Titel: Donorudvælgelse

Transkript

1 Instruksbog Område: Emne: Donor Titel: Donorudvælgelse Forfatter: Niels Jacobsen Gitte Olesen Godkendt af: Faste læger i allogen transplantationsgruppe Type/målgruppe: Standardnr.: Udarbejdet: April 1993 (NJ) Rev. sept (NJ) Revideret: (GO) Revideres: Donorudvælgelse Indhold A. Donormuligheder og celleprodukt B. Vævstyper og terminologi C. Betydning af HLA uforlig, HLA-antistoffer og crossmatch. D. Algoritme til donorudvælgelse E. Sekundære udvælgelses kriterier F. Valg af navlesnorsblod til børn og voksne Donormuligheder og celleprodukt Donor kan være en HLA-identisk søskende, evt. en syngen søskende, eller en alternativ donor. Ved alternativ donor forstås en ubeslægtet donor eller et haploidentisk familiemedlem. Følgende krav stilles til donor: 1) Donor skal afgive informeret samtykke, om nødvendigt ved stedfortræder. I forbindelse med donation fra børn skal forældrene give tilladelse, og der skal om muligt være accept fra barnet. 2) Der må ikke foreligge en tilstand, der medfører øget risiko for donor i forbindelse med høst af knoglemarv eller perifere stamceller. 3) Donoralder (aldersgrænse er ikke skarpt defineret): HLA identisk søskende donor: Ikke over ca. 70 år. Nedre aldersgrænse for donation af knoglemarvsstamceller er sædvanligvis 1 år. For høst af perifere stamceller på børn skal proceduren kunne gennemføres uden anlæggelse af et centralt venekatheter, hvilket typisk ikke kan ske før efter 10 årsalderen. Alternativ donor: Aldersgrænse bestemt af donorregister. I almindelighed er øverste aldersgrænse år. 4) Det er en betingelse, at donor ikke har en sygdom, der kan overføres til patienten i forbindelse med transplantation, herunder neoplastisk sygdom, væsentlig autoimmun sygdom, immundefekt eller infektion. Donor må ikke tidligere have modtaget cytotoksisk kemoterapi. Celleprodukt kan være knoglemarvsceller, perifere stamceller eller navlesnorsblod. Vævstyper og terminologi Ved valg af donor lægges vægt på, at der er vævstype match på klasse I vævstyperne HLA-A, -B og C samt på klasse II vævstyperne HLA-DRB1 og DQB1. For hvert af de 5 loci findes et stort antal alleler, som koder for forskellige vævstypemolekyler. Vævstypeforskelle mellem to individer skyldes, at de indbyrdes har forskellige alleler på samme locus. Når donorkilde er blod fra navlesnor, er det graden af vævstype match på kun HLA-A, -B og DRB1, der er afgørende. Vævstyper kan analyseres på antigen- og på allel-niveau svarende til hhv. low og high resolution niveau: Donorudvælgelse Side 1 af 5

2 Instruksbog Antigen/Low resolution niveau. Opdeler vævstyperne i grupper af familier, der historisk blev identificeret med serologisk teknik, hvor et panel af HLA antistoffer skelnede mellem forskellige antigener. En antigen type angives med to cifre f.eks. HLA-A*01 og HLA-B*15, hvor et eksempel på antigen uforlig vil være: Donor HLA-A*01 og patient HLA-A*02 Allel/High resolution niveau undersøges med PCR teknik. Herved kan der for hvert af de serologisk definerede antigener afdækkes alleler på genniveau, der koder for vævstypemolekyler, som ikke kan skelnes fra hinanden med serologisk teknik, men som alligevel er forskellige med hensyn til det repertoire af peptider, de kan præsentere for immunkompetente T-celler. Disse forskelle kan således være biologisk betydningsfulde i transplantationssituationer. En allel type angives med fire cifre f.eks HLA-A*02:01 og HLA-B*15:04 og et eksempel på allel uforlig vil være: Donor HLA-A*02:01 og patient HLA-A*02:05. De to første af de pågældende 4 cifre refererer til de serologisk definerede typer, hvorfor der i det anførte eksempel er forlig på antigenniveau (begge er HLA-A*02). Ved en 10/10 allel forligelig donor forstås en donor, der er identisk med patienten på high resolution niveau for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 (svarende til i alt 10 alleler). Ved en 9/10 allel forligelig donor forstås en donor, der er identisk med patienten på 9 af de 10 alleler, men forskellig fra patienten på 1 allel. Betydning af HLA uforlig, HLA-antistoffer og crossmatch Betydningen af HLA uforlig er primært undersøgt i forbindelse med myeloablativ HCT. Generelt gælder at risiko for rejektion, graft versus host (GvH) reaktion og transplantations relateret mortalitet (TRM) øges med antal af uforlig. I tilfælde af uforlig på i ét locus, både på antigen- og allel niveau, tåles mismatch på HLA-B og -C bedre end mismatch på HLA-A og -DRB1. Det er omdiskuteret, om et isoleret antigeneller allel mismatch på HLA-DQB1 har nogen betydning. Allel uforlig i kun ét locus medfører i almindelighed ikke øget rejektionsrisiko, medmindre patienten er homozygot og donor er heterozygot på det pågældende locus. (Eksempel: Donor HLA-A*02:01,02:05, patient HLA-A*02:01,02:01. Der foreligger i dette tilfælde uforlig i rejektionsretningen, i eksemplet HLA-A*02:05, men forlig i GvH retningen). Allel uforlig på både klasse I og klasse II skal undgås idet det medfører særlig stor risiko for rejektion eller GvH. Patienten kan have HLA-antistoffer, dvs. antistoffer rettet mod donor HLA-antigener. Dette øger risikoen for rejektion betydeligt. HLA-antistoffer kan opstå som følge af blodtransfusion og svangerskab. I tilfælde af en ubeslægtet donor, uafhængigt af grad af vævstype match, skal der altid udføres en crossmatch. Her undersøges om patient serum reagerer med donors lymfocytter. Denne test skal være negativ og undersøgt indenfor en måned forud transplantationen. Cross-match kan være positiv på grund af kulde-antistoffer, der i modsætning til førnævnte antistoffer ikke er rettet imod HLA. Kuldeantistoffer har ikke selvstændig betydning i transplantationssammenhæng og kontraindicerer ikke, at den pågældende donor anvendes. Hvis der anvendes navlesnorsblod undersøges patientens serum for HLA-antistoffer vha. en Luminex test. Herved testes om der er antistoffer hos patienten rettet mod de specifikke HLA I og II antigener, som præsenteres på udvalgte navlesnorsprodukt. Luminex testen skal være negativ. Hvis testen er positiv, skal der såvidt muligt findes en anden donor. Donorudvælgelse Side 2 af 5

3 Instruksbog Algoritme til donorudvælgelse Myeloablativ konditionering 1.valg: HLA identisk søskende donor. Evt. syngen donor ved ikke malign sygdom. 2.valg: 10/10 allel forligelig ubeslægtet donor. 3.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor. Her foretrækkes, at patienten ikke er homozygot, samtidig med at donor er heterozygot på det locus, hvor der er uforlig. Mismatch på HLA-DRQ1, dernæst -B og -C foretrækkes frem for mismatch på HLA-A og DRB1. 4.valg: 2 uforlig på allel niveau, hvor der lægges vægt på, at der ikke er uforlig for både HLA klasse I og klasse II, eller 1 antigen uforlig, hvor antigen uforlig på HLA-DRQ1 foretrækkes, eller Navlesnorsblod, hvis høj grad af match og mange celler (se nedenstående). 5.valg: Navlesnorsblod. Non-myeloablativ konditionering 1.valg: HLA identisk søskende donor. Syngen donor kan ikke anvendes, da syngen donor ikke udløser graft-versus-leukæmi reaktion. 2.valg: 10/10 allel forligelig ubeslægtet donor. 3.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor. Patienten må i dette tilfælde ikke være homozygot, samtidig med at donor er heterozygot på samme locus. 4.valg: Navlesnorsblod. Ved en myeloablativ konditionering kan celleproduktet være knoglemarv eller perifere stamceller. Til børn anvendes primært knoglemarvsstamceller. Prioriteringen afhænger af sygdom og sygdomsstadie (se afsnit 3.2.1). Ved non-myeloablativ konditionering anvendes kun perifere stamceller. Sekundære udvælgelseskriterier (prioriteret rækkefølge) 1. Mandlig donor foretrækkes til mandlig patient 2. Ikke-alloimmuniseret donor foretrækkes. (alloimmunisering: Tidligere graviditet eller blodtransfusion) 3. CMV negativ donor foretrækkes til CMV negativ patient. CMV positiv donor foretrækkes til CMV positiv patient. 4. Yngre donor foretrækkes. 5. Donor skal have passende størrelse i relation til patienten. 6. AB0 forlig. Valg af navlesnorsblod: Valg af navlesnorsblod baseres på det totale antal nukleære celler (TNC) i det kryopreserverede produkt og grad af vævstype match på HLA-A, B antigen- og DRB1 allel-niveau. Donorudvælgelse Side 3 af 5

4 Instruksbog Til børn: Donor kan være en HLA identisk søskende eller en ubeslægtet donor. Når der udvælges alternativ donor gælder, at jo mere HLA uforlig der er mellem donor og patient, desto større skal celledosis være. Især ved malign sygdom er det vigtigt med et højt celletal. Ved HLA typning bestemmes sædvanligvis følgende kun 6 alleler, som alle vægtes ens: Følgende krav stilles til celletal ved forskellige grader af uforlig: AB-DRB1 forligelighed Mindste acceptable dosis mononucleære celler pr kg patientvægt 6/6 forlig 3,0 x /6 forlig 3,5 x /6 forlig 5,0 x 10 7 Til Voksne: Der kræves 4/6 loci forlig mellem patient og navlesnorsblod. I tilfælde af at recipient skal have blod fra to navlesnore, skal de indbyrdes også matche 4/6. De indbyrdes 4/6 match behøver ikke nødvendigvis at være de samme match som til patients vævstype. Valg i prioteret rækkefølge: 1. Blod fra enkelt 6/6 match navlesnor med 3.0 x 10 7 TNC / recipient kg 2. Blod fra enkelt 5/6 match navlesnor med 4.0 x 10 7 TNC / recipient kg 3. Blod fra to navlesnore: Hver navlesnor skal indeholde 1.5 x 10 7 TNC / recipient kg Unit 1: Vælg unit med fleste HLA match ud fra units med doser 1.5 x 10 7 TNC recipient kg Unit 2: Vælg unit med fleste HLA match ud fra de tilbageværende units med doser 1.5 x 10 7 TNC / recipient kg, med mindre der er en unit med 1 antigen dårligere match, som indeholder en celle dosis som er dobbelt så stor end den units med det bedre match. Yderligere udvælgelses kriterier: 1,5 x 10 7 TNC re- Hvis der er flere navlesnore med samme grad af HLA match til recipient og med cipient kg prioteres som følger: 1. prioritet: Flest antal TNC 2. prioritet: Hvis CD34+ tælling foreligger, og der findes to navlesnore med samme HLA match og samme TNC dosis ( 0.3 x 10 7 /kg), vælges den navlesnor med det største antal CD34+ celler. Hvis CD34 tallet ikke fremgår, kan det evt. efterspørges. 3. prioritet: Indenfor samme grad af HLA match og samme indhold af TNC dosis ( 0.3 x 10 7 /kg) har match af DRB1 største prioritet. Vejledende kommentarer: Blod fra en navlesnor med 5/6 match, hvor donor er homozygot i det mismatchede locus bør foretrækkes fremfor blod fra en navlesnor med et 5/6 match i begge retninger. (Eksempel: Hvis en patient har type HLA A01/A02 og der foreligger blod fra to 5/6 match mulige navlesnore, hvor den ene unit har type HLA A01/A03 og den anden HLA A01/A01, vælges det navlesnorsblod med HLA A01/A01). Det samme forhold gælder også blod fra en 4/6 mismatched navlesnor. Donorudvælgelse Side 4 af 5

5 Instruksbog Referencer Petersdorf EW et al: The significance of HLA-DRB1 matching on clinical outcome after HLA-A, B, DR identical unrelated marrow transplantation. Blood 86: , Petersdorf EW et al: Definition of HLA-DQ as a transplantation antigen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: , Sasazuki T et al: Effect of matching of Class I HLA alleles on clinical outcome after transplantation of hematopoietic stem cells from unrelated donors. NEJM 339: , Petersdorf EW et al: Major-histocompatibility-complex Class I alleles and antigens in hematopoieticcell transplantation. NEJM 345: , Kollman C et al: Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: The effect of donor age. Blood 98: , Rubinstein P et al: Unrelated donor HCT in children with acute leukemia: risks and benefits of umbilical cord blood (CB) versus bone marrow (BM). ASH, Dec Stefanie J. Lee et al: High-resolution donor-recipient HLA-matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007;110: Stefanie J. Lee et al: Principles and tools for Selection of Umbilical Cord Blood and Unrelated Adult Donor Grafts. Biol Blood Marrow Transplant; : University of Minnesota Blood & Marrow Transplantation Program.Transplantation of Unrelated Umbilical Cord Blood for Patients with Hematological Diseases with Cyclophosphamide/Fludarabine/Total body irradiation. Myeloablative preparative Regimen. Donorudvælgelse Side 5 af 5