Henrik Sengeløv & Niels Ebbe Hansen KRÆFT 1089 Medicinsk behandling af kræftsygdomme III Hæmatologiske maligne sygdomme De største fremskridt i moderne kræftbehandling er sket inden for det hæmatologiske område. Ved akut lymfoblastær leukæmi kan der ved intensiv kemoterapi opnås komplet remission hos over 90%. Den tredje og sidste artikel i serien om medicinsk kræftbehandling omhandler leukæmierne, myelodysplastisk syndrom, myelomatose og Hodgkins og non- Hodgkins lymfom. biografi: Henrik Sengeløv er dr.med., speciallæge i hæmatologi. Overlæge på knoglemarvstransplantationsafsnittet, H:S Rigshospitalet. Niels Ebbe Hansen er dr.med., speciallæge i intern medicin og hæmatologi. Tidligere administrerende overlæge, medicinsk hæmatologisk afdeling L, Amtssygehuset i Herlev. henrik sengeløvs adresse: Hæmatologisk afdeling L 4043, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: h.sengelov@dadlnet.dk De hæmatologiske maligne sygdomme udgår fra hæmopoietiske stamceller, enten fra pluripotente stamceller eller fra stamceller, som er differentieret i myeloid eller lymfoid retning. Der diagnosticeres ca. 2.000 nye patienter med hæmatologiske maligne sygdomme pr. år i Danmark, hvilket betyder, at disse sygdomme samlet er den 3. 4.- hyppigste kræftsygdom (Tabel 1). Sygdommene opdeles efter WHO s klassifikation i myeloide og lymfoide neoplasier (1). Ud over de nedenfor nævnte sygdomme er de kronisk myeloproliferative sygdomme (polycytaemia vera, myelo fibro se og essentiel trombocytose) klonale hæmopoietiske sygdomme. Disse sygdomme, som er i et grænseområde mellem benigne og maligne hæmatologiske lidelser, omtales ikke nærmere. De hæmatologiske maligne sygdomme findes i alle aldersgrupper, men hyppigheden tiltager med alderen. Incidensen for non-hodgkins lym- Akut myeloblastær leukæmi 200 Myelodysplastisk syndrom 200 Akut lymfoblastær leukæmi 100 Kronisk myeloid leukæmi 75 Kronisk lymfatisk leukæmi 300 Myelomatose 300 Hodgkins lymfom 125 Non-Hodgkins lymfom 700 Tabel 1. Incidens af maligne hæmatologiske sygdomme i danmark.
1090 fomer, specielt af typen storcellet diffust B-celle-lymfom, stiger med ca. 4% pr. år, uden at man har nogen sikker forklaring herpå. Incidensen for de øvrige sygdomme udviser ingen betydende ændringer. Myeloide hæmatologiske sygdomme akut myeloid leukæmi (aml) Cirka 200 tilfælde om året. Klassifikationen hviler på morfologiske, immun fænotypiske og genetiske undersøgelser af blod og marv. Især cytogenetiske og molekylær biologiske undersøgelser giver væsentlige informationer om prognose og respons på kemoterapi, og disse er ofte afgørende for valg af behandlingsstrategi (2). Disse forhold afspejles i seneste udgave af WHO s sygdomsklassifikation (1). Behandlingen er højdosis kombinationskemoterapi, der fører til komplet remission hos 50 70%. Femårsoverlevelsen er 20 40% blandt ikke-knoglemarvstransplanterede patienter under 65 år. Patienter, der bringes i komplet remission og med høj risiko for recidiv, behandles efterfølgende med allogen knoglemarvstransplantation. Hos patienter, der har en egnet søskendedonor (ca. 25%), opnås en femårsoverlevelse på 60%. En særstilling indtager terapiinduceret AML, eller såkaldt sekundær AML, der ses efter tidligere cytostatisk behandling, specielt med alkylerende stof fer. Ved sekundær AML optræder ofte karakteristiske genrearrangementer, kemoterapifølsomheden er ringe, og prognosen er dårlig. Frekvensen af AML stiger med stigende alder. Dette er et terapeutisk problem, da terapirelateret morbiditet og mortalitet er betydelig hos ældre. myelodysplastisk syndrom (mds) Ved MDS er der en stamcelledefekt i knoglemarven. Dette medfører cytopeni i en eller flere cellerækker. MDS vil i mange tilfælde progrediere til AML. Incidensen er stigende med alderen. Patienterne udvikler som oftest et transfusionsbehov for erytrocytter eller trombocytter og infektionstendens (3). Behandling med G-CSF og erytropoietin kan nedsætte transfusionsbehovet, og immunosuppressiv behandling kan bedre knoglemarvsfunktionen hos nogle. Allogen knoglemarvstransplantation er eneste behandling, der kan kurere MDS, men den transplantationsrelaterede mortalitet er høj, specielt hos patienter over 40 år. akut lymfoblastær leukæmi (all) Der diagnosticeres ca. 40 tilfælde af ALL hos voksne om året. Hos børn med ALL (ca. 40 tilfælde om året) er der gennem de seneste årtier opnået overordentlig gode resultater med intensiv kemoterapi, der medfører komplet remission i over 90% og en femårsoverlevelse på ca. 75%. Desværre har resultaterne ved behandling af voksne med ALL ikke fulgt samme gunstige udvikling.
1091 Efter induktionsbehandling opnås komplet remission hos ca. 75%, med en femårsoverlevelse på 20 30%. Der er en relativ høj frekvens af CNS-involvering (ca. 10%), hvorfor profylaktisk intratekal kemoterapi også indgår. Ved ALL suppleres med peroral vedligeholdelses behandling i 2 3 år efter konsoliderings behandlingen. ALL bragt i anden remission efter relaps og højrisiko ALL i første remission kan tilbydes allogen knoglemarvstransplantation, men resultaterne er dårligere end ved andre leukæmier. Femårsoverlevelsen efter transplantation med vævstypeidentisk søskende er 40 50% hos patienter under 20 år, og 20 30% hos patienter over 20 år. kronisk myeloid leukæmi (cml) Cirka 75 tilfælde diagnosticeres årligt. CML er karakteriseret ved optræden af Philadelphia-kromosom, der fremkommer ved translokation mellem kromosom 9 og 22. Fusionsgenet, der dannes bcr/abl, koder for en tyrosinkinase, der er den patofysiologiske faktor for udvikling af CML. Behandlingen har gennem mange år været peroral hydroxyurea, der kan normalisere leukocyttallet i perifert blod, eller alfa-interferon, der i visse tilfælde kan give molekylær remission. Behandlingen af CML er gennem de seneste fem år blevet revolutioneret af imatinib, der er en molekylærbiologisk designet inhibitor af den tyrosinkinase som bcr/abl-genet koder for (4). Ved peroral behandling ses hæmatologisk remission hos 95%, og molekylært respons hos ca. 60%. En mindre del af patienterne udvikler resistens over for imatinib i løbet et af 1 2 år. Omfanget af denne resistens kendes endnu ikke, da de kliniske erfaringer er begrænsede. Behandlingen er i vid udstrækning atoksisk. Før indførelsen af imatinib forblev CML i kronisk fase i 2 8 år (median ca. 4 år), hvor leukocyttallet kan kontrolleres med kemoterapi. Efter denne periode tilkommer den blastære fase. Blastkrisen er karakteriseret ved et skift til billedet af en akut leukæmi. Mortaliteten er næsten 90%, da blastkrisen er meget resistent over for selv intensiv kemoterapi. Indtil videre har kun allogen knoglemarvs transplantation vist at kunne give varig remission. De bedste resultater med allogen knogle marvstrans plantationen opnås ved at udføre transplantationen inden for et år efter, at diagnosen er stillet med en HLA-identisk søskendedonor. Hvis disse præmisser er opfyldt, ses en seksårsoverlevelse på ca. 60%. Transplantationsrelateret morbiditet og mortalitet er større ved brug af ubeslægtet donor. Hvorvidt behandling af CML i kronisk fase med imatinib kan udskyde eller hindre blastkrisen, er endnu uafklaret. Lymfoide hæmatologiske sygdomme hodgkins lymfom Der diagnosticeres hvert år ca. 115 nye tilfælde med Hodgkins lymfom. Incidensen
1092 har været uændret gennem mange år, men der er nylig påvist en incidensstigning hos yngre under 25 år og et fald hos personer over 40 år. Hodgkins lymfom anses nu for at være lymfocytderiveret. Afgørende for diagnosen er en god kirurgisk biopsi. Behandlingen er baseret på sygdommens udbredning, forekomst eller fravær af almensymptomer (nattesved, temperaturforhøjelse, vægttab på mere end 10% inden for 6 mdr.). Behandlingen består af strålebehandling, flerstofskemoterapi eller en kombination af disse. De høje stadier behandles oftest med kemoterapi alene. Førstevalgsbehandlingen er ofte ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin og Dacarbazin), som er mindre leukæmogen, og som i mindre omfang forårsager sterilitet end det tidligere anvendte MOPPprogram. Behandlingen gennemføres oftest ambulant over ca. ½ år. 70 80% af alle patienter med Hodgkins lymfom anses for helbredt efter denne behandling. Der pågår i øjeblikket undersøgelser over mere dosisintensive behandlinger. Det synes her muligt at nå varig remission, måske helbredelse i op til 90% af patienter i høje stadier (III-IV), men især pga. langtidsrisiko for sekundær cancer er behandlingen endnu ikke generelt indført. Ved recidiv kan der evt. opnås ny remission ved behandling svarende til den først givne behandling, især hvis recidivet er opstået sent. I øvrigt anvendes ved recidivbehandling ofte autolog stamcelletransplantation. non-hodgkins lymfom Med ca. 700 nye tilfælde pr. år udgør non- Hodgkins lymfomer den største gruppe inden for de hæmatologiske maligne sygdomme. Ifølge WHO s klassifikation inddeles sygdommen i mere end 20 undergrupper. Klassifikationen finder sted på basis af opdeling i B- og T-lymfomer og i øvrigt på basis af patologi, immunhistokemi og cytogenetik. Adskillelsen i disse mange undertyper er af betydning for valg af behandling og for prognosen. 80% af alle non-hodgkins lymfomer udgøres af 2 hovedtyper: follikulært B- celle-lymfom og diffust storcellet B-cellelymfom. Follikulært B-celle-lymfom er et indolent lymfom, ofte med langsom væksthastighed. Lymfomet kan næppe helbredes med de nuværende behandlingsmuligheder (5). Gennemsnitslevetiden er 7 10 år. Behandling er i begyndelsen ofte ikke nødvendig, evt. gives lempelig kemoterapi (chlorambucil). Ved progression kan f.eks. gives fludarabin, 2CDA og flerstofskemoterapi. CD-20-antistoffet rituximab har en vis virkning ved lymfomer. Der er en tendens til at anvende denne mere intensive terapi initialt, men endnu uden at der er påvist en overlevelsesgevinst herved. Diffust storcellet B-celle-lymfom klassificeres også som aggressivt. Nye undersøgelser tyder på, at denne lymfomtype
1093 kan opdeles i klinisk betydningsfulde undergrupper baseret på genetiske forskelle. Behandlingen består af flerstofskemoterapi, hyppigst CHOP (Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin og Prednisolon), ofte suppleret med rituximab, hvilket hos patienter under 65 år fører til langvarig remission og formentlig helbredelse i 30 40%. Ved recidiv kan autolog stamcelletransplantation komme på tale. I lymfombehandlingen anvendes, endnu uden helt afklaret indikation, behandling med præparater, som kombinerer antistoffer og radioaktive isotoper, hvorved der opnås en dobbeltvirkning på lymfomcellerne. De øvrige lymfomtyper er sjældne og omtales ikke her. kronisk lymfatisk leukæmi (cll) Ca. 300 nye tilfælde pr. år. Molekylærbiologiske undersøgelser tyder på, at sygdommen på genetisk basis kan opdeles i flere prognostiske betydningsfulde undergrupper. CLL inddeles prognostisk sædvanligvis efter Binets klassifikation. Patienter i den bedste prognostiske gruppe har en levetid ca. som baggrundsbefolkningen, mens den gennemsnitlige overlevelse i den dårligste prognostiske gruppe er omkring 3 år. Behandlingen ved CLL er differentieret. Ved ikkesymptomgivende sygdom observeres uden behandling. Ved behandlingskrævende sygdom anvendes oftest chlorambucil. Ved progression anvendes fludarabin eller 2-CDA (2-chlorodexyadenosin), evt. CD 20 antistoffet rituximab. Flere centre anvender nu fludarabin ofte som led i primær kombinationsbehandling. Primær anvendelse af fludarabin bringer flere patienter i remission, men der er ikke påvist overlevelsesgevinst. myelomatose Ca. 300 nye tilfælde pr. år. Behandlingen til patienter under 65 år omfatter nu 3 serier kemoterapi, oftest VAD (Vincristin, Doxorubicin og Dexamethason) efterfulgt af autolog stamcelletransplantation. Der opnås herved en forlængelse af middeloverlevelsen fra ca. 3 til knap 6 år. Behandling til patienter over 65 år er melphalan/prednisolon, som har betydelig symptomatisk virkning. Ved behandlingsresistens over for melphalan/prednisolon kan anvendes thalidomid, som har god virkning hos ca. 40%. Virkningen er dog kortvarig (måneder til ½ år). Nye stoffer med proteasomhæmmende effekt har virkning på myelomatose. Anvendelsen af disse og indikationen (primært/sekundært) er under afprøvning. Anvendelse af bisfosfonater har dokumenteret gavnlig effekt på knoglenedbrydningen. Stamcelletransplantation autolog stamcelletransplantation De primære indikationer for autolog stamcelletransplantation er myelomatose, højrisiko eller relaps af non-hodgkins lymfom og relaps af Hodgkins lymfom.
1094 Ved myelomatose behandles med højdosis myeloablativ melphalan, og ved lymfomer gives intensiv kombinationskemoterapi efterfulgt af indgift af egne kryopreserverede stamceller. Den procedurerelaterede mortalitet er relativt lav, 1 3%, og morbiditeten efter regeneration af knoglemarven er beskeden. Myelomatose kan næppe helbredes ved autolog transplantation, men progression kan forsinkes i flere år, specielt når 2 autologe transplantationer i serie kan gives. Blandt autotrans planterede lymfompatienter ses langtidsoverlevere, der er kureret af den intensive kemoterapi. Stamcellerne høstes primært ved leukaferese af perifert blod efter behandling med kemoterapi eller indgift af G-CSF. Hvis der ikke kan opnås stamceller ved leukaferese, kan disse udhentes ved knoglemarvshøst. standardallogen stamcelletransplantation (»knoglemarvstransplantation«) Ved standardstamcelletransplantation forstås indgift af stamceller fra et andet individ efter intensiv immuno- og myeloablativ forbehandling. Den klassiske forbehandling er helkropsbestråling eller busulfan kombineret med højdosiscyklofosfamid, der efterlader patienten dybt leukopen og immunsvækket i 3 4 uger, indtil de transplanterede stamceller restituerer knoglemarvsfunktionen. På grund af toksiciteten tilbydes behandlingen primært til patienter under 50 55 år, der ikke har konkurrerende lidelser. De primære indikationer er CML i kronisk fase, højrisiko-leukæmier i 1. eller 2. remission, højmaligne lymfomer, erhvervede og medfødte immundefekter samt svære hæmoglobinopatier. Den kurative effekt af allogen stamcelletransplantation sker ved, at de transplanterede celler udvikler et cytotoksisk og immunologisk respons over for værtens maligne celler og derved udrydder den maligne sygdom definitivt, også kaldet graft-versus-leukæmi-effekten (GVL). Hvis de transplanterede celler angriber raske celler hos recipienten, ses graft-versus-host-sygdom (GVHD), der optræder akut og kronisk. Den procedurerelaterede mortalitet ved standardallogen transplantation er betydelig, 10 30% ved beslægtet donor og 30 40% ved ubeslægtet donor, afhængig af donor-match, CMVstatus og grundsygdom. Mortaliteten er væsentligst betinget af GVHD, infektioner og relaps. Behandlingen er dyr og ressourcekrævende. allogen stamcelletransplantation med reduceret konditionering (»minitransplantation«) Det er nu muligt at foretage stamcelletransplantation efter en forbehandling, der ikke er myeloablativ men primært immunoablativ. Den reducerede forbehandling tillader, at patienter med konkurrerende lidelser eller højere alder kan profitere af GVL-effekten med beskeden toksicitet ef-
1095 ter konditioneringen. Specielt ved myelomatose, hvor man kombinerer en autolog transplantation med en minitransplantation, er set overbevisende resultater med komplet remission hos 60%. Gunstige resultater er også set ved lymfomer, CLL, CML og akutte leukæmier. Det gælder dog for alle sygdomme, at tiden til progression skal tillade, at GVL-effekten kan nå at virke (3 6 mdr.). Ved minitransplantation ses akut og kronisk GVHD som ved standardallogen transplantation. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. Pathology & genetics. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: WHO IARC Press, 2001. 2. Burnett AK. Hematology. The treatment of AML: current status and novel approaches 2005; Suppl 1: 50 3. 3. Rowe JM. Myelodysplastic syndrome: etiology, natural history, current and future therapies. Best practice and research. Clinical Haematology 2004; 17 (1). 4. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 2005; 105: 2640 55. 5. Goldstone AH. Low grade lymphoma. Best practice and research. Clinical Haematology 2005; 18 (1).