BILAG I PRODUKTRESUME 1
1. LÆGEMIDLETS NAVN PAXENE 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Et engangshætteglas indeholder 6 mg/ml paclitaxel (30 mg paclitaxel i 5 ml eller 150 mg paclitaxel i 25 ml). For hjælpestoffer, se 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Koncentrat til infusionsvæske, opløsning. PAXENE er en klar, farveløs til svag gullig, tyktflydende opløsning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer PAXENE anvendes til behandling af patienter med fremskreden AIDS relateret Kaposi's sarcoma, som det ikke er lykkedes at behandle med forudgående liposomal anthracyclin terapi. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosis og administration: Paclitaxel bør kun gives under opsyn af en kvalificeret specialist i onkologi på hospitalsafsnit, der er specialiserede i indgift af cytotoksiske stoffer. Den anbefalede dosis PAXENE er 100 mg/m 2 givet som en 3-timers intravenøs infusion hver anden uge (se Instruktioner for anvendelse og behandling, afsnit 6.6). Rutinemæssig førbehandling anbefales for at undgå alvorlige hypersensitive reaktioner (se "Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen", afsnit 4.4). Paclitaxel bør gives gennem et infusion aggregat (pumpe) med anvendelse af ikke-pvcholdige slanger og forbindelsstykker. Et inline filter med en mikroporøs membran, der er mindre end 0.22 mikrometer bør tilsluttes de intravenøse slanger under infusion af PAXENE. Justering af dosering under behandlingen: Behandling med paclitaxel bør ikke gentages før antallet af neutrofile granulocytter er mindst 1.000 celler/mm 3 og antal thrombocytter er på mindst 75.000 celler/mm 3. Patienter, der har alvorlig neutropeni (neutrofile granulocytter < 500 celler/mm 3 i en uge eller mere) eller alvorlig perifer neuropati under behandling med PAXENE, bør få reduceret dosis med 25% til 75 mg/m² ved efterfølgende behandlinger med PAXENE. Særlige patientgrupper: Patienter med nedsat leverfunktion: 2
Der er ikke gennemført undersøgelser i patienter med nedsat leverfunktion. Der findes ikke tilstrækkelige oplysninger til at anbefale ændringer i dosering for disse patienter (se Farmakokinetiske egenskaber). Patienter med svært nedsat leverfunktion bør ikke behandles med paclitaxel. Patienter med nedsat nyrefunktion: Der er ikke gennemført undersøgelser i patienter med nedsat nyrefunktion og der findes ikke tilstrækkelige data til at anbefale doseringer (se Farmakokinetiske egenskaber). Pædiatrisk anvendelse: Sikkerhed og effekt er ikke påvist for børn (under 18 år). Derfor frarådes paclitaxel til pædiatrisk anvendelse. Ældre patienter: Der er ikke gennemført formelle undersøgelser til vurdering af sikkerhed og effekt af paclitaxel hos ældre patienter (over 65 år). Derfor frarådes paclitaxel til ældre patienter. 4.3 Kontraindikationer Sygdomshistorie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for paclitaxel eller polyoxyethyleret ricinusolie. Svært nedsat leverfunktion. Neutropeni på mindre end 1,000 celler/mm 3 ved behandlingsstart. Samtidige, ukontrollerede alvorlige infektioner. Graviditet og amning. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen PAXENE indeholder ethanol (49,7% v/v). Da hver ml PAXENE indeholder 392 mg ethanol, bør en eventuel indvirkning på CNS og andre bivirkninger tages i betragtning. PAXENE indeholder også polyoxyethyleret ricinusolie, som kan provokere en allergisk reaktion. Patienterne bør observeres omhyggeligt under de første omgange af behandlingen. De nødvendige lægemidler bør være lettilgængelige i tilfælde af alvorlige ovefølsomhedsreaktioner. Patienterne bør rutinemæssigt modtage præmedicinering med en kortikosteroid-, en antihistamin- og en H 2 -receptor antagonistindsprøjtning for at undgå alvorlige overfølsomhedsreaktioner. Følgende præmedicinering anbefales: Dexamethason (8-20 mg) indtages gennem munden eller intravenøst 12 og 6 timer før paclitaxel, chlorpheniramin 10 mg intravenøst eller et ekvivalent antihistamin 30 til 60 minutter før paclitaxel og cimetidin (300 mg) eller ranitidin 3
(50 mg) intravenøst 30 til 60 minutter før paclitaxel. De nødvendige lægemidler bør være lettilgænglige i tilfælde af alvorlige overfølsomhedsreaktioner. Overfølsomhedsreaktioner: Mindre symptomer såsom rødmen eller hudreaktioner kræver ikke en afbrydelse af bahandlingen. Alvorlige reaktioner såsom hypotension, der kræver behandling, dyspnø, der kræver bronchiedilatorer, angioødemer eller generel urticaria kræver imidlertid øjeblikkelig ophør af behandlingen med paclitaxel og intensiv symptomatisk behandling. Patienter, der har udvist en alvorlig reaktion, bør ikke senere behandles med dette produkt. Se også "Bivirkninger", afsnit 4.8. Hæmatologi: Paclitaxel forårsager hæmning af knoglemarven. Derfor bør der ofte gennemføres komplette blodtællinger på alle patienter under behandling. Patienter med et leukocyttal på under 1.000 celler/mm 3 før behandlingen bør ikke behandles med paclitaxel. Patienter med alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm 3 i 7 dage eller mere) under et forløb med paclitaxel eller neutropeni-sepsis bør have deres dosis af paclitaxel nedsat til 75 mg/m 2 i de efterfølgende behandlinger. Patienterne bør ikke undergå efterfølgende behandlinger med paclitaxel før deres leukocyttal når et niveau på > 1.000 celler/mm 3 og blodpladetallet når et niveau på > 75.000 celler/mm 3. I de kliniske studier har hovedparten af AIDS-patienterne fået et middel til stimulering af deres hvide blodlegemer (G-CSF). Mucositis: Alvorlige tilfælde af mucositis er sjældne ved behandling med den anbefalede dosering og dosisintervaller for PAXENE. Hvis alvorlige tilfælde skulle opstå, bør doseringen af paclitaxel nedsættes til 75 mg/m 2. Neuropati: Skønt tilfælde af perifer neuropati er hyppige (26%), er alvorlige tilfælde af perifer neuropati sjældne (< 2%) under behandling med den anbefalede dosis og dosisintervaller for PAXENE. Hvis alvorlige reaktioner skulle opstå, bør en fortsat behandling afvejes overfor risici. Hvis behandlingen fortsættes, bør doseringen af paclitaxel nedsættes til 75 mg/m 2. Ledningsforstyrrelser i hjertet og arytmi: For patienter, der behandles med paclitaxel, er alvorlige ledningsforstyrrelser sjældne. Hvis patienter under behandling med paclitaxel udvikler betydelige ledningsforstyrrelser, anbefales passende terapi og vedvarende observation ved de efterfølgende behandlingsforløb. Hypotension, hypertension og bradycardia er observeret under behandling med paclitaxel, men patienterne er ofte asymptomatiske og kræver ikke behandling: hyppig observation af vitale funktioner i løbet af de første timer af infusionen anbefales. Et enkelt tilfælde af hjertesvigt i forbindelse med PAXENE er observeret i den kliniske AIDS-KS undersøgelse. Lette elektrokardiogram ændringer er observeret ved behandling med paclitaxel. Monitorering af hjerterytme anbefales kun i tilfælde af patienter med alvorlige ledningsforstyrrelser eller arytmi. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke gennemført formelle undersøgelser af kliniske interaktioner med andre lægemidler og PAXENE. 4
Da paclitaxel metaboliseres af cytochrome P450 3A4 og 2C8, bør anden medicin, der hæmmer (f.eks. erythromycin, fluoxetin) eller inducerer (f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenytoin) disse enzymer, anvendes med forsigtighed, da de eventuelt kan påvirke paclitaxel s farmakokinetik. Undersøgelser af AIDS-KS patienter, der tog PAXENE og andre medikamenter samtidigt, viser at den systemiske clearance af paclitaxel var betydeligt lavere (p<0.05) i tilfælde, hvor der blev givet nelfinavir og ritonavir, men ikke i kombination med indinavir. Der findes ikke tilstrækkelig oplysning om interaktioner med andre protease inhibitorer. Derfor bør PAXENE gives med forsigtighed til patienter, der samtidig behandles med protease inhibitorer. 4.6 Graviditet og amning Paclitaxel i en intravenøs dosis på 0.6 mg/kg/dag havde toksisk effekt på forplantning og fosterudvikling hos rotter. PAXENE er kontraindiceret under graviditet. Kvindelige patienter bør oplyses om ikke at blive gravide under behandling med PAXENE og bør i tilfælde af graviditet straks oplyse deres behandlede læge herom. Det er uvist, om paclitaxel udskilles i modermælken. Derfor anbefales det at ophøre med amning under PAXENE terapi. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Efter en infusion af PAXENE kan patientens evne til udføre krævende opgaver (køre bil, køre maskiner osv.) være nedsat grundet alkoholindholdet i PAXENE. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger hos 107 AIDS-KS patienter, behandlet i en ikke-kontrolleret Phase II undersøgelse blev vurderet som muligvis eller sandsynligvis relateret til PAXENE. Hæmatologi: Hæmning af knoglemarvs funktionen var den vigtigste dosisbegrænsende toksicitet med PAXENE. Neutropeni er den vigtigste hæmatologiske toksicitet. Under det første behandlingsforløb opstod alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm 3 ) hos 20% af AIDS-KS patienterne. I den samlede behandlingsperiode blev alvorlig neutropeni rapporteret hos 39% af AIDS-KS patienterne. Neutropeni var tilstede i over syv dage hos 41% af patienterne og i 30-35 dage hos 8% af patienterne. Neutropeni var overstået indenfor 35 dage hos alle de patienter, der blev fulgt op. Forekomsten af Grad 4 neutropeni, som varede i 7 dag eller derover, var 22%. Neutropeniske febertilfælde i forbindelse med PAXENE blev rapporteret hos 14% af AIDS- KS patienterne og i 1,3% af behandlingsforløbene. Der var tre tilfælde (2,8%) i AIDS-KS undersøgelsen af sepsis med dødelig udgang under behandling med PAXENE relateret til lægemidlet. Trombocytopeni blev set hos 50% af AIDS-KS patienterne og var alvorlig (< 50.000 celler/mm 3 ) hos 9%. Kun 14% oplevede et fald i deres trombocyttal til under 75,000 celler/mm 3 mindst en gang i løbet af behandlingen. Tilfælde af blødninger i forbindelse med PAXENE blev rapporteret hos < 3% af AIDS-KS patienterne, men blødningerne var lokaliserede. 5
Tilfælde af anæmi (Hb < 11 g/dl) blev konstateret hos 61% af AIDS-KS patienterne, og disse tilfælde var alvorlige (Hb < 8 g/dl) hos 10%. Hos 21% af AIDS-KS patienterne var transfusion af røde blodlegemer nødvendig. Overfølsomhedsreaktioner: Alle patienterne modtog præmedicinering forud for PAXENE (Se afsnittet Dosering og Administration). Overfølsomhedsreaktioner blev konstateret hos 10% af patienterne. Disse reaktioner var alvorlig hos < 3% af patienterne. Se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. Cardiovaskulær: Betydningsfulde cardiovaskulære tilfælde, der muligvis er relateret til PAXENE konstateredes hos < 1% af patienterne. Disse tilfælde omfattede hypertension og hjerteinsufficiens. En AIDS-KS patient døde af hjerteinsufficiens og pulmonal hypertension, som begge vurderes at være relateret til PAXENE. 6
Neurologisk: Perifer neuropati konstateredes hos 26% (alvorlig hos 2%) af patienterne i AIDS-KS undersøgelsen. Arthralgi/Myalgi: Op til 13% og 18% af de AIDS-KS patienter, der blev behandlet, fik konstateret henholdsvis arthralgi og myalgi, hvoraf 1% havde alvorlige symptomer på henholdsvis arthralgi of myalgi. Hepatisk: Blandt AIDS-KS patienterne (hvor mere end halvdelen af patienterne var på protease inhibitorer) med normal leverfunktion ved behandlingsstart, havde 28%, 43% og 44% forhøjelser i henholdsvis bilirubin, alkalisk phosphatase og AST (SGOT). For hver af disse tests var forøgelsen alvorlig i 1% af tilfældene. Gastrointestinal: Svær kvalme, opkastning og diarré blev rapporteret hos mindre end henholdsvis 6%, 7% og 12%,af blandt patienterne. Mucositis blev rapporteret hos under 8% af patienterne, men ingen af disse tilfælde var alvorlige. Reaktion på injektionssted: Reaktioner på injektionsstedet, herunder sekundære reaktioner til extravasation, var generelt milde og bestod af erythema, ømhed, misfarvning af huden eller opsvulmen på injektionsstedet. En specifik behandling af extravasation kendes ikke på nuværende tidspunkt. Andre kliniske tilfælde: Alopeci konstateredes hos op til 68% af AIDS-KS patienterne. Kortvarige hudforandringer på grund af PAXENE blev observeret, men ingen andre toksiske hudreaktioner blev signifikant relateret til behandling med PAXENE. Forandringer i negle (forandringer i pigmentering eller misfarvning af neglelejet) blev observeret hos under 1% af patienterne. Hyppigheden af alvorlig alopeci per behandlingsomgang 10 var < 5%. 4.9 Overdosering Der findes ikke en kendt antidot mod en PAXENE overdosis. I tilfælde af overdosis bør patienten observeres meget nøje. Behandlingen bør rettes mod de forventede vigtigste toksiske virkninger, som er hæmning af knoglemarv, mucositis og perifer neuropati. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske stoffer (taxaner), ATC Kode L01C D01. Den aktive substans i PAXENE er paclitaxel. Den nøjagtige mekanisme i paclitaxels tumorhæmmende aktivitet kendes ikke. Man mener generelt, at paclitaxel fremmer tilstedeværelsen af microtubules, stammende fra tubulin dimer, og forhindrer depolymerisering. Stabilisering resulterer i inhibition af den normale dynamiske 7
reorganisering af det microtubulare netværk, som er essentielt for den vitale interfase og de mitotiske cellefunktioner. Herudover inducerer paclitaxel bundter af microtubuli i hele celleforløbet og mange astere af microtubuli under mitosen. Effekt og sikkerhed af PAXENE blev undersøgt i en enkelt ikke sammenlignende undersøgelse hos 107 patienter med avanceret KS, som tidligere var blevet behandlet med systemisk kemoterapi. Den primære parameter var den bedste tumor respons. Patienterne modtog en 3 timers infusion af PAXENE 100 mg/m², som blev indgivet hver 14. dag. Ud af 107 patienter blev 63 patienter anset for at være resistente overfor liposomal anthracyclin. Denne undergruppe af patienter anses for at udgøre kernegruppen for effekt. Den samlede response (fuldstændig eller delvis respons) efter 15 behandlingsforløb udgjorde 57% (CI 44-70%) af liposomal anthracyclin resistente patienter. Over halvdelen af det samlede responsvar tydeligt efter de første tre behandlingsforløb. Hos liposomal anthracyclin resistente partienter var respons procenten sammenlignelige med den, der findes hos patienter, som aldrig har modtaget en protease inhibitor (55,6%) og hos patienter, som har modtaget én mindst to måneder før behandling med PAXENE (60,9%). Median tiden for progression i kernegruppen var 468 dage (95% CI 257-NE). Det var ikke muligt at beregne median overlevelse for PAXENE, men den nedre 95% grænse var 617 dage hos kernepatienter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter en intravenøs behandling vil plasmakoncentrationerne falde bifasisk eller trifasisk. Fordelingen af paclitaxel er ikkelineær (koncentrationenafhængigt) da den systemiske exponering øges mere end forventet efter en stigning i doseringen. På baggrund af in-vitro studier er niveauet af plasmaproteinbinding blevet rapporteret til at være i intervallet 88-98%. På trods af denne høje proteinbinding fordeles paclitaxel i høj grad til vævene. Efter en intravenøs dosis på 100 mg/m 2 givet som en 3-timers infusion til 19 patienter med AIDS-relateret Kaposi s sarkom, varierede de højeste koncentrationer fra 761 til 2860 ng/ml (gennemsnit 1.530) og gennemsnitsværdien for arealet under plasmakoncentrationen vs. tidskurven (AUC) var på 5619 ng t/ml (variation 2.0609-9.428). Clearance var på 20,6 l/t/m 2 (variation 11-38) og fordelingsvolumet var på 291 l/m 2 (variation 121-638). Den terminale udskillelses halveringstid var gennemsnitligt på 23,7 timer (variation 12-33). Udskillelse gennem nyrerne spiller en mindre rolle i den samlede udskillelse af paclitaxel, hvor under 10% af dosen udskilles som uforandret lægemiddel i urinen. Den største udskillelsesvej er metabolisme efterfulgt af udskillelse via galden; hos seks patienter blev 39% til 87% af en intravenøs dosis (175 mg/m²) udskillet i fæces, og i gennemsnit blev kun 10% af dosen udskilt som uforandret paclitaxel. Adskillige metabolitter er blevet sporet, men kun tre af dem er blevet identificeret: 6 alpha-hydroxypaclitaxel, 3 -para-hydroxypaclitaxel og 6 alpha, 3 -para-dihydroxypaclitaxel. 6 alpha-hydroxypaclitaxel var den overvejende udskilte komponent i fæces. In vitro undersøgelser har påvist, at CYP2C8 og 3A4 er involveret i dannelsen af henholdsvis 6 alpha-hydroxypaclitaxel og 3 -parahydroxypaclitaxel. 5.3. Prækliniske sikkerhedsdata Carcinogenese, mutagenese, nedsat frugtbarhed: 8
Paclitaxel har vist sig at være genotoksisk in vivo (micronucleustest på mus); men det inducerede ikke mutagenicitet i Ames-testen eller Chinese hamster ovary/hydoxantineguanine phosphoribosyl transferase (CHO/HGPRT) genmutations-testen. Paclitaxels carcinogene potentiale er ikke blevet undersøgt. Paclitaxel tilhører imidlertiden klasse substanser, som er potentielt carcinogene på basis af deres virkningsmekanisme. Paclitaxel i små doser på 0,6 mg/kg/dag medførte lav fertilitet og toksicitet på rottefostre. Dyrestudier viste forskellige ikke-reversible toksiske virkninger af paclitaxel på de mandlige kønsorganer i kliniske relevante dosisniveauer. 9
6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Polyoxyethyleret ricinusolie, citronsyre (vandfri) og ethanol (omtrent 392 mg/ml). 6.2 Uforligeligheder Ufortyndet koncentrat bør ikke komme i kontakt med PVC-udstyr eller udstyr til forberedelse af opløsninger til infusion, der indeholder blødgjort PVC. For at udsætte patienten mindst muligt for blødgøringsmidlet DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate), som kan lække fra PVC infusionsposer eller -sæt, bør fortyndede PAXENE opløsninger opbevares i flasker (glas, polypropylene) eller plastikposer (polypropylene, polyolefin) og gives gennem polyethylenforede administrationssæt. Da der ikke findes undersøgelser af forligelighed, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 2 år i en uåbnet hætteglas. Fysisk og kemisk holdbarhed er blevet påvist i mindst 24 timer ved under 25 C og beskyttet mod lys. Set ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges øjeblikkeligt. Hvis det ikke anvendes øjeblikkeligt, er opbevaringstid og -betingelser brugerens ansvar og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2 til 8 C, med mindre fortyndingen har fundet sted under kontrollerede og anerkendte aseptiske forhold. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevar ikke ved over 25 C. Behold containeren i den yderste pakke. 6.5 Emballage (art og indhold) Der findes to pakkestørrelser: 30 mg/5 ml engangsbeholder, hætteglas og 150 mg/25 ml engangshætteglas, pakket i en karton. PAXENE 30 mg hætteglas er en 5 ml klar glasflaske (type I) med vippelåg. PAXENE 150 mg hætteglas er en 30 ml klar glasflaske (type I) med vippelåg. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Forholdsregler ved forberedelse og administration: Paclitaxel er et cytotoksisk kræftlægemiddel, og som med andre potentielt toksiskepræparater, bør der tages visse forholdsregler ved håndtering af PAXENE. Det anbefales, at der anvendes handsker. Hvis PAXENE opløsningen kommer i kontakt med huden, skal huden straks vaskes grundigt med sæbe og vand. Hvis PAXENE kommer i kontakt med slimhinderne, skal slimhinderne straks skylles grundigt med vand. Forberedelse til intravenøs infusion: PAXENE koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal blandes umiddelbart før infusion. PAXENE skal blandes op i 0,9% w/v natriumklorid opløsning til infusion, 5% glukose opløsning til infusion eller 5% glukose i Ringer s 10
opløsning til infusion til en endelig koncentration på 0,3 til 1,2 mg/ml. Fysisk og kemisk holdbarhed er blevet påvist i mindst 24 timer ved under 25 C og beskyttet mod lys. Set ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges øjeblikkeligt. Hvis det ikke anvendes øjeblikkeligt, er opbevaringstid og -betingelser brugerens ansvar og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2 til 8 C, med mindre fortyndingen har fundet sted under kontrollerede og anerkendte aseptiske forhold. Parenterale lægemidler bør undersøges for partikel dannelse og misfarvning før anvendelse. Ved forberedelse kan blandingerne synes uklar, hvilket skyldes opløsningsmidlet. PAXENE bør administreres gennem et i-line filter med en mikroporøs membran på under 0,22 mikrometer. Brug af filterudstyr såsom filtre, der har kort indløb- og udløbsrør i PVC har ikke resulteret i betydlig udlækning af DEHP. Håndtering og bortskaffelse: Procedurerne for rigtig håndtering og bortskaffelse af cytotoksiske lægemidler bør følges. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Storbritannien 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 11
BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 12
A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Norton Healthcare Limited Gemini House Harlow Essex CM19 5TJ Storbritannien Virksomhedsgodkendelse udstedt den 22. oktober 1996 af Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London. B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). 13
BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 14
A. ETIKETTERING 15
OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE TEKST PÅ KARTON FOR PAXENE 30 mg/5 ml PAXENE 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning (paclitaxel) Aktivt substans: Paclitaxel 6 mg/ml (30 mg/5 ml) Øvrige indholdsstoffer: Polyoxyethyleret ricinusolie; citronsyre (vandfri) og 49,7% (v/v) ethanol. Læs venligst vedlagte indlægsseddel. FORSIGTIG: Fortyndes før brug. Det fortyndede præparat indgives ved intravenøs infusion. Se vedlagte indlægsseddel. 5 ml engangshætteglas - Bortkast ubrugt indhold i overensstemmelse med gængse fremgangsmåder for cytotoksiske stoffer. Receptpligtigt lægemiddel. Opbevar ikke ved over 25 C. Opbevar beholderen i den ydre pakning. Opbevares utilgængeligt for børn. EU/X/XX/XXX/XXX Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E162QJ Storbritannien Batchnummer: Udløbsdato: 16
OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN INDRE EMBALLAGE TEKST PÅ HÆTTEGLAS FOR PAXENE 30 mg/5 ml PAXENE (paclitaxel) 6 mg/ml Koncentrat til infusionsvæske, opløsning 30 mg/5 ml Til intravenøs brug. Læs indlægssedlen før brug. Batchnummer: Udløbsdato: 17
OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE TEKST PÅ KARTON FOR PAXENE 150 mg/25ml PAXENE 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning (paclitaxel) Aktivt substans: Paclitaxel 6 mg/ml (150 mg/25 ml) Øvrige indholdsstoffer: Polyoxyethyleret ricinusolie; citronsyre (vandfri) og 49,7% (v/v) ethanol. Læs venligst vedlagte indlægsseddel. FORSIGTIG: Fortyndes før brug. Det fortyndede præparat indgives ved intravenøs infusion. Se vedlagte indlægsseddel. 25 ml engangshætteglas - Bortkast ubrugt indhold i overensstemmelse med gængse fremgangsmåder for cytotoksiske stoffer. Receptpligtigt lægemiddel. Opbevar ikke ved over 25 C. Opbevar beholderen i den ydre pakning. Opbevares utilgængeligt for børn. EU/X/XX/XXX/XXX Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E162QJ Storbritannien Batchnummer: Udløbsdato: 18
OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN INDRE EMBALLAGE TEKST PÅ HÆTTEGLAS FOR PAXENE 150 mg/25 ml PAXENE (paclitaxel) 6 mg/ml Koncentrat til infusionsvæske, opløsning 150 mg/25 ml Til intravenøs brug. Læs indlægssedlen før brug. Batchnummer: Udløbsdato: 19
B. INDLÆGSSEDDEL 20
Indlægsseddel PAXENE 6 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Paclitaxel Læs venligst denne vejledning omhyggeligt igennem, før du får dit koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Den indeholder vigtige oplysninger. Hvis du ønsker at vide mere, skal du spørge din læge. Gem denne vejledning, da du måske vil læse den igen. 1. Om dit koncentrat til infusionsvæske, opløsning Dit koncentrat til infusionsvæske, opløsning hedder PAXENE. Fællesnavnet for den aktive substans er paclitaxel. Det tilhører en lægemiddelgruppe, der kaldes cytostatika. Disse præparater bruges til behandling af kræft. 2. Hvad er der i dit koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Hver ml indeholder: * paclitaxel 6 mg aktivt substans (ækvivalent til 30 mg/5 ml og 150 mg/25 ml) og * (polyoxyethyleret) ricinusolie, citronsyre (vandfri) og ethanol som inaktive indholdsstoffer. Dette præparat indeholder ca. 50 volumen % alkohol. Hvert infusion indeholder indtil 12 g alkohol. PAXENE er en klar, farveløs til let gullig, tyktflydende væske, der fås i hætteglas indeholdende 5 ml eller 25 ml koncentrat. 3. Hvem fremstiller koncentratet til infusionsvæske, opløsning. Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller er Norton Healtcare Limited, Albert Basin, Royal Docks, London E16 2QJ, Storbritannien. 4. Om anvendelse af dit koncentrat til infusionsvæske, opløsning. PAXENE koncentrat til infusionsvæske, opløsning anvendes til behandling af fremskreden AIDS-relateret Kaposis Sarkom, når visse andre behandlinger (liposomal anthracyclin terapi) har været forsøgt, men som ikke har virket. Det er en tumor, der opstår fra blodkar i huden eller i de indre organer, og som typisk fremtræder som flade eller let eleverede, violette til mørkebrune pletter på huden. 5. Før du får dit koncentrat til infusionsvæske, opløsning Kontraindikationer: Før du modtager et koncentrat til infusionsvæske, opløsning, bør du fortælle din læge, om du: * er gravid, måske kan blive gravid, eller ammer, 21
* har haft reaktioner over for et af de indholdsstoffer, der er anført under "Hvad er der i dit koncentrat til infusionsvæske, opløsning", * har fået at vide, at dit hvide blodcelletal er meget lavt, * har haft problemer med lever, * har alvorlige ukontrolleret infektioner. Passende forsigtighedsregler vedrørende brug: * Før du påbegynder en behandling med PAXENE, såvel som under behandlingen, tager man flere blodprøver for at undersøge, om der er sikkert at fortsætte behandlingen. Særlige advarsler: * PAXENE indeholder alkohol. Derfor vil det måske ikke være sikkert for dig at køre bil eller betjene maskiner i op til flere timer, efter at du har modtaget en behandling. Spørg lægen. Mellem behandlingerne med PAXENE skulle du kunne køre bil og betjene maskiner, med mindre du er træt eller svimmel. * PAXENE anbefales ikke til børn (under 18 år) og ældre patienter (over 65 år). Interaktioner: Før du modtager et koncentrat til infusion,opløsning, bør du fortælle din læge, om du: * tager ritonavir eller nelfinavir (til behandling af AIDS) eller noget andet ordineret lægemiddel for din tilstand. * tager anden medicin, der er ordineret af en læge af andre grunde. * bruger anden medicin som du selv har købt uden recept. Som følge af det store alkoholindhold kan PAXENE ændre virkningen af andre lægemidler. Hvis du går til en anden læge eller indlægges på hospital, skal du fortælle om den medicin, du bruger. 6. Hvordan du får dit koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Koncentratet til infusionsvæske, opløsning fortyndes og indgives langsomt i en åre i løbet af ca. 3 timer. Mængden (dosis) af PAXENE, som du vil få, finder man frem til på grundlag af din kropsoverflade i kvadratmeter (m 2 ) og af resultaterne af dine blodprøver. Den normale dosis er 100 mg pr m 2 kropsoverflade. For at forebygge allergiske reaktioner, mens du modtager din infusion, giver man dig medicin inden behandlingen. Tolv og derefter seks timer før infusionen giver man dexamethason (et steroid) enten i tabletform til at sluge eller som en indsprøjtning. En halv til 1 time før din infusionen giver man to forskellige typer antihistamin-indsprøjtninger (et antihistamin og en H 2 antagonist).. Infusionen foretages altid under lægetilsyn, og man undersøger dig regelmæssigt, mens den gives, for at se hvordan du reagerer overfor medicinen. Hvis du før har haft hjerteproblemer, vil din puls blive registreret. Opstår der problemer under infusionen, vil personalet være klar til at træffe de nødvendige forholdsregler. 22
Du vil modtage PAXENE-infusion hver anden uge, så længe resultaterne af dine blodprøver viser, at det er sikkert at fortsætte behandlingen. 7. Mulige bivirkninger Der kan opstå bivirkninger, mens du modtager koncentratet til infusionsvæske, opløsning eller efter behandling. Du skal fortælle personalet, hvis du bliver utilpas. Hvis du bliver utilpas mellem infusionerne, eller efter endt behandling, skal du fortælle det til din læge eller farmaceutsnarest muligt. 23
Mulige bivirkninger omfatter: * Allergiske reaktioner - dette produkt indeholder polyoxyethyleret ricinusolie. Dette kan fremkalde en allergisk reaktion - du kan blive stakåndet eller få vejrtrækningsbesvær, og der kan forekomme brystsmerter, rødmen i ansigt og på hals og øget puls, eller dit blodtryk kan falde, hvilket kan medføre, at du bliver uklar og sveder. Hvis nogen af disse symptomer forekommer, skal du kontakte din læge øjeblikkeligt. * Ændringer i blodbilledet - Der kan blive færre neutrofile granulocytter (hvide blodceller) i dit blod. Dette kan medføre feber, og du kan måske lettere få infektioner. Der kan blive færre blodplader i dit blod. Dette kan give usædvanlige blødninger (som f.eks. næseblod) eller uforklarlige blodudtrædninger. Du bemærker måske, at din hud bliver blegere, hvad der kan være tegn på jernmangel. * Hjerteproblemer - Ændringer af den normale puls og højt/lavt blodtryk (du begynder måske at blive uklar og besvime og begynde at svede). Uhyre sjældent kan hjerteinsufficiens forekomme. * Følelsesløshed og snurren i huden, led- og muskelsmerter, leverforstyrrelser, kvalme og opkastning, diaré, øm mund og tunge, hårtab og misfarvede negle. * Opsvulmen, rødmen, ømhed og misfarvning af huden omkring injektionsstedet. Hvis du bemærker nogen bivirkninger, der ikke er nævnt i denne folder, skal du underrette din læge eller apoteker om det. 8. Opbevaring af koncentratet til infusionsopløsning Koncentratet til infusionsvæske, opløsning vil blive opbevaret på apoteket, hvor man gør det klar til lægen eller sygeplejersken. Det skal opbevares utilgængeligt for børn. Du bør opbevare koncentratet til infusionsvæske, opløsning under 25 C og i den yderste karton. Tag ikke koncentratet til infusionsvæske, opløsning efter den udløbsdato, der står angivet på hætteglasset etiket. Denne indlægsseddel blev sidst godkendt d. <dato>. Yderligere information vedrørende klargøring af infusionsvæske Råd m.h.t. håndtering PAXENE er et cytostatikum, og det gælder som for andre potentielt toksiske forbindelser, skal man udvise forsigtighed under dets håndtering. Brug af handsker anbefales. Hvis en PAXENEopløsning kommer i berøring med huden, skal man straks vaske huden grundigt med vand og sæbe. Hvis PAXENE kommer i berøring med slimhinder, skylles slimhinderne grundigt med vand. Klargøring af infusionsopløsningen PAXENE skal fortyndes under aseptiske forhold før infusion. PAXENE skal fortyndes i 0,9 % w/v natriumkloridinfusionsvæske, 5 % glucoseinfusionsvæske eller 5 % glucose i Ringers infusionsvæske til en endelig koncentration på 0,3 til 1,2 mg/ml. 24
Fysisk og kemisk stabilitet er blevet påvist i indtil 24 timer ved en temperatur på under 25 o C og beskyttet mod lys. Set ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes øjeblikkeligt. Hvis det ikke bruges straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens eget ansvar og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2 til 8 C, med mindre fortyndingen er blevet foretaget under kontrollerede og anerkendte aseptiske forhold. Parenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for partikeldannelse og misfarvning før brug, når opløsning og beholder tillader det. Når præparatet er færdigt, kan opløsningen være uklar, hvilket tilskrives formuleringens bindemiddel. Niveauet af det blødgøringsmiddel DEHP [di-(2-ætylhexyl) ftalat], der kan lække ud, øges med tid og koncentration, når fortynding foretages i en PVC-beholder. Derfor kan brug af plastificerede PVC-beholdere og infusionssæt ikke anbefales. PAXENE-opløsninger bør klargøres og opbevares i beholdere af glas, polypropylen eller polyolefin. Man bør bruge infusionssæt, der ikke indeholder PVC, som f.eks. sæt, der er foret med polyætylen. Infusion af PAXENE bør foregå gennem et in-line-filter med en mikroporøs membran på højst 0,22 mikroner. Brug af filteranordninger med korte PVC-belagte ind- og udgangsslanger har ikke medført væsentlig udvaskning af DEHP. Håndtering og bortskaffelse Fremgangsmåder for korrekt håndtering og bortskaffelse af cytostatika bør anvendes. 25