Den lægemiddelsagkyndiges dilemma at tjene to herrer

Den lægemiddelsagkyndiges dilemma at tjene to herrer TEKST: ADVOKAT JAN BJERRUM BACH, JUSMEDICO AD- VOKATFIRMA OG CAND.PHARM. ANDERS LJUNGQVIST, SENIOR ADVISER RQ SOLUTIONS. Virksomheder, der fremstiller eller importerer og markedsfører lægemidler, skal råde over to typer sagkyndige. Den ene type er den frigivelsesansvarlige, der skal påse, at god fremstillingspraksis er overholdt. Den anden type er den pharmacovigilancesagkyndige, der skal påse, at lægemidlernes bivirkninger registreres og rapporteres. Denne artikel handler alene om førstnævnte og om det dilemma der kan opstå, når den sagkyndige bør sige fra. En dag i december sidder en sagkyndig person og gennemgår dokumentationen for en batch tabletter, som ifølge planen skal sendes med fly senere samme dag. Det er den femte batch hun gennemgår denne dag, og det er i høj grad en rutinesag. Analyseresultaterne ligger fint, og der er ikke fundet afvigelser i den forberedende sagsbehandling. En kontrol viser dog, at man ved fremstillingen har brugt et aktivstof, hvor leverandøren har anvendt en forbedret syntesemetode. Den ændrede metode giver et renere produkt, men variationsansøgningen er ikke godkendt af myndighederne på to af de markeder, hvor tabletterne skal distribueres. Variationsansøgningen er klassificeret som en type IIansøgning og selvom ansøgningen er en rutinesag, hvor den nødvendige dokumentation er indsendt, vil sagsbehandlingen betyde, at godkendelse først kan forventes at foreligge om cirka to måneder. Vores sagkyndige person fortsætter gennemgangen og finder yderligere, at en phmåling i proceskontrollen godt nok ligger indenfor grænserne, men at resultatet ligger usædvanligt lavt. Det kan ikke udelukkes, at det lave resultat kan påvirke batchens stabilitet og en nærmere undersøgelse er ønskelig. Hun kontakter logistikchefen og meddeler, at batchen ikke kan frigives som planlagt, og at hun på basis af foreliggende dokumentation ikke kan give et tidspunkt for endelig konklusion i sagen. Svaret fra logistikchefen kommer prompte:»hvis batchen ikke frigives, går markederne i restordre og udover det økonomiske tab, vil restordren betyde manglende behandlingsmulighed for en række patienter. Vi kan tidligst fremsende nye forsyninger om to måneder.«vores sagkyndige person står nu med to dilemmaer: Selvom anvendelsen af den ny syntesemetode efter hendes bedste overbevisning ikke vil påvirke produktets kvalitet, sikkerhed eller virkning, betyder afvigelsen, at batchen indtil variationsansøgningen er godkendt ikke er fremstillet i overensstemmelse med to landes markedsføringstilladelser. Når afvigelsen derfor alene udgør et formelt problem, som kun eksisterer så længe myndighedernes sagsbehandling pågår, burde hun så ikke frigive batchen? Batchens lave ph-værdi kan muligvis påvirke kvalitet, sikkerhed og virkning. Konkret er dette imidlertid ikke en afvigelse i forhold til de godkendte betingelser. Om batchen skal kasseres eller frigivelsen udskydes afhænger derfor alene af den sagkyndiges personlige vurdering. Når frigivelse formelt vil være lovlig, kan hun så alligevel forsvare at tilbageholde batchen med alle de negative konsekvenser for virksomheden, som det har? Disse situationer er hverdagskost, men hvilket råderum har den sagkyndige egentlig og hvilke retlige konsekvenser kan beslutningen få? I EN VANSKELIG SITUATION En batch må ikke frigives, hvis den ikke er fremstillet i overensstemmelse med fremstillingsprocesserne beskrevet i markedsføringstilladelsen. Selvom afvigelsen alene har formel betydning, åbner reglerne ikke mulighed for, at den sagkyndige kan frigive, selvom dette sker på baggrund af et fornuftigt professionelt og forsvarligt skøn. EMEA har set på dette problem i januar 2004 I og fastholder, at kompetente myndigheder skal involveres 14 F A R M A C E U T E N N R. 2 1 2 0 0 4

dilemma! Pligter: Den sagkyndige er ansvarlig for, at enhver batch er fremstillet i henhold til gældende national lov, herunder særligt GMP, at batchen opfylder de GMP-relevante betingelser angivet i markedsføringstilladelsen (fremstillingsprocesser), at importerede batches opfylder samme kvalitetskrav, at udstede certifikater dokumenterende at batches beregnet til eksport opfylder samme krav, og at journalføre arbejdsprocesserne. Sker der en fejl under fremstillingen, som har betydning for kvalitet, sikkerhed eller virkning og som kan resultere i tilbagetrækning af et batch, skal lægemiddelstyrelsen underrettes. II Sanktioner: Har den sagkyndige handlet forsætligt eller groft uagtsomt kan tiltale blive rejst ikke kun mod virksomheden som sådan, men også mod den sagkyndige personligt III. Ved fastsættelse af bødeniveauet vil domstolene lægge vægt på forholdets grovhed og den sagkyndiges personlige økonomiske forhold, medens man overfor virksomheden vil tilsigte at inddrage den opnåede eller tilsigtede økonomiske gevinst. Between a rock and a hard place : En ansats fremmeste pligt er at være loyal overfor sin arbejdsgiver. Loyalitetskravet giver sig generelt udtryk i, at f.eks. negativ omtale af arbejdsgiverens produkter eller oplysning til udenforstående om arbejdsgiverens forhold efter omstændighederne vil kunne berettige arbejdsgiveren til at opsige eller bortvise en ansat. Alligevel har den sagkyndige en pligt til at sikre, at indberetning sker til myndighederne, hvilket meget vel kan opfattes som negativ omtale af produkter, produktionsprocesser eller virksomhedsforhold. og godkende, hvis en afvigende batch skal frigives. Problemet er dog, at der er meget få myndigheder i EU, som har en administrativ procedure, hvor en sådan godkendelse kan opnås indenfor en acceptabel tidsperiode. Den sagkyndige person er derfor sat i en meget vanskelig situation. I forhold til det første dilemma, er hun i henhold til lovgivningen tvunget til at kassere en batch, som reelt ikke fejler noget. Derved kan hun forårsage en mangelssituation i markedet og et økonomisk tab for virksomheden. En frigivelse af en batch hvor kvalitet, sikkerhed og virkning er i orden, men hvor formalia ikke er det, er et lovbrud, uanset hvor godt et rationale den sagkyndige har for at frigive batchen. Hvordan situationen beskrevet som den sagkyndiges andet dilemma løses, afhænger af den sagkyndiges personlige etik og moral. En frigivelse vil sikre forsyningen af markedet og vil, under de beskrevne omstændigheder, formelt kunne forsvares, men den sagkyndige skal kunne leve med, at hun i den beskrevne situation måske frigiver en defekt batch. Til gengæld skal hun, hvis hun vælger at kassere batchen, kunne forsvare og dokumentere rationalet for beslutningen over for sine foresatte, idet virksomheden må imødese økonomiske tab og en truet forsyningssikkerhed. Ansvaret for løsning af de opgaver, som den sagkyndige skal løse i medfør af bekendtgørelsen IV, ligger imidlertid alene hos den sagkyndige. Den sagkyndige kan ikke vaske sine hænder ved at bede sin (ikke-sagkyndige) foresatte om at tage ansvaret for en bestemt konklusion, ligesom en tjenestebefaling om, at den sagkyndige skal nå et bestemt resultat, vil være ugyldig. PERSONLIGT ANSVAR Hvis den sagkyndige person frigiver en batch i situationer dækket af dilemma et eller to, vil hun kunne blive gjort personligt ansvarlig for overtrædelse af reglerne. Et F A R M A C E U T E N N R. 2 1 2 0 0 4 15

Begreberne: Bekendtgørelse/Anordning: Generel retsforskrift udstedt af et ministerium med hjemmel i lov eller i Grundlovens anordningsmyndighed. Direktiv: EU-retsforskrift rettet mod medlemsstaterne, der skal implementere direktiver i national lovgivning. Form og midler for gennemførelse bestemmes af medlemsstaterne. Forordning: Almengyldig EU-retsforskrift, som umiddelbart er anvendelig og juridisk forpligtende i de enkelte medlemsstater. Skal ikke implementeres i national lovgivning. Guideline: Konstatering af staters, inter- nationale kollegiale forsamlingers eller internationale samarbejdsforas forståelse, fortolkning af eller anbefaling vedrørende juridisk, teknisk eller politisk anliggende. Kan tillægges retskraft ved inkorporering i f.eks. direktiv, direktiv. jvf. ICH guidelines. Lov: Retsforskrift vedtaget af folketinget og stadfæstet af kongen. Bindende for borgeren. Lovbekendtgørelse: Administrativ sam- menskrivning af lov og senere ændringer dertil. Meddelelse: Instruks til forvaltningen om dennes administration af givne regler. personligt ansvar kan munde ud i bødestraf, hvortil kommer, at den sagkyndige kan få problemer med at blive accepteret som sagkyndig person i fremtiden. Frem for at lade anklagemyndigheden spille en stor rolle på området, synes Lægemiddelstyrelsen i praksis at foretrække, at regulere området via begrænsninger i udstedelsen af fremstillingstilladelser. I Danmark ses der således ikke at have været situationer, hvor bøder er blevet givet. Nogle EU-lande V har valgt at køre med autorisationsordninger, således at sagkyndigt personale kan miste deres autorisationer for kortere eller længere tid. Autorisation er ofte grundlaget for den sagkyndiges ansættelse, så uden denne kan den sagkyndige normalt imødese ikke kun afskedigelse, men også store vanskeligheder med at opnå ny ansættelse. I Frankrig kan autorisationer administrativt inddrages i henhold til en Ordre de Pharmacie, medens autorisationer i England kan inddrages af den relevante fagorganisation VI. KAMMERATLIG SAMTALE Hvis den sagkyndige person, som løsning på dilemma to, beslutter at kassere batchen, må hun forvente et pres gående på, at hun bør revurdere sin beslutning. Det kan vel ikke ganske afvises, at en kammeratlig samtale under disse omstændigheder kan overbevise en sagkyndig om, at resultatet fra proceskontrollen alligevel ikke er kritisk. En sådan situation kan udvikle sig til en opsigelse af den sagkyndige. Opsigelsen vil dog næppe være begrundet i, at den sagkyndige administrerer sin kontrolrolle for restriktivt i forhold til arbejdsgiverens interesser. Selvom dette måtte være den reelle baggrund er det mere sandsynligt, at samarbejdsvanskeligheder kan komme på tale som opsigelsesbegrundelse. I England har man søgt at løse dette problem ved at pålægge den sagkyndige en forpligtelse til at meddele VII den relevante fagorganisation, hvis urimeligt pres bliver lagt på den sagkyndige. Hos fagorganisationen kan den 16 F A R M A C E U T E N N R. 2 1 2 0 0 4

sagkyndige få fortrolig vejledning i, hvordan vedkommende skal forholde sig i den givne situation. OVERVEJELSER En sagkyndig person er en integreret del af GMP-systemet og en forudsætning for at systemet kan fungere. Den sagkyndige kan imidlertid ikke løse sine opgaver på en måde, som er tilfredsstillende for såvel virksomhed som samfund, medmindre den sagkyndige gives rimelige arbejdsbetingelser både i den enkelte virksomhed og af myndighederne. Følgende bør derfor overvejes: ANSÆTTELSESRETLIGT For at minimere risikoen for, at kammeratlige samtaler bruges som middel til at overbevise sagkyndige om, at beskrevne fremstillingsprocesser trods alt er overholdt, skal ledelsen forstå og anerkende den sagkyndiges rolle, pligter og funktion. Selv opfyldelse af kravene om, at ansvarsområdet skal være klarlagt i en stillingsbeskrivelse og det hierarkiske forhold være fastlagt i en organisationsplan er ikke nødvendigvist tilstrækkeligt til at opnå den nødvendige mentale accept, allerede fordi planer og beskrivelser kan være ganske generelle. Stillingsbeskrivelsen bør derfor indeholde en udførlig beskrivelse af den sagkyndiges ansvar overfor ledelsen, herunder fastsætte en pligt til skriftligt at orientere ledelsen om evt. problemer, og indeholde en opregning af den sagkyndiges pligter overfor det offentlige. Konsekvensen af en sådan klarhed vil være en større forståelse for, at den sagkyndige skal tjene to herrer, hvorved antallet af konflikter formentlig vil kunne begrænses. FRIGIVELSESBETINGELSER For at undgå kassation af batches som alene har administrative afvigelser, som beskrevet i den sagkyndiges første dilemma, og for samtidigt at sætte den sagkyndige person i stand til at leve op til kravene i EMEAs brev af januar 2004, må nationale myndigheder i EU sikre, at der ilemma implementeres administrative procedurer, hvor batchafvigelser kan behandles hurtigt og effektivt. Reelt vil dette betyde, at der skal kunne ligge en afgørelse indenfor maksimalt et par arbejdsdage. Udover de to nævnte tiltag, vil det være hensigtsmæssigt, om man supplerede systemet med regulering via udstedelse af fremstillertilladelser med en autorisationsordning for de sagkyndige. I kombination med bestemmelser om faglig adfærd VIII skulle en sådan ordning gøre det muligt for enkeltpersoner forlods at blive godkendt som sagkyndige uden at dette skulle ske i forbindelse med opnåelse af en fremstillingstilladelse. Som i England kunne lægemiddelstyrelsen lade en sådan autorisationsordning administrere af den relevante fagorganisation, som i givet fald så også kunne vejlede ved frigivelseskonflikter. En autorisationsordning ville også bidrage til, at mindre virksomheder herunder biotek-virksomheder - som hverken har økonomi til eller behov for at ansætte en sagkyndig på fuld tid, kunne dele sagkyndige med andre selskaber i samme situation. En sådan deleordning er i tråd med Kommissionens forslag vedrørende udvidelse af EMEA s opgaver til at omfatte mere end lægemiddelvurdering IX, hvor der lægges vægt på, at små- og mellemstore virksomheder får bedre muligheder for at bidrage til stimuleringen af den europæiske lægemiddelforskning. Endelig vil en deleordning bidrage til, at sagkyndige ansat med et begrænset ansvarsområde bedre kan vedligeholde deres generelle kvalifikationsniveau, ligesom sammenhængen mellem en konkret arbejdsgivers fremstillingstilladelse og den sagkyndiges kompetence fjernes. De problemstillinger, som er behandlet i denne artikel, udspringer alle af den dobbeltrolle, som lovgivningen sætter den sagkyndige i. At lovgiver normalt er opmærksom på, at dobbeltroller bør undgås, illustreres af, at princippet kun ses at være gennemført for én anden faggruppe, nemlig ansvarshavende aktuarer X. F A R M A C E U T E N N R. 2 1 2 0 0 4 17

dilemma! I erkendelse af, at der næppe findes et brugbart alternativ til det nuværende system, må det være i alles interesse, at den sagkyndige får administrative værktøjer stillet til sin rådighed, således at arbejdet kan udføres ikke kun på en lovlig, men også på en forretningsmæssigt forsvarlig måde. Indtil en sådan løsning måtte se dagens lys kunne man passende filosofere lidt over Mathæus 6:24:»Ingen kan tjene to herrer. Han vil enten hade den ene og elske den anden eller holde sig til den ene og ringeagte den anden.«referencer: I: Position Paper af 27. januar 2004, ref. EMEA/INS/ GMP/47/04. II: GMP-direktiv nr. 2003/94 af 8. oktober 2003, art. Om forfatterne: Anders Ljungqvist, Cand. Pharm., Senior Adviser RQ Solutions. RQ Solutions rådgiver lægemiddel- og biotekindustri indenfor områderne registrering og QA/QC. Kontakt: RQ Solutions, SCION DTU Science Park, Agern Allé 3, 2970 Hørsholm, telefon: 4083 2365, e-mail: info@rq-solutions.dk. Jan Bjerrum Bach, Advokat, Jusmedico Advokatfirma. Jusmedico focuserer på den F&U-baserede medicinalindustris retsforhold og rådgiver virksomheder der arbejder med lægemidler, biotek og/eller medicinske anordninger. Kontakt: Jusmedico Advokatfirma, Næsseslottet, Dronninggårds Allé 136, 2840 Holte, telefon 4548 4448, e-mail: info@jusmedico.com, homepage www.jusmedico.com. 13.1, EUDRALEX Vol. 4, kapitel 8, pkt. 8.7 samt Lægemiddellovens 19c, jf. Lovbek. Nr. 656 af 28. juli 1995 senest suppleret ved lov nr. 382 af 28. maj 2003. III: Rigsadvokatens Meddelelse nr. 5/1999, pkt. 2.2.3. IV: Bekendtgørelse nr. 1017 af 10. oktober 2004 om GMP og GDP, 10. V: Heriblandt England og Frankrig. VI: The Institute of Biology, The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain samt The Royal Society of Chemistry. VII: Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors 2002 ( The Orange Guide ), Clause 9.5 (b). VIII: Direktiv 2001/83/EF, artikel 52, samt The Orange Guide, Kapitel 9. IX: Samh. Kommissionens forslag til forordning 726/2004, begrundelsens pkt. III, C, 2). X: Det ansvar som efter dansk lovgivning påhviler ansvarshavende aktuarer, jf. lovgivningen om finansiel virksomhed, forsikringsvirksomhed, firmapensionskassetilsyn, arbejdsskadesikringsloven og ATP, udgør så vidt ses, eneste pendant til den sagkyndige persons ansvar. 18 F A R M A C E U T E N N R. 2 1 2 0 0 4