BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 4

1. LÆGEMIDLETS NAVN Karvea 75 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 75 mg irbesartan. 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter. Hvide til mat-hvide, bikonvekse og ovale med et hjerte indgraveret på den ene side og nummeret 2771 indgraveret på den anden side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af essentiel hypertension. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Sædvanlig start- og vedligeholdelsesdosering er på 150 mg 1 gang daglig med eller uden samtidig fødeindtagelse. Ved en dosis på 150 mg en gang daglig giver Karvea generelt en bedre 24 timers blodtrykskontrol end 75 mg. Dog bør initialdosis på 75 mg overvejes, specielt til patienter i hæmodialyse og hos ældre patienter >75 år. Hos patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på 150 mg en gang daglig, kan dosis af Karvea øges til 300 mg, eller andre antihypertensiva kan tilføjes. Specielt har tillæg af diuretika som hydrochlorthiazid vist sig at have en additiv virkning med Karvea. Nyrefunktionsnedsættelse: Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Man bør overveje en lavere startdosis (75 mg) hos patienter i hæmodialyse-behandling. Nedsat intravaskulært volumen: Hypovolæmi og/eller hyponatriæmi skal korrigeres forud for behandling med Karvea. Leverfunktionsnedsættelse: Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med let/moderat leverfunktionsnedsættelse. Der foreligger ingen klinisk erfaring med patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse. Ældre patienter: Selv om der bør overvejes initialdosis på 75 mg hos patienter >75 år, er dosisjustering normalt ikke nødvendig hos ældre. Børn: Sikkerhed og effekt af Karvea er ikke fastslået hos børn. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for ethvert af indholdstofferne i produktet (se afsnit 6.1). Graviditet og amning (se afsnit 4.6). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen 5

Nedsat intravaskulært volumen: Symptomatisk hypotension, specielt efter første dosis, kan optræde hos patienter, som har hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtagelse i føden, diarre eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres før administration af Karvea. Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriostenose eller stenose af arterien til deres eneste fungerende nyre behandles med lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet. Skønt dette ikke er dokumenteret for Karvea, kan der forventes en lignende effekt med angiotensin II receptor antagonister. Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation: Der anbefales periodisk kontrol af serumkalium- og serum-kreatininværdier, når Karvea anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen erfaring vedrørende administration af Karvea til patienter, der nyligt er blevet nyretransplanteret. Hyperkaliæmi: Der kan opstå hyperkaliæmi ved behandling med andre stoffer, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, specielt i tilfælde af nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertefejl. Selv om dette ikke er dokumenteret for Karvea, anbefales passende kontrol af serumkalium hos patienter i risikogruppe (se afsnit 4.5). Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Det er indiceret, som ved behandling med andre vasodilatorer, at der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensin systemet. Anvendelse af Karvea kan derfor ikke anbefales. Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af reninangiotensin-aldosteron systemets aktivitet (f.eks. patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriostenose), er behandling med andre lægemidler, der påvirker dette system blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Selv om muligheden for lignende effekt ikke kan udelukkes for angiotensin II receptor antagonister, foreligger der ikke dokumentation for sådan effekt af Karvea. Ved behandling med et antihypertensivt stof, kan voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Diuretika og andre antihypertensive stoffer: Andre antihypertensive stoffer kan øge irbesartans hypotensive effekt. På trods af dette er Karvea uden risiko blevet administreret sammen med andre antihypertensive stoffer som beta-blokkere, langtidsvirkende calcium-antagonister samt diuretika af thiazidtypen. Forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre hypovolæmi og risiko for hypotension, når behandling med Karvea påbegyndes (se afsnit 4.4). Kaliumtilskud og kalium-besparende diuretika: Baseret på erfaring med brug af andre lægemidler, der indvirker på renin-angiotensin systemet, kan samtidig brug af kalium-besparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre stoffer, som kan øge serumkaliumniveauet, medføre øget serum-kalium. (se afsnit 4.4). Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithium koncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Selv om dette ikke er dokumenteret for Karvea, kan muligheden for en lignende effekt ikke 6

udelukkes, og der anbefales omhyggelig kontrol af serum-lithium værdier ved samtidig behandling. Yderligere information om interaktion med andre lægemidler Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af en 150 mg irbesartan-dosis hos raske, frivillige mænd. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke ved samtidig administration af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres primært ved CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Det er usandsynligt, at hæmning af glucuronyl transferase stien vil medføre klinisk signifikante interaktioner. In vitro interaktioner blev observeret mellem irbesartan og warfarin, tolbutamid (CYP2C9 substrat) og nifedipin (CYP2C9 hæmmer). Der blev dog ikke observeret nogen signifikant farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion, når irbesartan blev administreret samtidig med warfarin hos raske, frivillige mænd. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig administration med nifedipin. Virkningen af CYP2C9 inducerende stoffer, som f.eks. rifampicin på irbesartans farmakokinetik, er ikke evalueret. Baseret på in vitro data forventes der ikke at opstå interaktioner med lægemidler, hvis metabolisme afhænger af cytokrom P450 isoenzymerne CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Karvea er kontraindiceret under graviditet. Selvom der ikke foreligger erfaringer med Karvea hos gravide kvinder, er det rapporteret, at in utero eksposition med ACE-hæmmere til gravide kvinder under andet og tredje trimester kan forårsager skade og død for fostret. Ligesom andre lægemidler, der direkte påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, bør Karvea ikke anvendes under graviditet. Hvis graviditet opdages under behandlingen, skal Karvea seponeres så hurtigt som muligt (se afsnit 4.3). Amning: Karvea er kontraindiceret ved diegivning. Det vides ikke, om irbesartan udskilles i human modermælk. Irbesartan udskilles i mælk hos diegivende rotter (se afsnit 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Irbesartans påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner er ikke undersøgt. I betragtning af de farmakodynamiske egenskaber, er det dog usandsynligt, at irbesartan vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal der tages hensyn til, at der kan opstå lejlighedsvis svimmelhed eller træthed ved behandling af hypertension. 4.8 Bivirkninger Bivirkningerne hos patienter i behandling med Karvea er generelt lette og forbigående. I placebo-kontrollerede undersøgelser af patienter med hypertension, var der ingen forskel i samlet bivirkningshyppighed mellem irbesartan- og placebogrupperne. Seponering på grund af bivirkninger, kliniske eller laboratoriemæssige, forekom mindre hyppigt for irbesartanbehandlede patienter end for placebo-behandlede patienter. Bivirkningshyppigheden havde ingen relation til dosis (inden for det rekommanderede dosisinterval), køn, alder, race eller behandlingsvarighed. 7

Kliniske bivirkninger, uafhængig af disses sammenhæng med behandlingen, der optrådte hos 1% eller flere af hypertensive patienter i behandling med Karvea i placebo-kontrollerede studier er præsenteret i den efterfølgende tabel: % af patienter Irbesartan Placebo Monoterapi N=1965 N= 641 Bivirkning luftvejsinfektion a 18.4 18.6 hovedpine 12.3 16.7* muskuloskeletale smerter b 7.3 8.4 svimmelhed 4.9 5.0 træthed 4.3 3.7 diaré 3.1 2.2 hoste 2.8 2.7 kvalme/opkastning 2.1 2.8 muskuloskeletalt traume 1.9* 0.5 brystsmerter 1.8 1.7 dyspepsi/halsbrand 1.7 1.1 ødem 1.5 2.3 abdominalsmerter 1.4 2.0 udslæt 1.3 2.0 takykardi 1.2 0.9 angst/nervøsitet 1.1 0.9 urinvejsinfektion 1.1 1.4 a Inkluderer øvre luftvejsinfektion, sinus abnormitet, influenza, pharyngitis og rhinitis. b Inkluderer muskuloskeletale smerter og myalgi. * Indicerer en statistisk signifikant forskel på grupper (p <0.05). Der optrådte bivirkninger med samme frekvens for både placebo- og irbesartan-behandlede patienter med undtagelse af hovedpine, muskuloskeletalt traume og rødme. Hovedpine optrådte signifikant hyppigere i placebo-gruppen. Muskuloskeletalt traume af forskellige typer og oprindelse optrådte med en signifikant større incidens i irbesartan-gruppen; alle rapporter om muskuloskeletalt traume ansås af investigatorerne for at være uden relation til irbesartan. Rødme optrådte hos 0.6% af irbesartan patienterne og ikke hos nogen af placebo patienterne. Forekomsten af rødme var ikke relateret til dosis, blev ikke ledsaget af andre kliniske hændelser, og sammenhængen med irbesartan-behandling er ukendt. Der er ikke blevet rapporteret angiødem hos over 5500 patienter, der blev behandlet med irbesartan i kliniske studier. Der forekom ingen klinisk betydningsfulde ændringer i laboratorieparametre i kontrollerede kliniske undersøgelser. På trods af at signifikant øgning af plasma kreatinkinase forekom oftere hos irbesartan-behandlede patienter (1.7% vs 0.7% hos placebo-behandlede patienter), blev ingen af disse tilfælde klassificeret som alvorlige, resulterede i behandlingsophør eller blev associeret med identificerbare kliniske muskuloskeletale hændelser. Speciel monitorering af laboratorieparametre hos patienter med essentiel hypertension, der behandles med Karvea, er ikke nødvendig, når nyrefunktionen er normal (se afsnit 4.4). 4.9 Overdosering Erfaringerne med behandling af voksne med doser op til 900 mg/dag i 8 uger, viste ingen toksicitet. De mest sandsynlige tegn på overdosering forventes at være hypotension og takykardi; bradykardi kan også opstå på grund af overdosering. Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvea. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal 8

være symptomatisk og understøttende. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Medicinsk kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II antagonister, ATC kode C09C A Irbesartan er en potent, peroralt aktiv, selektiv angiotensin II receptor (type AT 1 ) antagonist. Den forventes at blokere alle virkninger af angiotensin II medieret af AT 1 receptoren, uafhængig af angiotensin II syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin II (AT 1 ) receptorerne resulterer i forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin II niveau og nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium bliver ikke nævneværdigt påvirket af irbesartan alene ved de anbefalede doser. Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase II), et enzym som producerer angiotensin II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolsk aktivering for at blive aktivt. Irbesartan sænker blodtrykket med en minimal ændring af hjerteaktionen. Sænkning af blodtrykket er dosisafhængig ved engangsdoser med tendens til udjævning ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg 1 gang i døgnet giver en sænkning af det liggende eller siddende blodtryk i minimumpunktet (d.v.s. 24 timer efter dosering), som i gennemsnit er 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) større end ved placebo-behandling. Spidsreduktion af blodtrykket opnås 3-6 timer efter administration, og den blodtrykssænkende effekt holder sig i mindst 24 timer. Efter 24 timer var blodtryksreduktionen 60-70% af den tilsvarende diastoliske og systoliske spidsrespons ved de anbefalede doser. 150 mg 1 gang daglig medførte en tilsvarende minimum- og gennemsnitlig 24 timers respons som samme døgntotaldosis givet som 2-gangsdosering. Karveas blodtrykssænkende effekt er tydelig i løbet af 1-2 uger, og den maksimale effekt viser sig 4-6 uger efter behandlingsstart. Den antihypertensive virkning opretholdes ved langtidsbehandling. Efter ophør med behandling ændrer blodtrykket sig gradvist til baseline. Rebound hypertension er ikke blevet observeret. Den blodtrykssænkende effekt af irbesartan og diuretika af thiazidtypen er additiv. Hos patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med irbesartan alene, kan irbesartan suppleres med en lille dosis hydrochlorthiazid (12,5 mg) en gang daglig, resulterende i en yderligere placebo-korrigeret blodtryksreduktion på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk) i gennemsnit. Virkningen af Karvea afhænger ikke af alder eller køn. Ligesom for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin systemet, gælder det, at hypertensive negre responderer betydeligt dårligere på irbesartan monoterapi. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (f.eks. 12.5 mg daglig) nærmer det antihypertensive respons hos negre sig det, der forekommer hos hvide. Der er ingen klinisk vigtig effekt på serum-urinsyre eller urinsyreudskillelse. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter peroral administration absorberes irbesartan let: studier af absolut biotilgængelighed gav værdier på ca. 60-80%. Samtidig fødeindtagelse har ingen nævneværdig indflydelse på irbesartans biotilgængelighed. 9

Plasmaproteinbindingen er ca. 90% med ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumenet er 53-93 liter. Efter peroral eller intravenøs administration af 14 C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives det uændrede irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjungering som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In vitro undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af cytochrom P 450 enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan udviser lineær og dosisproportional farmakokinetik i dosisinterval på 10-600 mg. Der blev observeret en mindre end proportional øgning af peroralabsorption ved doser over 600 mg (2 gange den maksimale anbefalede dosis); årsagen til dette er ukendt. Spidskoncentrationen i plasma opnås 1,5-2 timer efter peroral administration. Den totale body og renale clearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasma-koncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af en én gang daglig behandling. Der er set en begrænset akkumulering af irbesartan (<20%) i plasma efter gentagne én gang daglig doseringer. I en undersøgelse af kvindelige hypertensive patienter blev der observeret noget højere irbesartan plasma-koncentrationer. Der var dog ingen forskel på halveringstiden og akkumulationen. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C MAX -værdier var også noget større hos ældre patienter ( 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten peroral eller intravenøs administration af 14 C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uændret i urinen som irbesartan. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos hæmodialyse-patienter ændres irbesartans farmakokinetiske parametre ikke væsentligt. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Nedsat leverfunktion: Hos patienter med mild/moderat cirrhose ændres irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant. Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der var ikke tegn på abnorm systemisk toksicitet eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier forårsagede høje doser af irbesartan ( 250 mg/kg/dag hos rotter og 100 mg/kg/dag hos marekatte) en reduktion af røde blodlegeme-parametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget høje doser ( 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative ændringer i nyren hos rotter og marekatte (så som interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øget plasmakoncentration af urinstof og kreatinin). Dette betragtes som værende en sekundær effekt til stoffets hypotensive virkning, som medførte nedsat renal perfusion. Herudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotte ved 250 mg/kg/dag, hos marekatte ved 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer betragtedes som forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning,. Ved terapeutiske doser af irbesartan hos mennesker synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans. Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet. Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksisk effekt (øget nyre-bækken kavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre, som svandt efter fødslen. Hos kaniner blev der bemærket abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner. 10

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat, magnesiumstearat, kolloid silica, prægelatineret majsstivelse og poloxamer 188. 6.2 Uforligeligheder Ingen. 6.3 Opbevaringstid 24 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares tørt under 30 C. 6.5 Emballage (art og indhold) Karvea tabletter er pakket i blisterpakninger indeholdende 28, 56 eller 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminium kort. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ingen. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU, Storbritannien 8. NUMRE I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 11

1. LÆGEMIDLETS NAVN Karvea 150 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 150 mg irbesartan. 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter. Hvide til mat-hvide, bikonvekse og ovale med et hjerte indgraveret på den ene side og nummeret 2772 indgraveret på den anden side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af essentiel hypertension. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Sædvanlig start- og vedligeholdelsesdosering er på 150 mg 1 gang daglig med eller uden samtidig fødeindtagelse. Ved en dosis på 150 mg en gang daglig giver Karvea generelt en bedre 24 timers blodtrykskontrol end 75 mg. Dog bør initialdosis på 75 mg overvejes, specielt til patienter i hæmodialyse og hos ældre patienter >75 år. Hos patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på 150 mg en gang daglig, kan dosis af Karvea øges til 300 mg, eller andre antihypertensiva kan tilføjes. Specielt har tillæg af diuretika som hydrochlorthiazid vist sig at have en additiv virkning med Karvea. Nyrefunktionsnedsættelse: Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Man bør overveje en lavere startdosis (75 mg) hos patienter i hæmodialyse-behandling. Nedsat intravaskulært volumen: Hypovolæmi og/eller hyponatriæmi skal korrigeres forud for behandling med Karvea. Leverfunktionsnedsættelse: Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med let/moderat leverfunktionsnedsættelse. Der foreligger ingen klinisk erfaring med patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse. Ældre patienter: Selv om der bør overvejes initialdosis på 75 mg hos patienter >75 år, er dosisjustering normalt ikke nødvendig hos ældre. Børn: Sikkerhed og effekt af Karvea er ikke fastslået hos børn. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for ethvert af indholdstofferne i produktet (se afsnit 6.1). Graviditet og amning (se afsnit 4.6). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen 12

Nedsat intravaskulært volumen: Symptomatisk hypotension, specielt efter første dosis, kan optræde hos patienter, som har hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtagelse i føden, diarre eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres før administration af Karvea. Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriostenose eller stenose af arterien til deres eneste fungerende nyre behandles med lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet. Skønt dette ikke er dokumenteret for Karvea, kan der forventes en lignende effekt med angiotensin II receptor antagonister. Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation: Der anbefales periodisk kontrol af serumkalium- og serum-kreatininværdier, når Karvea anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen erfaring vedrørende administration af Karvea til patienter, der nyligt er blevet nyretransplanteret. Hyperkaliæmi: Der kan opstå hyperkaliæmi ved behandling med andre stoffer, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, specielt i tilfælde af nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertefejl. Selv om dette ikke er dokumenteret for Karvea, anbefales passende kontrol af serumkalium hos patienter i risikogruppe (se afsnit 4.5). Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Det er indiceret, som ved behandling med andre vasodilatorer, at der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensin systemet. Anvendelse af Karvea kan derfor ikke anbefales. Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af reninangiotensin-aldosteron systemets aktivitet (f.eks. patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriostenose), er behandling med andre lægemidler, der påvirker dette system blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Selv om muligheden for lignende effekt ikke kan udelukkes for angiotensin II receptor antagonister, foreligger der ikke dokumentation for sådan effekt af Karvea. Ved behandling med et antihypertensivt stof, kan voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Diuretika og andre antihypertensive stoffer: Andre antihypertensive stoffer kan øge irbesartans hypotensive effekt. På trods af dette er Karvea uden risiko blevet administreret sammen med andre antihypertensive stoffer som beta-blokkere, langtidsvirkende calcium-antagonister samt diuretika af thiazidtypen. Forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre hypovolæmi og risiko for hypotension, når behandling med Karvea påbegyndes (se afsnit 4.4). Kaliumtilskud og kalium-besparende diuretika: Baseret på erfaring med brug af andre lægemidler, der indvirker på renin-angiotensin systemet, kan samtidig brug af kalium-besparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre stoffer, som kan øge serumkaliumniveauet, medføre øget serum-kalium. (se afsnit 4.4). Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithium koncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Selv om dette ikke er dokumenteret for Karvea, kan muligheden for en lignende effekt ikke udelukkes, og der anbefales omhyggelig kontrol af serum-lithium værdier ved samtidig behandling. 13

Yderligere information om interaktion med andre lægemidler Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af en 150 mg irbesartan-dosis hos raske, frivillige mænd. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke ved samtidig administration af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres primært ved CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Det er usandsynligt, at hæmning af glucuronyl transferase stien vil medføre klinisk signifikante interaktioner. In vitro interaktioner blev observeret mellem irbesartan og warfarin, tolbutamid (CYP2C9 substrat) og nifedipin (CYP2C9 hæmmer). Der blev dog ikke observeret nogen signifikant farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion, når irbesartan blev administreret samtidig med warfarin hos raske, frivillige mænd. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig administration med nifedipin. Virkningen af CYP2C9 inducerende stoffer, som f.eks. rifampicin på irbesartans farmakokinetik, er ikke evalueret. Baseret på in vitro data forventes der ikke at opstå interaktioner med lægemidler, hvis metabolisme afhænger af cytokrom P450 isoenzymerne CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Karvea er kontraindiceret under graviditet. Selvom der ikke foreligger erfaringer med Karvea hos gravide kvinder, er det rapporteret, at in utero eksposition med ACE-hæmmere til gravide kvinder under andet og tredje trimester kanforårsager skade og død for fostret. Ligesom andre lægemidler, der direkte påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, bør Karvea ikke anvendes under graviditet. Hvis graviditet opdages under behandlingen, skal Karvea seponeres så hurtigt som muligt (se afsnit 4.3). Amning: Karvea er kontraindiceret ved diegivning. Det vides ikke, om irbesartan udskilles i human modermælk. Irbesartan udskilles i mælk hos diegivende rotter (se afsnit 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Irbesartans påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner er ikke undersøgt. I betragtning af de farmakodynamiske egenskaber, er det dog usandsynligt, at irbesartan vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal der tages hensyn til, at der kan opstå lejlighedsvis svimmelhed eller træthed ved behandling af hypertension. 4.8 Bivirkninger Bivirkningerne hos patienter i behandling med Karvea er generelt lette og forbigående. I placebo-kontrollerede undersøgelser af patienter med hypertension, var der ingen forskel i samlet bivirkningshyppighed mellem irbesartan- og placebogrupperne. Seponering på grund af bivirkninger, kliniske eller laboratoriemæssige, forekom mindre hyppigt for irbesartanbehandlede patienter end for placebo-behandlede patienter. Bivirkningshyppigheden havde ingen relation til dosis (inden for det rekommanderede dosisinterval), køn, alder, race eller behandlingsvarighed. 14

Kliniske bivirkninger, uafhængig af disses sammenhæng med behandlingen, der optrådte hos 1% eller flere af hypertensive patienter i behandling med Karvea i placebo-kontrollerede studier er præsenteret i den efterfølgende tabel: % af patienter Irbesartan Placebo Monoterapi N=1965 N= 641 Bivirkning luftvejsinfektion a 18.4 18.6 hovedpine 12.3 16.7* muskuloskeletale smerter b 7.3 8.4 svimmelhed 4.9 5.0 træthed 4.3 3.7 diaré 3.1 2.2 hoste 2.8 2.7 kvalme/opkastning 2.1 2.8 muskuloskeletalt traume 1.9* 0.5 brystsmerter 1.8 1.7 dyspepsi/halsbrand 1.7 1.1 ødem 1.5 2.3 abdominalsmerter 1.4 2.0 udslæt 1.3 2.0 takykardi 1.2 0.9 angst/nervøsitet 1.1 0.9 urinvejsinfektion 1.1 1.4 a Inkluderer øvre luftvejsinfektion, sinus abnormitet, influenza, pharyngitis og rhinitis. b Inkluderer muskuloskeletale smerter og myalgi. * Indicerer en statistisk signifikant forskel på grupper (p <0.05). Der optrådte bivirkninger med samme frekvens for både placebo- og irbesartan-behandlede patienter med undtagelse af hovedpine, muskuloskeletalt traume og rødme. Hovedpine optrådte signifikant hyppigere i placebo-gruppen. Muskuloskeletalt traume af forskellige typer og oprindelse optrådte med en signifikant større incidens i irbesartan-gruppen; alle rapporter om muskuloskeletalt traume ansås af investigatorerne for at være uden relation til irbesartan. Rødme optrådte hos 0.6% af irbesartan patienterne og ikke hos nogen af placebo patienterne. Forekomsten af rødme var ikke relateret til dosis, blev ikke ledsaget af andre kliniske hændelser, og sammenhængen med irbesartan-behandling er ukendt. Der er ikke blevet rapporteret angiødem hos over 5500 patienter, der blev behandlet med irbesartan i kliniske studier. Der forekom ingen klinisk betydningsfulde ændringer i laboratorieparametre i kontrollerede kliniske undersøgelser. På trods af at signifikant øgning af plasma kreatinkinase forekom oftere hos irbesartan-behandlede patienter (1.7% vs 0.7% hos placebo-behandlede patienter), blev ingen af disse tilfælde klassificeret som alvorlige, resulterede i behandlingsophør eller blev associeret med identificerbare kliniske muskuloskeletale hændelser. Speciel monitorering af laboratorieparametre hos patienter med essentiel hypertension, der behandles med Karvea, er ikke nødvendig, når nyrefunktionen er normal (se afsnit 4.4). 4.9 Overdosering Erfaringerne med behandling af voksne med doser op til 900 mg/dag i 8 uger, viste ingen toksicitet. De mest sandsynlige tegn på overdosering forventes at være hypotension og takykardi; bradykardi kan også opstå på grund af overdosering. Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvea. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal 15

være symptomatisk og understøttende. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Medicinsk kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II antagonister, ATC kode C09C A Irbesartan er en potent, peroralt aktiv, selektiv angiotensin II receptor (type AT 1 ) antagonist. Den forventes at blokere alle virkninger af angiotensin II medieret af AT 1 receptoren, uafhængig af angiotensin II syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin II (AT 1 ) receptorerne resulterer i forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin II niveau og nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium bliver ikke nævneværdigt påvirket af irbesartan alene ved de anbefalede doser. Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase II), et enzym som producerer angiotensin II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolsk aktivering for at blive aktivt. Irbesartan sænker blodtrykket med en minimal ændring af hjerteaktionen. Sænkning af blodtrykket er dosisafhængig ved engangsdoser med tendens til udjævning ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg 1 gang i døgnet giver en sænkning af det liggende eller siddende blodtryk i minimumpunktet (d.v.s. 24 timer efter dosering), som i gennemsnit er 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) større end ved placebo-behandling. Spidsreduktion af blodtrykket opnås 3-6 timer efter administration, og den blodtrykssænkende effekt holder sig i mindst 24 timer. Efter 24 timer var blodtryksreduktionen 60-70% af den tilsvarende diastoliske og systoliske spidsrespons ved de anbefalede doser. 150 mg 1 gang daglig medførte en tilsvarende minimum- og gennemsnitlig 24 timers respons som samme døgntotaldosis givet som 2-gangsdosering. Karveas blodtrykssænkende effekt er tydelig i løbet af 1-2 uger, og den maksimale effekt viser sig 4-6 uger efter behandlingsstart. Den antihypertensive virkning opretholdes ved langtidsbehandling. Efter ophør med behandling ændrer blodtrykket sig gradvist til baseline. Rebound hypertension er ikke blevet observeret. Den blodtrykssænkende effekt af irbesartan og diuretika af thiazidtypen er additiv. Hos patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med irbesartan alene, kan irbesartan suppleres med en lille dosis hydrochlorthiazid (12,5 mg) en gang daglig, resulterende i en yderligere placebo-korrigeret blodtryksreduktion på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk) i gennemsnit. Virkningen af Karvea afhænger ikke af alder eller køn. Ligesom for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin systemet, gælder det, at hypertensive negre responderer betydeligt dårligere på irbesartan monoterapi. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (f.eks. 12.5 mg daglig) nærmer det antihypertensive respons hos negre sig det, der forekommer hos hvide. Der er ingen klinisk vigtig effekt på serum-urinsyre eller urinsyreudskillelse. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter peroral administration absorberes irbesartan let: studier af absolut biotilgængelighed gav værdier på ca. 60-80%. Samtidig fødeindtagelse har ingen nævneværdig indflydelse på irbesartans biotilgængelighed. 16

Plasmaproteinbindingen er ca. 90% med ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumenet er 53-93 liter. Efter peroral eller intravenøs administration af 14 C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives det uændrede irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjungering som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan (ca. 6%). In vitro undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af cytochrom P 450 enzymet CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan udviser lineær og dosisproportional farmakokinetik i dosisinterval på 10-600 mg. Der blev observeret en mindre end proportional øgning af peroralabsorption ved doser over 600 mg (2 gange den maksimale anbefalede dosis); årsagen til dette er ukendt. Spidskoncentrationen i plasma opnås 1,5-2 timer efter peroral administration. Den totale body og renale clearance er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasma-koncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af en én gang daglig behandling. Der er set en begrænset akkumulering af irbesartan (<20%) i plasma efter gentagne én gang daglig doseringer. I en undersøgelse af kvindelige hypertensive patienter blev der observeret noget højere irbesartan plasma-koncentrationer. Der var dog ingen forskel på halveringstiden og akkumulationen. Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C MAX -værdier var også noget større hos ældre patienter ( 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter. Irbesartan og dets metabolitter udskilles gennem både galde og nyrer. Efter enten peroral eller intravenøs administration af 14 C irbesartan, genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles uændret i urinen som irbesartan. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos hæmodialyse-patienter ændres irbesartans farmakokinetiske parametre ikke væsentligt. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Nedsat leverfunktion: Hos patienter med mild/moderat cirrhose ændres irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant. Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der var ikke tegn på abnorm systemisk toksicitet eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier forårsagede høje doser af irbesartan ( 250 mg/kg/dag hos rotter og 100 mg/kg/dag hos marekatte) en reduktion af røde blodlegeme-parametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget høje doser ( 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative ændringer i nyren hos rotter og marekatte (så som interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øget plasmakoncentration af urinstof og kreatinin). Dette betragtes som værende en sekundær effekt til stoffets hypotensive virkning, som medførte nedsat renal perfusion. Herudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotte ved 250 mg/kg/dag, hos marekatte ved 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer betragtedes som forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning,. Ved terapeutiske doser af irbesartan hos mennesker synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans. Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet. Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksisk effekt (øget nyre-bækken kavitation, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre, som svandt efter fødslen. Hos kaniner blev der bemærket abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner. 17

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat, magnesiumstearat, kolloid silica, prægelatineret majsstivelse og poloxamer 188. 6.2 Uforligeligheder Ingen. 6.3 Opbevaringstid 24 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares tørt under 30 C. 6.5 Emballage (art og indhold) Karvea tabletter er pakket i blisterpakninger indeholdende 28, 56 eller 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminium kort. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ingen. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU, Storbritannien 8. NUMRE I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 18

1. LÆGEMIDLETS NAVN Karvea 300 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 300 mg irbesartan. 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter. Hvide til mat-hvide, bikonvekse og ovale med et hjerte indgraveret på den ene side og nummeret 2773 indgraveret på den anden side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af essentiel hypertension. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Sædvanlig start- og vedligeholdelsesdosering er på 150 mg 1 gang daglig med eller uden samtidig fødeindtagelse. Ved en dosis på 150 mg en gang daglig giver Karvea generelt en bedre 24 timers blodtrykskontrol end 75 mg. Dog bør initialdosis på 75 mg overvejes, specielt til patienter i hæmodialyse og hos ældre patienter >75 år. Hos patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på 150 mg en gang daglig, kan dosis af Karvea øges til 300 mg, eller andre antihypertensiva kan tilføjes. Specielt har tillæg af diuretika som hydrochlorthiazid vist sig at have en additiv virkning med Karvea. Nyrefunktionsnedsættelse: Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Man bør overveje en lavere startdosis (75 mg) hos patienter i hæmodialyse-behandling. Nedsat intravaskulært volumen: Hypovolæmi og/eller hyponatriæmi skal korrigeres forud for behandling med Karvea. Leverfunktionsnedsættelse: Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med let/moderat leverfunktionsnedsættelse. Der foreligger ingen klinisk erfaring med patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse. Ældre patienter: Selv om der bør overvejes initialdosis på 75 mg hos patienter >75 år, er dosisjustering normalt ikke nødvendig hos ældre. Børn: Sikkerhed og effekt af Karvea er ikke fastslået hos børn. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for ethvert af indholdstofferne i produktet (se afsnit 6.1). Graviditet og amning (se afsnit 4.6). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen 19

Nedsat intravaskulært volumen: Symptomatisk hypotension, specielt efter første dosis, kan optræde hos patienter, som har hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtagelse i føden, diarre eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres før administration af Karvea. Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriostenose eller stenose af arterien til deres eneste fungerende nyre behandles med lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet. Skønt dette ikke er dokumenteret for Karvea, kan der forventes en lignende effekt med angiotensin II receptor antagonister. Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation: Der anbefales periodisk kontrol af serumkalium- og serum-kreatininværdier, når Karvea anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen erfaring vedrørende administration af Karvea til patienter, der nyligt er blevet nyretransplanteret. Hyperkaliæmi: Der kan opstå hyperkaliæmi ved behandling med andre stoffer, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, specielt i tilfælde af nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertefejl. Selv om dette ikke er dokumenteret for Karvea, anbefales passende kontrol af serumkalium hos patienter i risikogruppe (se afsnit 4.5). Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Det er indiceret, som ved behandling med andre vasodilatorer, at der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensin systemet. Anvendelse af Karvea kan derfor ikke anbefales. Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af reninangiotensin-aldosteron systemets aktivitet (f.eks. patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriostenose), er behandling med andre lægemidler, der påvirker dette system blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Selv om muligheden for lignende effekt ikke kan udelukkes for angiotensin II receptor antagonister, foreligger der ikke dokumentation for sådan effekt af Karvea. Ved behandling med et antihypertensivt stof, kan voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Diuretika og andre antihypertensive stoffer: Andre antihypertensive stoffer kan øge irbesartans hypotensive effekt. På trods af dette er Karvea uden risiko blevet administreret sammen med andre antihypertensive stoffer som beta-blokkere, langtidsvirkende calcium-antagonister samt diuretika af thiazidtypen. Forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre hypovolæmi og risiko for hypotension, når behandling med Karvea påbegyndes (se afsnit 4.4). Kaliumtilskud og kalium-besparende diuretika: Baseret på erfaring med brug af andre lægemidler, der indvirker på renin-angiotensin systemet, kan samtidig brug af kalium-besparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre stoffer, som kan øge serumkaliumniveauet, medføre øget serum-kalium. (se afsnit 4.4). Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithium koncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Selv om dette ikke er dokumenteret for Karvea, kan muligheden for en lignende effekt ikke 20

udelukkes, og der anbefales omhyggelig kontrol af serum-lithium værdier ved samtidig behandling. Yderligere information om interaktion med andre lægemidler Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af en 150 mg irbesartan-dosis hos raske, frivillige mænd. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke ved samtidig administration af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres primært ved CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Det er usandsynligt, at hæmning af glucuronyl transferase stien vil medføre klinisk signifikante interaktioner. In vitro interaktioner blev observeret mellem irbesartan og warfarin, tolbutamid (CYP2C9 substrat) og nifedipin (CYP2C9 hæmmer). Der blev dog ikke observeret nogen signifikant farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion, når irbesartan blev administreret samtidig med warfarin hos raske, frivillige mænd. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig administration med nifedipin. Virkningen af CYP2C9 inducerende stoffer, som f.eks. rifampicin på irbesartans farmakokinetik, er ikke evalueret. Baseret på in vitro data forventes der ikke at opstå interaktioner med lægemidler, hvis metabolisme afhænger af cytokrom P450 isoenzymerne CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Karvea er kontraindiceret under graviditet. Selvom der ikke foreligger erfaringer med Karvea hos gravide kvinder, er det rapporteret, at in utero eksposition med ACE-hæmmere til gravide kvinder under andet og tredje trimester kan forårsager skade og død for fostret. Ligesom andre lægemidler, der direkte påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, bør Karvea ikke anvendes under graviditet. Hvis graviditet opdages under behandlingen, skal Karvea seponeres så hurtigt som muligt (se afsnit 4.3). Amning: Karvea er kontraindiceret ved diegivning. Det vides ikke, om irbesartan udskilles i human modermælk. Irbesartan udskilles i mælk hos diegivende rotter (se afsnit 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Irbesartans påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner er ikke undersøgt. I betragtning af de farmakodynamiske egenskaber, er det dog usandsynligt, at irbesartan vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal der tages hensyn til, at der kan opstå lejlighedsvis svimmelhed eller træthed ved behandling af hypertension. 4.8 Bivirkninger Bivirkningerne hos patienter i behandling med Karvea er generelt lette og forbigående. I placebo-kontrollerede undersøgelser af patienter med hypertension, var der ingen forskel i samlet bivirkningshyppighed mellem irbesartan- og placebogrupperne. Seponering på grund af bivirkninger, kliniske eller laboratoriemæssige, forekom mindre hyppigt for irbesartanbehandlede patienter end for placebo-behandlede patienter. Bivirkningshyppigheden havde ingen relation til dosis (inden for det rekommanderede dosisinterval), køn, alder, race eller behandlingsvarighed. 21

Kliniske bivirkninger, uafhængig af disses sammenhæng med behandlingen, der optrådte hos 1% eller flere af hypertensive patienter i behandling med Karvea i placebo-kontrollerede studier er præsenteret i den efterfølgende tabel: % af patienter Irbesartan Placebo Monoterapi N=1965 N= 641 Bivirkning luftvejsinfektion a 18.4 18.6 hovedpine 12.3 16.7* muskuloskeletale smerter b 7.3 8.4 svimmelhed 4.9 5.0 træthed 4.3 3.7 diaré 3.1 2.2 hoste 2.8 2.7 kvalme/opkastning 2.1 2.8 muskuloskeletalt traume 1.9* 0.5 brystsmerter 1.8 1.7 dyspepsi/halsbrand 1.7 1.1 ødem 1.5 2.3 abdominalsmerter 1.4 2.0 udslæt 1.3 2.0 takykardi 1.2 0.9 angst/nervøsitet 1.1 0.9 urinvejsinfektion 1.1 1.4 a Inkluderer øvre luftvejsinfektion, sinus abnormitet, influenza, pharyngitis og rhinitis. b Inkluderer muskuloskeletale smerter og myalgi. * Indicerer en statistisk signifikant forskel på grupper (p <0.05). Der optrådte bivirkninger med samme frekvens for både placebo- og irbesartan-behandlede patienter med undtagelse af hovedpine, muskuloskeletalt traume og rødme. Hovedpine optrådte signifikant hyppigere i placebo-gruppen. Muskuloskeletalt traume af forskellige typer og oprindelse optrådte med en signifikant større incidens i irbesartan-gruppen; alle rapporter om muskuloskeletalt traume ansås af investigatorerne for at være uden relation til irbesartan. Rødme optrådte hos 0.6% af irbesartan patienterne og ikke hos nogen af placebo patienterne. Forekomsten af rødme var ikke relateret til dosis, blev ikke ledsaget af andre kliniske hændelser, og sammenhængen med irbesartan-behandling er ukendt. Der er ikke blevet rapporteret angiødem hos over 5500 patienter, der blev behandlet med irbesartan i kliniske studier. Der forekom ingen klinisk betydningsfulde ændringer i laboratorieparametre i kontrollerede kliniske undersøgelser. På trods af at signifikant øgning af plasma kreatinkinase forekom oftere hos irbesartan-behandlede patienter (1.7% vs 0.7% hos placebo-behandlede patienter), blev ingen af disse tilfælde klassificeret som alvorlige, resulterede i behandlingsophør eller blev associeret med identificerbare kliniske muskuloskeletale hændelser. Speciel monitorering af laboratorieparametre hos patienter med essentiel hypertension, der behandles med Karvea, er ikke nødvendig, når nyrefunktionen er normal (se afsnit 4.4). 4.9 Overdosering Erfaringerne med behandling af voksne med doser op til 900 mg/dag i 8 uger, viste ingen toksicitet. De mest sandsynlige tegn på overdosering forventes at være hypotension og takykardi; bradykardi kan også opstå på grund af overdosering. Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Karvea. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk og understøttende. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller 22

gastrisk udskylning. Medicinsk kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II antagonister, ATC kode C09C A Irbesartan er en potent, peroralt aktiv, selektiv angiotensin II receptor (type AT 1 ) antagonist. Den forventes at blokere alle virkninger af angiotensin II medieret af AT 1 receptoren, uafhængig af angiotensin II syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod angiotensin II (AT 1 ) receptorerne resulterer i forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin II niveau og nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium bliver ikke nævneværdigt påvirket af irbesartan alene ved de anbefalede doser. Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase II), et enzym som producerer angiotensin II og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolsk aktivering for at blive aktivt. Irbesartan sænker blodtrykket med en minimal ændring af hjerteaktionen. Sænkning af blodtrykket er dosisafhængig ved engangsdoser med tendens til udjævning ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg 1 gang i døgnet giver en sænkning af det liggende eller siddende blodtryk i minimumpunktet (d.v.s. 24 timer efter dosering), som i gennemsnit er 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) større end ved placebo-behandling. Spidsreduktion af blodtrykket opnås 3-6 timer efter administration, og den blodtrykssænkende effekt holder sig i mindst 24 timer. Efter 24 timer var blodtryksreduktionen 60-70% af den tilsvarende diastoliske og systoliske spidsrespons ved de anbefalede doser. 150 mg 1 gang daglig medførte en tilsvarende minimum- og gennemsnitlig 24 timers respons som samme døgntotaldosis givet som 2-gangsdosering. Karveas blodtrykssænkende effekt er tydelig i løbet af 1-2 uger, og den maksimale effekt viser sig 4-6 uger efter behandlingsstart. Den antihypertensive virkning opretholdes ved langtidsbehandling. Efter ophør med behandling ændrer blodtrykket sig gradvist til baseline. Rebound hypertension er ikke blevet observeret. Den blodtrykssænkende effekt af irbesartan og diuretika af thiazidtypen er additiv. Hos patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med irbesartan alene, kan irbesartan suppleres med en lille dosis hydrochlorthiazid (12,5 mg) en gang daglig, resulterende i en yderligere placebo-korrigeret blodtryksreduktion på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk) i gennemsnit. Virkningen af Karvea afhænger ikke af alder eller køn. Ligesom for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin systemet, gælder det, at hypertensive negre responderer betydeligt dårligere på irbesartan monoterapi. Når irbesartan administreres samtidig med en lille dosis hydrochlorthiazid (f.eks. 12.5 mg daglig) nærmer det antihypertensive respons hos negre sig det, der forekommer hos hvide. Der er ingen klinisk vigtig effekt på serum-urinsyre eller urinsyreudskillelse. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter peroral administration absorberes irbesartan let: studier af absolut biotilgængelighed gav værdier på ca. 60-80%. Samtidig fødeindtagelse har ingen nævneværdig indflydelse på irbesartans biotilgængelighed. 23