BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER OG INDGIVELSESVEJE SAMT ANSØGERE OG INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER I MEDLEMSSTATERNE
Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Ansøger Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Danmark ratiopharm GmbH, Graf- Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Tyskland Mefelor 50/5 mg Depottabletter oral anvendelse Tyskland AbZ-Pharma GmbH, Dr.- Georg-Spohn-Str. 7, 89143 Blaubeuren, Tyskland Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten 50/5 mg Depottabletter oral anvendelse
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSE FOR SUSPENDERINGEN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN OG AFSLAGET PÅ UDSTEDELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN(-ERNE)
FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF Mefelor og tilknyttede navne (se bilag I) Der er ikke udført bioækvivalensundersøgelser i overensstemmelse med Note of Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) til dokumentation af, at det lægemiddel, ansøgningen vedrører, i det væsentlige svarer til referencelægemidlet Mobloc/Logimax. Specielt er der ikke forelagt en farmakokinetisk bioækvivalensundersøgelse. Ansøgeren har udelukkende forelagt sammenlignende data vedrørende den farmakodynamiske ækvivalens af det undersøgte lægemiddel og referencelægemidlet som fastdosiskombination. Denne farmakodynamiske undersøgelse var en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret cross-over enkeltcenterundersøgelse, der omfattede 72 patienter med stabil, let til moderat arteriel hypertension. Hovedparameteren for virkningen var ambulant 24-timers blodtryksmåling (ABPM). Undersøgelsen blev indledt med en fire-ugers placebo-indkøringsperiode. Tilsammen fuldførte 63 patienter (40 mænd, 23 kvinder, med gennemsnitsalderen 51,1 ± 10,2 år, gennemsnitshøjde 173,5 ± 9,4 cm og gennemsnitligt body mass index 26,85 ± 3,09) indkøringsperioden og blev randomiseret til behandling. Undersøgelsen blev udført over tre behandlingsperioder à fire uger, hvor patienterne tilfældigt blev allokeret til behandling med en fast kombination af metoprolol og felodipin (undersøgt lægemiddel/referencelægemiddel) og/eller placebo med en udformning svarende til et romersk kvadratforsøg. Alle patienter fik to tabletter dagligt til oral indtagelse i undersøgelsesperioderne (undersøgt lægemiddel/placebo, referencelægemiddel/placebo og placebo/placebo). Undersøgelsens primære formål var at sammenligne den kliniske virkning af det undersøgte lægemiddel med referencelægemidlet hos patienter med let til moderat arteriel hypertension. Hovedhypotesen var, at det undersøgte lægemiddel var ækvivalent med referencelægemidlet med hensyn til reduktion af middel diastolisk blodtryk over 24 timer og i 18-24 timer efter indgivelse. Terapeutisk ækvivalens blev anset for påvist, når det tosidede sikkerhedsinterval på 90 % lå helt inden for acceptområdet på ± 5 mmhg, og når de to aktive præparater blev påvist at være væsentligt bedre end placebo med hensyn til reduktion af middel diastolisk blodtryk. Hovedparameteren for virkningen var middel diastolisk blodtryk i hver behandlingsgruppe gennem 24 timer efter indgivelse af det undersøgte lægemiddel og gennem 18-24 timer efter indgivelse. Som underordnede parametre for virkningen bestemtes middel diastolisk blodtryk om dagen og middel systolisk blodtryk om dagen, om natten og over 24 timer. Til validering af denne crossover-undersøgelse anvendtes en placeboarm, idet der blev foretaget ABPMmåling ved slutningen af hver fire-ugers behandlingsperiode. Den gennemsnitlige reduktion i det diastoliske blodtryk (0-24 timer) var 9,0 mmhg efter behandling med referencelægemidlet og 8,3 mmhg efter behandling med det undersøgte lægemiddel, sammenholdt med en stigning på -0,7 mmhg efter placebobehandling. Værdierne for begge aktive præparater var signifikant forskellige fra placebo (p<0,0001). Der blev ikke fundet statistisk signifikante forskelle mellem det undersøgte lægemiddel og referencelægemidlet (p = 0,38). Sikkerhedsintervallet på 90 % lå helt inden for området ± 5 mmhg (SI: -2,07 til 0,64). Der blev opnået tilsvarende resultater for det diastoliske blodtryk om natten (SI: - 2,43 til 0,72). Undersøgelsen blev primært på grund af sin udformning anset for uegnet til på tilfredsstillende måde at godtgøre ækvivalens med referencelægemidlet hvad angår sikkerhed og virkning. Skønt der i Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) og Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms (CPMP/EWP/280/96) gives mulighed for udførelse af alternative undersøgelser til påvisning af terapeutisk ækvivalens, skal sådanne undersøgelser have en udformning og et omfang, der giver tilfredsstillende mulighed for at drage konklusioner om den terapeutiske ækvivalens. Den forelagte undersøgelse af terapeutisk ækvivalens blev ikke anset for tilfredsstillende som følge af nedenstående punkter: (1) Acceptområder: Selv større forskelle i biotilgængelighed af de enkelte komponenter i fastdosiskombinationen kan være forblevet uopdaget i den forelagte farmakodynamiske undersøgelse. Der var ikke på forhånd fastlagt en acceptabel statistisk analyseplan med acceptområder for de sekundære endepunkter. NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95 rev. 2) angiver 2 mmhg som
eksempel på en kliniske relevant virkning på det diastoliske blodtryk. En forskel på mere end 2 mmhg mellem undersøgt lægemiddel og referencelægemiddel blev hverken udelukket for 24 timers blodtryk, for blodtryk om dagen (0-18 timer), blodtryk om natten (18-24 timer) eller for hvert 6 timers dosisinterval, (0-6 timer, 6-12 timer, 12-18 timer, 18-24 timer). I betragtning af, at der ikke foreligger begrundede, acceptable prædefinerede acceptområder, må de i NfG anførte værdier anses for vigtige som retningslinjer. En klinisk relevant forskel som defineret i CPMP NfG kunne ikke udelukkes for nogen af parametrene. (2) Assayets følsomhed: Selv større forskelle i biotilgængelighed mellem to fastdosiskombinationer medfører ikke nødvendigvis stor forskel i blodtrykssænkende virkning. I en fastdosiskombination kan højere biotilgængelighed af den ene komponent og lavere biotilgængelighed af den anden medføre samme nettovirkning på 24-timers-blodtrykket af to præparater, selv om der er relevante farmakokinetiske forskelle mellem dem. Der ingen klar lineær relation mellem plasmakoncentration af en fastdosiskombination og reduktionen af det diastoliske eller systoliske blodtryk, selv når farmakokinetikken er lineær. Selv større forskelle i biotilgængelighed mellem to fastdosiskombinationer medfører ikke nødvendigvis større forskel i blodtrykssænkende virkning. Det vil antagelig være langt lettere at påvise bioækvivalens ved en farmakokinetisk undersøgelse, hvor sikkerhedsintervallerne er fastlagt inden for almindeligt anerkendte områder, end ved blodtryksmålinger. Da blodtryksmålinger i sig selv ikke kan udelukke endog større forskelle i biotilgængelighed, findes det ikke godtgjort, at sikkerheden af det undersøgte lægemiddel er ækvivalent med referencelægemidlets. Koncentrationsresponsforholdet for et antihypertensivum er forskelligt, alt efter om der er tale om monoterapi eller kombinationsterapi. Ud fra de forskellige primære og sekundære parametre (24-timers middel blodtryk, blodtryk om natten osv.) kunne den forelagte farmakodynamiske undersøgelse ikke udelukke en forskel i virkning på 2-3 mmhg mellem de to formuleringer. For denne fastdosiskombination synes en undersøgelse, der sammenligner blodtrykssænkende virkning, at være væsentligt mindre følsom end en traditionel farmakokinetisk undersøgelse. Som følge af den lavere følsomhed af den farmakodynamiske undersøgelse kunne der ikke antages at være bioækvivalens hvad angår sikkerheden. (3) Behandlingsvarighed: CHMP fandt, at varigheden på 4 uger var tilstrækkelig til at nå en maksimal virkning i den farmakodynamiske undersøgelse. Undersøgelsen blev ikke anset for tilstrækkelig til at påvise bioækvivalens med referencelægemidlet. Eftersom data vedrørende referencelægemidlets langsigtede sikkerhed og virkning ikke kan overføres, kunne den forelagte undersøgelse i sig selv ikke anses for tilstrækkelig til at eftervise den langsigtede sikkerhed og virkning i overensstemmelse med NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95, rev. 2). Som konklusion fandtes undersøgelsen primært på grund af sin udformning uegnet som dokumentation for ækvivalens med referencelægemidlet hvad angår sikkerhed og virkning. Hovedproblemerne (assayets følsomhed, acceptområder og behandlingsvarighed) var ikke tilfredsstillende løst. Det var CHMP's opfattelse, at de forelagte data ikke gjorde det muligt at afgøre, om sikkerheden og virkningen af den ansøgte fastdosiskombination, en depottablet indeholdende Metoprololtartrat 50 mg og Felodipin 5 mg, var ækvivalente med referencelægemidlets. De forelagte oplysninger gav ikke tilstrækkeligt grundlag for at antage, at der foreligger et positivt risk-benefit forhold. BEGRUNDELSE FOR AFVISNINGEN OG SUSPENDERINGEN Ud fra følgende betragtninger: I henhold til artikel 10, stk. 2, litra b) i direktiv 2001/83/EF, med senere ændringer, er et generisk lægemiddel "et lægemiddel, der har samme kvalitative og kvantitative sammensætning af aktive stoffer og samme lægemiddelform som referencelægemidlet, og hvis bioækvivalens med referencelægemidlet er påvist ved relevante biotilgængelighedsundersøgelser"
CHMP fandt, at biotilgængelighedsundersøgelsen ikke viste bioækvivalens mellem Mefelor med tilknyttede navne og referencelægemidlet anbefalede CHMP afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse og suspendering af markedsføringstilladelsen for Mefelor og tilknyttede navne på følgende betingelser: bioækvivalensen med referencelægemidlet påvises ved en passende biotilgængelighedsundersøgelse, og resultaterne af denne undersøgelse forelægges den pågældende nationale kompetente myndighed til nærmere vurdering.
BILAG III BETINGELSE FOR OPHÆVELSE AF SUSPENDERINGEN
BETINGELSE FOR OPHÆVELSE AF SUSPENDERINGEN Bioækvivalensen med referencelægemidlet påvises ved en passende biotilgængelighedsundersøgelse, og resultaterne af denne undersøgelse forelægges den pågældende nationale kompetente myndighed til nærmere vurdering.