National behandlingsvejledning (NBV): Vaccination af patienter med inflammatorisk artrit (PsA, SpA & RA)

National behandlingsvejledning (NBV): Vaccination af patienter med inflammatorisk artrit (PsA, SpA & RA) Udarbejdet for Dansk Reumatologisk Selskab af: Mette Yde Dam, Oliver Hendricks, Simon Krabbe, Line Heisterberg Larsen, Christian Møller Sørensen, Randi Pelck (alfabetisk rækkefølge) For Dansk Selskab for Infektionsmedicin: Nina Friis-Møller, Lothar Wiese For Dansk Selskab for Almen Medicin: Dorte Ejg Jarbøl Godkendt den XX.XX.XXXX. Formand for gruppen og ansvarlig for revidering af dokument: Oliver Hendricks Høringsprocessen involverer Dansk Reumatologisk Selskab, Dansk Selskab for Almen Medicin, Dansk Selskab for Infektionsmedicin og Gigtforeningen 1

1. Indhold 1. Indhold... 2 2. Hvad omfatter denne NBV... 3 3. Baggrund og rationale for anvendelsesområdet... 3 4. Præmisser for den gældende vaccinationspraksis... 4 5. Immunsuppression... 5 6. Vaccination... 7 6.1. Influenza... 7 6.2. Streptococcus pneumoniae... 7 6.3. Herpes Zoster... 9 6.4. Hepatitis B... 11 6.5. Human Papilloma Virus (HPV)... 12 6.6. Rejsevaccinationer... 13 6.6.1. Difteri og Tetanus... 13 6.6.2. Hepatitis A (HAV)... 13 6.6.3. Meningokokker... 13 6.6.4. Japansk Encephalitis... 13 6.6.5. Gul feber... 14 6.7. Børnevaccinationer... 15 7. Prioritering... 16 8. Referencer... 18 2

2. Hvad omfatter denne NBV Vaccinationsvejledning for voksne patienter med psoriasisartritis (PsA), spondylartritis (SpA) og reumatoid artritis (RA), hvor behandling med biologisk DMARD (bdmard) eller targeted synthetic DMARD (tsdmard) planlægges eller pågår. 3. Baggrund og rationale for anvendelsesområdet PsA, SpA, og RA er systemiske autoimmune lidelser karakteriseret ved en kronisk, inflammatorisk tilstand i bevægeapparatet. Sygdommene er ledsaget af en øget hyppighed af infektioner, hvilket kan resultere i øget morbiditet og mortalitet. Infektionsrisikoen antages at være betinget af en kombination af sygdommen i sig selv samt brugen af konventionelle syntetiske lægemidler (csdmards), bdmards, tsdmards (p.t. repræsenteret ved baricitinib og tofacitinib), glukokortikoider og komorbiditeter [1, 2, 3, 4]. Vaccination er hensigtsmæssigt til at forebygge relevante infektioner hos disse patienter. De enkelte vacciners effekt og sikkerhed kan dog påvirkes af behandling med sygdomsmodificerende lægemidler. Vaccinationer bør overvejes gennemført inden den immunsuppressive behandling initieres og vil dermed i princippet have relevans før opstart af samtlige DMARD behandlinger. Omvendt må det antiinflammatoriske behandlingsbehov oftest vægtes højere end gennemførelse af vaccination. I den kliniske dagligdag vil der således være situationer, hvor det ikke er muligt at gennemføre vaccination, inden DMARD behandling iværksættes (f.eks. sygdomsaktivitet der nødvendiggør opstart af DMARD og praktiske forhold omkring at administrere vaccinationen inden DMARD opstart). Denne behandlingsvejledning balancerer i dette skæringsfelt. Som konsekvens heraf gælder anbefalingen i sin 1. udgave kun i konteksten af opstart eller etableret behandling med bdmard og tsdmard. Det er vores forslag, at man for nuværende sidestiller disse to behandlinger hvad angår vaccinationsanbefalinger, selv om der for tsdmard foreligger begrænset evidens ift. vaccinationer. Rationalet er, at der ved behandling med tsdmard foreligger en forhøjet infektionsrisiko, som vurderes at være sammenlignelig med risikoen ved bdmard. 3

4. Præmisser for den gældende vaccinationspraksis Det danske børnevaccinationsprogram er et tilbud til alle børn om gratis vaccination, jf. vejledning fra Sundhedsstyrelsen. Revaccination mod difteri og tetanus gives til voksne med større sår eller andre hudlæsioner, såfremt de ikke er vaccineret inden for de seneste 10 år. Endvidere i forbindelse med rejser til udlandet. Priser for rejsevaccination fastsættes af den enkelte praktiserende læge. Influenzavaccination og pneumokokvaccination anbefales af Sundhedsstyrelsen til visse risikogrupper. Influenzavaccination er gratis for patienter med inflammatorisk artrit. Pneumokokvaccination betales af patienten, og der gives ikke klausuleret tilskud til reumatologiske patienter. Patienter med inflammatorisk artrit, der anbefales vaccination jf. denne behandlingsvejledning, bør informeres om vaccinen fra den reumatologiske afdeling eller speciallægepraksis, der følger patienten. Såfremt vaccinen ikke kan administreres i reumatologisk regi, kan patienten tage kontakt til egen læge med forespørgsel om administration af vaccination i almen praksis Det påhviler den reumatologiske speciallæge at informere patient og praktiserende læge om anbefalinger om vaccination. Patienten skal orienteres om egenbetaling for vaccination Infektionsmedicinere rådgiver særligt omkring rejsevaccinationer. Det Danske Vaccinationsregister (DDV) giver sundhedspersonale og borgere et samlet overblik over indberettede vaccinationer og vaccinationer afregnet med sygesikringen. Fra d. 15. november 2015 har alle læger haft pligt til at indberette alle givne vaccinationer i DDV. [5, 6] 4

5. Immunsuppression Generelle anbefalinger vedrørende vaccinationer ændres principielt ikke af diagnoserne RA, PsA og SpA. Diagnosen og behandlingen stiller derimod særlige krav ift. planlægning og timing. Når man skal planlægge et vaccinationsprogram for den enkelte patient, så er en detaljeret analyse af de anvendte og planlagte immunsuppressive lægemidler nødvendig. Dette kapitel beskriver centrale farmakologiske og immunsuppressive præmisser. De efterfølgende kapitler beskriver de specifikke vaccinationer. [7, 8, 9]. Glukokortikoider Prednisolon 20 mg pr. dag administreret 2 uger medfører bekymring for sikkerheden ved vaccination med levende vacciner. Generelt kan immunresponset på vacciner være svækket. Som hovedregel bør ventes minimum 1 måned efter seponering af højdosis systemisk glukokortikoidbehandling før administration af en levende virus-vaccine [7]. csdmards Methotrexat (MTX), Sulfasalazin (SSZ), Leflunomid (LFN) og Hydroxyklorokin (HCQ): Ved MTX behandling ses et nedsat immunologisk respons ved pneumokokvaccination [10, 11]. MTX-behandling op til 25 mg ugentligt ( 0,4 mg/kg), LFN-, SSZ og HCQ-behandling kontraindicerer ikke administration af HZ-vaccinen [12]. Efter influenzavaccination er det humorale immunrespons sufficient for patienter i MTX behandling [7, 13, 14]. En kortvarig pausering (to uger) af MTX efter vaccination øger muligvis immunogeniciteten af influenzavaccinationen hos patienter med RA [15], men kan medføre sygdomsflare. bdmards a. Anti-TNF-behandling reducerer immunresponset (antistoftitre) mod bestemte vacciner (hepatitis A, influenza- og pneumokokvaccine) og visse kroniske infektioner, men ofte er immunresponset tilstrækkeligt til at beskytte hovedparten af de vaccinerede individer. Pågående behandling med anti-tnf udelukker derfor ikke vaccination mod hepatitis A, influenza- og pneumokoksygdom [7, 10, 14, 16, 17]. b. Anti IL-6-receptor antistof (anti-il6) og selektiv kostimulationshæmmer (CTLA-4-hæmmer, Abatacept) Der er færre undersøgelser af vaccinationsresponset for patienter i behandling med de nyere bdmards, såsom anti-il6 og CTLA-4-hæmmer. Kortvarig behandling med anti-il6 Tocilizumab (TCZ) medfører ikke signifikant svækket antistof-respons på pneumokok-, influenza- eller tetanus vaccination [7, 14, 18], mens der er beskrevet nedsat vaccinationsrespons på pneumokokvaccine ved CTLA-4-hæmmer behandling [19, 20]. Kombinationen af disse stoffer med MTX og/eller andre DMARDs kan yderligere påvirke vaccinations-responset 5

c. Anti-CD20 antistof, Rituximab (RTX) Ved administration af RTX hæmmes de antistofproducerende B-celler; antistofproduktionen bliver signifikant svækket. Det serologiske respons på pneumokokvaccination er betydeligt reduceret i op til ti måneder efter den seneste RTX administration [21]. Ved influenzavaccinationen er immunresponset betydelig hæmmet under RTXbehandling, særligt inden for de første 8 uger efter at RTX-behandlingen er givet. Immunresponset er først delvis genvundet efter 6-10 måneder [22, 23]. Vaccinationer bør generelt planlægges inden opstart. Alternativt minimum 6 måneder efter seneste RTX-infusion for at opnå dækkende antistofrespons. Ved behov for f. eks. akut Tetanus-vaccination er vaccination ikke effektiv og må erstattes af injektion af specifikt immunglobulin (kontakt SSI). OVERORDNEDE KONKLUSIONER og ANBEFALINGER Anvendelsen af levende vacciner er kontraindiceret, såfremt behandling med betydelig immunsuppresion (bdmard, tsdmard, prednisolon 20 mg/ dgl.) er etableret. Der er meget begrænset erfaring med at give levende vacciner til patienter i behandling med DMARDs og af hensyn til forsigtighedsprincippet er konsensus, at det bør undgås så vidt muligt. MFR og herpes zoster vaccine kan være undtagelser til denne regel og kan overvejes hos mildt immunsupprimerede patienter efter individuel vurdering. Tidsrummet fra seponering af immunsuppressiv behandling og indtil der kan gives levende vaccine, afhænger af sammensætningen af den immunsupprimerende behandling og af typen af levende vaccine: For betydeligt immunsuppressive lægemidler er tidsrummet generelt 3 måneder Undtagelser fra 3-måneders reglen a. For RTX er tidsrummet 6 måneder, b. For glukokortikoider (prednisolon 20 mg/dag) er tidsrummet 1 måned efter seponering. c. Herpes Zoster-vaccinen kan gives 1 måned efter seponering (effekt kan dog formentlig først opnås 1 år efter RTX) [7]. Genopstart af immunsupprimerende behandling efter levende vaccination er ikke undersøgt, men det anbefales som hovedregel at vente mindst 1 måned [24]. Planlagt vaccination med ikke-levende vaccine bør IKKE medføre pausering af igangværende behandling med csdmard, bdmard, tsdmard eller glukokortikoid. 6

6. Vaccination 6.1. Influenza 6.1.1. Epidemiologi og klinisk relevans Influenzainfektion er generelt forbundet med en betydelig morbiditet og mortalitet [25]. Det er velkendt at influenzavaccination er den bedste forebyggelse mod influenza og dertil hørende komplikationer [26]. Influenza er en af de infektioner, som forekommer med øget hyppighed blandt artritpatienter [14, 22]. Trods viden om gevinsten ved årlig influenzavaccination af særlige risikogrupper heriblandt artritpatienter, er vaccinedækningen hos artritpatienter lav (omkring 28-49 %). Faktorer associeret med manglende vaccination er bl.a. manglende information samt frygt for bivirkninger [27, 28]. Der er ikke fundet holdepunkter for at vaccination mod influenza forværrer eller bedrer sygdomsforløbet af reumatoid artrit [29]. 6.1.2. Evidensniveau 3b-5 (Case-kontrol studier og Ekspertvurdering) 6.1.3. Praktiske forhold Influenzasæsonen starter officielt hvert år d. 1. oktober. Det er fra denne dato og året ud, at der er mulighed for gratis vaccination til personer over 65 år samt særlige risikogrupper [30]. Der er tale om en inaktiveret trivalent vaccine, som beskytter mod diverse sæsonbestemte virusstammer. 6.1.4. Økonomi Vaccination foregår primært hos den alment praktiserende læge og er gratis for denne patientgruppe i perioden fra 1. oktober frem til 31. december. 6.1.5. KONKLUSION og ANBEFALING Årlig influenzavaccination anbefales til patienter over 65 år, patienter med relevante komorbiditeter, eller patienter som er i immunsuppressiv behandling Årlig influenzavaccination kan overvejes til alle patienter med artritsygdom. Det tilrådes at den årlige influenzavaccination om muligt gives før RTX-behandling, og ellers i så lang tidsmæssig afstand fra seneste infusion som muligt, dog senest 4 uger før næste infusion 6.2. Streptococcus pneumoniae 6.2.1. Epidemiologi og klinisk relevans Der findes over 90 forskellige serotyper af pneumokokker. Pneumokokker giver primært ophav til luftvejsinfektioner i form af sinuit, otit og pneumoni. Bakterien kan også give meningit, infektiøs artrit, og bakteriæmi (sepsis), samlet under betegnelsen invasiv pneumokok sygdom (IPS). IPS har en dødelighed på 20 % [31]. Den årlige incidens for IPS er meget afhængig af alder, og hvor den for en 40-årig er 5,7 per 100.000 7

er den for en 70-årig næsten 10 gange højere på 49 per 100.000 [32]. Som samlet gruppe har patienter med RA og immunsuppressiv behandling formentlig en to fold øget risiko for IPS og pneumokokpneumoni sammenlignet med normalbefolkningen [33, 34, 35]. Aktuelt er der to tilgængelige vacciner: Prevenar og Pneumovax. Begge vacciner er baseret på oprenset cellemateriale, og kan ikke inducere pneumokokinfektion ved vaccination. Prevenar indeholder antigen fra 13 forskellige pneumokok serotyper [36]. Pneumovax indeholder antigen fra 23 forskellige serotyper. Prevenar har ikke vist signifikant beskyttende effekt mod pneumoni samlet set, men har vist at reducere risikoen for pneumokokinduceret pneumoni og IPS [37]. For voksne anbefaler Sundhedsstyrelsen pneumokokvaccination til patienter med følgende risikofaktorer: kronisk hjerte-, lunge-, lever- eller nyresygdom, samt diabetes mellitus, rygning og for ældre over 64 år. Her er nævnt de kvantitativt vigtigste risikofaktorer. For en udførlig liste henvises til ref. 38. 6.2.2. Evidensniveau 3-5 (Case-control studier Ekspertvurdering) 6.2.3. Praktiske forhold Det anbefales at vaccinere med Prevenar og efterfølgende Pneumovax således at patienten får begge vacciner. Hvis patienten ikke tidligere er vaccineret gives først Prevenar og minimum 8 uger efter dette Pneumovax. Hvis patienten tidligere er Pneumovax vaccineret, gives Prevenar minimum et år efter Pneumovax. Revaccination: tidligst efter 5 år [38]. Måling af antistoftitre kan anvendes til at planlægge revaccination af Pneumovax 6.2.4. Økonomi På nuværende tidspunkt gives ikke klausuleret tilskud til reumatologiske patienter. Pris uden tilskud (2018): Prevenar: 574 kr. Pneumovax: 274 kr. 6.2.5. KONKLUSION og ANBEFALING Pneumokokvaccination kan overvejes til alle patienter med artritsygdom. Pneumokokvaccination anbefales til reumatologiske patienter over 64 år eller med anden risikofaktor for invasiv pneumokok sygdom. Pneumokokvaccination skal ikke udskyde opstart af immunsuppressiv behandling, men foretages uafhængig af denne (dog før infusion med RTX så vidt muligt, eller mindst 6 måneder efter). 8

6.3. Herpes Zoster 6.3.1. Epidemiologi & klinisk relevans De fleste danskere har haft skoldkopper (infektion med varicella-zoster virus (VZV)) og har derfor risiko for virusreaktivering og udbrud af herpes zoster (HZ). Incidensen af HZ i Danmark er ca. 2 pr. 1000 indbyggere pr. år. Livstidsrisikoen for at få HZ er 10-20 % og øges med livslængden (tæt på 50 %, hvis man lever til man bliver 85 år) [39, 40]. Der er øget risiko for HZ hos artritpatienter behandlet med csdmard og glukokortikoid. Den relative risiko ved behandling med tsdmards og bdmards er ikke klarlagt, men der er øget risiko for HZ ved behandling med anti-tnf [7]. Præliminære data påpeger mulig øget risiko ved tsdmards. Zostavax er aktuelt den eneste tilgængelige vaccine mod HZ og indeholder levende svækket virus og bruges til at forebygge HZ hos tidligere varicella-zoster-inficerede. Zostavax er registreret til voksne >50 år. Zostavax virker ved at booste den erhvervede cellulære immunitet, som aftager med alderen. Det har dog ikke været muligt at definere en specifik grænse for immunresponset, over hvilken HZ ikke forekommer. Varigheden af immuniteten mod HZ kendes ikke. Det vides ikke om vaccinen har nogen beskyttende effekt hos patienter, som tidligere har haft HZ [41]. Idet Zostavax er en levende svækket vaccine, som dog ikke introducerer et ukendt patogen, er vaccination af den her omtalte patientgruppe muligt [42]. En ny ikke-levende vaccine med navn Shingrix markedsføres netop nu af GSK og forventes indført i DK senere i 2019. Shingrix er indiceret til forebyggelse af herpes zoster (HZ) og postherpetisk neuralgi (PHN), hos voksne i alderen 50 år eller ældre. Mens der er evidens for ikke at bruge Zostavax i immunkompromitterede (>20mg prednisolon, mm.) er der for tiden tilsyneladende ingen evidens for brugen af Shingrix i denne gruppe [43, 44]. Der er begrænsede erfaringer med vaccination af immunsupprimerede, idet disse patienter er ekskluderet fra de store kohorte-studier. Eksklusionen skyldes, at der ved vaccination mod VZV er set disseminerede vaccinestammeinfektioner hos immunsupprimerede patienter [41]. Hvis information om tidligere VZV ikke er tilgængelig, er antistofmåling for VZV inden vaccination med Zostavax nødvendig. Hvis patienten er seronegativ, må HZ vaccination ikke udføres. Bekymringen er at introducere et ukendt patogen med risiko for dissemineret infektion. HZ vaccination af raske medfører en halvering af incidensen af HZ og postherpetiske smerter. 2010 EULAR rekommendationer for vaccination er i overensstemmelse med CDC (Centers for Disease Control) anbefalingerne og definerer, hvornår vaccination er mulig [45]. Patienter i behandling med prednisolon <20 mg/dag og methotrexat <0,4 mg/kg/uge kan vaccineres. Der er en signifikant ringere respons på Zostavax hos pt. over 70 år hvorfor vaccinen her ikke anbefales. Såfremt biologisk behandling allerede er etableret, anbefales vaccination ikke. Ved behandling med RTX skal der gå mindst 6 måneder fra seneste behandling og næste dosis RTX må først gives 2-4 uger efter vaccination [7]. 6.3.2. Evidensniveau 3b 5 (Case-control studier Ekspertvurdering) 6.3.3. Praktiske forhold 9

Zostavax: Der gives 0,65 ml s.c. eller i.m. [43]. Kan gives samtidig med influenzavaccine, men der skal anvendes separate injektionssteder på forskellige steder af kroppen. Bør ikke gives samtidig med Pneumovax, idet immunogeniciteten af Zostavax reduceres. De to vacciner bør derfor gives med mindst 4 ugers interval. Erfaring savnes vedr. samtidig vaccination med andre vacciner [41]. 6.3.4. Økonomi Der er aktuelt intet tilskud til Zostavax [43]. Pris (2018) kr. 1.386,15. Der forventes hellere ikke mulighed for tilskud til Shingrix [46]. Prisen er endnu ukendt. 6.3.5. KONKLUSION og ANBEFALING HZ vaccination kan overvejes til patienter over 50 år inden opstart af bdmards eller tsdmards. Vaccinationen udføres senest en måned inden behandlingsstart. Vaccinationen udføres ikke, såfremt det er uvist om patienten har haft skoldkopper eller såfremt patienten er VZV seronegativ Der er ikke kontraindikation for Herpes Zoster (HZ)-vaccination ved lav-dosis glukokortikoid (< 20 mg prednisolon dagligt) eller methotrexatbehandling (<0,4 mg/kg). Ny vaccine er undervejs, som ikke baserer sig på levende virus. 10

6.4. Hepatitis B 6.4.1 Epidemiologi & Klinisk relevans Prævalensen af HBsAg positive i den danske befolkning er ukendt, men det anslås at mellem 10.000 og 15.000 personer har kronisk hepatitis B. Det anslås at der hvert år smittes 350 danskere med hepatitis B [47]. SSI anbefaler vaccinationen til alle personer, i risiko for leverbetændelse forårsaget af hepatitis B virus [48]. Der tilbydes gratis vaccine til personer i risikogruppen. 6.4.2. Evidensniveau 3b 5 (Case-control studier Ekspertvurdering) 6.4.3. Praktiske forhold Vaccinationen udføres jfr. SSI s guidelines med 1. dosis dag 0, 2. dosis fra dag 0 + 28 dage til + 60 dage og 3. dosis kan gives fra dag 0 + 5 mdr. til dag 0 + 24 mdr. Der kan skæres ca. 1 uge af vaccinationsforløbet ved at anvende et hurtigere program bestående af i alt fire doser. Udgangspunktet for anbefalingen er vaccination inden afrejse til højendemiske områder. Anti-HBs antistofmåling anbefales 4-8 uger efter sidste dosis. Hvis der ikke findes tilstrækkelige anti-hbs antistof niveauer ( 10 miu / ml), kan der gives en booster dosis. Manglende respons på trods af udført booster dosis foreslås henvist til infektionsmedicinsk vurdering. Vedvarende non-respons betragtes som ubeskyttet tilstand mod HBV. I så fald tilrådes det at minimere eksponeringen og der informeres om behovet for HBIG i tilfælde af eksponering. 6.4.4. Økonomi 1.500 2.000 DKR 6.4.5. KONKLUSION og ANBEFALING Der er ikke fundet evidens for at anbefale en særlig vaccinationspraksis for hepatitis B hos artritpatienter [49-52]. Vaccination anbefales således kun til patienter, som er i de af SSI definerede risikogrupper. Måling af Anti-HBs Ab anbefales dog 4-8 uger efter sidste vaccinedosis, og hvis der ikke findes tilstrækkelige antistofniveauer kan der gives en booster-dosis. 11

6.5. Human Papilloma Virus (HPV) 6.5.1 Epidemiologi & Klinisk relevans Der findes over 100 forskellige typer Humant Papilloma Virus hvoraf ca. 15 er kræftfremkaldende. Et prospektivt studie af amerikanske college kvinder viste en kumulativ incidens for HPV infektion på 40 % i de første 24 måneder efter seksuel debut [53]. Immunforsvaret kan ofte selv bekæmpe en HPV infektion, men i nogle tilfælde bliver HPV infektionen kronisk. Der går normalt 15-20 år fra en kvinde får en kronisk HPV infektion til der udvikles cervixcancer [54]. Incidensen af cervixcancer er trods et meget omfattende screenings-tilbud i DK på 376/år, mens der udføres 6000 keglesnit/år og 15.000 kvinder årligt får påvist celleforandringer. Ud over cervixcancer er HPV også skyld i andre kræftformer. [55]. Den 9-valente Gardasil 9 forventes at beskytte mod 90 % af alle cancere og 2 hyppige former for kønsvorter og tilbydes i børnevaccinationsprogrammet. Hvis en patient allerede er smittet og kronisk inficeret med en HPV-type, er der ingen evidens for, at der opnås beskyttelse mod sygdom relateret til den pågældende HPV type, men der er påvist beskyttelse for de øvrige HPV typer i vaccinen. Det anbefales derfor ikke at lave smear screening eller teste for HPV virus DNA forud for vaccination uanset i hvilken alder den tilbydes. Til gengæld bør kvinder trods vaccination altid fortsætte screeningsprogrammet [56]. Patienter med autoimmun lidelse har muligvis en øget risiko for at få en kronisk HPV infektion med risiko for virusassocieret malignitet til følge. Et Dansk studie [55] med 13.905 kvindelige patienter med artritsygdom (72 % RA, 12 % PsA og 4 % SpA) påviste ingen overrisiko for cervixcancer i forhold til baggrundsbefolkningen hverken for biologisk behandlede eller for DMARD behandlede artritpatienter. Serokonvertering synes at ske under pågående behandling med MTX og TNF-hæmmer hos patienter med JIA [57]. 6.5.2. Evidensniveau 3b 5 (Case-control studier, registerstudier Ekspertvurdering) 6.5.3. Praktiske forhold Gives efter SSI s anbefalinger. Fra 15 år og derover gives tre doser på hver 0,5 ml - ved måned 0, 1 og 6. Personer, som er immunsupprimerede på vaccinationstidspunktet, anbefales vaccineret efter dette 3-dosis-program. Eventuelt behov for revaccination er endnu ikke fastlagt, immuniseringen efter 3 doser forventes dog at vare minimum 10 år, men langtidsstudier er undervejs. 6.5.4. Økonomi Aktuelt er den 9-valente Gardasil vaccination en del af børnevaccinationsprogrammet for piger i alderen 12-17 år. Priser ekskl. moms pr. dosis Gardasil 9: 1.265 kr. 6.4.5. KONKLUSION og ANBEFALING Der er ikke fundet evidens for at anbefale en særlig vaccinationspraksis for HPV hos artritpatienter 12

6.6. Rejsevaccinationer Behandling med såvel csdmards, bdmards og tsdmards har forbedret livskvaliteten for artritpatienter betydeligt. Der rejses længere væk og i længere perioder. Oversøiske rejser bør planlægges i god tid for at tillade passende vaccination. Rutinevaccinationer bør opdateres og rejse-specifikke vaccinationer vurderes individuelt, se gældende anbefalinger på www.ssi.dk/rejser. Der kan være behov for rådgivning fra en rejsemedicinsk klinik eller infektionsmediciner i forhold til destinationsspecifikke rejsevaccinationer. 6.6.1. Difteri og Tetanus Generelt anbefales, at vaccination mod difteri og tetanus er opdateret, hvorfor patienter der ikke er vaccineret indenfor de seneste ti år gives en DiTe-Booster. Generelt er der hos immunsupprimerede et godt vaccinerespons på såkaldte recall-antigener. Patienter, der ikke tidligere har fået primær vaccination, bør gennemføre denne [7]. 6.6.2. Hepatitis A (HAV) Antallet af anmeldte tilfælde af akut HAV i Danmark har de seneste år ligget omkring 50, hvoraf mindst halvdelen er smittet i udlandet. Inkubationstiden er 4-6 uger. 70-80 % af voksne udvikler en akut leverbetændelse. Der anbefales vaccination mod HAV til alle voksne og børn over 1 år, der rejser uden for Vesteuropa, Nordamerika og Oceanien. HAV vaccination anbefales særligt for immunsupprimerede personer, da infektion med HAV kan føre til svær sygdom ved immunsuppression [7]. Vaccinen er inaktiv og kan gives såvel før som under immunsuppression. Vaccinationsresponset er svækket under anti-tnfbehandling [58]. Hepatitis A-vaccinen kan gives umiddelbart før afrejse og kan også anvendes forebyggende op til 14 dage efter eksposition. Effekten kan øges ved at applicere en ekstra tredje - dosis [59, 60]. 6.6.3. Meningokokker Vaccination med en quadrivalent meningokokvaccine, der beskytter mod serogrupperne A, C, W135 og Y anbefales til dem, der besøger lande i meningitis-bæltet i Sub-Sahara Afrika, og er et krav til rejsende til Mekka, Saudi-Arabien. Nimenrix anbefales til voksne immunsupprimerede patienter. Der gives én dosis. Der er dokumentation for 5 års beskyttelse efter primærvaccination for aldersgrupperne 11-25 år. Selvom der ikke foreligger data for alle aldersgrupper, er det forventeligt, at beskyttelsen vil være af sammenlignelig varighed i forskellige aldersgrupper [61]. 6.6.4. Japansk Encephalitis JE vaccinen er en inaktiveret vaccine, som kan benyttes hos immunsupprimerede.je vaccine anbefales, hvis man rejser til højrisikoområder, f.eks. mange dele af Asien, Indien og Papua Ny Guinea, især ved ophold> 4 uger. Ixiaro antages efter boostning af grundvaccination at beskytte i mindst 5 år, (REF) EPI-NYT 26a+b/15. Ixiaro er nu godkendt til 10 års beskyttelse efter 1. booster, normalt givet 12-24 måneder efter den primære vaccinationsserie. 13

6.6.5. Gul feber Gul feber: Levende svækket vaccine, der er kontraindiceret hos den immunkompromitterede patient. Levende svækkede vacciner inducerer generelt et bedre immunologisk respons, men dette skal afvejes i forhold til risikoen for vaccine-associeret sygdom. Der er begrænsede data for sikkerheden ved brug af den levende svækkede vaccine mod gul feber hos patienter i immunsupprimerende behandling, og som hovedregel er vaccination af patienter i immunsupprimerende behandling kontraindiceret [62]. Selv hos immunkompetente voksne, især ældre, er der forekommet alvorlige bivirkninger med dødeligt forløb efter gul feber vaccination. Mest hensigtsmæssigt bør patienter med reumatologiske sygdomme og rejseplaner til de områder, hvor gul feber er endemisk, anbefales vaccination minimum fire uger forud for påbegyndelse af immunsupprimerende behandling [62]. Vaccinationen er dækkende i ti år. For uvaccinerede immunsupprimerede patienter anbefales det at undgå rejser til destinationer med høj risiko for gul feber. Såfremt rejser til sådanne områder er uundgåelige, skal forebyggelse af myggestik, herunder brug af myggenet, indskærpes. Desuden bør den rejsende medbringe en attest på, at vedkommende ikke er vaccineret af medicinske årsager for at undgå problemer med indrejsetilladelsen. 14

6.7. Børnevaccinationer Børnevaccinationsprogrammet omfatter aktuelt (2018) vaccination mod difteri, stivkrampe, kighoste, polio, Hæmophilus influenzae type b, pneumokoksygdom, mæslinger, fåresyge og røde hunde, samt vaccination mod livmoderhalskræft til piger. Boostervaccine mod difteri og stivkrampe anbefales generelt hvert 10. år til alle. Pneumokokvaccination blev indført i børnevaccinationsprogrammet i 2007 til børn på 3, 5 og 12 måneder, og forventes ikke at kunne give varig immunitet mod pneumokoksygdom udover 4-årsalderen. MFR vaccination kan ske uden egenbetaling indtil patienten er fyldt 18 år. MFR-vaccinen (mæslinger, fåresyge, røde hunde) kan anbefales til ikke-vaccinerede kvinder der er omfattet af denne vejledning og som ønsker graviditet. Graviditet skal undgås i 1 måned efter vaccination (REF: EMA, M-M-Rvaxpro produktresume). Den 1. april 2018 indførtes tilbud om gratis vaccination mod mæslinger til voksne. Tilbuddet omfatter én MFR-vaccination og gælder, hvis man ikke allerede er vaccineret eller har haft mæslinger. Ikkeimmune voksne, primært personer født efter 1974, bør overveje at lade sig MFR-vaccinere., særligt inden rejse til områder med cirkulation af mæslinger (SSI.dk) Der er meget begrænset erfaring med at give levende vacciner til patienter i behandling med DMARDs og af hensyn til forsigtighedsprincippet er konsensus at det bør undgås så vidt muligt. MFR og herpes zoster vaccine kan være en undtagelse til denne regel og kan overvejes hos mildt immunsupprimerede patienter efter individuel vurdering. 15

7. Prioritering Tabel 1 Vaccinationsanbefaling for hyppigt anvendte vaccinationer hos patienter med PsA, RA & SpA. Vaccination Anbefaling Beskyttelses varighed** Influenza Kan overvejes til alle, og anbefales til 1 år patienter fra 65 år, med komorbiditeter eller som får bdmard/tsdmard Pneumokok (PPSV23 & PCV13) Kan overvejes til alle, og anbefales til patienter fra 65 år eller risikofaktorer for Ukendt, måske 5 år invasiv pneumokoksygdom Diphteri og tetanus Anbefales såfremt seneste vacc. > 10 år 10 år MFR (levende) I børnevaccinationsprogrammet. Anbefales også til ikke-vaccinerede kvinder der ønsker graviditet (graviditet skal undgås 3 måneder efter vaccination). OBS kontraindiceret under betydelig immunsuppression Livslangt Herpes zoster Zostavax (levende) Shingrix (rekombinant) Gul feber (levende) Kan overvejes til patienter fra 50 år under forudsætning af anamnese med skoldkopper OBS: problemstillingen med begrænset effekt af Zostavax hos patienter > 70 år, forventes løst ved initiering af Shingrix OBS kontraindiceret under betydelig immunsuppression Kun såfremt rejsemedicinsk relevant OBS kontraindiceret under immunsuppression Ukendt 10 år Hepatitis A Kun såfremt rejsemedicinsk relevant 25 år Hepatitis B Kun såfremt i risikogruppe defineret ved SSI 10 år Human papillomavirus I børnevaccinationsprogrammet. Herudover Livslangt kun såfremt gynækologisk relevant* Meningokok Kun såfremt rejsemedicinsk relevant 5 år Japansk encephalit Kun såfremt rejsemedicinsk relevant 10 år * Defineret i DSOG guideline HPV vaccination ud over vaccinationsprogrammet fra 2014. ** Forudsætter fuldført vaccinationsforløb med forbehold for ekstra usikkerhed, som måtte tilskrives immunsuppressionen 16

Flow chart 17

8. Referencer 1. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017; 76(6):960-977. 2. Winthrop KL1. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017; 13(4):234-243. 3. Cohen SB. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis. 2017; 76(7):1253-1262. 4. Keystone EC et al. Safety and Efficacy of Baricitinib Through 128 Weeks in an Open-label, Longterm Extension Study in Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2018; 45(1):14-21. 5. Grove Krause T et al. The Danish vaccination register. Euro Surveill. 2012; 17 (17). 6. http://sundhedsdatastyrelsen.dk/vaccinationsregister 7. Wong PKK et al. A practical approach to vaccination of patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases in Australia. Intern Med J. 2017; 47(5):491-500. 8. Rubin LG et al. Infectious Diseases Society of America. IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis. 2014 ;58(3):309-18. 9. Nilesh L. The appropriate use of vaccines in patients with inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2014; 48: 395 401. 10. Hua, C. et al. Effect of methotrexate, anti-tumor necrosis factor α, and rituximab on the immune response to influenza and pneumococcal vaccines in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res. (Hoboken). 66, 1016 26 (2014). 11. Kapetanovic MC et al. Methotrexate reduces vaccine-specific immunoglobulin levels but not numbers of circulating antibody-producing B cells in rheumatoid arthritis after vaccination with a conjugate pneumococcal vaccine. Vaccine 35, 903 908 (2017). 12. Harpaz R, Ortega-Sanchez IR, Seward JF. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of herpes zoster: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2008; 57: 1-30. 18

13. Kogure T et al. Investigation of clinical characteristics as predictive factors for the humoral immune response to the influenza vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2014; 33(3):323-8. 14. Westra J et al. Vaccination of patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2015 Mar;11(3):135-45. 15. Park JK et al. Effect of methotrexate discontinuation on efficacy of seasonal influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2017; 76(9). 16. Kaine JL et al. Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol. 2007;34(2):272-9. 17. Kivitz, A. J. et al. Vaccine responses in patients with rheumatoid arthritis treated with certolizumab pegol: results from a single-blind randomized phase IV trial. J. Rheumatol. 2014; 41, 648 57. 18. Mori S et al. Impact of tocilizumab therapy on antibody response to influenza vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012; 71(12):2006-10. 19. Crnkic K et al. Rituximab and abatacept but not tocilizumab impair antibody response to pneumococcal conjugate vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2013; 15, R171. 20. Migita, K. et al. Effect of abatacept on the immunogenicity of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccination (PPSV23) in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res. Ther. 2015; 17, 357. 21. Van Assen et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2011; 70(3):414-22. 22. Westra J et al. Rituximab impairs immunoglobulin (Ig) M and IgG (subclass) responses after influenza vaccination in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Immunol. 2014; 178(1):40-7. 23. Van Assen S et al. Humoral responses after influenza vaccination are severely reduced in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Arthritis Rheum. 2010; 62(1):75-81. 24. CDC, yellow book, chapter 8 https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2018/advising-travelerswith-specific-needs/immunocompromised-travelers 25. SSI epi-nyt uge 24 2017 26. SSI epi-nyt uge 39 2016 19

27. Brocq O et al. Influenza and pneumococcal vaccine coverage in 584 patients taking biological therapy for chronic inflammatory joint: A retrospective study. Joint Bone Spine. 2016; 83(2): 155-9. 28. Nguyen M et al. Factors associated with influenza and pneumococcal vaccine uptake among rheumatoid arthritis patients in Denmark invited to participate in a pneumococcal vaccine trial (Immunovax_RA). Scand J Rheumatol. 2017 1:1-8. 29. Elkayam O. Safety and efficacy of vaccination against influenza in patients with rheumatoid arthritis. Clin Dev Immunol. 2006; 13(2-4):349-51 30. SSI epi-nyt uge 38 2017 31. Rákóczi É, Szekanecz Z. Pneumococcal vaccination in autoimmune rheumatic diseases. RMD Open. 2017; 14;3. 32. Bonten MJM et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults. N. Engl. J. Med. 2015; 372, 1114 1125. 33. Doran MF et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: A population-based study. Arthritis Rheum. 2002; 46, 2287 2293. 34. Smitten AL et al. The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2008; 35(3):387-93. 35. Wotton CJ et al. Risk of invasive pneumococcal disease in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases: record linkage cohort analyses. J. Epidemiol. Community Health. 2002; 66, 1177 1181. 36. Plosker GL. 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine: A Review of Its Use in Adults Drugs. 2015; 75(13):1535-46. 37. Harboe ZB et al. Impact of 13-valent pneumococcal conjugate vaccination in invasive pneumococcal disease incidence and mortality. Clin. Infect. Dis. 2014; 59, 1066 1073. 38. Kantsø B et al. Pneumokokvaccination uden for børnevaccinationsprogrammet i Danmark. SSI. 2014 39. Herpes zoster. Lægehåndbogen (fagligt opdateret 15.2.2016): https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/hud/tilstande-ogsygdomme/vesikulaere-tilstande/herpes-zoster 40. SSI epi-nyt uge 41 2015 20

41. Koefoed K et al. Forebyggelse af herpes zoster med vaccination. Ugeskr Læger. 2011; 173(2):110-14. 42. Yun H et al. Risks of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis according to biologic disease-modifying therapy. Arthritis Care Res 2015; 67: 731 736. 43. Cunningham AL et al. Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older. N Engl J Med. 2016; 375(11):1019-32. 44. Lal H et al. Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults. N Engl J Med 2015; 372(22):2087-96. 45. Zostavax. Pro Medicin.dk (revideret 22.3.2017): http://pro.medicin.dk/medicin/praeparater/7543 46. CDC. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices for Use of Herpes Zoster Vaccines. January 26, 2018. 67(3);103 108. https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/shingles/hcp/shingrix/recommendations.html 47. Vejledning om HIV, HBV og HCV SST 2013 48. SSI Sygdomsleksikon: Hepatitis B 2017 49. Charpin C. et al. Safety of TNF-blocking agents in rheumatic patients with serology suggesting past hepatitis B state: results from a cohort of 21 patients Arthritis Res Ther. 2009; 11(6):R179. 50. Vassilopoulos D et al. Long-term safety of anti-tnf treatment in patients with rheumatic diseases and chronic or resolved hepatitis B virus infection.ann Rheum Dis. 2010 Jul; 69(7):1352-5. 51. Tilanus M et al. OPO167 Protection by Hepatitis B vaccination of rheumatoid arthritis patients using biologicals. Ann Rheum Dis 2015;74:132 doi:10.1136/ annrheumdis-2015eular.3364 52. Elkayam, Y, Caspi D. Safety and efficacy of vaccination against hepatitis B in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 623-625 53. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S, eds. 13th ed. Washington D.C. Public Health Foundation, 2015. 54. SSI; Vaccination mod livmoderhalskræft 2017. 55. Cordtz R et al. Risk of virus-associated cancer in female arthritis patients treated with biological DMARDs a cohort study. Rheumatology. 2016; 55 (6) 1017 22. 21

56. Grimaldi-Bensouda L et al. Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. J Intern Med. 2014; 275(4):398-40. 57. Raposo A et al. Human Papillomavirus infection and cervical lesions in rheumatic diseases: a systematic review. ACTA REUMATOL PORT. 2016; 41:184-190 58. van den Bijllaardt W1, Siers HM, Timmerman-Kok C et al. Seroprotection after hepatitis a vaccination in patients with drug-induced immunosuppression. J Travel Med. 2013; 20(5):278-82. 59. Askling HH, Rombo L, van VR, Hallen I, Thorner A, Nordin M, et al. Hepatitis A vaccine for immunosuppressed patients with rheumatoid arthritis: a prospective, open-label, multi-centre study. Travel Med Infect Dis 2014; 12(2):134-42. 60. Rosdahl A et al. An extra priming dose of hepatitis A vaccine to adult patients with rheumatoid arthritis and drug induced immunosuppression - A prospective, open-label, multi-center study. Travel Med Infect Dis 2018; 21:43-50. 61. Borja-Tabora C et al. Immune response, antibody persistence, and safety of a single dose of the quadrivalent meningococcal serogroups A, C, W-135, and Y tetanus toxoid conjugate vaccine in adolescents and adults: results of an open, randomized, controlled study. BMC Infect Dis. 2013; 5;13:116. 62. Patel RR et al. Travel advice for the immunocompromised traveler: prophylaxis, vaccination, and other preventive measures. Ther Clin Risk Manag. 2015; 11:217-28. 22