BILAG I BILAG I PRODUKTRESUMÉER

BILAG I BILAG I PRODUKTRESUMÉER 3

1. LÆGEMIDLETS NAVN TAXOTERE (docetaxel) 20 mg 2. DEKLARATION TAXOTERE enkeltdosis hætteglas indeholdende docetaxel som trihydrat, svarende til 20 mg docetaxel (vandfri) i 0,5 ml polysorbat 80. Den viskøse opløsning indeholder 40 mg/ml docetaxel (vandfri). 3. LÆGEMIDDELFORM Infusionskoncentrat. Produkt til parenteralt brug efter fortynding. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1. INDIKATIONER TAXOTERE (docetaxel) monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft : (a) som er resistente overfor, eller får tilbagefald af sygdommen efter anden kemoterapi (b) som har fået tilbagefald under adjuverende kemoterapi. Tidligere kemoterapi bør have indeholdt et antracyclin. Anvendelsen af docetaxel bør begrænses til afdelinger specialiseret i administration af cytostatika og bør kun gives under overvågning af en speciallæge i onkologi. 4.2. DOSERING ANBEFALET DOSIS: Den anbefalede dosis af docetaxel monoterapi er 100 mg/m 2 givet som intravenøs infusion over 1 time hver 3. uge (se afsnittet INSTRUKTIONER VEDR. HÅNDTERING ). Patienter bør observeres nøje, specielt under første og anden infusion med docetaxel på grund af risikoen for overfølsomhedsreaktioner (se afsnittet SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN ). Præmedicinering med et peroralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason 16 mg daglig (8 mg 2 gange daglig) startende dagen før docetaxel indgift og herefter daglig i alt i 5 dage, med mindre dette er kontraindiceret, kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af såvel væskeretention som overfølsomhedsreaktioner. 4

DOSISJUSTERING UNDER BEHANDLING: Docetaxel kan gives når neutrocyttallet er 1.500 celler/mm 3. Hos patienter, som under behandling med docetaxel får enten febril neutropeni, neutrocyttal på < 500 celler/mm 3 i mere end 1 uge, svære eller kumulative kutane reaktioner eller svære perifere neuropatier skal docetaxel dosis reduceres fra 100 mg/m 2 til 75 mg/m 2. Har patienten fortsat de nævnte reaktioner ved 75 mg/m 2, skal dosis enten reduceres fra 75 mg/m 2 til 55 mg/m 2, eller behandlingen seponeres. SPECIELLE PATIENTGRUPPER: Patienter med nedsat leverfunktion: På basis af farmakokinetiske data hos patienter med forhøjede transaminaser (ASAT og/eller ALAT) på mere end 1,5 gange øvre normalværdi, og basisk fosfatase på mere end 2,5 gange øvre normalværdi, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m 2. (se afsnittene SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN OG FARMAKOKINETIK ). Hos patienter med serumbilirubin på > øvre normalværdi og/eller værdier for ASAT/ALAT > 3,5 x øvre normalværdi, og basiske fosfataser > 6 x øvre normalværdi, kan dosisreduktion ikke anbefales, og docetaxel må kun bruges på tvingende indikationer. Børn: Sikkerhed og effekt af docetaxel er ikke undersøgt hos børn. Ældre: Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinier for ældre. 4.3. KONTRAINDIKATIONER Docetaxel er kontraindiceret hos patienter med en anamnese med svær overfølsomhed over for lægemidlet eller polysorbat 80. Docetaxel bør ikke anvendes hos patienter med en udgangsværdi for neutrofile granulocytter på < 1.500 celler/mm 3. Docetaxel må ikke anvendes til gravide eller ammende. Docetaxel bør ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, da der ikke findes data på denne patientkategori (se afsnittene SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN og DOSERING OG ADMINISTRATION ). 4.4. SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN Præmedicinering med et peroralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason 16 mg daglig (8 mg 2 gange daglig) startende dagen før docetaxel indgift og herefter daglig i alt i 5 dage, med mindre dette er kontraindiceret, kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af såvel væskeretention som overfølsomhedsreaktioner (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ). Alvorlige overfølsomhedsreaktioner karakteriseret ved hypotension eller bronkospasme eller udbredt udslæt/erythem, har optrådt hos 5,3% af de patienter, som fik docetaxel. HÆMATOLOGI Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt lavpunkt sås efter gennemsnitligt 8 dage men intervallet kan være kortere hos patienter, der tidligere har fået en kraftigt virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle patienter som behandles med docetaxel. Behandling med docetaxel bør gentages når neutrocyttallet igen er 1.500 celler/mm 3. (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ). 5

I tilfælde af svær neutropeni (< 500 celler/mm 3 i 7 dage eller mere) under behandling med docetaxel anbefales det at reducere dosis i efterfølgende behandlinger eller bruge andre passende symptomatiske foranstaltninger. OVERFØLSOMHEDSREAKTIONER Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under første og anden infusion. Overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få minutter efter infusion af docetaxel er påbegyndt, hvorfor der bør være adgang til behandling af hypotension og bronko-spasmer. Hvis overfølsomhedsreaktioner i form af lette symptomer, lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner opstår, er det ikke nødvendigt at afbryde behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom svær hypotension, eller bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af docetaxel-infusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære overfølsomhedsreaktioner, bør ikke genbehandles med docetaxel. KUTANE REAKTIONER Lokaliseret erythem på ekstremiteterne (i håndflader og på fodsåler) med ødem efterfulgt af afskalning er observeret. Alvorlige symptomer som udslæt fulgt af afskalning som førte til afbrydelse eller seponering i af docetaxel behandling blev set hos 5,9% af patienterne (se afsnittet "DOSERING OG ADMINISTATION"). Bulløs epidermolyse er ikke set. VÆSKERETENTION Præmedicinering med et peroralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason 16 mg daglig (8 mg 2 gange daglig) startende dagen før docetaxel indgift og herefter daglig i alt i 5 dage, med mindre dette er kontraindiceret, kan nedsætte incidensen og sværhedsgraden af såvel væskeretention som overfølsomhedsreaktioner. (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ) Patienter med svær væskeretention i form af pleuraekssudat og perikardieekssudat samt ascites, skal observeres nøje. PATIENTER MED NEDSAT LEVERFUNKTION Hos patienter som er behandlet med docetaxel 100 mg/m 2 og som har forhøjelse af transaminaser (ASAT og/eller ALAT) på mere end 1,5 gange øvre normalværdi og også basisk fosfatase på mere end 2,5 gange øvre normalværdi er der en øget risiko for udvikling af svære bivirkninger såsom toksisk død inklusiv sepsis og gastrointestinal blødning som kan blive fatal, febril neutropeni, infektioner, thrombocytopeni, stomatitis og asteni. Derfor er den anbefalede dosis til disse patienter med forhøjet leverfunktionsprøver 75 mg/m 2 og leverfunktionsprøver skal foretages ved behandlingsstart og forud for hver cyclus (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ). Hos patienter med serumbilirubin > øvre normalværdi og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT på > 3,5 x øvre normalværdi og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 x øvre normalværdi kan dosisreduktion ikke anbefales, og docetaxel bør kun bruges på tvingende indikation. 6

NERVESYSTEMET Udvikling af svær perifer neurotoksicitet er set hos 4,1% af patienterne og kræver reduktion af dosis (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ). ANDET Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes under behandlingen og i mindst 3 måneder efter seponering. 4.5. INTERAKTIONER Der er ikke udført formelle kliniske undersøgelser med henblik på at undersøge medicininteraktioner med docetaxel. In vitro studier har vist, at metabolismen af docetaxel kan ændres ved samtidig medicinering med stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet kompetitivt) af cytochrom P450 3A, f.eks ciclosporin, terfenadin, ketokonazol, erythromycin og troleandromycin. Forsigtighed skal derfor udvises ved samtidig medicinering med disse stoffer, på grund af betydelig risiko for interaktion. Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige in vivo interaktioner mellem docetaxel og anden samtidig administreret medicin ikke er undersøgt formelt, har in vitro interaktions studier med kraftigt proteinbundne farmaka såsom erythromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og natriumvalproat, ikke påvirket docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede dexamethason ikke docetaxels proteinbinding. Docetaxel påvirkede ikke digitoxins proteinbinding. 4.6. GRAVIDITET OG AMNING Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Docetaxel er vist at være både embryo-og føtotoksisk hos kaniner og rotter, og at nedsætte fertiliteten hos rotter. Som med andre cytotoksiske stoffer kan docetaxel være fosterskadeligt, hvis det gives til gravide. Docetaxel må derfor ikke anvendes til gravide. Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal tilrådes at undgå graviditet og straks informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder. Docetaxel er en lipofil substans, men det vides ikke, om det udskilles i modermælk. På grund af risiko for skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under behandling med docetaxel. 4.7. TRAFIK FARLIGHED Det er ikke sandsynligt, at docetaxel skulle påvirke evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8. BIVIRKNINGER Bivirkninger, som anses muligvis eller højest sandsynligt at være relaterede til administrationen af docetaxel er set hos 1312 patienter med normale leverfunktionsprøver forud for behandlingen. Disse havde initialt fået infunderet en planlagt dosis på 100 mg/m 2 over 1 time, uanset præmedicineringregime. Patienterne indgik i 36 kliniske undersøgelser i Europa og Nordamerika (514 havde mammacarcinom og 798 havde andre tumortyper). HÆMATOLOGI 7

Den hyppigste bivirkning ved docetaxel (hos patienter som ikke fik G-CSF) var neutropeni, som var reversibel og non-kumulativ. Den gennemsnitlige tid til neutrocyt-lavpunkt var 7 dage og den gennemsnitlige varighed af svær neutropeni (< 500 celler/mm 3 ) var 7 dage. Svær neutropeni sås ved 56,4 % af behandlingsserierne ( 76,4% af patienterne) og varede i mere end 7 dage i 3,5% af de evaluerbare behandlingsserier. Feber var forbundet med neutropeni (< 500 celler/mm 3 ) hos 11,8% af patienterne (3% af behandlingsserierne) og forekomsten af alvorlige infektioner forbundet med neutrocyttal < 500 celler/mm 3 var 4,6% (1,2% af behandlingsserierne). Infektioner blev observeret hos 20 % af patienterne (6 % af behandlingscyklerne) og var alvorlige (inklusive sepsis og pneumoni) hos 5,7 % af patienterne (1,4 % af behandlingsserierne), og disse episoder var fatale hos 1,7 % af patienterne. Trombocytopeni (< 100.000 celler/mm 3 ) er blevet rapporteret hos 7,8 % af patienterne. Blødningsepisoder blev rapporteret hos 2,4 % af patienterne og var sjældent forbundet med svær trombocytopeni (< 50.000 celler/mm 3 ). Anæmi (<11 g/dl) er rapporteret hos 90,4 % af patienterne og var svær (< 8 g/dl) i 8,9 % af tilfældene. OVERFØLSOMHEDSREAKTIONER Overfølsomhedsreaktioner er set hos 25,9 % af patienterne (9,4 % af behandlingscyklerne) almindeligvis inden for få minutter efter docetaxelinfusionens start, og var generelt milde til moderate. De hyppigste symptomer var varmefornemmelse, udslæt med eller uden kløe, trykken i bryst, rygsmerter, dyspnøe og drug fever eller kulderystelser. Alvorlige reaktioner karakteriseret ved hypotension og/eller bronkospasme eller generaliseret rash/erythem blev observeret hos 5,3 % af patienterne. Reaktionerne svandt ved afbrydelse af infusionen og indledning af adækvat terapi. KUTANE Reversible kutane reaktioner er set hos 56,6 % af patienterne, og var almindeligvis lette til moderate. 73 % af disse reaktioner var reversible inden for 21 dage. De kutane reaktioner var karakteriseret ved udslæt, herunder også lokale udbrud hovedsagelig på fødder og hænder, men også på arme, ansigt eller brystkasse og ofte forbundet med kløe. Udbruddene opstod normalt inden for en uge efter docetaxel-infusionen, de svandt inden næste behandling og var ikke invaliderende. Sjældnere (5,9 % af patienterne) sås svære symptomer, såsom udbrud efterfulgt af afskalning. Dette førte sjældent til afbrydelse eller seponering af docetaxelbehandlingen. Neglelidelser sås hos 27,9 % af patienterne og var karakteriseret ved hypo- eller hyperpigmentering samt undertiden smerte og onycholyse (2,6 % af patienterne). VÆSKERETENTION Væskeretention er blevet rapporteret hos 50% af patienterne (5,3% alvorlige), som havde fået den anbefalede præmedicinering, sammenlignet med 81,6% (22,4% alvorlige) hos patienter, som ikke havde fået præmedicinering. Tilfælde af perifert ødem, og sjældnere pleura- og perikardieekssudat, ascites, tåreflåd med eller uden conjunctivitis og vægtøgning er blevet rapporteret. Det perifere ødem starter sædvanligvis i underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere. Forekomsten og sværhedsgraden af væskeretention er kumulativ. Indtræden af moderat til svær væskeretention (median kumulativ dosis 745,6 mg/m 2 ) forsinkes hos patienter som præmedicineres, sammenlignet med patienter som ikke præmedicineres (median kumulativ dosis 489,7 mg/m 2 ). Dog er der observeret væskeretention hos enkelte patienter tidligt i behandlingsforløbet. 8

Ophør med behandlingen fandt sted hos 2% af patienterne, som havde fået den anbefalede præmedicinering. Væskeretentionen var reversibel efter mediant 29 uger (0-42 uger) hos patienter som havde fået den anbefalede præmedicinering. Væskeretentionen har ikke været ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension. Dehydrering er i sjældne tilfælde rapporteret i forbindelse med væskeretention. GASTROINTESTINALE Gastrointestinale gener såsom kvalme, opkastning, diare og abdominalsmerter blev observeret hos henholdsvis 40,5%, 24,5%, 40,6% og 7,3% af de behandlede patienter, med en hyppighed af svære tilfælde på hendholdsvis 4%, 3%, 4%, og 1%. Appetitløshed blev rapporteret hos 16,8% af patienterne og var sjældent alvorlig. Obstipation blev rapporteret hos 9,3% af patienterne (0,2% alvorlige) Stomatitis og oesophagitis blev rapporteret hos henholdsvis 41,8 % af patienterne (alvorligt hos 5,3 %) og 1% (alvorligt hos 0,4%). Smagsforstyrrelser blev rapporteret hos 10,1% af patienterne (alvorligt hos 0,07%). Gastrointestinal blødning blev observeret hos 1,4% af patienterne (alvorligt hos 0,3%). NEUROLOGISKE Milde til moderate sensoriske symptomer i form af paræstesi, dysæstesi eller smerter inklusive brændende fornemmelser blev observeret hos 45,9% af patienterne, og karakteriseredes som svære i 4,1% af tilfældende. Motoriske symptomer hovedsagelig i form af muskelsvaghed blev observeret hos 13,8% af patienterne og var alvorlige hos 4% af patienterne. Disse symptomer var spontant reversible inden for 3 måneder hos 35,3% af de patienter hvor data vedrørende neurotoksisitet er tilgængelige. KARDIOVASKULÆRE Hypotension forekom hos 3,8% af patienterne og var behandlingskrævende hos 0,7%. Dysrytmi forekom hos 4,1% af patienterne og var alvorlig hos 0,7% % af patienterne. Andre betydende kardiovaskulære bivirkninger omfattede hypertension (2,4%) og hjerteinsufficiens (0,46%); sammenhæng mellem disse fund og infusion af docetaxel er ikke endeligt afklaret. REAKTIONER PÅ INFUSIONSSTEDET Reaktioner på infusionsstedet var i almindelighed milde og optrådte hos 5,6% af patienterne i form af hyperpigmentering, inflammation, rødme eller tørhed af huden, flebitis, ekstravasering eller hævelse af den anvendte vene. 9

HEPATISKE Stigning af ASAT, ALAT, bilirubin og basisk fosfatase på mere end 2,5 gange den øvre normalværdi, sås hos mindre end 5% af patienterne. ØVRIGE Hårtab forekom hos totalt 79% af patienterne, men blev hos ca. 67% karakteriseret som svær. Hårtab var reversibelt hos 13% af de dokumenterede patienter; den gennemsnitlige restitutionstid var 22 uger efter det første hårtab. Asteni forekom hos 62,6% og fandtes svær hos 11,2% af patienterne. Artralgier og myalgier forekom hos 8,6% respektive 20 % og karakteriseredes som lette til moderate. Dyspnø blev rapporteret hos 16,1% af patienterne (alvorligt hos 2,7%), og var hyppigt forbundet med akutte overfølsomhedsreaktioner, luftvejsinfektioner og maligne lidelser i lungerne. Generaliserede eller lokale smerter blev rapporteret hos 16,5% af patienterne og blev karakteriseret som svære hos 0,8 %. Smerter i brystet blev rapporteret hos 4,5% af patienterne (i svær grad hos 0,4%), uden forbindelse til af hjerte eller lunger. 4.9. OVERDOSERING Der er beskrevet to tilfælde af overdosering. En patient fik indgivet 150 mg/m 2 og den anden 200 mg/m 2 docetaxel som infusion over 1 time. Begge kom sig efter at have udvist svær neutropeni, let asteni, kutane reaktioner og let paræstesi. I tilfælde af overdosering skal patienten indlægges på specialafsnit og vitale funktioner skal følges nøje. Der er ingen kendt antidot til brug ved overdosering af docetaxel. De forventede komplikationer ved overdosering vil være knoglemarvssuppression, perifer neurotoksisitet og mucositis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1. FARMAKODYNAMISKE EGENSKABER Terapeutisk gruppe: Cytostatika, ATC kode: L01CD.02. 5.1.1. PRÆKLINISKE DATA Docetaxel er et antineoplastisk stof, som virker ved at facilitere polymerisering af tubulin til stabiliserede mikrotubuli og hæmme depolymerisering af mikrotubuli til tubulin, hvilket medfører et udtalt fald i koncentrationen af frit tubulin. Binding af docetaxel til tubulin medfører ingen ændring i antallet af protofilamenter. Docetaxel er i in vitro forsøg vist at ødelægge det mikrotubulære netværk i celler, som er essentielle for mitosen og cellulære funktioner i interfasen. Docetaxel fandtes in vitro at være cytotoksisk over for forskellige murine og humane tumorcellelinier samt over for humane tumorceller fra friskt udtaget væv i klonogene assays. Docetaxel opnår høje intracellulære koncentrationer og forbliver længe intracellulært. Docetaxel fandtes ydermere at være aktivt over for nogle,men ikke alle cellelinier, der udviste overekspression af p-glycoprotein, hvis tilstedeværelse er bestemt af "multidrug resistance" genet (MDR-genet). 10

In vivo er docetaxels aktivitet uafhængig af behandlingsregimet og har eksperimentielt vist et bredt spektrum af antineoplastisk aktivitet over for murine og transplanterede humane tumorer. 5.1.2. KLINISKE DATA BRYSTKRÆFT Der har været gennemført seks fase II studier på patienter med lokalt fremskredent eller metastatisk mammacarcinom. Ialt 117 patienter havde ikke tidligere modtaget kemoterapi (tidligere ubehandlede) og 111 patienter havde modtaget kemoterapi (tidligere behandlet), heraf havde 83 patienter progredierende sygdom under behandling med et antracyklinholdigt regime (antracyclinresistente). I disse studier blev docetaxel administreret som 100 mg/m 2 iv over 1 time hver 3. uge. Overall responsraten (ORR) var 56% hos antracyklinresistente patienter med en komplet responsrate (KR) på 4,4%. En overall responsrate (ORR) på 46% blev set hos antracyklinrefraktære patienter med en komplet responsrate på 7,3% (KR). Varigheden af respons var gennemsnitligt 27 uger hos antracyclinresistente og 28 uger hos de antracyclinrefraktære patienter. Den gennemsnitlige overlevelsestid var 11 måneder hos antracyklinresistente patienter. Der blev observeret høj responsrate hos patienter med viscerale metastaser, 53,1% hos de 49 antracyklinresistente patienter. Hos antracyklinresistente patienter sås en signifikant responsrate på 40% hos patienter med levermetastaser, og en responsrate på 63,2% hos patienter med bløddels sygdom. Dog kan risk/benefit ratio ikke vurderes på grund af manglende data fra sammenlignende randomiserede undersøgelser. 5.2. FARMAKOKINETISKE EGENSKABER Docetaxels farmakokinetiske egenskaber er blevet undersøgt hos cancerpatienter efter indgift af 20-115 mg/m 2 i fase I studier. Docetaxels kinetiske profil er dosis-uafhængig og i overensstemmelse med en 3-compartment farmakokinetisk model, med halveringstider for a, b og g faserne på henholdsvis 4 min., 36 min. og 11,1 time. Den sene fase skyldes overvejende den relativt langsomme efflux fra det perifere compartment. Efter administration af docetaxel 100 mg/m 2 givet som infusion over 1 time, fandtes den maksimale plasmakoncentration at være 3,7 mg/ml med et AUC på 4,6 h.mg/ml. Medianværdierne for den totale clearence og steady-state distributionsvolumen var henholdsvis 21 l/h/m 2 og 113 l. Den interindividuelle variation i totalclearance var ca 50 %. Docetaxels plasmaproteinbinding er > 95 %. Der er gennemført studie med 14 C-mærket docetaxel på 3 cancerpatienter. Docetaxel blev elimineret både i urin og fæces efter cytocrom P-450 medieret oxidativ metabolisering af tert-butyl estergruppen. Inden for 7 dage udgjorde ekskretion i urin og fæces henholdsvis 6% og 75% af radioaktivtiteten. Ca 80% af radioaktiviteten i fæces er udskilt efter 48 timer i form af en større inaktiv og tre mindre inaktive metabolitter samt meget lave koncentrationer af uomdannet docetaxel. En farmakokinetisk populationsanalyse af docetaxels er blevet gennemført hos 577 patienter. De farmakokinetiske parametre i modellen var i tæt på, hvad der var observeret i fase I studier. Docetaxels farmakokinetik varierede ikke med patientens alder eller køn. Hos et beskedent antal patienter (n=23) med klinisk kemi tydende på let til moderat nedsat leverfunktion (ASAT og ALAT 1,5 gange øvre normalværdi og basisk fosfatase 2,5 gange øvre normalværdi), var clearance nedsat med gennemsnitlig 27%. (se afsnittet "DOSERING OG ADMINISTRATION"). Docetaxels clearance var ikke påvirket hos patienter med let til moderat væskeretention., og der findes ingen data for clearance hos patienter med svær væskeretention. 11

5.3. PRÆKLINISKE SIKKERHEDS DATA Carcinogeniciteten af docetaxel er ikke undersøgt. Docetaxel har vist sig at være mutagent in vitro i mikronucleus -og kromosom-aberrationstesten i CHO-K 1 celler, samt in vivo i mikronucleustesten i mus. Derimod induceredes ingen mutationer i Ames test eller i en CHO/HGPRT gen mutation assay. Disse resultater er overensstemmende med docetaxels farmakologiske aktivitet. Uønskede påvirkninger af testisfunktionen er vist i toksikologiske forsøg på gnavere, hvorfor det må formodes, at også den mandlige fertilitet påvirkes af docetaxel. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1. INDHOLDSSTOFFER En ml docetaxelopløsning indeholder 40 mg docetaxel (vandfri) og 1040 mg polysorbat 80, og hver ml solvens indeholder 13% ethanol i vand til injektion. 6.2. UFORLIGELIGHEDER Ingen kendte 6.3. OPBEVARINGSTID Hætteglas med TAXOTERE infusionskoncentrat skal opbevares i køleskab, beskyttet mod stærkt lys. Holdbarhedstiden for TAXOTERE 20 mg er 12 måneder under disse betingelser. Dybfrysning skader ikke produktet. 6.4. SÆRLIGE OPBEVARINGSFORHOLD Uåbnede hætteglas skal opbevares i køleskab og beskyttet mod stærkt lys. 6.5. EMBALLAGE TAXOTERE 20 mg TAXOTERE 20 mg hætteglas er et 7 ml klart hætteglas med en grøn afrivningshætte. TAXOTERE 20 mg hætteglas indeholder en opløsning af docetaxel i polysorbat 80 med en koncentration på 40 mg/ml. Hvert TAXOTERE 20 mg hætteglas indeholder 0,59 ml af 40 mg/ml af opløsningen af docetaxel svarende til 23,6 mg docetaxel. Dette volumen er blevet fastlagt under udviklingen TAXOTERE for at kompensere for væsketab ved fremstillingen af præmixen (se afsnit 3). Dette tab skyldes skumdannelse, væske der klæber på siderne af glasset, og et restvolumen som ikke kan udtages. Dette overskud sikrer at der efter fortynding med hele indholdet af den medfølgende solvens til TAXOTERE kan udtages et præmixvolumen på mindst 2 ml, som indeholder 10 mg/ml docetaxel, hvilket svarer til den mængde, der er angivet på pakningen på 20 mg per hætteglas. Solvens til TAXOTERE 20 mg hætteglas Solvens til TAXOTERE 20 mg er i et 7 ml klart hætteglas med en klar farveløs afrivningshætte. 12

Sammensætningen af solvens til TAXOTERE er en 13 % w/w opløsning af ethanol i sterilt vand. Hvert hætteglas med solvens til TAXOTERE 20 mg indeholder 1,83 ml. Dette volumen er fastlagt på basis af fyldningsvolumen i TAXOTERE 20 mg hætteglas. Tilsætning af hele indholdet fra hætteglasset med solvens sikrer en præmixkoncentration på 10 mg/ml docetaxel. TAXOTERE (docetaxel) 20 mg Hver karton indeholder en blister med et enkeltdosis hætteglas TAXOTERE (docetaxel) svarende til 20 mg docetaxel (vandfri) i 0,5 ml polysorbat 80 (Indhold 23,6 mg/0,59 ml) og et enkeltdosis hætteglas opløsningsvæske til TAXOTERE som indeholder 1,83 ml 13% ethanol i sterilt vand. 6.6. INSTRUKTIONER VEDR. HÅNDTERING SIKKERHEDSANBEFALINGER: TAXOTERE er et cytostatikum, og ligesom andre potentielle toksiske stoffer skal det behandles med forsigtighed ved håndtering og tilberedning af TAXOTERE opløsningerne. Det anbefales, at man anvender handsker. Hvis TAXOTERE infusionskoncentrat, præmix-opløsning eller infusionsvæske skulle komme på huden, så vask omgående og grundigt med sæbe og vand. Hvis TAXOTERE infusionskoncentrat, præmix-opløsning eller infusionsvæske skulle komme i kontakt med slimhinderne, vask omgående og grundigt med vand. TILBEREDNING AF INFUSIONSVÆSKEN: a) Tilberedning af TAXOTERE præmix (10 mg docetaxel/ml). Tag det beregnede antal TAXOTERE pakninger ud af køleskabet og lad dem stå i stuetemperatur i 5 minutter. Med en sprøjte udtages aseptisk hele indholdet fra hætteglasset med opløsningsmiddel til TAXOTERE Injicer hele indholdet af sprøjten i det tilsvarende hætteglas med TAXOTERE. Fjern sprøjten og ryst hætteglasset manuelt i 15 sekunder. Lad hætteglasset med præmix stå i stuetemperatur i 5 minutter og kontroller så, at opløsningen nu er homogen og klar. (Skumdannelse er normalt, selv efter 5 minutter på grund af polysorbat 80 i opløsningen). Præmix opløsningen indeholder 10 mg/ml docetaxel) og den er holdbar i 8 timer i køleskab eller i stuetemperatur (15-25 C). 13

b) Tilberedning af infusionsvæsken. Det kan være nødvendigt at anvende mere end et hætteglas præmix for at få den til patienten nødvendige dosis. Udfra den beregnede dosis udtrykt i mg udtages aseptisk med en gradueret sprøjte det tilsvarende volumen præmix indeholdende 10 mg/ml docetaxel. For eksempel skal der til en beregnet dosis på 140 mg udtages 14 ml præmix Injicer derefter den beregnede mængde af TAXOTERE præmix i en 250 ml infusionspose indeholdende enten 5 % glucose eller 0,9 % NaCl. Hvis den beregnede dosis docetaxel er større end 240 mg, bør der anvendes en større volumen infusionsvæske således en docetaxelkoncentration på 0,9 mg/ml ikke overskrides. Infusionsvæsken og præmix opblandes ved manuel rotation af infusionsposen. TAXOTERE -infusionen gives aseptisk som en én-times intravenøs infusion hurtigst muligt efter tilberedning ved stuetemperatur og under normale lysforhold. Som ved alle andre parenterale produkter, skal både TAXOTERE præmix og infusionsvæske kontrolleres for uklarheder, og opløsninger med udfældning skal i givet fald kasseres. AFFALDSHÅNDTERING Alt materiale, som har været brugt i forbindelse med fortynding og infusion, skal bortskaffes i henhold til standardprocedurer. 7. REGISTRERINGSINDEHAVER Rhône-Poulenc Rorer S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Frankrig 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSE NR. EU/1/95/002/001 9. DATO FOR FØRSTE GODKENDELSE/FORNYELSE AF PRODUKTRESUME. 27 november 1995 10. DATO FOR REVISION AF PRODUKTRESUMÉ 14

1. LÆGEMIDLETS NAVN TAXOTERE (docetaxel) 80 mg 2. DEKLARATION TAXOTERE enkeltdosis hætteglas indeholdende docetaxel som trihydrat, svarende til 80 mg docetaxel (vandfri) i 2,0 ml polysorbat 80. Den viskøse opløsning indeholder 40 mg/ml docetaxel (vandfri). 3. LÆGEMIDDELFORM Infusionskoncentrat. Produkt til parenteralt brug efter fortynding. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1. INDIKATIONER TAXOTERE (docetaxel) monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft : (a) som er resistente overfor, eller får tilbagefald af sygdommen efter anden kemoterapi (b) som har fået tilbagefald under adjuverende kemoterapi. Tidligere kemoterapi bør have indeholdt et antracyclin. Anvendelsen af docetaxel bør begrænses til afdelinger specialiseret i administration af cytostatika og bør kun gives under overvågning af en speciallæge i onkologi. 4.2. DOSERING ANBEFALET DOSIS: Den anbefalede dosis af docetaxel monoterapi er 100 mg/m 2 givet som intravenøs infusion over 1 time hver 3. uge (se afsnittet INSTRUKTIONER VEDR. HÅNDTERING ). Patienter bør observeres nøje, specielt under første og anden infusion med docetaxel på grund af risikoen for overfølsomhedsreaktioner (se afsnittet SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN ). Præmedicinering med et peroralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason 16 mg daglig (8 mg 2 gange daglig) startende dagen før docetaxel indgift og herefter daglig i alt i 5 dage, med mindre dette er kontraindiceret, kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af såvel væskeretention som overfølsomhedsreaktioner. 15

DOSISJUSTERING UNDER BEHANDLING: Docetaxel kan gives når neutrocyttallet er 1.500 celler/mm 3. Hos patienter, som under behandling med docetaxel får enten febril neutropeni, neutrocyttal på < 500 celler/mm 3 i mere end 1 uge, svære eller kumulative kutane reaktioner eller svære perifere neuropatier skal docetaxel dosis reduceres fra 100 mg/m 2 til 75 mg/m 2. Har patienten fortsat de nævnte reaktioner ved 75 mg/m 2, skal dosis enten reduceres fra 75 mg/m 2 til 55 mg/m 2, eller behandlingen seponeres. SPECIELLE PATIENTGRUPPER: Patienter med nedsat leverfunktion: På basis af farmakokinetiske data hos patienter med forhøjede transaminaser (ASAT og/eller ALAT) på mere end 1,5 gange øvre normalværdi, og basisk fosfatase på mere end 2,5 gange øvre normalværdi, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m 2. (se afsnittene SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN OG FARMAKOKINETIK ). Hos patienter med serumbilirubin på > øvre normalværdi og/eller værdier for ASAT/ALAT > 3,5 x øvre normalværdi, og basiske fosfataser > 6 x øvre normalværdi, kan dosisreduktion ikke anbefales, og docetaxel må kun bruges på tvingende indikationer. Børn: Sikkerhed og effekt af docetaxel er ikke undersøgt hos børn. Ældre: Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinier for ældre. 4.3. KONTRAINDIKATIONER Docetaxel er kontraindiceret hos patienter med en anamnese med svær overfølsomhed over for lægemidlet eller polysorbat 80. Docetaxel bør ikke anvendes hos patienter med en udgangsværdi for neutrofile granulocytter på < 1.500 celler/mm 3. Docetaxel må ikke anvendes til gravide eller ammende. Docetaxel bør ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, da der ikke findes data på denne patientkategori (se afsnittene SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN og DOSERING OG ADMINISTRATION ). 4.4. SÆRLIGE ADVARSLER OG FORSIGTIGHEDSREGLER VEDRØRENDE BRUGEN Præmedicinering med et peroralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason 16 mg daglig (8 mg 2 gange daglig) startende dagen før docetaxel indgift og herefter daglig i alt i 5 dage, med mindre dette er kontraindiceret, kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af såvel væskeretention som overfølsomhedsreaktioner (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ). Alvorlige overfølsomhedsreaktioner karakteriseret ved hypotension eller bronkospasme eller udbredt udslæt/erythem, har optrådt hos 5,3% af de patienter, som fik docetaxel. HÆMATOLOGI Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt lavpunkt sås efter gennemsnitligt 8 dage men intervallet kan være kortere hos patienter, der tidligere har fået en kraftigt virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle patienter som behandles med docetaxel. Behandling med docetaxel bør gentages når neutrocyttallet igen er 1.500 celler/mm 3. 16

(se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ). I tilfælde af svær neutropeni (< 500 celler/mm 3 i 7 dage eller mere) under behandling med docetaxel anbefales det at reducere dosis i efterfølgende behandlinger eller bruge andre passende symptomatiske foranstaltninger. OVERFØLSOMHEDSREAKTIONER Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under første og anden infusion. Overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få minutter efter infusion af docetaxel er påbegyndt, hvorfor der bør være adgang til behandling af hypotension og bronko- spasmer. Hvis overfølsomhedsreaktioner i form af lette symptomer, lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner opstår, er det ikke nødvendigt at afbryde behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom svær hypotension, eller bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af docetaxel-infusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære overfølsomhedsreaktioner, bør ikke genbehandles med docetaxel. KUTANE REAKTIONER Lokaliseret erythem på ekstremiteterne (i håndflader og på fodsåler) med ødem efterfulgt af afskalning er observeret. Alvorlige symptomer som udslæt fulgt af afskalning som førte til afbrydelse eller seponering i af docetaxel behandling blev set hos 5,9% af patienterne (se afsnittet "DOSERING OG ADMINISTATION"). Bulløs epidermolyse er ikke set. VÆSKERETENTION Præmedicinering med et peroralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason 16 mg daglig (8 mg 2 gange daglig) startende dagen før docetaxel indgift og herefter daglig i alt i 5 dage, med mindre dette er kontraindiceret, kan nedsætte incidensen og sværhedsgraden af såvel væskeretention som overfølsomhedsreaktioner. (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ) Patienter med svær væskeretention i form af pleuraekssudat og perikardieekssudat samt ascites, skal observeres nøje. PATIENTER MED NEDSAT LEVERFUNKTION Hos patienter som er behandlet med docetaxel 100 mg/m 2 og som har forhøjelse af transaminaser (ASAT og/eller ALAT) på mere end 1,5 gange øvre normalværdi og også basisk fosfatase på mere end 2,5 gange øvre normalværdi er der en øget risiko for udvikling af svære bivirkninger såsom toksisk død inklusiv sepsis og gastrointestinal blødning som kan blive fatal, febril neutropeni, infektioner, thrombocytopeni, stomatitis og asteni. Derfor er den anbefalede dosis til disse patienter med forhøjet leverfunktionsprøver 75 mg/m 2 og leverfunktionsprøver skal foretages ved behandlingsstart og forud for hver cyclus (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ). Hos patienter med serumbilirubin > øvre normalværdi og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT på > 3,5 x øvre normalværdi og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 x øvre normalværdi kan dosisreduktion ikke anbefales, og docetaxel bør kun bruges på tvingende indikation. NERVESYSTEMET Udvikling af svær perifer neurotoksicitet er set hos 4,1% af patienterne og kræver reduktion af dosis (se afsnittet DOSERING OG ADMINISTRATION ). ANDET 17

Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes under behandlingen og i mindst 3 måneder efter seponering. 4.5. INTERAKTIONER Der er ikke udført formelle kliniske undersøgelser med henblik på at undersøge medicininteraktioner med docetaxel. In vitro studier har vist, at metabolismen af docetaxel kan ændres ved samtidig medicinering med stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet kompetitivt) af cytochrom P450 3A, f.eks ciclosporin, terfenadin, ketokonazol, erythromycin og troleandromycin. Forsigtighed skal derfor udvises ved samtidig medicinering med disse stoffer, på grund af betydelig risiko for interaktion. Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige in vivo interaktioner mellem docetaxel og anden samtidig administreret medicin ikke er undersøgt formelt, har in vitro interaktions studier med kraftigt proteinbundne farmaka såsom erythromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og natriumvalproat, ikke påvirket docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede dexamethason ikke docetaxels proteinbinding. Docetaxel påvirkede ikke digitoxins proteinbinding. 4.6. GRAVIDITET OG AMNING Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Docetaxel er vist at være både embryo-og føtotoksisk hos kaniner og rotter, og at nedsætte fertiliteten hos rotter. Som med andre cytotoksiske stoffer kan docetaxel være fosterskadeligt, hvis det gives til gravide. Docetaxel må derfor ikke anvendes til gravide. Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal tilrådes at undgå graviditet og straks informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder. Docetaxel er en lipofil substans, men det vides ikke, om det udskilles i modermælk. På grund af risiko for skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under behandling med docetaxel. 4.7. TRAFIK FARLIGHED Det er ikke sandsynligt, at docetaxel skulle påvirke evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8. BIVIRKNINGER Bivirkninger, som anses muligvis eller højest sandsynligt at være relaterede til administrationen af docetaxel er set hos 1312 patienter med normale leverfunktionsprøver forud for behandlingen. Disse havde initialt fået infunderet en planlagt dosis på 100 mg/m 2 over 1 time, uanset præmedicineringregime. Patienterne indgik i 36 kliniske undersøgelser i Europa og Nordamerika (514 havde mammacarcinom og 798 havde andre tumortyper). HÆMATOLOGI Den hyppigste bivirkning ved docetaxel (hos patienter som ikke fik G-CSF) var neutropeni, som var reversibel og non-kumulativ. Den gennemsnitlige tid til neutrocyt-lavpunkt var 7 dage og den gennemsnitlige varighed af svær neutropeni (< 500 celler/mm 3 ) var 7 dage. Svær neutropeni sås ved 56,4 % af behandlingsserierne (76,4% af patienterne) og varede i mere end 7 dage i 3,5% af de evaluerbare behandlingsserier. Feber var forbundet med neutropeni (< 500 celler/mm 3 ) hos 11,8% af patienterne (3% af 18

behandlingsserierne) og forekomsten af infektioner forbundet med neutrocyttal <500 celler/mm³ var 4,6% (1,2% af behandlingsserierne). Infektioner blev observeret hos 20 % af patienterne (6 % af behandlingscyklerne) og var alvorlige (inklusive sepsis og pneumoni) hos 5,7 % af patienterne (1,4 % af behandlingsserierne), og disse episoder var fatale hos 1,7% af patienterne. Trombocytopeni (< 100.000 celler/mm 3 ) er blevet rapporteret hos 7,8% af patienterne. Blødningsepisoder blev rapporteret hos 2,4% af patienterne og var sjældent forbundet med svær trombocytopeni(< 50.000 celler/mm 3 ). Anæmi (<11 g/dl) er rapporteret hos 90,4% af patienterne og var svær (< 8 g/dl) i 8,9% af tilfældere. OVERFØLSOMHEDSREAKTIONER Overfølsomhedsreaktioner er set hos 25,9% af patienterne (9,4% af behandlingscyklerne) almindeligvis inden for få minutter efter docetaxelinfusionens start, og var generelt milde til moderate. De hyppigste symptomer var varmefornemmelse, udslæt med eller uden kløe, trykken i bryst, rygsmerter, dyspnøe og drug fever eller kulderystelser. Alvorlige reaktioner karakteriseret ved hypotension og/eller bronkospasme eller generaliseret rash/erythem blev observeret hos 5,3 % af patienterne. Reaktionerne svandt ved afbrydelse af infusionen og indledning af adækvat terapi. KUTANE Reversible kutane reaktioner er set hos 56,6% af patienterne, og var almindeligvis lette til moderate. 73% af disse reaktioner var reversible inden for 21 dage. De kutane reaktioner var karakteriseret ved udslæt, herunder også lokale udbrud hovedsagelig på fødder og hænder, men også på arme, ansigt eller brystkasse og ofte forbundet med kløe. Udbruddene opstod normalt inden for en uge efter docetaxel-infusionen, de svandt inden næste behandling og var ikke invaliderende. Sjældnere (5,9% af patienterne) sås svære symptomer, såsom udbrud efterfulgt af afskalning. Dette førte sjældent til afbrydelse eller seponering af docetaxelbehandlingen. Neglelidelser sås hos 27,9% af patienterne og var karakteriseret ved hypo- eller hyperpigmentering samt undertiden smerte og onycholyse (2,6% af patienterne). VÆSKERETENTION Væskeretention er blevet rapporteret hos 50% af patienterne (5,3% alvorlige), som havde fået den anbefalede præmedicinering, sammenlignet med 81,6% (22,4% alvorlige) hos patienter, som ikke havde fået præmedicinering. Tilfælde af perifert ødem, og sjældnere pleura- og perikardieekssudat, ascites, tåreflåd med eller uden conjunctivitis og vægtøgning er blevet rapporteret. Det perifere ødem starter sædvanligvis i underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere. Forekomsten og sværhedsgraden af væskeretention er kumulativ. Indtræden af moderat til svær væskeretention (median kumulativ dosis 745,6 mg/m 2 ) forsinkes hos patienter som præmedicineres, sammenlignet med patienter som ikke præmedicineres (median kumulativ dosis 489,7 mg/m 2 ). Dog er der observeret væskeretention hos enkelte patienter tidligt i behandlingsforløbet. Ophør med behandlingen fandt sted hos 2% af patienterne, som havde fået den anbefalede præmedicinering. Væskeretentionen var reversibel efter mediant 29 uger (0-42 uger) hos patienter som havde fået den anbefalede præmedicinering. Væskeretentionen har ikke været ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension. Dehydrering er i sjældne tilfælde rapporteret i forbindelse med væskeretention. GASTROINTESTINALE 19

Gastrointestinale gener såsom kvalme, opkastning, diare og abdominalsmerter blev observeret hos henholdsvis 40,5%, 24,5%, 40,6% og 7,3% af de behandlede patienter, med en hyppighed af svære tilfælde på hendholdsvis 4%, 3%, 4%, og 1%. Appetitløshed blev rapporteret hos 16,8% af patienterne og var sjældent alvorlig. Obstipation blev rapporteret hos 9,3% af patienterne (0,2% alvorlige) Stomatitis og oesophagitis blev rapporteret hos henholdsvis 41,8 % af patienterne (alvorligt hos 5,3 %) og 1% ( alvorligt hos 0,4%). Smagsforstyrrelser blev rapporteret hos 10,1% af patienterne (alvorligt hos 0,07%). Gastrointestinal blødning blev observeret hos 1,4% af patienterne (alvorligt hos 0,3%). NEUROLOGISKE Milde til moderate sensoriske symptomer i form af paræstesi, dysæstesi eller smerter inklusive brændende fornemmelser blev observeret hos 45,9% af patienterne, og karakteriseredes som svære i 4,1% af tilfældende. Motoriske symptomer hovedsagelig i form af muskelsvaghed blev observeret hos 13,8% af patienterne og var alvorlige hos 4% af patienterne. Disse symptomer var spontant reversible inden for 3 måneder hos 35,3% af de patienter hvor data vedrørende neurotoksisitet er tilgængelige. KARDIOVASKULÆRE Hypotension forekom hos 3,8% af patienterne og var behandlingskrævende hos 0,7%. Dysrytmi forekom hos 4,1% af patienterne og var alvorlig hos 0,7% af patienterne. Andre betydende kardiovaskulære bivirkninger omfattede hypertension (2,4%) og hjerteinsufficiens (0,46%); sammenhæng mellem disse fund og infusion af docetaxel er ikke endeligt afklaret. REAKTIONER PÅ INFUSIONSSTEDET Reaktioner på infusionsstedet var i almindelighed milde og optrådte hos 5,6% af patienterne i form af hyperpigmentering, inflammation, rødme eller tørhed af huden, flebitis, ekstravasering eller hævelse af den anvendte vene. HEPATISKE Stigning af ASAT, ALAT, bilirubin og basisk fosfatase på mere end 2,5 gange den øvre normalværdi, sås hos mindre end 5% af patienterne. ØVRIGE Hårtab forekom hos totalt 79% af patienterne, men blev hos ca. 67% karakteriseret som svær. Hårtab var reversibelt hos 13% af de dokumenterede patienter; den gennemsnitlige restitutionstid var 22 uger efter det første hårtab. Asteni forekom hos 62,6% og fandtes svær hos 11,2% af patienterne. Artralgier og myalgier forekom hos 8,6% respektive 20 % og karakteriseredes som lette til moderate. Dyspnø blev rapporteret hos 16,1% af patienterne (alvorligt hos 2,7%), og var hyppigt forbundet med akutte overfølsomhedsreaktioner, luftvejsinfektioner og maligne lidelser i lungerne. Generaliserede eller lokale smerter blev rapporteret hos 16,5% af patienterne og blev karakteriseret som svære hos 0,8 %. Smerter i brystet blev rapporteret hos 4,5% af patienterne (i svær grad hos 20

0,4%), uden forbindelse til hjerte eller lunger. 4.9. OVERDOSERING Der er beskrevet to tilfælde af overdosering. En patient fik indgivet 150 mg/m 2 og den anden 200 mg/m 2 docetaxel som infusion over 1 time. Begge kom sig efter at have udvist svær neutropeni, let asteni, kutane reaktioner og let paræstesi. I tilfælde af overdosering skal patienten indlægges på specialafsnit og vitale funktioner skal følges nøje. Der er ingen kendt antidot til brug ved overdosering af docetaxel. De forventede komplikationer ved overdosering vil være knoglemarvssuppression, perifer neurotoksisitet og mucositis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1. FARMAKODYNAMISKE EGENSKABER Terapeutisk gruppe: Cytostatika, ATC kode: L01CD.02. 5.1.1. PRÆKLINISKE DATA Docetaxel er et antineoplastisk stof, som virker ved at facilitere polymerisering af tubulin til stabiliserede mikrotubuli og hæmme depolymerisering af mikrotubuli til tubulin, hvilket medfører et udtalt fald i koncentrationen af frit tubulin. Binding af docetaxel til tubulin medfører ingen ændring i antallet af protofilamenter. Docetaxel er i in vitro forsøg vist at ødelægge det mikrotubulære netværk i celler, som er essentielle for mitosen og cellulære funktioner i interfasen. Docetaxel fandtes in vitro at være cytotoksisk over for forskellige murine og humane tumorcellelinier samt over for humane tumorceller fra friskt udtaget væv i klonogene assays. Docetaxel opnår høje intracellulære koncentrationer og forbliver længe intracellulært. Docetaxel fandtes ydermere at være aktivt over for nogle,men ikke alle cellelinier, der udviste overekspression af p-glycoprotein, hvis tilstedeværelse er bestemt af "multidrug resistance" genet (MDR-genet). In vivo er docetaxels aktivitet uafhængig af behandlingsregimet og har eksperimentielt vist et bredt spektrum af antineoplastisk aktivitet over for murine og transplanterede humane tumorer. 5.1.2. KLINISKE DATA BRYSTKRÆFT Der har været gennemført seks fase II studier på patienter med lokalt fremskredent eller metastatisk mammacarcinom. Ialt 117 patienter havde ikke tidligere modtaget kemoterapi (tidligere ubehandlede) og 111 patienter havde modtaget kemoterapi (tidligere behandlet), heraf havde 83 patienter progredierende sygdom under behandling med et antracyklinholdigt regime (antracyclinresistente). I disse studier blev docetaxel administreret som 100 mg/m 2 iv over 1 time hver 3. uge. Overall responsraten (ORR) var 56% hos antracyklinresistente patienter med en komplet responsrate (KR) på 4,4%. En overall responsrate (ORR) på 46% blev set hos antracyklinrefraktære patienter med en komplet responsrate på 7,3% (KR). Varigheden af respons var gennemsnitligt 27 uger hos antracyclinresistente og 28 uger hos de antracyclinrefraktære patienter. Den gennemsnitlige overlevelsestid var 11 måneder hos antracyklinresistente patienter. Der blev observeret høj responsrate hos patienter med viscerale metastaser, 53,1% hos de 49 21

antracyklinresistente patienter. Hos antracyklinresistente patienter sås en signifikant responsrate på 40% hos patienter med levermetastaser, og en responsrate på 63,2% hos patienter med bløddels sygdom. Dog kan risk/benefit ratio ikke vurderes på grund af manglende data fra sammenlignende randomiserede undersøgelser. 5.2. FARMAKOKINETISKE EGENSKABER Docetaxels farmakokinetiske egenskaber er blevet undersøgt hos cancerpatienter efter indgift af 20-115 mg/m 2 i fase I studier. Docetaxels kinetiske profil er dosis-uafhængig og i overensstemmelse med en 3-compartment farmakokinetisk model, med halveringstider for a, b og g faserne på henholdsvis 4 min., 36 min. og 11,1 time. Den sene fase skyldes overvejende den relativt langsomme efflux fra det perifere compartment. Efter administration af docetaxel 100 mg/m 2 givet som infusion over 1 time, fandtes den maksimale plasmakoncentration at være 3,7 mg/ml med et AUC på 4,6 h.mg/ml. Medianværdierne for den totale clearence og steady-state distributionsvolumen var henholdsvis 21 l/h/m 2 og 113 l. Den interindividuelle variation i totalclearance var ca 50 %. Docetaxels plasmaproteinbinding er > 95 %. Der er gennemført studie med 14 C-mærket docetaxel på 3 cancerpatienter. Docetaxel blev elimineret både i urin og fæces efter cytocrom P-450 medieret oxidativ metabolisering af tert-butyl estergruppen. Inden for 7 dage udgjorde ekskretion i urin og fæces henholdsvis 6% og 75% af radioaktivtiteten. Ca 80% af radioaktiviteten i fæces er udskilt efter 48 timer i form af en større inaktiv og tre mindre inaktive metabolitter samt meget lave koncentrationer af uomdannet docetaxel. En farmakokinetisk populationsanalyse af docetaxels er blevet gennemført hos 577 patienter. De farmakokinetiske parametre i modellen var i tæt på, hvad der var observeret i fase I studier. Docetaxels farmakokinetik varierede ikke med patientens alder eller køn. Hos et beskedent antal patienter (n=23) med klinisk kemi tydende på let til moderat nedsat leverfunktion (ASAT og ALAT 1,5 gange øvre normalværdi og basisk fosfatase 2,5 gange øvre normalværdi), var clearance nedsat med gennemsnitlig 27%. (se afsnittet "DOSERING OG ADMINISTRATION"). Docetaxels clearance var ikke påvirket hos patienter med let til moderat væskeretention., og der findes ingen data for clearance hos patienter med svær væskeretention. 5.3. PRÆKLINISKE SIKKERHEDS DATA Carcinogeniciteten af docetaxel er ikke undersøgt. Docetaxel har vist sig at være mutagent in vitro i mikronucleus -og kromosom-aberrationstesten i CHO-K 1 celler, samt in vivo i mikronucleustesten i mus. Derimod induceredes ingen mutationer i Ames test eller i en CHO/HGPRT gen mutation assay. Disse resultater er overensstemmende med docetaxels farmakologiske aktivitet. Uønskede påvirkninger af testisfunktionen er vist i toksikologiske forsøg på gnavere, hvorfor det må formodes, at også den mandlige fertilitet påvirkes af docetaxel. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1. INDHOLDSSTOFFER 22