INTERAKTIONER MELLEM MAD OG LÆGEMIDLER (FLI) Af Kim Dalhoff
Konsekvenser Interaktioner mellem føde og lægemidler kan føre til en utilsigtet nedsættelse eller øgning af lægemidlets effekt. Konsekvenser i form af behandlingssvigt eller udvikling af toksiske bivirkninger kan bidrage til øget sygelighed og medføre forlængelse af behandlingstid eller indlæggelse.
Mekanismer Føde-lægemiddelinteraktioner (=FLI) kan inddeles i farmakokinetiske og farmakodynamiske. Farmakokinetiske FLI, hvor fødeindtagelsen interagerer med lægemidlets absorption, fordeling, metabolisme eller elimination, er langt de hyppigste. Kun få eksempler på farmakodynamiske FLI, hvor elementer fra føden interagerer med lægemidlet på dettes virkningssted i organismen.
Vigtige farmakokinetiske begreber Absorption Distribution Metabolisme Elimination
Plasmakoncentrations/tidskurve Tmax Cmax AUC T½
Biotilgængelighed (= bioavailability)
Lægemidlets egenskaber Lægemidlernes fysisk-kemiske egenskaber har betydning for deres potentiale for FLI. Forskellige lægemidler fra samme stofgruppe som forskellige formuleringer af identiske lægemidler kan have vidt forskellige kemiske egenskaber og dermed forskellige FLI. Dog ikke generelt muligt alene ud fra kendskab til et lægemiddels fysisk-kemiske egenskaber at forudsige FLI.
Måltidets egenskaber Måltidets størrelse, sammensætning og nøjagtige tidsmæssige relation til lægemiddelindtagelsen har indflydelse på udvikling af FLI. Således øges biotilgængeligheden af lipofile lægemidler ofte af fedtrig føde enten som følge af øget opløselighed (fx isotretinoin) eller ved af stimulation af galdesekretionen (fx griseofulvin). Omvendt kan fiberrig føde reducere biotilgængeligheden af visse lægemidler som følge af binding til fiberkomponenterne (fx digoxin). Forholdene ofte dårligt belyst, og tillige anvendes flere forskellige definitioner på faste. Generelt forstås ved faste i denne sammenhæng, at fødeindtagelse undlades i mindst 1 time før og mindst 2 timer efter lægemiddelindtagelsen.
Farmakokinetiske effektmål Ændringer i biotilgængelighed som følge af fødeindtagelse et centralt farmakokinetisk effektmål. Biotilgængelighed afhænger af lægemiddelabsorption og en eventuel firstpass metabolisme. Ændringer i omfanget af lægemiddelabsorption enten som følge af en direkte kemisk reaktion mellem lægemiddel og føde (fx kelat-dannelse) eller som følge af det fysiologiske respons på fødeindtagelse (fx ændring i ventrikel-ph, galdesekretion og GI motilitet) er den dominerende årsag til betydende farmakokinetiske FLI. FLI, hvor kun hastigheden af lægemiddelabsorptionen påvirkes er hyppige, men sjældent klinisk relevante. Dog kan en høj absorptionshastighed give anledning til høje maksimalkoncentrationer, der kan være ledsaget af koncentrationsafhængige bivirkninger. For andre lægemidler deriblandt mange antibiotika afhænger lægemiddeleffekten snarere af det tidsrum, hvor stofkoncentrationen overstiger en vis terapeutisk grænseværdi. FLI, der påvirker metabolisme, fordeling eller elimination er sjældne.
Kliniske effektmål Der er ikke altid er en simpel sammenhæng mellem farmakokinetiske effektmål og farmakologisk effekt. Derfor kan ændringer i biotilgængelighed kun indicere, at en FLI er til stede. For at afgøre om FLI også har klinisk betydning, må indvirkningen på lægemidlets farmakologiske effekt kvantificeres. De benyttede effektmål vil da afhænge af typen af lægemiddeleffekt (fx antibakteriel, antihypertensiv, lipidsænkende eller antikoagulerende effekt), og for mange lægemidler er en simpel eller nøjagtig kvantitering af den farmakologiske effekt ikke mulig.
Vigtige føde-lægemiddelinteraktioner Bisfosfonater Isoniazid Ketoconazol Tetracyklin Ciprofloxacin Warfarin
Midler mod knoglesygdomme (bisfosfonater) For bisfosfonater er effekten af fødeindtagelse meget markant som følge af udtalt kelatdannelse med divalente kationer i føden. Biotilgængeligheden af clodronat reduceres med 31% ved indtagelse ½ time før et måltid, med 90% ved indtagelse til et måltid, og er fortsat efter 2 timer reduceret med 66%. Tilsvarende reduceres biotilgængeligheden af alendronat med 85-90% ved indtagelse samtidig med og i mindst 2 timer efter et måltid, hvilket kan medføre behandlingssvigt. Indtagelse af kaffe eller appelsinsaft er tilstrækkeligt til at reducere biotilgængeligheden af alendronat med 60%. Clodronat og alendronat skal således indtages med vand mindst 2 timer efter og mindst ½-1 time før fødeindtagelse (fx før morgenmåltidet). For etidronat giver samtidig fødeindtagelse anledning til 100% malabsorption, mens dosering i midten af en 4-timers faste periode giver fuld klinisk effekt.
Tuberkulosemidler (isoniazid) Fødeindtagelse nedsætter biotilgængelighed af isoniazid med 12-43%, hvilket kan give risiko for behandlingssvigt. Isoniazid er endvidere en monoaminoxidasehæmmer, hvorfor forsigtighed med tyraminholdige fødevarer må anbefales. For rifampicin reduceres biotilgængeligheden med op til 26%, men da tidsrummet med baktericide koncentrationer ikke påvirkes, er risikoen for behandlingssvigt ringe.
Antimykotika (ketokonazol) Biotilgængeligheden af itraconazol kapsler øges med 31-163% ved samtidig fødeindtagelse, hvilket afspejles i et bedre klinisk respons. Interaktionen tilskrives effekten af mavesyre, idet itraconazol er en svag base, der kun er opløselig ved lavt ph. Biotilgængeligheden af griseofulvin øges med 37-120% ved samtidig fedtrig fødeindtagelse, men ikke ved indtagelse af kulhydrat eller protein. Hos børn øges biotilgængeligheden af griseofulvin med 900% ved indtagelse med mælk, og indtagelse ved faste giver risiko for behandlingssvigt.
Tetracycliner Biotilgængeligheden af tetracyclin reduceres med 46-57% ved samtidig fødeindtagelse, med 50-65% ved samtidig indtagelse af mælkeprodukter og med op til 81% ved samtidig indtagelse af jern pga. kelatdannelse. Dette giver risiko for behandlingssvigt over for visse lavfølsomme organismer. Selv beskeden anvendelse af mælk i te eller kaffe er tilstrækkeligt til at reducere absorptionen af tetracyclin med 49%. Alle tetracycliner har høj affinitet for kelatdannelse med polyvalente kationer (fx jern, calcium, magnesium og aluminium), som kan indeholdes i forskellige kosttilskud.
Quinoloner (ciprofloxacin) Biotilgængeligheden af ciprofloxacin påvirkes ikke af fødeindtagelse, men reduceres med 30-36% ved indtagelse af mælkeprodukter pga. kelatdannelse. Da ciprofloxacin sjældent væsentligt overdoseres, kan dette medføre risiko for behandlingssvigt over for moderat følsomme organismer. Ligeledes reduceres biotilgængeligheden af norfloxacin med 42-52% ved indtagelse af mælkeprodukter. Også sondeernæringsprodukter kan pga. indholdet af divalente kationer (fx. jern, magnesium og zink) give anledning til kelatdannelse med quinoloner.
Antikoagulantia (warfarin) Biotilgængeligheden af warfarin påvirkes ikke af fødeindtagelse. Derimod nedsættes effekten af warfarin som følge af direkte antagonisme ved indtagelse af K-vitaminholdige fødevarer som kål, broccoli og lever samt diverse ernæringspræparater og kosttilskud. Enkeltstående eksessiv indtagelse af K-vitaminholdige fødevarer fører dog ikke til klinisk betydende ændring af den antikoagulerende effekt, og behandlingsresistens ses først ved betydelig daglig indtagelse gennem mindst en uge. Trods lavt K-vitaminindhold kan stor indtagelse af avocado nedsætte effekten af warfarin, men mekanismen er ukendt.
En enkelt dosis grapefrugtjuice øger Cmax og AUC for en enkelt dosis amiodaron med henholdsvis 84% og 50%. Grapefrugtjuice hæmmer totalt produktionen af amiodarons aktive metabolit (N-DEA), med risiko for tab af amiodarons antiarrytmiske effekt. Ved samtidig indgift af amiodaron og grapefrugtjuice observeres nedsat effekt af amiodaron på PR-intervallet på ECG'et, i forhold til indgift af amiodaron og placebo. Mekanisme: hæmning af amiodarons omsætning i CYP3A4
Grapefruit juice - Drug Interactions DG Bailey et al. Interactions of citrus juices with felodipine and nifedipine. Lancet 1991; 337: 268 Modes of Action: Selective downregulation of CYP3A4 in the small intestine Nifedipine, felodipine, nisoldipine, nitrendipine, triazolam, midazolam, terfenadine, cyclosporine.
200 ml double-strength grapefruit juice 3 times daily for 2 days
Grapefruit juice - Drug Interactions Lipid lowering agents Lovastatin BIO 1400 % Atorvastatin BIO 200 % Simvastatin BIO 1500 % Pravastatin BIO * Fluvastatin BIO *
Grapefruit juice - Drug Interactions Terfenadine (antihistamine) Almost complete presystemic metabolism by CYP3A4 The parent compound has arrhytmogenic properties (prolongation of QTc interval) The drug was removed from the US market after a sudden unexpected death of a 29- year old healthy man ascribed to a drug - grapefruit juice interaction
Ca-antagonister Karbamazepin Proteasehæmmere Ciklosporin Kinidin Erytromycin Terfenadin Tamoxifen Midazolam Triazolam CYP3A4 Expression Lever, tyndtarm Modelstoffer Erytromycin, Midazolam, (Kinidin) Induktorer Karbamazepin Rifampicin Perikon Inhibitorer Itrakonazol Ketokonazol Erytromycin Nefazodon Proteasehæmmere Grapefrugtjuice
Cranberry; Vaccinium macrocarpon; Tranebær Et åbent, randomiseret, overkrydsningsforsøg med 3 arme: warfarin, warfarin+tranebær og warfarin+hvidløg 12 raske frivillige mænd i alderen 20-35 år Kendte CYP2C9 og VKORC1 genotyper 25 mg warfarin alene eller efter 2 ugers forbehandling med tranebær-kapsler (2 x 3 dgl) (eller hvidløg)
Håndtering af FLI? Præparatskift Dosisjustering Klinisk monitorering Plasma-koncentrationsmonitorering
Konklusion (1) Stor variation i omfang og klinisk relevans af FLI. De vigtigste tilfælde er forbundet med stor risiko for behandlingssvigt ved fødeindtagelse. For en del lægemidler er der farmakokinetisk evidens for en FLI, uden væsentlig påvirkning af kliniske effekt For visse lægemidler medfører fødeindtagelse en øget biotilgængelighed og klinisk effekt, der oftest er hensigtsmæssig. For lægemidler med et snævert terapeutisk index (TI), kan selv små ændringer i dosis/respons-forhold have stor konsekvens.
Konklusion (2) Hos enkelte patienter, hvor vedligeholdelsesdosis af et sådant lægemiddel varierer uforklarligt, kan FLI være en årsag, og lægemiddelindtagelse med en fast måltidsrelation bør forsøges. For lægemidler, hvor samtidig fødeindtagelse mindsker de subjektive gener for patienten, kan kendskab til disse forhold hjælpe til at sikre komplians. Mange variable forhold hos patienter så som kostvaner, sygdomstilstande, polyfarmaci, komplians og særlig følsomhed for enkelte lægemidler gør, at behandlingen ofte må individuelt tilpasses patienten. Lægen (diætisten) må forudsættes at have kendskab til potentielle FLI og derudfra afgøre, om de er relevante for den enkelte patient.
Tak og velbekomme! Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs 2002; 62: 1481-1502