Fakta om skift mellem biologiske lægemidler med samme virkningsmekanisme

NOTAT September 2010 Fakta om skift mellem biologiske lægemidler med samme virkningsmekanisme og indikationer Introduktion: Dette dokument er baseret på publicerede fakta vedrørende biosimilære lægemidler samt nogle af de forhold, som man skal være opmærksom på ved skift fra et biologisk lægemiddel, som en patient klinisk befinder sig tilfredsstillende på (originalt eller biosimilært) til et andet biologisk lægemiddel (originalt eller biosimilært). Der indledes med et overblik over dokumentets indhold efterfulgt af detaljer for det anførte med tilhørende referencekilde. Executive summary Det første biosimilære lægemiddel blev godkendt i EU i 2006. Introduktionen af biosimilære lægemidler i klinikken har medført særlige forhold, som man ikke ser i behandlingen med kopier (generika) af de kemisk baserede lægemidler og derfor skal være særlig opmærksom på. Årsagen hertil er, at biologiske lægemidler (primært proteinbaserede) er så store og komplicerede, at det ikke er muligt at lave en egentlig kopi, men alene et lægemiddel, der er tilsvarende referencelægemidlet, som det sammenlignes med. Forskelle i anvendte råvarer, fremstillingsprocesserne og molekylære karakteristika kan medføre terapeutiske forskelle mellem biologiske lægemidler. Et særligt forhold ved biologiske proteiner er, at de normalt er immunogene, d.v.s., at patienten kan udvikle antistoffer mod lægemidlet. Dette fænomen kan være betydningsløst; men i nogen tilfælde kan det medføre ændring i virknings- og/eller bivirkningsprofil. Da selv subtile ændringer i fremstillingsmåde kan medføre ændringer i lægemidlets detaljerede struktur, konformation eller urenhedsprofil, betyder det, at biologiske proteiner fra forskellige producenter kan have forskellig virkning og/eller sikkerhed. Afklaring af denne problemstilling kræver særskilte non-kliniske og kliniske forsøg. For generiske, kemiske lægemidler er det muligt via analysemetoder at sikre fuld overensstemmelse mellem generiske lægemidler og original lægemidlet. Men der findes ikke i dag tilstrækkeligt udviklede teknologiske metoder, der kan måle, om to biologiske lægemidler er fuldstændigt identiske. For at et biosimilært lægemiddel kan blive godkendt af myndighederne, skal producenten af det biosimilære lægemiddel ud over at have en høj produktkvalitet derfor gennemføre nonkliniske og kliniske forsøg efter de krav som stilles af de europæiske myndigheder med henblik på at sikre, at det biosimilære lægemiddels sikkerhed og virkning svarer til det biologiske referencelægemiddel.

Det er væsentligt at være opmærksom på, at skift mellem biologiske lægemidler generelt ikke anbefales af myndighederne på grund af ovennævnte mulige, uforudsigelige terapeutiske karakteristika, som ikke er mulige at opdage inden markedsføring, f.eks. sjældne bivirkninger, herunder visse antistof-reaktioner. Desuden kan selve skiftet forøge risikoen for antistofdannelse, som kan ændre virkning eller medføre bivirkninger. Der er således et behov for at få indsamlet mere systematisk viden om disse lægemidlers sikkerhed. Dette forhold vil blive vanskeliggjort ved skift frem og tilbage mellem biologiske lægemidler (originale som biosimilære), da det i så tilfælde kan være vanskeligt at vurdere, hvilket af lægemidlerne, der har været årsag til bivirkningen. Skift frem og tilbage mellem biologiske lægemidler fra forskellige producenter bør derfor undgås såfremt patienten befinder sig klinisk tilfredsstillende på det pågældende biologiske lægemiddel. I tilfælde af, at det er nødvendigt at skifte behandlingen af en patient, bør det nøje overvejes og overvåges af den behandlende læge og i forhold til den konkrete patient Et biologisk lægemiddel (originalt eller biosimilært) bør kun anvendes til de(n) indikation(er), som det pågældende lægemiddel er godkendt til. Det fælles europæiske lægemiddelagentur (EMA) vurderer i forbindelse med godkendelse af biosimilære lægemidler, om den fremsendte dokumentation er tilstrækkelig til, at det biosimilære lægemiddel kan godkendes til brug for alle ansøgte eller kun visse af de ansøgte indikationer, som det biologiske referencelægemiddel har godkendt. På baggrund af ovennævnte forhold bør systematisk off label use undgås. Et andet væsentligt forhold i relation til biologiske lægemidler (originalt eller biosimilært) er indberetning af bivirkninger. For at sikre optimal overvågning af disse produktkategorier, er det væsentligt i forbindelse med indrapportering af bivirkninger at få præcis information om det konkret anvendte lægemiddel. D.v.s. oplysninger om handelsnavn, producent og batchnummer, uanset om lægemidlet er udleveret via apotek eller hospital. Nedenfor er en nærmere beskrivelse af de elementer, der danner baggrund for ovennævnte konklusioner inklusiv referencekilde. Afsnittene er beregnet til at kunne læses hver for sig, hvorfor der vil være en række gentagelser mellem de enkelte: Introduktion Fremstilling af biologiske lægemidler Godkendelse af biosimilære lægemidler Indikationer Immunogenicitet (antistofdannelse) Pharmacovigilance (bivirkningsovervågning) Substitution Introduktion Definition I EU's lægemiddeldirektiv (Direktiv 2004/27/EC (amendment til Direktiv 2001/83/EC)) er de fundamentale forskelle mellem biologiske lægemidler fra forskellige producenter anerkendt, og det er specifikt anført, at biosimilære lægemidler per definition ikke er generika. Eksisterende regler for generika kan derfor ikke (umiddelbart) anvendes. 2

Betragtning nr. 15 Et biologisk lægemiddel, der svarer til et reference lægemiddel, opfylder almindeligvis ikke alle betingelserne for at kunne blive betragtet som et generisk lægemiddel, hovedsagelig på grund af fremstillingsprocesserne, de anvendte råvarer, molekylære karakteristika og terapeutiske virkningsmåder. Opfylder et biologisk lægemiddel ikke alle betingelserne for at kunne blive betragtet som et generisk lægemiddel, bør resultaterne af hensigtsmæssige forsøg forelægges med henblik på opfyldelse af kravene til sikkerhed (prækliniske forsøg) eller virkning (kliniske forsøg) eller til begge. Artikel 10.2b)»generisk lægemiddel«: et lægemiddel, der har samme kvalitative og kvantitative sammensætning af aktive stoffer og samme lægemiddelform som referencelægemidlet, og hvis bioækvivalens med referencelægemidlet er påvist ved relevante biotilgængelighedsundersøgelser. Artikel 10.4 Hvis et biologisk lægemiddel, der svarer til et biologisk referenceprodukt, ikke opfylder betingelserne i definitionen af et generisk lægemiddel, navnlig på grund af forskelle som følge af råvaren eller fordi fremstillingsprocesserne for det biologiske lægemiddel og det biologiske referenceprodukt er forskellige, skal der forelægges resultater af hensigtsmæssige prækliniske eller kliniske forsøg med relation til disse betingelser. De supplerende data, der skal forelægges, skal med hensyn til art og mængde opfylde de relevante kriterier i bilag I og de tilhørende detaljerede retningslinjer. Resultaterne af andre prøver og forsøg fra referencelægemidlets sag skal ikke forelægges. Kemisk baserede lægemiddelstoffer versus biologiske lægemiddelstoffer Kemisk baserede lægemiddelstoffer, eksempelvis acetylsalicylsyre og propranolol, er små molekyler som umiddelbart kan kopieres således, at det generiske produkts egenskaber er de samme som originallægemidlet. Substitution kan foretages mellem synonyme lægemidler med samme styrke og sædvanligvis samme lægemiddelform (med visse undtagelser), og hvor der er påvist direkte terapeutisk ækvivalens eller bioækvivalens. Dette er imidlertid ikke tilfældet for biologiske lægemiddelstoffer. Biologiske lægemiddelstoffer er så komplicerede qua deres store molekylestørrelse og komplekse struktur, at det ikke er muligt at lave en egentlig kopi. Derfor kan to biologiske lægemidler fra forskellige fremstillere aldrig være identiske. Men ved yderligere non-kliniske og kliniske undersøgelser over for et godkendt biologisk reference lægemiddel (specifikt originalt lægemiddel), er det muligt at fastlægge en sammenlignelighed med reference lægemidlets virknings- og sikkerheds-profiler for en myndigheds godkendelse. Omfanget af non-kliniske og kliniske undersøgelser med det biosimilære produkt over for reference lægemidlet vil afhænge af det pågældende biosimilære produkt 3

Eksempler: Produkt Molekylær Antal aminovægt (Dalton) syrer Kemisk baserede lægemiddelstoffer: Acetylsalicylsyre 180 Propranolol 259 Biologiske lægemiddelstoffer: Calcitonin 4,500 32 Væksthormon 22,000 191 Erythropoietin 30,000 165 Faktor VIII 264,000 2332 Fremstilling Der er stor forskel på fremstilling af henholdsvis kemisk baserede lægemiddelstoffer og biologiske lægemiddelstoffer, hvor sidstnævnte for det meste er proteinbaserede lægemidler. Fremstilling af kemisk baserede lægemiddelstoffer foregår ved at blande kemikalier og reagenser sammen under anvendelse af kontrollerede og forudsigelige kemiske reaktioner. Fremstilling af biologisk proteinbaserede lægemiddelstoffer sker ved at høste det protein som bliver produceret og udskilt af en levende organisme fra eks. en bakterie eller en gærcelle. Kemiske lægemiddelstoffers egenskaber er således veldefinerede, og lægemidler fremstillet af forskellige producenter kan testes og sammenlignes via kendte og forudsigelige analysemetoder i laboratoriet. Det er derfor muligt at opnå 100 % identitet mellem denne type lægemiddelstoffer. Egenskaberne ved det biologiske lægemiddel er påvirkelige af udstyr, råvarer, procesparametre samt de analysemetoder, der anvendes til at kontrollere processerne. Ethvert biologisk lægemiddels egenskaber kan således påvirkes i selve produktionsprocessen. Biologisk protein-baserede lægemidler, fremstillet af forskellige producenter, kan variere i strukturelle detaljer og konformation, glykosylering, derivater/nedbrydningsprodukter, samt forskellige urenheder. Selv om disse egenskaber hver især kan måles med en række forskellige analysemetoder, er det ikke muligt 100 % kvantitativt at sammenligne alle varianter, ligesom der ikke forefindes metoder, der kan forudsige, hvilken indflydelse disse egenskaber har på et produkts effekt eller indflydelse på patientsikkerhed. Et særligt problem ved biologiske proteiner er, at de normalt er immunogene, d.v.s., at patienten kan udvikle antistoffer mod lægemidlet. Dette fænomen kan være betydningsløst, men i nogen tilfælde kan det medføre ændret virkning og/eller udvikling af bivirkninger. Da 4

selv subtile ændringer i fremstillingsmåde kan medføre ændringer i lægemidlets detaljerede struktur, konformation eller urenhedsprofil, betyder det, at biologiske proteiner fra forskellige producenter kan have forskellig virkning og/eller sikkerhed. Biologiske lægemidler (primært proteinbaserede) er så store og komplicerede, at det ikke er muligt at lave en egentlig kopi, men alene et lægemiddel, der er tilsvarende referencelægemidlet, som det sammenlignes med. Forskelle i anvendte råvarer, fremstillingsprocesserne og molekylære karakteristika kan medføre sikkerhedsforskelle mellem det biosimilære lægemiddel og referencelægemidlet. Der er krav til løbende optimering af produktionsprocesser for alle lægemidler. For alle biologiske lægemidler (originalt eller biosimilært) skal fremstilleren gennemføre omfattende undersøgelser for at opnå myndighedsgodkendelse af produktionsændringer til sikring af, at det pågældende biologiske lægemiddel (originalt eller biosimilært) fortsat har de samme egenskaber som det oprindeligt godkendte lægemiddel. Godkendelse af biosimilære lægemidler Alle biologiske produkter (originale eller biosimilære) indsendt efter 1. januar 1995 skal godkendes af det europæiske lægemiddelagentur i London via den centrale godkendelsesprocedure. Godkendelse af biosimilære lægemidler kræver såvel farmaceutisk, non-klinisk som klinisk dokumentation, der kan bekræfte, at de to produkter er sammenlignelige indenfor nærmere fastsatte specifikationer. I modsætning hertil kan godkendelse af generika baseret på små molekyler foretages uden andre kliniske studier end bioækvivalens studier, da de kan påvises at være identiske med referenceproduktet. Det fremgår af EU's lægemiddeldirektiv, hvilke betingelser der skal være opfyldt for at kunne få en godkendelse af et biosimilært produkt. Således skal der fremlægges supplerende oplysninger, som dokumenterer, at den non-kliniske og kliniske profil svarer til referencelægemidlet (et originalprodukt). Det fælles europæiske lægemiddelagentur (EMA) har udviklet videnskabelige guidelines, som fastlægger krav til, hvilken dokumentation der skal udvikles for forskellige typer biosimilære lægemidler. Kontinuerlige myndighedsevalueringer pågår for at identificere, om visse nyere produktgrupper kræver sine egne biosimilære guidelines. Direktiv 2003/63/EF af 25. juni 2003, Annex 1, del II. sektion 4 De oplysninger, der skal gives, skal ikke begrænses til modul 1, 2 og 3 (farmaceutiske, kemiske og biologiske data) suppleret med data om bioækvivalens og biotilgængelighed. Det afgøres i det konkrete tilfælde og i overensstemmelse med de relevante videnskabelige retningslinjer, hvilke og hvor mange supplerende data (dvs. toksikologiske og andre ikke-kliniske og egnede kliniske data) der skal fremlægges. Da der findes mange forskellige biologiske lægemidler, afgør den kompetente myndighed under hensyntagen til hvert enkelt lægemiddels særlige kendetegn, i hvilket omfang der er behov for at kræve bestemte undersøgelser som fastlagt i modul 4 og 5. 5

Det fremgår af retningslinjerne som offentliggjort af agenturet, hvilke generelle principper der skal anvendes, idet der tages hensyn til det pågældende biologiske lægemiddels kendetegn. Såfremt det oprindeligt godkendte lægemiddel har mere end en indikation, skal effektiviteten og sikkerheden af det lægemiddel, der påstås at svare til dette, godtgøres eller om nødvendigt påvises særskilt for hver af de påståede indikationer. Indikationer De biosimilære lægemidler godkendes i visse tilfælde med færre indikationer og / eller administrationsformer og/eller veje end referencelægemidlet. Dette kan skyldes, at producenten ikke har ansøgt om alle disse af forretningsmæssige årsager, eller at der ikke har været tilstrækkelig dokumentation for at opnå disse. Forskelle i den tredimensionelle struktur eller urenhedsprofilen kan betyde, at det biosimilære lægemiddel kun besidder nogle af referencelægemidlets egenskaber. Systematisk off label use bør derfor undgås i behandlingen med biologiske lægemidler Omfanget af non-kliniske og kliniske forsøg for biosimilære lægemidler vurderes per indikation af det fælles europæiske lægemiddelagentur (EMA). Dette betyder, at en indikationsudvidelse for et biologisk lægemiddel ikke automatisk bliver godkendt for et andet biologisk lægemiddel herunder et biosimilært med tilsvarende aktive indholdsstof, uden at en solid faglig argumentation foreligger. Muligheden for skift mellem biologisk lægemidler (originalt eller biosimilært) er ikke Lægemiddelagenturets ressortområde at tage stilling til. Dette er et nationalt anliggende, som besluttes af de nationale myndigheder. Immunogenicitet (antistofdannelse) Næsten alle biologiske lægemidler (originalt eller biosimilært) er immunogene, d.v.s. at patienten kan udvikle antistoffer mod lægemidlet. Forekomsten af antistoffer varierer fra ekstremt sjældent til en forekomst hos mere end 50 % af patienterne. På nuværende tidspunkt er det ikke muligt at forudsige antistofdannelse, og ingen kender betydningen af størrelsen af stigningen, - et forhold, som først kan vurderes på længere sigt. Immunogeniciteten af biologiske lægemidler (originale eller biosimilære) kan alene evalueres via non-kliniske og kliniske undersøgelser og post marketing lægemiddelovervågning. Påvirkning af antistofdannelse kan blandt andet ske på grund af patient- og sygdomsrelaterede faktorer, genetiske faktorer, samtidig anden lægemiddelbehandling samt administrationsvej og lægemiddelformulering. Den kliniske betydning af antistofdannelsen kan variere fra at være a) uden betydning, b) ændre effekten af lægemidlet eller c) medføre alvorlige bivirkninger. Blandt de mere sjældne bivirkninger er set problemer, hvis antistoffer til biologiske lægemidler kryds-reagerer med endogene faktorer og dermed kan bevirke alvorlig toksicitet, hvis de endogene faktorer har en betydende biologisk funktion. Dette forhold blev eksempelvis illustreret ved en stigning i antallet af Pure Red Cell Aplasia, som er en alvorlig, om end yderst sjælden, form for anæmi, hos patienter, som blev behandlet med rekombinant erythropoeitin. Stigningen blev forårsaget af ændringer i formuleringen af det biologiske produkt, jf. eksempel 1 herunder. 6

Nedenfor er summeret eksempler beskrevet i videnskabelige tidsskrifter: Examples: 1. Change of formulation and administration led to pure red cell aplasia in patients receiving EPO treatment: Following change of formulation of Eprex a group in Paris identified 12 EPO-treated patients with antibody-mediated Pure Red Cell Aplasia (PRCA); 11 of these patients were on hemodialysis and had received subcutaneous Eprex (Johnson & Johnson). In 2002, authorities in Europe, Australia, Singapore, and Canada mandated Eprex by IV route to hemodialysis patients, and the relevant manufacturers added Teflon coating to prefilled syringes of Eprex; PRCA cases subsequently decreased by 90 percent. By 2003, 180 Eprexassociated PRCA cases were identified in Europe, Canada, Australia, and Asia, despite improvements in handling. Since 2002, FDA safety databases include information on 59 new cases of antibody-associated PRCA, primarily associated with subcutaneous epoetin alfa and darbepoetin that does not contain HSA. (Transfusion 2008, Aug 48 (8) 1754-62). 2. Interferon (IFN) beta for treatment of Multiple Sclerosis (MS(s): Three different IFN beta reparations are currently used for the treatment of patients suffering from MS. Two of the preparations IFN beta-1a has identical amino acid sequence, while two substitutions are observed in IFN beta-1b. These minor differences in preparation, formulation, administration etc. have led to significant differences in the immunogenicity of the products. Antibodies induced against one preparation usually cross-react with the other preparations (Ross et al, Ann Neurol 2000, 48(5) 706-12)). 3. Others: Furthermore some companies have observed issues regarding immunogenicity in the post marketing phase (e.g. Roceron (IFN alpha-2a, Roche) and Rebif (IFN beta-1b, Serono) resulting in follow up modifications of formulation in order to reduce immunogenicity) (various sources). Pharmacovigilance Det er væsentligt, især i forbindelse med anvendelse af biologiske lægemidler (originalt eller biosimilært), at kunne identificere og spore det konkret udleverede produkt (handelsnavn, producent og batchnummer) i tilfælde af, at der opstår bivirkninger under behandlingen. Her tænkes både på risikoen for immunogene reaktioner samt evt. ændret effekt/dosering. Det er således præciseret i den overordnede guideline om biosimilære lægemidler ( Guideline on Similar Biological Medicinal Products, CHMP/437/04 af 30. oktober 2005): It should be recognized that, by definition, similar biological medicinal products are not generic medicinal products, since it could be expected that there may be subtle differences between similar biological medicinal products from different manufacturers or compared with reference products, which may not be fully apparent until greater experience in their use has been established. Therefore in order to support pharmacovigilance monitoring, the specific medicinal product given to the patient should be clearly identified Da der ikke findes metoder, der prediktivt kan bestemme varianters indflydelse på et lægemiddels virkning og sikkerhed, er der i de generelle bestemmelser omkring pharmacovi- 7

gilance anført, at for biologiske lægemidler er det væsentligt, at det ordinerede lægemiddel til den pågældende patient altid skal kunne identificeres præcist (handelsnavn, producent og batchnummer). Dette gælder for lægemidler udleveret såvel via apoteker som hospitaler. I Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Pharmacovigilance for medicinal products for human use Chapter I.4 er det præciseret således+: For adverse reaction reports relating to biological products, the definite identification of the product with regard to its manufacturing is of particular interest. Therefore, Marketing Authorization Holders should give advice to reporters to provide the name of the medicinal product (in accordance with article 1 (20) of directive 2001/83/EC, see Annex I.3) and the batch number and should follow up the reports where this information is missing For erythropoietinholdige lægemidler fastsættes det således nu i produktresumeet, at det udleverede produkt tydeligt skal kunne spores fra patient til producent. Substitution Som det fremgår i afsnittet fremstilling, er et centralt element for generiske lægemidler (kemisk fremstillede), at den kemiske struktur for det aktive indholdsstof i det generiske lægemiddel er det samme som i det originale lægemiddel, og der findes metoder som kan påvise dette 100 %. Der er derfor mulighed for ved kemisk fremstillede lægemidler at substituere mellem synonyme lægemidler med samme styrke og sædvanligvis samme lægemiddelform, og hvor der er påvist direkte terapeutisk ækvivalens eller bioækvivalens. Mere information om substitution findes på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside på følgende link: http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/vislsartikel.asp?artikelid=6410 I modsætning hertil findes der ikke tilstrækkeligt avancerede teknologiske metoder til at påvise 100 % identitet mellem forskelligt fremstillede biologiske lægemidler. Biosimilære lægemidler er således sammenligneligt med det originale referencelægemiddel, men ikke identisk med det. Da små variationer mellem proteinbaserede lægemidler kan medføre forskelle i de biologiske og kliniske egenskaber, kan eksisterende regler for generika ikke anvendes, herunder mulighed for substitution. Skift frem og tilbage mellem forskelligt fremstillede biologiske proteinbaserede lægemidler kan medføre særlig risiko for den enkelte patient på grund af den potentielle risiko for alvorlige antistofreaktioner (immunogenicitet) og bør derfor undgås. I tilfælde af, at det er nødvendigt, bør skift kun gennemføres efter forudgående aftale med den behandlende læge og en konkret vurdering af den enkelte patient. Lægemiddelagenturet har specifikt udtalt skriftligt, at: Since biosimilars and biological reference products are not identical, the decision to treat a patient with a reference product or a biosimilar medicine should be taken following the opinion of a qualified health professional 8

http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/medicine_qa/2009/12/wc50002 0062.pdf Samtidig skal det bemærkes, at grundet de ovennævnte omtalte forskelligheder mellem biologiske lægemidler (originale som biosimilære) skal disse derfor altid ordineres via deres handelsnavn. Af hensyn til patientsikkerheden har en række europæiske medlemslande lande forbudt automatisk substitution af biologiske lægemidler via national lovgivning eller har rådgivet om anvendelsen af biologiske lægemidler (herunder ordination via handelsnavn). Eksempler på lande er Belgien, Frankrig, Italien, Spanien og Sverige. 9