efter seponering af 10 mg adefovirdipivoxil. Disse eksacerbationer optrådte uden HBeAg-serokonversion og viste sig som forhøjede serum-alat-niveauer og stigninger i serum-hbv-dna. Stigninger i serum-alat, der optrådte hos patienter med kompenseret leverfunktion behandlet med 10 mg adefovirdipivoxil, var ikke ledsaget af kliniske og laboratoriebaserede ændringer forbundet med leverdekompensation. Patienter bør overvåges nøje efter behandlingsophør. De fleste post-behandlingseksacerbationer af hepatitis er blevet set inden for 12 uger efter seponering af 10 mg adefovirdipivoxil. Lactacidosis og alvorlig hepatomegalia med steatosis: Ved brug af nukleosidanaloger er der blevet indberettet tilfælde af lactacidosis (i fravær af hypoksæmi), som regel forbundet med alvorlig hepatomegali og steatosis hepatis. Disse tilfælde af lactacidosis er undertiden fatal. Da adefovir strukturelt er relateret til nukleosidanaloger, kan denne risiko ikke udelukkes. Behandling med nukleosidanaloger bør seponeres, når hurtigt stigende aminotransferaseniveauer, progressiv hepatomegali eller metabolisk acidosis/lactacidosis af ukendt ætiologi indtræder. Godartede fordøjelsessymptomer, som f.eks. kvalme, opkastning og abdominalsmerter, kan være tegn på udviklingen af lactacidosis. Alvorlige tilfælde, undertiden med dødeligt udfald, blev forbundet med pankreatitis, leversvigt/steatosis hepatis, nyresvigt og højere niveauer af serumlactat. Der bør udvises forsigtighed, når der ordineres nukleosidanaloger til en patient (især overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom. Disse patienter bør følges nøje. For at differentiere mellem stigninger i transaminaser på grund af respons på behandling og stigninger, som muligvis er relateret til lactacidosis, bør læger sikre sig, at ændringer i ALAT er forbundet med forbedringer i andre laboratoriemarkører af kronisk hepatitis B. Samtidig infektion med hepatitis C eller D: Der foreligger ingen data om virkningen af adefovirdipivoxil hos patienter, der samtidig er inficerede med hepatitis C eller hepatitis D. Samtidig infektion med hiv: Hos patienter med kronisk hepatitis B samt infektion med hiv foreligger der kun begrænsede data om sikkerheden og virkningen af 10 mg adefovirdipivoxil. Til dato findes der ingen beviser på, at daglig dosering med 10 mg adefovirdipivoxil resulterer i fremkomsten af adefovirforbundne resistensmutationer i hiv-revers transkriptase. Ikke desto mindre er der en potentiel 5

6 risiko for at vælge hiv-stammer, som er resistente over for adefovir med mulig krydsresistens over for andre antivirale lægemidler. Så vidt muligt bør behandlingen af hepatitis B med adefovirdipivoxil hos en patient, som samtidig er inficeret med hiv, forbeholdes patienter, hvis hiv-rna er under kontrol. Behandling med 10 mg adefovirdipivoxil har ikke vist sig at være effektiv mod hiv-replikation og bør derfor ikke anvendes til at behandle hiv-infektion. Ældre: Den kliniske erfaring med patienter > 65 år er meget begrænset. Ved ordinering af adefovirdipivoxil til ældre bør der udvises forsigtighed, idet man bør være opmærksom på den højere hyppighed af nedsat nyre- eller hjertefunktion hos disse patienter, samt øgning i følgesygdomme eller samtidig brug af andre lægemidler hos ældre. Resistens: Resistens over for adefovirdipivoxil (se pkt. 5.1) kan resultere i en forværring af virusmængden, hvilket igen kan resultere i en eksacerbation af hepatitis B. Dette kan, i tilfælde af reduceret leverfunktion, føre til leverdekompensation med risiko for dødeligt udfald. Hos patienter, som behandles med adefovirdipivoxil, bør den virologiske respons overvåges nøje med måling af HBV-dna hver 3. måned. Hvis der opstår en forværring af virusmængden, bør der gennemføres resistenstestning. Hvis der fremkommer resistens, bør behandlingen justeres. Hepsera indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency), eller glucose/galactosemalabsorption. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Potentialet for CYP450-medierede interaktioner, hvor adefovir er involveret sammen med andre lægemidler, er lav, baseret på resultaterne af in vitro-forsøg, hvor adefovir ikke havde nogen indflydelse på de almindelige CYP-isoformer, som vides at være involveret i human lægemiddelstofskifte, og baseret på adefovirs kendte eliminationsvej. Et klinisk studie hos levertransplanterede patienter har vist, at der ikke forekommer nogen farmakokinetisk interaktion, når adefovirdipivoxil 10 mg én gang daglig indgives samtidig med tacrolimus, som er et immunsuppressivt middel, der hovedsagelig metaboliseres via CYP450-systemet. Det anses heller ikke for at være sandsynligt, at der er en farmakokinetisk interaktion mellem adefovir og det immunsuppressive middel ciclosporin, da ciclosporin har den samme metaboliseringsvej som tacrolimus. En nøje overvågning anbefales alligevel, når et af disse midler gives samtidig med adefovirdipivoxil, eftersom tacrolimus og ciclosporin kan påvirke nyrefunktionen (se pkt. 4.4). Samtidig indgivelse af 10 mg adefovirdipivoxil og 100 mg lamivudin ændrede ikke den farmakokinetiske profil af nogen af lægemidlerne. Adefovir udskilles gennem nyrene ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv tubulær sekretion. Samtidig indgivelse af 10 mg adefovirdipivoxil og lægemidler, der elimineres ved tubulær sekretion eller som ændrer tubulærfunktionen, kan forhøje serumkoncentrationer af enten adefovir eller det samtidig indgivne lægemiddel (se pkt. 4.4). På grund af den høje farmakokinetiske variabilitet af pegyleret interferon er det ikke muligt at drage definitive konklusioner om, hvilken virkning samtidig indgivelse af adefovir og pegyleret interferon har på de to lægemidlers farmakokinetiske profil. En farmakokinetisk interaktion ikke er sandsynlig, da de to lægemidler elimineres via forskellige veje, men alligevel anbefales det at være forsigtig, hvis begge lægemidler indgives samtidigt. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Der skal anvendes sikker kontraception under behandling med adefovirdipivoxil. 6

7 Graviditet Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af adefovirdipivoxil til gravide kvinder. Dyreforsøg med intravenøst indgivet adefovir har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Forsøg med oralt doserede dyr har ikke påvist teratogene eller føtotoksiske virkninger. Adefovirdipivoxil bør ikke anvendes under graviditeten eller til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception. Adefovirdipivoxil bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle gavnlige effekt opvejer den potentielle risiko for fosteret. Der foreligger ingen data om effekten af adefovirdipivoxil på smitten af HBV fra moder til barn. Derfor bør de almindeligt anbefalede procedurer for immunisering af børn følges for at forebygge, at nyfødte bliver smittet med HBV. Amning En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det anbefales, at mødre, der behandles med adefovirdipivoxil, ikke ammer deres børn. Fertilitet Der foreligger ingen humane data vedrørende adefovirdipivoxils virkning på fertiliteten. Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger af adefovirdipivoxil på fertiliteten hos hanner og hunner. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Det kan dog forventes, baseret på sikkerhedsprofilen og virkningsmekanismen, at adefovirdipivoxil ikke eller kun i ubetydelig grad har indflydelse på disse evner. 4.8 Bivirkninger a. Resumé af sikkerhedsprofil Hos patienter med kompenseret leversygdom, var de hyppigst rapporterede bivirkninger i løbet af 48 ugers adefovirdipivoxilbehandling asteni (13 %), hovedpine (9 %), abdominalsmerter (9 %) og kvalme (5 %). Hos patienter med dekompenseret leversygdom var de hyppigst rapportede bivirkninger i løbet af op til 203 ugers adefovirdipivoxilbehandling forhøjet kreatinin (7 %) og asteni (5 %). b. Resumé af bivirkninger i tabelform Vurderingen af bivirkninger er baseret på erfaring fra overvågningen efter markedsføring og fra tre pivotale kliniske studier hos patienter med kronisk hepatitis B: to placebokontrollerede studier, hvor 522 patienter med kronisk hepatitis B og kompenseret leversygdom fik dobbeltblind behandling med 10 mg adefovirdipivoxil (n=294) eller placebo (n=228) i 48 uger. Et åbent studie, hvor præ- (n=226) og post-levertransplanterede patienter (n=241) med lamivudin-resistent HBV blev behandlet med 10 mg adefovirdipivoxil én gang dagligt, i op til 203 uger (median hhv. 51 og 99 uger). Bivirkninger, som anses for at være i det mindste muligvis relateret til behandlingen, er anført nedenfor efter legemssystemorganklasse og hyppighed (se tabel 1). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først. Hyppigheder er defineret som meget almindelige ( 1/10), almindelige ( 1/100, < 1/10) eller ikke kendt (identificeret fra sikkerhedsovervågning efter markedsføring og frekvensen kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). 7

8 Tabel 1: Resumé af adefovirdipivoxil-relaterede bivirkninger baseret på erfaringer fra kliniske studier og efter markedsføring Frekvens Adefovirdipivoxil Nervesystemet: Almindelige: Hovedpine Mave-tarm-kanalen: Almindelige: Diarré, opkastning, abdominalsmerter, dyspepsi, kvalme, flatulens Ikke kendt: Pankreatitis Hud og subkutane væv: Almindelige: Udslæt, pruritus Knogler, led, muskler og bindevæv: Ikke kendt: Osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og er i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) og myopati, begge forbundet med proksimal renal tubulopati Nyrer og urinveje: Meget almindelige: Stigning i kreatinin Almindelige: Nyresvigt, unormal nyrefunktion, hypofosfatæmi Ikke kendt: Fanconis syndrom, proksimal renal tubulopati Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Meget almindelige: Asteni c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Forværring af hepatitis: Kliniske forsøg og laboratorieundersøgelser har påvist forværring af hepatitis efter seponering af behandling med 10 mg adefovirdipivoxil (se pkt. 4.4). Langvarige sikkerhedsdata hos patienter med kompenseret sygdom: I et langvarigt sikkerhedsstudie med 125 HBeAg-negative patienter med kompenseret leversygdom, var den overordnede profil af uønskede hændelser uændret efter en median eksponering på 226 uger. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante ændringer i nyrefunktionen. Der blev imidlertid rapporteret lette til moderate stigninger i serumkreatinin-koncentrationer, hypofosfatæmi og et fald i carnitinkoncentrationer hos hhv. 3 %, 4 % og 6 % af patienterne, som fik forlænget behandling. I et langvarigt sikkerhedsstudie af 65 HBeAg-positive patienter med kompenseret leversygdom (efter en median eksponering på 234 uger) var der 6 (9 %) patienter, der havde bekræftede stigninger i serumkreatinin på mindst 0,5 mg/dl, sammenlignet med baseline, og 2 patienter ophørte med at deltage i studiet på grund af den forhøjede serumkreatinin-koncentration. Patienter med en bekræftet stigning i kreatinin på 0,3 mg/dl ved uge 48 havde en statistisk signifikant højere risiko for en efterfølgende bekræftet stigning i kreatinin på 0,5 mg/dl. Der blev rapporteret henholdsvis hypofosfatæmi og fald i carnitinkoncentrationer hos 3 % af de patienter, som fik forlænget behandling. Baseret på data efter markedsføring kan langvarig behandling med adefovirdipivoxil føre til progressiv ændring af nyrefunktionen og resultere i nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4). Sikkerhed hos patienter med dekompenseret sygdom: Nyretoksicitet er en vigtig faktor i adefovirdipivoxils sikkerhedsprofil hos patienter med dekompenseret leversygdom. I kliniske studier af patienter på venteliste og post-levertransplanterede patienter, blev behandlingen med adefovirdipivoxil seponeret hos 4 % (19/467) af patienterne på grund af uønskede hændelser i nyrerne. d. Pædiatrisk population På grund af utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed og virkning, bør Hepsera ikke anvendes til børn under 18 år (se pkt. 4.2 og 5.1). 8

9 Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Indgivelse af 500 mg adefovirdipivoxil dagligt i 2 uger og 250 mg dagligt i 12 uger er blevet forbundet med ovenstående gastrointestinale sygdomme og endvidere anoreksi. Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten overvåges for tegn på toksicitet, og der skal gives støttende standardbehandling efter behov. Adefovir kan fjernes ved hæmodialyse; median hæmodialyse-clearance af adefovir er 104 ml/min. Eliminationen af adefovir ved peritoneal dialyse er ikke blevet undersøgt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Nukleosid- og nukleotidreverse-transkriptase-hæmmere, ATC-kode: J05AF08. Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning: Adefovirdipivoxil er et oralt prodrug af adefovir, en acyklisk nukleotidphosphonatanalog af adenosinmonophosphat, som aktivt transporteres ind i mammaliaceller, hvor det af værtsenzymer omdannes til adefovirdiphosphat. Adefovirdiphosphat hæmmer virale polymeraser ved at konkurrere med det naturlige substrat (deoxyadenosintriphosphat) om den direkte binding, og udløser (efter indføjelse i viral dna) dna-kædeterminering. Adefovirdiphosphat hæmmer selektivt HBV-dnapolymeraser ved koncentrationer, som er 12, 700 og 10 gange lavere end dem, som er nødvendige for at hæmme humane dna-polymeraser, hhv. α, β og γ. Adefovirdiphosphat har en intracellulær halveringstid på 12 til 36 timer i aktive og hvilende lymfocytter. Adefovir er aktiv mod hepadnavirus in vitro, herunder alle almindelige former for lamivudin-resistent HBV (rtl180m, rtm204i, rtm204v, rtl180m/rtm204v), famciclovirforbundne mutationer (rtv173l, rtp177l, rtl180m, rtt184s eller rtv207i) og hepatitis B immunoglobulin kvitterede mutationer (rtt128n og rtw153q) samt i in vivo-dyremodeller af hepadnavirusreplikation. Klinisk virkning og sikkerhed: Påvisningen af den gavnlige effekt af adefovirdipivoxil er baseret på histologiske, virologiske, biokemiske og serologiske reaktioner hos voksne med: HBeAg-positiv og HBeAg-negativ kronisk hepatitis B med kompenseret leversygdom lamivudin-resistent HBV med enten kompenseret eller dekompenseret leversygdom, herunder præ- og post-levertransplanterede patienter, eller patienter, der samtidig var inficeret med hiv. I de fleste af disse studier blev adefovirdipivoxil 10 mg føjet til igangværende lamivudinbehandling hos patienter med svigtende lamivudinterapi. I disse kliniske studier havde patienter aktiv viral replikation (HBV-dna kopier/ml) og forhøjede ALAT-niveauer ( 1,2 x øvre normalgrænse (Upper Limit of Normal, ULN)). Erfaring med patienter med kompenseret leversygdom: I to placebokontrollerede studier (i alt n=522) med HBeAg-positive eller HBeAg-negative kroniske hepatitis B patienter med kompenseret leversygdom, havde signifikant flere patienter (p < 0,001) i 10 mg adefovirdipivoxil-grupperne (hhv. 53 og 64 %) histologisk forbedring ved uge 48 sammenlignet med baseline end i placebogrupperne 9

10 (25 og 33 %). Forbedring blev defineret som en reduktion fra baseline på mindst to eller flere points i Knodell s nekro-inflammatoriske score uden nogen samtidig forværring i Knodell s fibrosescore. Histologisk forbedring blev set, uanset baseline demografiske og hepatitis B karakteristika, herunder tidligere interferon-alfa terapi. Høje baseline-alat-niveauer ( 2 x ULN) og Knodell Histology Activity Index (HAI) score ( 10) og lav HBV-dna (< 7,6 log 10 kopier/ml) blev forbundet med større histologisk forbedring. Blinde, rangordnede vurderinger af både nekro-inflammatorisk aktivitet og fibrose ved baseline og ved uge 48 påviste, at patienter behandlet med 10 mg adefovirdipivoxil havde bedre nekro-inflammatoriske og fibrosescorer end placebokontrollerede patienter. Vurdering af forandringen i fibrose efter 48 ugers behandling ved hjælp af Knodell s score bekræfter, at patienter behandlet med adefovirdipivoxil 10 mg har større regression og mindre progression af fibrose end patienter i placebobehandling. I de to ovennævnte studier var behandlingen med 10 mg adefovirdipivoxil forbundet med signifikante reduktioner i serum-hbv-dna (hhv. 3,52 og 3,91 log 10 kopier/ml sammenlignet med 0,55 og 1,35 log 10 kopier/ml), en større procentdel af patienter med ALAT-normalisering (48 og 72 % sammenlignet med 16 og 29 %) eller en større procentdel af patienter med serum-hbv-dna under kvantificeringsgrænserne (< 400 kopier/ml Roche Amplicor Monitor PCR analysen) (21 og 51 % sammenlignet med 0 %) i sammenligning med placebo. I studiet med HBeAg-positive patienter blev HBeAg-serokonversion (12 %) og HBeAg-tab (24 %) observeret signifikant hyppigere hos patienter, der fik 10 mg adefovirdipivoxil end hos patienter, som fik placebo (hhv. 6 % og 11 %), efter 48 ugers behandling. I studiet med HBeAg-positive patienter resulterede behandling i mere end 48 uger i yderligere reduktioner af serum-hbv-dna-niveauerne samt i en øget andel af patienter med ALATnormalisering, HBeAg-tab og serokonversion. I studiet med HBeAg-negative patienter, der blev behandlet med adefovirdipivoxil (0-48 uger), blev der foretaget en blindet re-randomisering med henblik på fortsat behandling med adefovirdipivoxil eller placebo i yderligere 48 uger. Ved uge 96 blev der hos de patienter, som havde modtaget fortsat behandling med adefovirdipivoxil 10 mg, set en vedvarende hæmning af serum-hbv med bevarelse af den reduktion, der blev observeret ved uge 48. Hos mere end to tredjedele af patienterne var hæmningen af serum-hbv-dna forbundet med ALAT-normalisering. Hos de fleste patienter, som ikke længere modtog behandling med adefovirdipivoxil, gik serum-hbv-dna- og ALAT-niveauerne tilbage mod baseline. Behandling i 96 uger med adefovirdipivoxil resulterede i en forbedring af leverfibrosen sammenlignet med baseline ved analyser baseret på Ishaks score (median forandring: = -1). Ved benyttelse af Knodell s fibrosescore blev der ikke set nogen forskel mellem grupperne med hensyn til median fibrosescore. De patienter, som fuldførte de første 96 uger af studiet med HBeAg-negative patienter, og som fik behandling med adefovirdipivoxil i løbet af ugerne 49 til 96, blev tilbudt muligheden for at få åben behandling med adefovirdipivoxil fra studieuge 97 til og med uge 240. Serum-HBV-dna-niveauerne forblev udetekterbare, og ALAT-niveauerne normaliseredes hos cirka to tredjedele af patienterne efter behandling med adefovirdipivoxil i op til 240 uger. Fra starten af behandlingen med adefovirdipivoxil til slutningen af studiet (uge 240) viste ændringerne af Ishak scores (median forandring: Δ= -1) en klinisk og statistisk signifikant forbedring af fibrose. Ved afslutningen af studiet havde 7 ud af 12 patienter (58 %) med brofibrose eller cirrose ved baseline en forbedret Ishak fibrosescore på 2 point. Fem af patienterne opnåede og opretholdt HBsAg-serokonversion (HBsAg negativ/hbsab positiv). Erfaring med præ- og post-levertransplanterede patienter med lamivudin-resistent HBV: I en klinisk undersøgelse med 394 kroniske hepatitis B patienter med lamivudin-resistent HBV (prælevertransplanterede (n=186) og post-levertransplanterede (n=208)) resulterede behandling med 10 mg adefovirdipivoxil i en median reduktion i serum-hbv-dna på hhv. 4,1 og 4,2 log 10 kopier/ml ved uge 48. I præ- og post-levertransplanterede kohorter opnåede hhv. 77 af 109 (71 %) patienter og 64 af 10

11 159 (40 %) patienter HBV-dna-niveauer, som ikke kunne påvises, ved uge 48 (< kopier/ml Roche Amplicor Monitor PCR analysen). Behandling med 10 mg adefovirdipivoxil viste lignende effekt, uanset hvilke mønstre af lamivudin-resistent HBV-dna-polymerase-mutationer der fandtes ved baseline. Forbedringer eller stabilisering blev set i Child-Pugh-Turcotte s score. Normalisering af ALAT, albumin, bilirubin og protrombintid blev set ved uge 48 hos % af patienterne. I den præ-levertransplanterede kohorte opnåede 25 af 33 (76 %) patienter HBV-dna-niveauer, som ikke kunne påvises, og 84 % af patienterne havde ALAT-normalisering ved uge 96. I den postlevertransplanterede kohorte opnåede 61 af 94 (65 %) og 35 af 45 (78 %) af patienterne HBV-dnaniveauer, som ikke kunne påvises, ved hhv. uge 96 og 144, og 70 % og 58 % af patienterne udviste ALAT-normalisering ved disse besøg. Den kliniske signifikans af disse fund i relation til histologisk forbedring er ikke kendt. Erfaring med patienter med kompenseret leversygdom og lamivudin-resistent HBV: I et dobbeltblindt, sammenlignende studie af kroniske hepatitis B patienter med lamivudin-resistent HBV (n=58) var der ingen median reduktion i HBV-dna fra baseline efter 48 ugers behandling med lamivudin. 48 ugers behandling med adefovirdipivoxil 10 mg alene eller i kombination med lamivudin medførte et lignende signifikant fald i mediane serum-hbv-dna-niveauer fra baseline (hhv. 4,04 log 10 kopier/ml og 3,59 log 10 kopier/ml). Den kliniske signifikans af disse observerede forandringer i HBV-dna er ikke fastlagt. Erfaring med patienter med dekompenseret leversygdom og lamivudin-resistent HBV: I 40 HBeAgpositive eller HBeAg-negative patienter med lamivudin-resistent HBV og dekompenseret leversygdom, som blev behandlet med 100 mg lamivudin, resulterede tilføjelsen af behandling med 10 mg adefovirdipivoxil i 52 uger i en median reduktion i HBV-dna på 4,6 log 10 kopier/ml. Forbedring af leverfunktion blev også set efter 1 års terapi. Erfaring med patienter med samtidig hiv-infektion og lamivudin-resistent HBV: I en åben investigatorundersøgelse, hvor der deltog 35 kroniske hepatitis B patienter med lamivudin-resistent HBV, der samtidig var inficerede med hiv, resulterede fortsat behandling med 10 mg adefovirdipivoxil i progressive reduktioner i serum-hbv-dna-niveauer og ALAT-niveauer igennem hele behandlingsforløbet på op til 144 uger. I et andet åbent, enkeltarmet studie blev der tilføjet 10 mg adefovirdipivoxil og pegyleret interferon alfa-2a til den igangværende lamivudin-behandling af 18 patienter, som havde både hiv- og lamivudinresistent HBV-infektion. Patienterne var alle testet positive for HBeAg og havde et mediant CD4- celletal på 441 celler/mm 3 (ingen patienter havde CD4-celletal < 200 celler/mm 3 ). Under behandlingen var serum-hbv-dna-niveauerne betydeligt lavere end ved baseline i op til 48 uger af behandlingen, mens ALAT-niveauerne faldt progressivt fra uge 12. Imidlertid blev HBV-dna-responset ikke opretholdt efter behandlingen, da der hos alle patienter var en forværring af HBV-dna efter seponering af adefovirdipivoxil og pegyleret interferon-alfa-2a. Ingen patienter blev HBsAg- eller HBeAg-negative i løbet af undersøgelsen. På grund af den ringe populationsstørrelse og undersøgelsens opbygning, især udeladelsen af behandlingsarme med pegyleret interferon alfa-2amonobehandling og adefovir-monobehandling, er det ikke muligt at udlede formelle konklusioner om en optimal behandlingsstrategi hos disse patienter, der har både hiv- og lamivudin-resistent HBV-infektion. Klinisk resistens hos patienter, der fik adefovirdipivoxil som monoterapi og i kombination med lamivudin: I flere kliniske studier (HBeAg-positive, HBeAg-negative, præ- og postlevertransplanterede patienter med lamivudin-resistent HBV og patienter med lamivudin-resistent HBV, der samtidig var inficeret med hiv) blev genotypeanalyser udført på HBV-isolater fra 379 ud af i alt 629 patienter, som var blevet behandlet med adefovirdipivoxil i 48 uger. Ingen HBV-dnapolymerase-mutationer forbundet med resistens over for adefovir blev identificeret, da patienter blev genotypeanalyseret ved baseline og uge 48. Efter 96, 144, 192 og 240 ugers behandling med adefovirdipivoxil blev der foretaget resistensovervågning af henholdsvis 293, 221, 116 og 64 patienter. To hidtil ukendte bindingstedsmutationer i et konserveret område blev identificeret i HBV-polymerasegenet (rtn236t og rta181v) og medførte klinisk adefovirdipivoxilresistens. De 11

12 kumulative sandsynligheder for udvikling af disse adefovirforbundne resistensmutationer hos alle patienter i behandling med adefovirdipivoxil var 0 % ved 48 uger og cirka 2 %, 7 %, 14 % og 25 % efter henholdsvis 96, 144, 192 og 240 uger. Klinisk resistens ved monoterapistudier hos nukleosid-naive patienter: Hos patienter, der fik adefovirdipivoxil som monoterapi (HBeAg-negativ studie) var den kumulative sandsynlighed for udvikling af adefovirforbundne resistensmutationer 0 %, 3 %, 11 %, 18 % og 29 % efter hhv. 48, 96, 144, 192 og 240 uger. Derudover var den langsigtede (4 til 5 år) udvikling af resistens over for adefovirdipivoxil signifikant lavere hos patienter, der havde serum-hbv-dna under grænsen for kvantificering (< kopier/ml ved uge 48) sammenlignet med patienter, der havde serum- HBV-dna på over kopier/ml ved uge 48. Hos HBeAg-positive patienter var forekomsten af adefovirforbundne resistensmutationer 3 % (2/65), 17 % (11/65) og 20 % (13/65) efter en median behandlingsvarighed på hhv. 135, 189 og 235 uger. Klinisk resistens ved studier, hvor adefovirdipivoxil blev føjet til igangværende lamivudinbehandling hos patienter med lamivudinresistens: I et åbent studie af præ- og post-levertransplanterede patienter med kliniske tegn på lamuvidinresistent HBV, blev der ikke observeret adefovirforbundne resistensmutationer ved uge 48. Med op til 3 års eksposition var der ingen af de patienter, der både fik adefovirdipivoxil og lamivudin, som udviklede resistens mod adefovirdipivoxil. Imidlertid udviklede 4 patienter, der ophørte med lamivudinbehandling, rtn236t-mutationen, mens de fik adefovirdipivoxil som monoterapi. Alle 4 patienter fik serum-hbv tilbagefald. De nuværende tilgængelige data både in vitro og hos patienter tyder på, at HBV, som eksprimerer den adefovirforbundne resistensmutation rtn236t, er følsom over for lamivudin. Foreløbige kliniske data tyder på, at den adefovirforbundne resistensmutation rta181v kan medføre nedsat følsomhed over for lamivudin, og at den lamivudinforbundne mutation rta181t kan medføre reduceret følsomhed over for adefovirdipivoxil. Pædiatrisk population: Virkningen og sikkerheden af en daglig dosis fra 0,25 mg/kg til højst 10 mg adefovirdipivoxil hos børn (i alderen 2 til < 18 år) blev undersøgt i et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret klinisk studie med 173 pædiatriske patienter (115 fik adefovirdipivoxil, og 58 fik placebo), som havde HBeAg-positiv kronisk hepatitis B, serum-alat-niveauer 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) og kompenseret leversygdom. Ved uge 48 blev der ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel mellem placebo-armen og adefovirdipivoxil-armen hos børn i alderen 2 til 11 år blandt de patienter, som nåede det primære endepunkt, som var serum-hbv-dna < kopier/ml og normalt ALATniveau. Signifikant flere af de unge patienter (n=83) (i alderen 12 til < 18 år), der blev behandlet med adefovirdipivoxil, nåede det primære virknings-endepunkt og havde et væsentligt fald i serum- HBV-dna (23 %) sammenlignet med de placebo-behandlede unge patienter (0 %). Andelen af de unge patienter, som opnåede HBeAg-serokonversion ved uge 48, var imidlertid nogenlunde ens (11 %) i placebo-armen og adefovirdipivoxil-armen med 10 mg. Adefovirdipivoxils sikkerhedsprofil hos børn var generelt den samme som sikkerhedsprofilen hos voksne patienter. Der synes dog at være tegn på, at der i adefovir-armen var en større andel patienter, der havde nedsat appetit og/eller spiste mindre, end i placebo-armen. Ved uge 48 og 96 var der tendens til, at de gennemsnitlige ændringer i forhold til baseline i vægt- og BMI-Z-scorer faldt hos patienter, som blev behandlet med adefovirdipivoxil. Ved uge 48 blev alle placebo-behandlede patienter, som ikke udviste HBeAg- eller HBsAg-serokonversion, samt alle patienter, som blev behandlet med adefovirdipivoxil, tilbudt muligheden for at få adefovirdipivoxil i åbent studie fra uge 49 til og med uge 240. En stor hyppighed (30 %) af opblussen af leversygdommen blev rapporteret efter ophør med adefovirdipivoxil i løbet af den 3-årige åbne fase af studiet. Herudover var BMI-Z-scoren for de få patienter, der fortsatte med at få lægemidlet ved uge 240 (n=12), lavere, end hvad der typisk observeres for deres alder og køn. Meget få patienter udviklede adefovir-forbundne mutationer inden for 5 år; dog var antallet af patienter, der stadig fik lægemidlet efter uge 96, begrænset. På grund af deres begrænsninger tillader de tilgængelige kliniske data ikke, at der drages endelige konklusioner om fordele/risici ved adefovirbehandling hos børn med kronisk hepatitis B (se pkt. 4.2). 12

13 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Adefovirdipivoxil er et dipivaloyloxymethylester-prodrug af det aktive stof adefovir, en acyklisk nukleotidanalog, som aktivt transporteres ind i cellerne, hvor det af værtsenzymer omdannes til adefovirdiphosphat. Absorption: Den orale biotilgængelighed af adefovir fra 10 mg adefovirdipivoxil er 59 %. Efter oral indgivelse af en enkelt dosis af 10 mg adefovirdipivoxil hos kroniske hepatitis B patienter blev den mediane (område) peak-serumkoncentration (C max) opnået efter 1,75 time (0,58-4,0 time). Mediane C max og AUC 0- værdier var hhv. 16,70 (9,66-30,56) ng/ml og 204,40 (109,75-356,05) ng t/ml. Systemisk eksposition for adefovir blev ikke påvirket, hvis 10 mg adefovirdipivoxil blev taget med et måltid med højt fedtindhold. T max blev forsinket i to timer. Fordeling: Prækliniske studier har vist, at adefovir efter oral indgivelse af adefovirdipivoxil fordeles til de fleste væv, hvor de højeste koncentrationer forekommer i nyre-, lever- og tarmvæv. In vitro binding af adefovir til humane plasma- eller serumproteiner er 4 %, over adefovir koncentrationsområdet på 0,1 til 25 μg/ml. Distributionsvolumenet ved steady-state efter intravenøs indgivelse af 1,0 eller 3,0 mg/kg/dgl. er hhv. 392±75 og 352±9 ml/kg. Biotransformation: Efter oral indgivelse omdannes adefovirdipivoxil hurtigt til adefovir. Ved koncentrationer, som er betydeligt højere (> gange) end dem, som sås in vivo, hæmmede adefovir ikke nogen af følgende humane CYP450-isoformer: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Baseret på resultaterne af disse in vitro-forsøg og adefovirs kendte eliminationsvej er muligheden for CYP450-medierede interaktioner mellem adefovir og andre lægemidler lav. Elimination: Adefovir udskilles renalt ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv tubulær sekretion. Den mediane (min.-maks.) nyre-clearance af adefovir hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion (Cl cr > 80 ml/min) er 211 ml/min ( ml/min), dvs. ca. dobbelt så stor som den beregnede kreatininclearance (Cockroft-Gault metoden). Efter gentaget indgivelse af 10 mg adefovirdipivoxil genfindes 45 % af dosen som adefovir i urinen over 24 timer. Plasmaadefovirkoncentrationer faldt på en bieksponentiel måde med en median terminal eliminationshalveringstid på 7,22 t (4,72-10,70 t). Linearitet/non-linearitet: Adefovirs farmakokinetik er proportional med doser, der gives som adefovirdipivoxil over dosisområdet mg. Gentaget dosering af adefovirdipivoxil 10 mg dagligt påvirkede ikke adefovirs farmakokinetik. Køn, alder og etnisk oprindelse: Adefovirs farmakokinetik var den samme hos mandlige og kvindelige patienter. Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier hos ældre. Farmakokinetiske studier er primært blevet udført på kaukasiske patienter. De foreliggende data synes ikke at angive nogen forskel i farmakokinetik med hensyn til race. Nedsat nyrefunktion: De farmakokinetiske middelparametre (± SD) for adefovir efter indgivelse af en enkelt dosis af 10 mg adefovirdipivoxil til patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er beskrevet i nedenstående skema: Ikke nedsat Mild Moderat Alvorlig Nyrefunktionsgruppe Kreatininclearance ved baseline (ml/min) > 80 (n=7) (n=8) (n=7) (n=10) C max (ng/ml) 17,8±3,2 22,4±4,0 28,5±8,6 51,6±10,3 AUC 0- (ng t/ml) 201±40,8 266±55,7 455± ±629 CL/F (ml/min) 469±99,0 356±85,6 237±118 91,7±51,3 CL renal (ml/min) 231±48,9 148±39,3 83,9±27,5 37,0±18,4 13

14 Hæmodialyse på 4 timer betød at ca. 35 % af adefovirdosen blev udskilt. Udskillelse af adefovir i forbindelse med peritoneal dialyse er ikke blevet evalueret. Det anbefales, at dosisintervallet for 10 mg adefovirdipivoxil justeres hos patienter med kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min. Adefovirdipivoxil anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på < 30 ml/min eller til patienter, som er i dialyse (se pkt. 4.2 og 4.4). Nedsat leverfunktion: De farmakokinetiske egenskaber var de samme hos patienter med moderat eller alvorlig nedsat leverfunktion sammenlignet med raske, frivillige forsøgspersoner (se pkt. 4.2). Pædiatrisk population: Adefovirdipivoxils farmakokinetik blev undersøgt hos børn (i alderen 2 til < 18 år) i et virknings- og sikkerhedsstudie med en daglig dosis fra 0,25 mg/kg til højst 10 mg adefovirdipivoxil. Farmakokinetiske analyser viste, at adefovirkoncentrationen var sammenlignelig i 3 aldersgrupper, 2 til 6 år (0,3 mg/kg), 7 til 11 år (0,25 mg/kg) og 12 til 17 år (10 mg), og alle aldersgrupper opnåede en adefovirkoncentration i målområdet (se pkt. 5.1 for resultater angående virkningen). Målområdet var baseret på adefovir-plasmakoncentrationen hos voksne patienter med kronisk hepatitis B i henhold til fastlagte sikkerheds- og virkningsprofiler. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Den primære dosis-begrænsende toksiske effekt forbundet med indgivelse af adefovirdipivoxil hos dyr (mus, rotter og aber) var renal, tubulær nefropati karakteriseret ved histologiske forandringer og/eller stigninger i blodurinstofnitrogen og serumkreatinin. Nefrotoksicitet blev observeret hos dyr ved systemiske ekspositioner, som var mindst 3-10 gange højere end den, som blev opnået hos mennesker med den anbefalede, terapeutiske dosis på 10 mg/dgl. Ingen effekter på mandlig eller kvindelig fertilitet eller reproduktionsydelse opstod hos rotter, og der var ingen embryotoksicitet eller teratogenicitet hos rotter eller kaniner, som fik adefovirdipivoxil oralt. Når adefovir blev indgivet intravenøst til drægtige rotter i doser forbundet med markant modertoksicitet (systemisk eksposition, som var 38 gange den, der blev opnået hos mennesker med den terapeutiske dosis), blev embryotoksicitet, og en øget forekomst af fostermisdannelser (anasarca, indsunkne øjne, navlebrok og hale med knæk) observeret. Ingen uønskede reaktioner på udviklingen blev set ved systemiske ekspositioner, der var ca. 12 gange den, der blev opnået hos mennesker med den terapeutiske dosis. Adefovirdipivoxil var mutagen i in vitro-muselymfomcelleanalysen (med eller uden stofskifteaktivering), men var ikke clastogen i in vivo-musemikronukleusanalysen. Adefovir var ikke mutagen i mikrobielle mutagenicitetsanalyser, som involverede Salmonella typhimurium (Ames) og Escherichia coli med eller uden stofskifteaktivering. Adefovir inducerede kromosomaberrationer i in vitro human perifer blodlymfocytanalyse uden stofskifteaktivering. I langtids carcinogenicitetsstudier hos rotter og mus med adefovirdipivoxil fandtes ingen behandlingsrelateret stigning i tumorforekomst hos mus eller rotter (systemiske ekspositioner, som var hhv. ca. 10 og 4 gange dem, der blev opnået hos mennesker med den terapeutiske dosis på 10 mg/dgl.). 14

15 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Pregelatineret stivelse Croscarmellosenatrium Lactosemonohydrat Talcum Magnesiumstearat 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold flasken tæt tillukket. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Hepsera leveres i HD-polyethylen (HDPE)-flasker med børnesikret lukke. Hver flaske indeholder 30 tabletter, silicagel som tørremiddel og fiberpakningsmateriale. Fås i følgende pakninger: ydre kartoner, der indeholder 1 flaske med 30 tabletter, og ydre kartoner, der indeholder 90 (3 flasker med 30) tabletter. Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for bortskaffelse Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/03/251/001 EU/1/03/251/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 06. marts 2003 Dato for seneste fornyelse: 06. marts

16 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN MM/ÅÅÅÅ Yderligere oplysninger om Hepsera findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside 16

17 BILAG II A. FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE C. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN D. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET 17

18 A. FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på den fremstiller (de fremstillere), der er ansvarlig(e) for batchfrigivelse Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co. Cork Irland B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE Lægemidlet må kun udleveres efter ordination på en recept udstedt af en begrænset lægegruppe (se bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2). C. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR er) Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal fremsende PSUR er for dette lægemiddel i overensstemmelse med kravene på listen over EU-referencedatoer (EURD list) som fastsat i artikel 107c, stk. 7, i direktiv 2001/83/EF og offentliggjort på den europæiske webportal for lægemidler. D. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Risikostyringsplan (RMP) Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal udføre de påkrævede aktiviteter og foranstaltninger vedrørende lægemiddelovervågning, som er beskrevet i den godkendte RMP, der fremgår af modul i markedsføringstilladelsen, og enhver efterfølgende godkendt opdatering af RMP. En opdateret RMP skal fremsendes: på anmodning fra Det Europæiske Lægemiddelagentur når risikostyringssystemet ændres, særlig som følge af, at der er modtaget nye oplysninger, der kan medføre en væsentlig ændring i risk/benefit-forholdet, eller som følge af, at en vigtig milepæl (lægemiddelovervågning eller risikominimering) er nået. Hvis tidsfristen for en PSUR og for opdatering af en RMP er sammenfaldende, kan de fremsendes samtidig. Forpligtelse til at gennemføre foranstaltninger efter udstedelse af markedsføringstilladelse Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme gennemføre følgende foranstaltninger: Beskrivelse Indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligter sig til at sørge for fortsat vurdering af krydsresistens mellem adefovir og såvel kendte som nye nukleos(t)idanaloger og sørge for at gennemgå disse vurderinger, når nye data bliver tilgængelige. Både adefovirs og add-on lamivudin+adefovirs rolle i HBV-behandlingsstrategien bør diskuteres regelmæssigt i lyset af de fremkomne data. Tidsfrist Som data bliver tilgængelige 18