BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJE, INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN I MEDLEMSSTATERNE

Transkript

1 BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJE, INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN I MEDLEMSSTATERNE 1

2 Medlemsstat EU/EEA Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Bulgarien Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19/21, H Budapest, Cypern M K STAVRINOS LTD, P.O.BOX 21074, 1501 LEFKOSIA, CYPRUS Tjekkiet Gedeon Richter Plc., Budapešť Gyömröi út H-1103 Budapest Tyskland Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen Germany Tyskland Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen Germany Tyskland HEXAL AGIndustriestr. 25D Holzkirchen Germany Mydocalm MYDOFLEX TABLET 150MG 150MG ter MYDOCALM 150 MG Tolperisonhydrochlorid AL 150 mg Filmten Tolperisonhydrochlorid AL 50 mg Filmten 50 mg filmovertrukket Tolperison HEXAL 50 mg 50 mg filmovertrukket Tyskland Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt Germany Tolperison-HCL dura 150 mg Filmten 2

3 Medlemsstat EU/EEA Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Tyskland Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt Germany Tolperison-HCL dura 50 mg Filmten 50 mg filmovertrukket Tyskland Orion Corporation Orionintie 1 FIN ESPOO Finland Viveo Tyskland PP Nature Balance Lizenz GmbH Habichthorst D Hamburg Germany Mydocalm 50 mg filmovertrukket Tyskland SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria Tolpomusc 150 mg Filmten Tyskland SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria Tolposan 150 mg Filmten Tyskland Stadapharm GmbH Stadastr D Bad-Vilbel Germany Tolperison-HCL STADA 150 mg Filmten Tyskland Stadapharm GmbH Stadastr D Bad-Vilbel Germany Tolperison-HCL STADA 50 mg Filmten 50 mg filmovertrukket 3

4 Medlemsstat EU/EEA Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej MIDERIZONE 50 mg filmta MIDERIZONE 150 mg filmta Flexirizon 50 mg filmta Flexirizon 150 mg filmta Meditolp 50 mg filmta Meditolp 150 mg filmta Merisone 50 mg filmta 50 mg filmovertrukket 50 mg filmovertrukket 50 mg filmovertrukket 50 mg filmovertrukket 4

5 Medlemsstat EU/EEA Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Merisone 150 mg filmta Myopax 50 mg filmta Myopax 150 mg filmta Myoperizone 50 mg filmta Myoperizone 150 mg filmta 50 mg filmovertrukket 50 mg filmovertrukket Myoson 50 mg filmta 50mg filmovertrukket Myoson 150 mg filmta 5

6 Medlemsstat EU/EEA Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Letland Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Tolperisone Meditop 150 mg filmta MYDETON 50 mg filmta MYDETON 150 mg filmta MYDETON injekció Mydocalm 50 mg apvalkotās es 50 mg filmovertrukket 100 mg + 2,5 mg / ml injektionsvæske, opløsning 50 mg filmovertrukket intravenøs/ intramuskulær anvendelse Letland Letland Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Mydocalm 150 mg apvalkotās es Mydocalm 100 mg/ml + 2,5 mg/ml šķīdums injekcijām 100 mg/ml + 2,5 mg/ml injektionsvæske, opløsning intramuskulær/ intravenøs anvendelse 6

7 Medlemsstat EU/EEA Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Litauen Litauen Litauen Polen Polen Polen Polen Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów, Przemysłowa Poland MYDOCALM 150mg filmovertrukket MYDOCALM 50mg filmovertrukket MYDOCALM 100mg/2,5 mg/ml injektionsvæske, opløsning Mydocalm 50 mg filmovertrukket Mydocalm (100 mg + 2,5 mg)/ml injektionsvæske, opløsning Mydocalm forte Tolperis VP 50 mg filmovertrukket intravenøs/ intramuskulær anvendelse intravenøs/ intramuskulær anvendelse 7

8 Medlemsstat EU/EEA Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Rumænien Rumænien GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România MYDOCALM 100mg/ml injektionsvæske, opløsning MYDOCALM 50 mg 50 mg filmovertrukket intravenøs/ intramuskulær anvendelse Rumænien Rumænien Slovakiet Slovakiet GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapest Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapest MYDOCALM 150 mg TOLPERISON 50 mg 50 mg overtrukket MYDOCALM 150 mg MYDOCALM 100mg/1ml injektionsvæske, opløsning intravenøs/ intramuskulær anvendelse 8

9 Bilag II Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne (orale formuleringer) og tilbagekaldelse af markedsføringstilladelserne (parenterale formuleringer) 9

10 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af lægemidler, der indeholder tolperison (se bilag I) Tolperison er et centralt virkende muskelafslappende middel, der blev syntetiseret for første gang i 1956 og har været anvendt i klinisk praksis siden 1960 erne. Den præcise virkningsmekanisme er ikke fuldstændigt beskrevet. Tolperison har høj affinitet for nervevæv og når de højeste koncentrationer i hjernestammen, rygmarven og det perifere nervevæv. Tolperisons kemiske struktur ligner den kemiske struktur for lidocain, og ligesom lidocain har tolperison membranstabiliserende virkninger. Tolperison reducerer natriuminflux gennem den isolerede nervemembran på en dosisafhængig måde, hvilket betyder, at amplituden og frekvensen af aktionspotentialer reduceres. Endvidere er der påvist inhiberende virkninger på spændingsafhængige Ca 2+ -kanaler, hvilket tyder på, at tolperison ud over sin membranstabiliserende virkning muligvis også reducerer transmitterfrigørelsen. Tolperison virker på tre niveauer: Perifert niveau stabiliserer neuroners membran og hæmmer dermed amplituden og frekvensen af aktionspotentialer. Tolperison er i stand til at inhibere den patologiske perifere impulsmekanisme, der induceres af smerte, og som kan udløse forskellige motoriske eller vegetative reflekser, der ville føre til øget muskeltonus. Centralt spinalt niveau tolperison reducerer den øgede mono- og polysynaptiske refleksaktivitet på en dosisafhængig måde til det fysiologiske niveau. Denne effekt er veldokumenteret i flere dyremodeller. Centralt retikulært niveau en ubalance mellem supraspinal faciliterende og inhiberende kontrol kan også føre til øget refleksaktivitet og øget muskeltonus. Tolperison reducerer den retikulospinale facilitering i hjernestammen og har vist sig effektivt til lindring af eksperimental gamma rigor af retikulær oprindelse. Lægemidler, der indeholder tolperison, er på nuværende tidspunkt godkendt i følgende EU-lande: Bulgarien, Cypern, Tjekkiet, Tyskland,, Letland, Litauen, Polen, Rumænien og Slovakiet. Følgende indikationer er godkendt i mindst én medlemsstat (indikationens specifikke ordlyd kan variere fra lægemiddel til lægemiddel): akut eller kronisk behandling af patologisk øget tonus i skeletmuskulaturen som følge af organiske neurologiske lidelser behandling af muskulær hypertonicitet og muskelspasmer i forbindelse med lokomotoriske sygdomme (f.eks. spondylose, spondylartrose, cervikale og lumbare syndromer, artrose i store led) revalidering efter ortopæd- og traumekirurgi behandling af obliterative vaskulære sygdomme samt syndromer som følge af begrænset vaskulær innervation (f.eks. akrocyanose, intermittent angioneurotisk dysbasi) Littles sygdom (infantil spastisk diplegi) og andre encefalopatier ledsaget af dystoni. Den 15. juli 2011 indbragte Tyskland en sag i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF. Tyskland vurderede, at de mange indberetninger af overfølsomhedsreaktioner, der blev modtaget i fasen efter godkendelsen, tyder på et sikkerhedsmæssigt problem, der ikke opvejes af den begrænsede dokumentation for virkningen. CHMP blev derfor anmodet om at udtale sig om, hvorvidt markedsføringstilladelserne for lægemidler, der indeholder tolperison, og tilknyttede navne burde opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages. 10

11 Klinisk virkning Behandling af patologisk øget tonus i skeletmuskulaturen som følge af organiske neurologiske lidelser Denne indikation støttes hovedsagelig af Stamenova-undersøgelsen (2005), der er af acceptabel kvalitet. I denne randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenterundersøgelse er tolperisons virkning dokumenteret i symptombehandling af patienter med spasticitet som følge af postapopleksi. Ashworth-skalaen, der blev anvendt i undersøgelsen, er et valideret instrument, som er generelt accepteret til klinisk evaluering af spasticitetsgraden. Den gennemsnitlige forbedring på Ashworthskalaen i Stamenova-undersøgelsen var på 32 % hos den samlede ITT-population (»Intention-To- Treat«) og 42 % hos undergruppen af patienter, der modtog mg/dag. I henhold til Van Denburg et al. (2008) korrelerer en 33-%-ændring på Ashworth-skalaen med en et-point-ændring på GAF-skalaen (»Global Assessment of Functioning«) hos patienter med spasticitet som følge af postapopleksi, hvilket indikerer klinisk relevans. Forbedringen på Ashworth-skalaen blev ledsaget af en statistisk signifikant forskel i undersøgerens generelle vurdering af virkningen til fordel for tolperison. Yderligere funktionelle sekundære parametre (modificerede Barthel-indeks (der vurderer dagligdags aktiviteter), evne til at udføre rutineaktiviteter og udholdenhed ved gang) placerede konsekvent tolperison højere end placebo. Den gennemsnitlige maksimale gåafstand på to minutter ved det sidste besøg var på ca. 70 m i tolperisongruppen og 40 m i placebogruppen. I Stamenova-undersøgelsen kunne patienters dosis titreres op til 900 mg/dag, hvilket betød, at kun en undergruppe (35 %) af tolperisonpatienterne blev behandlet inden for det dosisinterval, der på nuværende tidspunkt er godkendt i produktresuméet ( mg). Resultater for virkning i den undergruppe, der blev behandlet med en tolperisondosis på 450 mg/dag, var imidlertid i overensstemmelse med resultaterne for den samlede ITT-population. Sammenfattende kan Stamenovaundersøgelsen vurderes som en positiv undersøgelse, hvis resultater indikerer en klinisk relevant virkning af tolperison i behandlingen af patienter med spasticitet som følge af postapopleksi. Avigen-undersøgelsen AV (2007), der blev afsluttet før tid, påviste derimod ingen virkning hos populationen med multipel sklerose. De foreløbige analyseresultater indikerer, at undersøgelsen ikke opnåede statistisk signifikans i nogen af de undersøgte effektendepunkter. Feher-undersøgelsen (1985) anvendte Rivermead-skalaen, der har vist høj validitet og pålidelighed i vurderingen af den motoriske funktion hos patienter med postapopleksi. Resultaterne er vanskelige at fortolke på grund af manglen på en placebokontrolgruppe til verificering af assayintegriteten, men denne randomiserede, dobbeltblinde aktivt kontrollerede undersøgelse giver understøttende dokumentation for tolperisons virkning til forbedring af mobiliteten hos patienter med spasticitet som følge af neurologiske lidelser. I Melka-undersøgelsen (1997) blev den reducerede muskeltonus (som målt på Ashworth-skalaen) ledsaget af en konsekvent forbedring i funktionelle parametre, hvilket indikerer klinisk relevans. Den omfattede dog kun patienter med spasticitet som følge af neurolatyrisme. Neurolatyrisme rammer primært unge voksne mænd i forbindelse med hungersnød og forekommer generelt ikke i europæiske lande, hvorfor en generalisering af undersøgelsesresultaterne til den eksisterende indikation er tvivlsom. Melka-undersøgelsen kan udelukkende vurderes som understøttende dokumentation for virkningen i behandlingen af spasticitet som følge af neurologiske lidelser. Samlet indikerer det eksisterende datasæt en beskeden virkning af tolperison i behandlingen af spasticitet som følge af neurologiske lidelser. Det er vigtigt at bemærke, at dokumentationen for virkningen primært er baseret på resultaterne af Stamenova-undersøgelsen, der udelukkende omfattede patienter med spasticitet som følge af postapopleksi. 11

12 Behandling af muskulær hypertonicitet og muskelspasmer i forbindelse med lokomotoriske sygdomme I den eneste undersøgelse af denne indikation, hvor tolperisons overlegenhed i forhold til placebo blev dokumenteret i det primære resultat (Pratzel 1995), blev resultatet opnået ved at anvende en ny parameter i beregningsformlen, som ikke var forudbestemt, men nærmere indført i efterfølgende virkningsanalyser. Nye parametre skal valideres på forhånd, hvis virkningen skal dokumenteres i en undersøgelse. Derudover blev forbedringen i PPT ikke ledsaget af en tilsvarende forbedring af patienternes mobilitet. Det er derfor ikke sandsynliggjort, hvordan reduktionen i en udløst PPT kan tolkes som en klinisk relevant virkning hos patienter med smertefulde reflektoriske muskelspasmer. Struck-undersøgelsen (2002) påviste ikke en signifikant forbedring i det primære endepunkt, og de to sekundære parametre, for hvilke der kunne ses en statistisk signifikant forbedring, er subjektive og vurderes ikke som værende af klinisk relevans, da de ikke blev ledsaget af proportionale forbedringer i klinisk relevante parametre, såsom smerteintensitet, smerte ved bevægelse og motilitet. Struckundersøgelsen (2004) påviste heller ikke nogen signifikant forbedring i det primære endepunkt. Desuden fik alle patienter først højere doser end den godkendte dosis. Endelig påviste Hodinkaundersøgelsen (2001) ikke en relevant forskel i det primære endepunkt, og den eneste observerede forbigående signifikante forskel blev registreret på Roland-Morris Disability-skalaen på dag syv og var forsvundet på dag 14. Det kan således konkluderes, at af de fire største undersøgelser inden for denne indikation, som blev publiceret, efter at den oprindelige markedsføringstilladelse var udstedt, var én behæftet med alvorlige mangler, og de resterende tre dokumenterede ingen effekt på virkningsresultatet. Revalidering efter ortopæd- og traumekirurgi De tilgængelige data om denne indikation stammer fra to observationsundersøgelser (1986 og 1989) med i alt 166 patienter, hvor 450 mg tolperison blev indgivet dagligt i nogle få uger. I begge undersøgelser indgives tolperison til en meget heterogen population som led i et revalideringsprogram, hvorfor det ikke er muligt at isolere virkningen af tolperison fra virkningen af andre indgreb, og dataene støtter derfor ikke dokumentationen af virkningen i denne specifikke indikation. Behandling af obliterative vaskulære sygdomme samt syndromer som følge af svækket vaskulær innervation Der findes meget begrænset information om virkningen af tolperison i denne indikation. Der er ikke gennemført undersøgelser, som lever op til god klinisk praksis, men et aktivt kontrolleret forsøg og nogle få observationsundersøgelser. Den aktivt kontrollerede undersøgelse var åben, anvendte pentoxyfyllin som kontrollægemiddel og involverede i alt 70 patienter. Littles sygdom og andre encefalopatier ledsaget af dystoni Der findes meget begrænset information om virkningen af tolperison i denne indikation. De eneste undersøgelser er observationsundersøgelser, som blev gennemført hos en heterogen population og indeholder ekstremt begrænset information. Parenteral formulering Der findes få undersøgelser, hvor der er anvendt en parenteral formulering. Der er overvejende tale om observationsundersøgelser, og dokumentationen er yderst begrænset. De eneste identificerede dobbeltblinde, placebokontrollerede undersøgelser, hvor der blev anvendt parenteral tolperison, og som er af acceptabel metodologisk standard, blev gennemført i indikationer, hvor virkningen ikke er dokumenteret, og som aldrig er blevet godkendt for lægemidlet eller kun omfattede et meget lavt antal patienter inden for den relevante indikation. Der blev ikke indsendt data til støtte for doseringsanbefalingerne. 12

13 Klinisk sikkerhed Selv om der ikke er indberettet overfølsomhedsreaktioner med dødelig udgang, blev omkring 10 % af de indberettede overfølsomhedsreaktioner over for tolperison opfattet som livstruende. Overfølsomhedsreaktioner udgør mere end halvdelen af de spontane indberetninger i ophavsmandens database, fulgt af bivirkninger fra systemorganklasserne (SOC) gastrointestinale gener, almene forstyrrelser og tilstande på indgivelsesstedet og neurologiske forstyrrelser. Analyser af spontane indberetninger indikerer, at overfølsomhedsreaktioner er hyppigere hos kvinder, patienter, som har lidt eller lider af allergiske sygdomme, og patienter, som anvender non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler eller andre analgetika samtidig. En årsagssammenhæng med tolperison blev vurderet som i det mindste mulig i forbindelse med 90 % af alle overfølsomhedsreaktioner. Der er forskel på mønstrene for henholdsvis de spontane indberetninger og indberetningerne fra undersøgelser. Kun et lavt antal indberetninger af overfølsomhedsreaktioner blev observeret i de indsendte undersøgelser, mens de tegnede sig for mere end halvdelen af de spontane indberetninger. Overfølsomhed kan være en alvorlig hændelse, og der er indberettet tilfælde af anafylaktiske reaktioner/anafylaktisk chok. De godkendte produktoplysninger lader ikke til korrekt at afspejle risikoen eller formidle den til patienterne med henblik på at gøre det muligt at identificere tegn på overfølsomhed på et tidligt tidspunkt. Det bemærkes endvidere, at indberetningstallene i Tyskland lader til at være væsentligt højere end dem, der er beregnet via databasen hos indehaveren af markedsføringstilladelsen. Mekanismen i tolperisonrelateret overfølsomhed er ukendt. Hypoteser omfatter tolperisonmetabolitter som haptenformationer, der aktiverer patientens immunsystem gennem kovalent modifikation af proteiner, eller strukturel lighed med det lokalbedøvende middel lidocain. Om end de eksisterende data ikke giver anledning til bekymring, kan der på grund af manglen på relevante data ikke drages faste konklusioner om indflydelsen på nyre- eller leverfunktion. Det blev bemærket, at oplysningerne i produktresuméet om interaktioner, virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner og fødevarers virkning på farmakokinetiske parametre ikke afspejlede de senest tilgængelige data. Det blev også bemærket, at ikke alle produkter nævnte bivirkningerne forvirring og hyperhidrose i produktoplysningerne, og at dette bør harmoniseres. Det er en velkendt kendsgerning, at et produkts sikkerhedsprofil kan variere afhængig af formuleringen. Eftersom overfølsomhed er et kendetegn for det aktive stof snarere end for formuleringen, er de bekymringer, der er identificeret i forbindelse med de orale formuleringer, imidlertid også relevante for den parenterale formulering. Indehaveren af markedsføringstilladelserne blev anmodet om at indsende eventuelle eksisterende data til støtte for selskabets sikkerheds- og doseringsanbefalinger, men der blev ikke indsendt relevante data til vurdering, eftersom indehaveren af markedsføringstilladelserne selv konkluderede, at dataene er utilstrækkelige til at konkludere, at fordelene opvejer risiciene, og foreslog, at markedsføringstilladelserne til de parenterale formuleringer skulle tilbagekaldes. Samlet konklusion CHMP har vurderet samtlige tilgængelige data om tolperisons sikkerhed og virkning. Selv om der ikke er indberettet overfølsomhedsreaktioner med dødelig udgang, blev omkring 10 % af de indberettede overfølsomhedsreaktioner over for tolperison opfattet som livstruende. Overfølsomhedsreaktioner udgør mere end halvdelen af de spontane indberetninger i ophavsmandens database, fulgt af bivirkninger fra systemorganklasserne (SOC) gastrointestinale gener, almene forstyrrelser og tilstande på indgivelsesstedet og neurologiske forstyrrelser. Analyser af spontane indberetninger indikerer, at overfølsomhedsreaktioner er hyppigere hos kvinder, patienter, som har lidt eller lider af allergiske sygdomme, og patienter, som anvender non-steroide anti-inflammatoriske 13

14 lægemidler eller andre analgetika samtidig. En årsagssammenhæng med tolperison blev vurderet som i det mindste mulig i forbindelse med 90 % af alle overfølsomhedsreaktioner. Der er forskel på mønstrene for henholdsvis de spontane indberetninger og indberetningerne fra undersøgelser. Kun et lavt antal indberetninger af overfølsomhedsreaktioner blev observeret i de indsendte undersøgelser, mens de tegnede sig for mere end halvdelen af de spontane indberetninger. Overfølsomhed kan være en alvorlig hændelse, og der er indberettet tilfælde af anafylaktiske reaktioner/anafylaktisk chok. De godkendte produktoplysninger lader ikke til korrekt at afspejle risikoen eller formidle den til patienterne med henblik på at gøre det muligt at identificere tegn på overfølsomhed på et tidligt tidspunkt. Det bemærkes endvidere, at indberetningstallene i Tyskland lader til at være væsentligt højere end dem, der er beregnet via databasen hos indehaveren af markedsføringstilladelsen. Om end de eksisterende data ikke giver anledning til bekymring, kan der på grund af manglen på relevante data ikke drages faste konklusioner om indflydelsen på nyre- eller leverfunktion. Mekanismen i tolperisonrelateret overfølsomhed er ukendt. Hypoteser omfatter strukturel lighed med det lokalbedøvende middel lidocain, og risikoen for krydsreaktioner skal derfor konsekvent være beskrevet i produktoplysningerne. Produktoplysningerne bør endvidere ajourføres, således at alle produkter indeholder konsekvent og ajourført information om interaktioner, virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, fødevarers virkning på biotilgængelighed, indflydelse på nyre- eller leverfunktion og bivirkninger. For så vidt angår virkningen, indikerer det eksisterende datasæt en beskeden virkning af tolperison i behandlingen af spasticitet som følge af neurologiske lidelser, men det er vigtigt at bemærke, at dokumentationen primært er baseret på resultaterne af Stamenova-undersøgelsen der udelukkende omfattede patienter med spasticitet som følge af postapopleksi. Der findes også relevante undersøgelser inden for den lokomotoriske indikation, hvoraf størstedelen ikke dokumenterede lægemidlets virkning. Den eneste undersøgelse inden for denne indikation med et positivt resultat er forbundet med væsentlige metodologiske mangler, hvilket udelukker enhver konklusion om lægemidlets virkning. For så vidt angår de resterende indikationer (revalidering efter ortopæd- og traumekirurgi, behandling af obliterative vaskulære sygdomme samt syndromer som følge af begrænset vaskulær innervation og Littles sygdom og andre encefalopatier ledsaget af dystoni), er dokumentationen for virkningen yderst begrænset og hovedsagelig baseret på mindre undersøgelser med uhensigtsmæssig udformning og en heterogen population. Det vurderes derfor, at virkningen inden for disse indikationer ikke er dokumenteret. I denne henseende tog CHMP til efterretning, at indehaveren af markedsføringstilladelserne for de produkter, for hvilke disse indikationer er godkendt, konkluderede, at dokumentationen for virkningen er utilstrækkelig til at opveje de risici, der er forbundet med lægemidlet, og foreslog, at indikationerne skulle slettes. På baggrund af de samlede data om tolperisons sikkerhed og virkning vurderede CHMP, at risikoen for overfølsomhed er mere signifikant end hidtil dokumenteret, og at de påviste kliniske fordele derfor kun opvejer risiciene i den begrænsede indikation symptombehandling af spasticitet som følge af postapopleksi hos voksne. Det er en velkendt kendsgerning, at et produkts sikkerhedsprofil kan variere afhængig af formuleringen. Eftersom overfølsomhed er et kendetegn for det aktive stof snarere end for formuleringen, er de bekymringer, der er identificeret i forbindelse med de orale formuleringer, imidlertid også relevante for den parenterale formulering. Indehaveren af markedsføringstilladelserne blev anmodet om at indsende eventuelle eksisterende data til støtte for selskabets sikkerheds- og doseringsanbefalinger, men der blev ikke indsendt relevante data til vurdering, eftersom indehaveren af markedsføringstilladelserne selv konkluderede, at dataene er utilstrækkelige til at konkludere, at 14

15 fordelene opvejer risiciene, og foreslog, at markedsføringstilladelserne til de parenterale formuleringer skulle tilbagekaldes. CHMP godkendte en direkte meddelelse til fagfolk i sundhedssektoren (DHPC) om resultatet af gennemgangen. Benefit/risk-forhold Udvalget konkluderede, at benefit/risk-forholdet for orale formuleringer, der indeholder tolperison, kun er positivt under normale anvendelsesbetingelser til symptombehandling af spasticitet som følge af postapopleksi hos voksne, forudsat at de vedtagne ændringer af produktoplysningerne foretages. Udvalget konkluderede endvidere, at benefit/risk-forholdet for parenterale formuleringer, der indeholder tolperison, ikke er positivt, og anbefaler, at markedsføringstilladelserne herfor tilbagekaldes. Revurderingsprocedure Efter vedtagelsen af CHMP s udtalelse og anbefalinger på udvalgets møde i juni 2012 modtoges en anmodning om revurdering fra Gedeon Richter PLC og PP Nature Balance Lizenz GmbH, som var af den opfattelse, at der forelå tilstrækkelig dokumentation til støtte for virkningen af tolperison ved indikationen behandling af muskulær hypertonicitet og muskelspasmer i forbindelse med lokomotoriske sygdomme. Indehaverne af markedsføringstilladelserne var ligeledes uenige i CHMP s vurdering af sikkerhedsprofilen for tolperison. Gedeon Richter PLC foreslog at begrænse indikationen til kortvarig behandling af muskelspasmer hos voksne patienter med akutte uspecifikke lænderygsmerter med en maksimal behandlingsvarighed på syv dage. CHMP foretog derfor en ny vurdering af de foreliggende data om virkning ved den pågældende indikation. CHMP vurderede herunder fire samlede analyser (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a og Varga-2011b) af randomiserede kliniske undersøgelser (Pratzel 1995, Struck 2002 og Struck 2004) igen og anmodede arbejdsgruppen vedrørende biostatistik (BSWP) om at udtale sig om de samlede analysedata. Efter gennemgang af vurderingen fra BSWP konkluderede CHMP, at der er alvorlig betænkelighed ved egnetheden af den statistiske metode, der blev anvendt til de samlede analyser, hovedsagelig fordi de er baseret på en model med faste effekter i tilstedeværelse af åbenlys heterogenitet, men specielt fordi hovedbegrundelsen for afvisningen af evidensen er manglende overholdelse af hovedkriterierne i CHMP's dokument vedrørende spørgsmål, der skal tages i betragtning (CPMP/EWP/2330/99). CHMP fandt derfor, at ingen af de forelagte samlede analyser kunne anses for at støtte virkningen af tolperison ved indikationen behandling af muskulær hypertonicitet og muskelspasmer i forbindelse med lokomotoriske sygdomme eller ved den foreslåede begrænsede indikation. CHMP rådførte sig desuden med den videnskabelige rådgivende gruppe vedrørende neurologi (SAG), som erklærede, at den ikke anså resultaterne af de fire samlede analyser for at underbygge virkningen af tolperison. Overordnet fandt SAG, at analyserne ikke var udført tilfredsstillende, og at det ikke på baggrund af de forelagte data var muligt at vurdere, hvordan der i analyserne var taget hensyn til de forskellige karakteristika af populationer og behandlinger. SAG var desuden af den opfattelse, at der ikke kan drages konklusioner om virkningen af tolperison, og at det ligeledes ikke var muligt at udpege bestemte patientundergrupper, der kunne have gavn af behandling med tolperison sammenlignet med andre behandlinger. CHMP gennemgik desuden en nylig metaanalyse, der blev fremlagt ved den mundtlige redegørelse i oktober Udvalget var imidlertid betænkeligt ved den anvendte analysemetode og kvaliteten af de enkelte undersøgelser i analysen og konkluderede derfor, at denne metaanalyse ikke yderligere underbyggede virkningen af tolperison. CHMP noterede sig desuden forslaget fra indehaveren af markedsføringstilladelsen om at påtage sig at udføre en klinisk undersøgelse med henblik på at samle supplerende evidens for virkningen af tolperison ved den foreslåede begrænsede indikation 15

16 lænderygsmerter, som en forpligtelse efter indbringelsesproceduren samt det tilknyttede udkast til en synopsis af undersøgelsen. Udvalget fandt imidlertid den foreslåede undersøgelse utilstrækkelig til at kunne give afgørende evidens for den potentielle virkning af tolperison ved den ansøgte indikation, navnlig på grund af den foreslåede korte behandlingsvarighed. Vedrørende sikkerheden af tolperison gennemgik CHMP de foreliggende sikkerhedsdata og fastholdt sine tidligere konklusioner om, at tolperison er forbundet med risiko for overfølsomhedsreaktioner, idet 10 % af alle indberettede tilfælde af overfølsomhed ifølge dataene blev anset for at være livstruende. En årsagssammenhæng med tolperison blev vurderet som i det mindste mulig ved 90 % af alle overfølsomhedsreaktionerne. På grundlag af det samlede datasæt vedrørende sikkerheden og virkningen af tolperison og under hensyntagen til udtalelserne fra BSWP og SAG fastholdt CHMP sin indledende konklusion om, at risikoen for overfølsomhed er større end antaget på tidspunktet for den oprindelige markedsføringstilladelse, og at fordelene ved tolperison derfor ikke opvejer risiciene ved anvendelse til indikationen behandling af muskulær hypertonicitet og muskelspasmer i forbindelse med lokomotoriske sygdomme såvel som ved den foreslåede begrænsede indikation kortvarig behandling af muskelspasmer hos voksne patienter med akutte uspecifikke lænderygsmerter. Udvalget konkluderede derfor, at benefit/risk-forholdet for orale formuleringer, der indeholder tolperison, kun er positivt under normale anvendelsesbetingelser til symptombehandling af postapoplektisk spasticitet hos voksne, forudsat at de vedtagne ændringer af produktoplysningerne foretages. Begrundelse for ændring/tilbagekaldelse af betingelserne for markedsføringstilladelsen Ud fra følgende betragtninger: udvalget vurderede, at risikoen for overfølsomhedsreaktioner er mere signifikant end hidtil dokumenteret udvalget mener, at dokumentationen for klinisk signifikant virkning af tolperison inden for de aktuelt godkendte indikationer er yderst begrænset, og at de potentielle fordele for patienter inden for disse indikationer derfor ikke opvejer risikoen udvalget mener endvidere, at der er dokumentation for klinisk signifikant virkning af tolperison i symptombehandling af spasticitet som følge af postapopleksi hos voksne udvalget vurderede derfor, at benefit/risk-forholdet for orale formuleringer, der indeholder tolperison, under normale anvendelsesbetingelser: o o o o o er positivt for symptombehandling af spasticitet som følge af postapopleksi hos voksne ikke er positivt for behandling af muskulær hypertonicitet og muskelspasmer i forbindelse med lokomotoriske sygdomme ikke er positivt for revalidering efter ortopæd- og traumekirurgi ikke er positivt for behandling af obliterative vaskulære sygdomme samt syndromer som følge af svækket vaskulær innervation ikke er positivt for behandling af Littles sygdom og andre encefalopatier ledsaget af dystoni 16

17 udvalget konkluderede endvidere, at den potentielle fordel ved parenterale formuleringer, der indeholder tolperison, i fravær af relevante data til støtte for virkningen med de godkendte doseringsanbefalinger ikke opvejer den dokumenterede risiko for overfølsomhed konkluderede udvalget, at benefit/risk-forholdet for orale formuleringer, der indeholder tolperison, kun er positivt under normale anvendelsesbetingelser til symptombehandling af spasticitet som følge af postapopleksi hos voksne, forudsat at de vedtagne ændringer af produktoplysningerne foretages. Udvalget konkluderede endvidere, at benefit/risk-forholdet for parenterale formuleringer, der indeholder tolperison, ikke er positivt, og anbefaler, at markedsføringstilladelserne hertil tilbagekaldes. I overensstemmelse med artikel 32, stk. 4, litra d), i direktiv 2001/83/EF, anbefalede CHMP derfor: ændring af markedsføringstilladelsen for de orale formuleringer af de i bilag 1 omhandlede lægemidler, for hvilke de relevante afsnit af produktresuméet og indlægssedlen fremgår af bilag III til udtalelsen, inddragelse af markedsføringstilladelsen for parenterale formuleringer af de i bilag I omhandlede lægemidler. Betingelserne for markedsføringstilladelserne fremgår af bilag IV. De afvigende holdninger er vedlagt som bilag til denne udtalelse. 17

18 BILAG III RELEVANTE AFSNIT AF PRODUKTRESUME OG INDLÆGSSEDDEL 18

19 PRODUKTRESUME (ORALE FORMULERINGER INDEHOLDENDE TOLPERISON) 4.1 Terapeutiske indikationer [de nuværende godkendte indikationer skal slettes og erstattes af følgende] - Symptomatisk behandling af voksne med spasticitet efter apopleksi. 4.2 Dosering og administration [ordlyden nedenfor skal indsættes] Pædiatrisk population Tolperisons sikkerhed og virkning hos børn er ikke klarlagt. Patienter med nedsat nyrefunktion Erfaring med patienter, der har nedsat nyrefunktion, er begrænset, og der er observeret hyppigere forekomst af bivirkninger hos denne patientgruppe. Derfor tilrådes individuel dosistitrering med nøje monitorering af patientens tilstand og nyrefunktion hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Tolperison frarådes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion. Patienter med nedsat leverfunktion Erfaring med patienter, der har nedsat leverfunktion, er begrænset, og der er observeret hyppigere forekomst af bivirkninger hos denne patientgruppe. Derfor tilrådes individuel dosistitrering med nøje monitorering af patientens tilstand og leverfunktion hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Tolperison frarådes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Administration Lægemidlet skal tages efter måltider med et glas vand. Utilstrækkelig fødeindtagelse kan nedsætte tolperisons biotilgængelighed. 4.3 Kontraindikationer [ordlyden nedenfor skal indsættes] Overfølsomhed over for det aktive stof tolperison, over for det kemisk lignende stof eperison eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen [ordlyden nedenfor skal indsættes] Overfølsomhedsreaktioner De hyppigst rapporterede bivirkninger fra erfaring med tolperison efter markedsføring var overfølsomhedsreaktioner. Overfølsomhedsreaktionerne varierede fra lette hudreaktioner til alvorlige systemiske reaktioner, herunder anafylaktisk shock. Symptomerne kan omfatte erytem, udslæt, urticaria, pruritus, angioødem, takykardi, hypotension eller dyspnø. Kvinder, patienter med overfølsomhed over for andre lægemidler eller med allergi i anamnesen kan have en højere risiko. 19

20 Der skal udvises større forsigtighed ved administration af tolperison til patienter med overfølsomhed over for lidocain, da der er risiko for krydsreaktioner. Patienter skal informeres om fortsat at være opmærksomme på ethvert symptom, der er forligeligt med overfølsomhed, og om omgående at seponere tolperison og søge lægehjælp, hvis disse symptomer opstår. Tolperison må ikke re-administreres efter et tilfælde med overfølsomhed over for tolperison. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion [ordlyden nedenfor skal indsættes] Farmakokinetiske interaktionsstudier med CYP2DC6-substratet dextromethorphan indikerer, at samtidig administration af tolperison kan øge plasmakoncentrationen af lægemidler, som hovedsageligt metaboliseres af CYP2D6, såsom thioridazin, tolterodin, venlafaxin, atomoxetin, desipramin, dextromethorphan, metoprolol, nebivolol og perphenazin. In vitro eksperimenter med humane lever-mikrosomer og humane hepatocytter tyder ikke på signifikant hæmning eller induktion af andre CYP-isoenzymer (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4). Som følge af tolperisons mangfoldige metaboliske veje forventes der ikke øget eksponering for tolperison efter samtidig administration af CYP2D6-substrater og/eller andre lægemidler. Tolperisons biotilgængelighed nedsættes, når det tages uden føde, derfor anbefales ensartet administration i forhold til måltider (se også pkt. 4.2 og 5.2). På trods af at tolperison virker centralt, er dets potentiale til at medføre sedation lavt. Ved administration samtidigt med andre centralt virkende muskelrelaksantia bør reduktion af tolperisondosis overvejes. Tolperison potenserer nifluminsyres virkning; ved samtidig administration bør nifluminsyredosis reduceres eller andre NSAID ere overvejes. [nedenstående ikke-relevante sætning slettes] Tolperison har ingen indflydelse på alkohols virkning på CNS. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner [ordlyden nedenfor skal indsættes] Patienter, der oplever svimmelhed, døsighed, nedsat opmærksomhed, epilepsi, sløret syn eller muskelsvaghed, mens de tager tolperison, bør informeres om at kontakte deres læge. 4.8 Bivirkninger [ordlyden nedenfor skal indsættes] Sikkerhedsprofilen for ter, der indeholder tolperison, understøttes af data fra mere end patienter. Ifølge disse data er de hyppigst involverede systemorganklasser hud- og subkutant væv, almene symptomer, neurologiske forstyrrelser og mave-tarm-kanalen. I data efter markedsføring af tolperison udgør overfølsomhedsreaktioner cirka 50-60% af de rapporterede tilfælde. Størstedelen af disse tilfælde viser sig som ikke-alvorlige og selvbegrænsende 20

21 tilstande. Livstruende overfølsomhedsreaktioner er rapporteret meget sjældent. konfusion (meget sjælden), hyperhidrose (sjælden) [nedenstående ikke-relevante sætninger slettes] Der er ikke registreret tilfælde af overfølsomhed med dødeligt forløb efter behandling med tolperison. Selvom tolperison er en centralt virkende forbindelse så inducerer det ikke sedation. Derfor kan det kombineres med sedativer, hypnotika og beroligende lægemidler. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber [ordlyden nedenfor skal indsættes] Meget fedtholdige måltider øger biotilgængeligheden af oralt administreret tolperison med cirka 100% og den maksimale plasmakoncentration med cirka 45% sammenlignet med fastende tilstand, hvor tiden til maksimum forsinkes med cirka 30 minutter. INDLÆGSSEDDEL (ORALE FORMULERINGER INDEHOLDENDE TOLPERISON) [ordlyden nedenfor skal indsættes i de relevante afsnit] 1. Virkning og anvendelse Tolperison er et lægemiddel, der virker på centralnervesystemet. Det bruges til behandling af voksne med øget spænding i skeletmuskulaturen (muskelspasmer) efter slagtilfælde. 2. Det skal du vide, før du begynder at tage {produktnavn} Tag ikke {produktnavn} hvis du er allergisk over for det aktive stof (tolperisonhydrochlorid), over for lægemidler, der indeholder eperison, eller over for et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6). Advarsler og forsigtighedsregler Overfølsomhedsreaktioner: Fra erfaring efter markedsføring af lægemidler, der indeholder tolperison (det aktive stof i {produktnavn}), var de hyppigst indberettede bivirkninger overfølsomhedsreaktioner. Overfølsomhedsreaktionerne varierede fra lette hudreaktioner til alvorlige reaktioner, der omfattede hele kroppen (f.eks. allergisk shock). Kvinder, ældre patienter og patienter, der samtidig fik andre lægemidler (hovedsageligt NSAID ere), synes at have en højere risiko for at få overfølsomhedsreaktioner. Derudover synes patienter med tidligere tilfælde af lægemiddelallergi eller allergiske tilstande (f.eks. medfødt overfølsomhed (atopi): høfeber, astma, atopisk dermatitis med højt IgE i blodet, nældefeber), eller som samtidigt lider af virusinfektioner, at have en højere risiko for allergiske reaktioner over for dette lægemiddel. 21

22 Tidlige symptomer på overfølsomhed er: anfaldsvis rødme af huden i ansigtet, udslæt, alvorlig hudkløe (med hævede områder), hvæsende vejrtrækning, vejrtrækningsbesvær med eller uden hævelse af ansigt, læber, tunge og/eller svælg, synkebesvær, hurtig hjerterytme (puls), lavt blodtryk, hurtigt blodtryksfald. Hvis du bemærker disse symptomer, skal du straks stoppe med at tage dette lægemiddel og kontakte lægen eller den nærmeste skadestue. Du må ikke tage dette lægemiddel, hvis du på noget tidspunkt har haft en allergisk reaktion over for tolperison. Du har højere risiko for at være allergisk over for tolperison, hvis du er allergisk over for lidocain. Hvis det er tilfældet, skal du tale med lægen, før du starter behandlingen. Børn og teenagere Tolperisons sikkerhed og virkning hos børn er ikke klarlagt. Trafik- og arbejdssikkerhed Du skal kontakte lægen, hvis du oplever svimmelhed, døsighed, nedsat opmærksomhed, epilepsi, sløret syn eller muskelsvaghed, mens du tager {produktnavn}. 3. Sådan skal du tage Tolperison Lægemidlet skal tager efter et måltid sammen med et glas vand. Brug til børn og teenagere Tolperisons sikkerhed og virkning hos børn er ikke klarlagt. Patienter med nedsat nyrefunktion De regelmæssige efterundersøgelser hos lægen vil omfatte hyppig overvågning af din nyrefunktion og din almentilstand under behandling med {produktnavn}, da bivirkninger er set hyppigere i denne patientgruppe. Du må ikke tage dette lægemiddel, hvis du har alvorlige nyreproblemer. Patienter med nedsat leverfunktion De regelmæssige efterundersøgelser hos lægen vil omfatte hyppig overvågning af din leverfunktion og din almentilstand under behandling med tolperison, da bivirkninger er set hyppigere i denne patientgruppe. Du må ikke tage dette lægemiddel, hvis du har alvorlige leverproblemer. 4. Bivirkninger Sjældne bivirkninger øget svedtendens Meget sjældne bivirkninger konfusion, alvorlig allergisk reaktion (allergisk shock) 22

23 Bilag IV Betingelser for markedsføringstilladelsen 23

24 De nationale kompetente myndigheder skal sikre, at følgende betingelser opfyldes af indehaverne af markedsføringstilladelserne: udsendelse senest 25 dage efter Kommissionens afgørelse af den vedtagne direkte meddelelse til fagfolk i sundhedssektoren i henhold til kommunikationsplanen 24