21/01/2018. Hans B. Lomholt Hudlægecenter Nord og Aalborg Universitet

Transkript

1 Hans B. Lomholt Hudlægecenter Nord og Aalborg Universitet Prescott SL et al World Allergy Org. J. Percent of total library BMC Genomics 2016 Propionib acterium acnes Staphylococcus epidermidis 80 Coryneb acterium tub erculostaricum 70 Actinob acterium 60 Anaerococcus Deltagere (C = kontroller P = patienter ) Skyldes akne en kolonisation med virulente Propionibacterium acnes undertyper? Akne Kan man identificere vigtige virulensfaktorer ved sammenligning af virulente og fredelige varianter? Kan man på basis af sådanne virulensfaktorer lave ny og mere effektiv medicin imod akne? Opportunistiske infektioner 1

2 ActaDV 2018 En database med sammenligning af kendte P. acnes genomer og analyse af områder, hvor de forskellige typer adskiller sig fra hinanden. Kloner fra klonal kompleks 18 (CC18) findes hyppigt dominerende i aknefollikler, men er også hyppige hos raske. Vi har ikke kunnet identificere forskelle imellem CC18 kloner fra raske og patienter. Der synes ikke umiddelbart at være enkelte virulensfaktorer, som kun findes i sygdomsassocierede kloner. Aknelæsion farvet med anti IL-17 Cutibacterium acnes Il-17 positive lymfocytter kan ses spredt omkring inflammationen, der omgiver pilosebaceøse follikler. Normal anti IL-17 Agak GW, 2014 J. Invest. Dermatol. 2

3 T-hjælpercelle cytokine ekspression i aknelæsioner hos acne patienter (AV) og kontroller (NS). P. acnes stimulerer til produktion af IL-17 og INF-! hos aknepatienter men ikke hos raske. Kistowska J Invest Dermatol 2015 IFN-γ IL-17 IL-10 Samleteori CC18 INF-! CC18 IL-17 CC18 IL-10 Hypotese: CC18 kloner er adapteret til at trives i aktive talgkirtler og induktion af IL-17 kombineret med reducerede mængder IL-10 medfører induktion eller forværring af akne hos modtagelige værter Indian J Dermatol. Genetik Pubertet Kulhydrater med højt glykæmisk indeks. Vestlig mad IGF-1 Androgener mtorc1 Mælkeproteiner. Talg, ændret sammensætning Stress? Clinics in Dermatology 2018 Mikrobiom: C. acnes CC18 Acne vulgaris og relaterede mtorc1drevne sygdomme i moderne civilisation. Dyskeratinisering KOMEDONER Th17 INFLAMMATION 3

4 Healthcare providers rely on guidelines as trustworthy summaries of clinical evidence that also include recommendations intended to optimise patient care. Konklusioner: Acne treatment guidelines published since 2013 were deficient in several key areas, even those developed using the AGREE II Instrument. Trustworthiness was only partially attained. Ekspertpanel, 15 personer der repræsenterer forskellige lande og ekspertiser: Ekstensiv klinisk erfaring med aknebehandling. Relevante publikationer om akne. Relevant erfaring i evidence-based medicine. 4

5 I alt 126 fra guideline nye = 154 studier blev inkluderet baseret på klinisk relevans. Cochrane reviews for: Laser and light therapy Light therapies for acne: abridged Cochrane systematic review including GRADE assessments, J. Barbaric1, R. Abbott2, P. Posadzki3, M. Car4, L.H. Gunn5, A.M. Layton6, A. Majeed4, J. Car3,4 the Cochrane Library Issue 9, 2016 Hormone therapy Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne Cochrane Database Syst Rev 7; CD

6 6

7 Åben rekommendation: Rødt lys, IPL, laser PDT. Negativ rekommendation: Monoterapi med systemisk antibiotika. Kunstigt UV lys. Erythromycin zink kombination. Systemisk terapi med anti-androgener eller isotretinoin. Am J Clin Dermatol 2016 EPIDUO FORTE Hele studiet IGA34: 0,3%: 22,7% (12,8-32,6) bedre end placebo som var 11%.P=o,o17. 0,1%: 16,3% (interval ikke angivet). P ikke angivet. Kun IGA4 populationen: 0,3%: 20,1% (intet interval angivet) bedre end placebo som var 11,8%. P=0,029. 0,1%: 8,7% (intet interval angivet) bedre end placebo. P=0,443. Inflammatory lesions 0.3% A/BPO 68,7% 0.1% A/BPO 69,3% Non- Inflammatory lesions Priser: Epiduo Forte: 30g 228,20 kr. 7,60 kr/g Epiduo: 45g 250,20 kr. 5,56 kr/g 60g 305,45 kr. 5,09 kr/g 0.1% A/BPO 68,0% 0.3% A/BPO 68,3% 7

8 Simonart T and Dramaix M Br J Dermatol 2005 Resistens hos mikroorganismer i patientens mikrobiom på hud og slimhinder. Sygdom eller død grundet multiresistente bakterier!! Resisitens hos patientens Cutibacterium acnes. Effekten af akne behandlingen mindre? Resistens ved opportunistiske infektioner? 8

9 52 % af aknepatienterne og 43% af kontrolpersonerne bar mindst en resistent C. acnes stamme. 36% af aknepatienterne bar en tetracyclinresistent stamme versus ingen af kontrolpersonerne (p=0,015). Møller et al. Antimicrob Agents Chemother 1977;11: Lomholt, H og Kilian, M. Acta Derm Venereol 2014 Aknepatienter Kontroller Modificeret fra Dréno et al 2004, EJD Ansigt 30 isolater Follikel 30 isolater Ryg 30 isolater ERY, TET og CLIND ERY, TET og CLIND, Fuldt følsomme kloner Absorption Absorption Mad Mad Mælk Mælk Antacida, Antacida, jern, jern, mineraler mineraler T½ T½ Dosering Dosering Clearence Clearence Tetracyklin Tetracyklin 75% 75% Oxytetracyklin Oxytetracyklin 75% 75% Lymecyklin Lymecyklin 80% 80% Doxycyklin Doxycyklin 90% 90% 30% < Tet 30% < Tet 7-8 t 7-8 t 2 * dgl 2 * dgl (1g ialt) (1g ialt) Renal Renal 8-10 t 8-10 t 2*dgl 2*dgl (1 g ialt) (1 g ialt) Renal Renal 10 t 10 t 1-2 *dgl 1-2 *dgl (600 mg ialt) (600 mg ialt) Renal Renal t t 1* dgl 1* dgl (100mg) (100mg) biliær biliær Doxycyklin eller lymecyklin bør vælges frem for tetracyclin eller oxytetracyklin. Alle fire synes lige effektive. Doxycyklin og evt lymecyklin kan doseres en gang dagligt. På et meget begrænset datagrundlag vurderes doxycyklin og lymecyklin at have færre bivirkninger. Systemisk antibiotika bør anvendes kombineret med lokalbehandling og limiteres til maksimum 3 måneder. 9

10 Åben rekommendation: Rødt lys, laser, IPL PDT (der mangler standard regimer). Negativ rekommendation: Enkelt eller kombineret lokalbehandling alene. Oral antibiotika eller anti-androgener som monoterapi. Synligt lys eller kunstigt UV-lys. Oral isotretinoin should only be used in severe acne, nodular and conglobate acne, that has or is not responding to appropiate antibiotics and topical therapy. Altså må det ikke bruges som førstevalg. Monitorering: Leverenzymer og lipider: Før start, efter 1 måned og så hver 3. måned. Kvinder skal følges tæt for graviditet: HCG før start og herefter månedligt til en måned efter stop. Tabletter udskrives kun til godt en måned ad gangen. Recepten er kun gyldig i en uge. 10

11 Start med lav dosis (0,1-0,2 mg/kg) og gradvis øgning til højeste tolererede dosis synes at mindske risiko for opblussen og mindske bivirkninger. I de seneste år er kommet en øget mængde rapporter om alternative doseringsregimer til mildere og moderat akne, der synes effektive med færre bivirkninger. Daglig: 0,25-0,5 mg/kg. Hver anden dag: 0,15-0,5 mg/kg. Intermitterende 7-10 dage pr. måned: 0,50,75 mg/kg. Mikrodosering 1-2 dage pr uge: 20 mg/dag. (især brugt til sent indsættende akne eller relaps efter isotretion) Til alle kan eventuelt suppleres med lokalbehandling. Ved svær nodulær og konglobat akne synes højere doser at medføre færre recidiver. Således anbefales højere dosis til svær akne og lavere dosis til mindre svære tilfælde og som mulig vedligeholdelsesbehandling. Der kan være forskelle i farmakokinetik imellem forskellige mærker af isotretinoin, så man bør holde sig til samme mærke igennem behandlingsperioden. Der er ikke signifikant forskel på effektivitet og relapsrater. Den kummultative dosis varierer meget mg/kg, og den kritiske dosis for at mindske relaps er ikke fastlagt. Gruppen fandt ikke evidens for at undgå laserbehandling, voks-epilering og peeling i de første 6 måneder efter oral isotretinoinbehandling. Man anderkender dog at oral isotretinoin kan interferere med sårheling. Rekommendationer om at undgå behandling af aknear i 6 måneder bør revurderes, efterhånden som der kommer bedre evidens. 11

12 Nuværende litteratur tillader ikke sikre konklusioner. Eventuelle negative effekter må opvejes af sværhedsgraden af patientens akne-ar og den psykosociale betydning for patienten. Publicerede systematiske reviews kommer til forskellige konklusioner og har metodologiske begrænsninger. Det anbefales at undersøge for symptomer på depression før og under behandling med isotretinoin. Patienter bør informeres om mulig risiko for depression og selvmord. I lyset af den fortsatte usikkerhed synes forsigtighed og information af patienten at være fornuftigt. P-piller bedrer akne. Ikke sikre forskelle imellem p-piller med forskellige progestiner og doser. Begrænsede sammenligningsdata. P-piller med cyproterone acetate bedrer akne mere end levonorgestrel og formentlig desogestrel og drospirenone. Rifampicin og griseofulvin er de eneste antibiotika der interagerer med p-pillers effekt. Der er ikke vist nedsat effekt af p-piller ved samtidigt brug af tetracycliner. 12

13 Kvaliteten af evidens er generelt lav, og der er et behov for flere og bedre studier. Effekten af MAL-PDT med rødt lys adskiller sig ikke sikkert fra effekten af rødt-lys alene. Effekten af 20% ALA-PDT med blåt lys svarer til blåt lys alene. Farvestoflaser, Nd-YAG laser, 1450 nm laser uden klinisk signifikant effekt. T A K F O R I D A G 13