ANNEX I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 ANNEX I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml øjendråber, suspension 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml suspension indeholder 10 mg brinzolamid og 5 mg timolol (som timololmaleat). Hjælpestoffer: 1 ml suspension indeholder 0,10 mg benzalkoniumchlorid. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Øjendråber, suspension (øjendråber) En hvid til råhvid ensartet suspension, ph ca. 7,2. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Reduktion af intraokulært tryk (IOP) hos voksne patienter med åbenvinklet glaukom eller okulær hypertension, hos hvem monoterapi ikke nedsætter det intraokulære tryk tilstrækkeligt. (se afsnit 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Anvendelse til voksne, inklusiv ældre Dosis er 1 dråbe AZARGA i konjunktivalsækken i det/de pågældende øje/øjne 2 gange dagligt. Nasolacrimal okklusion eller rolig lukning af øjnene anbefales efter drypning. Det kan reducere den systemiske absorption af lægemidler administreret via øjet, og resultere i færre systemiske bivirkninger. Hvis der bruges mere end ét oftalmisk lægemiddel, skal der gå mindst 5 minutter imellem drypning med de forskellige øjendråber. Hvis patienten har glemt at tage en dosis, skal han/hun fortsætte med den sædvanlige doseringsplan. Dosis må ikke overstige 1 dråbe i det/de berørte øje/øjne 2 gange dagligt. Hvis AZARGA erstatter andre øjendråber mod glaukom, seponeres disse, og behandling med AZARGA påbegyndes den efterfølgende dag. Pædiatriske patienter AZARGA anbefales ikke til børn under 18 år på grund af utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed og effekt. Nedsat lever- og nyrefunktion Der er ikke udført undersøgelser med AZARGA eller timolol 5 mg/ml øjendråber hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens. 2

3 AZARGA er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (creatinin-clearance <30 ml/min) eller hos patienter med hyperchloræmisk acidose. Brinzolamid og hovedmetabolitten udskilles overvejende renalt, hvorfor AZARGA er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.3). Indgivelsesmåde: Til okulær brug. Patienterne skal instrueres i at ryste flasken grundigt inden brug. For at undgå kontamination af øjendråbeflaskens spids og opløsningen, skal man være opmærksom på ikke at berøre øjenlåget, omgivende områder eller andre overflader med spidsen af flasken. Patienterne skal instrueres i at lukke flasken tæt efter brug. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Astma bronchiale, tidligere tilfælde af astma bronchiale eller svær kronisk obstruktiv lungesygdom. Sinusbradycardi, 2. eller 3. grads AV-blok, åbenlys hjerteinsufficiens eller kardiogent shock. Svær allergisk rhinitis og bronkial hyperaktivitet; overfølsomhed over for andre betablokkere. Hyperchloræmisk acidose (se afsnit 4.2.). Svær nyreinsufficiens. Overfølsomhed over for sulfonamider (se afsnit 4.4). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Systemiske effekter Ligesom andre topikalt administrerede oftalmiske lægemidler, absorberes brinzolamid og timolol systemisk. På grund af det beta-adrenerge indholdsstof timolol kan der opstå de samme typer kardiovaskulære og pulmonale bivirkninger, som ses med systemisk beta-adrenerge blokkere. Hjerteinsufficiens bør være tilstrækkelig kontrolleret, før behandling med timolol påbegyndes. Patienter med tidligere tilfælde af svære hjertesygdomme bør observeres for tegn på hjerteinsufficiens og få pulsen målt. Respiratoriske reaktioner og kardielle reaktioner, herunder dødsfald som følge af bronkospasme hos patienter med astma og, i sjældne tilfælde, dødsfald i forbindelse med hjerteinsufficiens, er indberettet efter indgivelse af timololmaleat. Beta-adrenerge blokkere skal administreres med forsigtighed hos patienter, som er disponeret for spontan hypoglykæmi og patienter med ustabil insulinkrævende diabetes, idet beta-adrenerge blokkere kan maskere tegn og symptomer på akut hypoglykæmi. De kan også maskere tegn på hyperthyroidisme og forværre Prinzmetal angina, svære perifere og centrale kredsløbssygdomme og hypotension. AZARGA indeholder brinzolamid, et sulfonamid. Samme type uønskede virkninger, som tilskrives sulfonamider, kan ligeledes opstå ved topikal administration. Syre-base forstyrrelser er rapporteret ved perorale karboanhydrase-hæmmere. Såfremt der opstår tegn på eller tilfælde af alvorlige bivirkninger eller overfølsomhedsreaktioner, bør behandlingen afbrydes. Der er en mulig additiv effekt af den kendte systemiske effekt af karboanhydrase-hæmmere hos patienter, som både behandles med en peroral karboanhydrase-hæmmer og AZARGA øjendråber. Samtidig behandling med AZARGA øjendråber og peroral karboanhydrase-hæmmere er ikke undersøgt og kan derfor ikke anbefales (se afsnit 4.5). Anafylaktiske reaktioner Når der anvendes beta-adrenerge blokkere, kan patienter med tidligere tilfælde af atopi eller tidligere tilfælde af svære anafylaktiske reaktioner mod en række allergener risikere ikke at respondere på normale doser af adrenalin til behandling af anafylaktiske reaktioner. 3

4 Kombinationsbehandling Timolol kan interagere med andre lægemidler (se afsnit 4.5). Effekten på det intraokulære tryk eller de kendte virkninger af systemisk betablokade kan potenseres, når AZARGA gives til patienter, der allerede får en peroral beta-adrenerg blokker. Det frarådes at anvende to lokale beta-adrenerge blokkere eller to lokale karboanhydrase-hæmmere. Okulære virkninger Der er begrænset erfaring med AZARGA til patienter med pseudoexfoliativ glaukom eller pigmentglaukom. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter, og det anbefales, at det intraokulære tryk overvåges tæt. AZARGA er ikke vurderet hos patienter med snævervinklet glaukom, hvorfor det ikke bør anvendes til disse patienter. Hos ældre patienter kan perorale karboanhydrase-hæmmere forringe evnen til at udføre opgaver, der kræver mental bevågenhed og/eller fysisk koordination. Dette kan også forekomme ved brug af AZARGA på grund af den systemiske absorption. Brinzolamids mulige påvirkning af den corneale endotelfunktion er ikke vurderet hos patienter med skadet cornea (især hos patienter med lavt endotelcelletal). Patienter med kontaktlinser er ikke blevet undersøgt, og forsigtighed med brinzolamid anbefales, da karboanhydrase-hæmmere kan påvirke væsketilførslen til cornea. Derfor har kontaktlinsebærere en øget risiko for skader på cornea. Det anbefales, at patienter med skadet cornea, herunder patienter med diabetes mellitus eller hornhindystrofi, overvåges nøje. Det er blevet rapporteret, at benzalkoniumchlorid, der normalt bruges som et konserveringsmiddel i oftalmiske produkter, kan medføre punktformet keratopati og/eller toksisk ulcerøs keratopati. Da AZARGA indeholder benzalkoniumchlorid, er tæt overvågning påkrævet ved hyppig eller langvarig anvendelse. AZARGA indeholder benzalkoniumchlorid, der kan medføre øjenirritation og misfarvning af bløde kontaktlinser. Kontakt med bløde kontaktlinser bør undgås. Patienterne skal instrueres om at fjerne kontaktlinserne før applikation af AZARGA og vente 15 minutter efter instillation af dosis, før linserne sættes i. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med AZARGA. AZARGA indeholder brinzolamid, en karboanhydrase-hæmmer som absorberes systemisk på trods af lokal administration. Syre-base forstyrrelser er rapporteret ved perorale karboanhydrase-hæmmere. Potentialet for sådanne medikamentelle interaktioner skal overvejes ved brug af AZARGA. De cytokrom p-450 isozymer, der er ansvarlige for metaboliseringen af brinzolamid, indbefatter CYP3A4 (dominerende), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 og CYP2C9. Det forventes, at CYP3A4-hæmmere som ketokonazol, itrakonazol, clotrimazol, ritonavir og troleandomycin kan hæmme metaboliseringen af brinzolamid via CYP3A4. Hvis CYP3A4-hæmmere gives samtidig med brinzolamid, bør man være forsigtig. Akkumulering af brinzolamid er usandsynlig, da dette hovedsagelig elimineres renalt. Brinzolamid hæmmer ikke cytokrom P-450 isozymer. Der er mulighed for, additiv effekt, som kan resultere i hypotension og/eller udtalt bradykardi, når øjendråber med timolol administreres samtidig med calciumblokkere, guanethidin eller betablokkere, antiarytmika, digitalisglykosider eller parasympatomimetika. 4

5 Hypertension som følge af pludselig afbrydelse af clonidin kan potenseres ved indtagelse af betablokkere. Der er rapporteret potenseret systemisk betablokade (f.eks. nedsat hjerterytme) ved behandling med CYP2D6-hæmmere (f.eks. quinidin, cimetidin) kombineret med timolol. Betablokkere kan øge den hypoglykæmiske virkning af antidiabetiske midler. Betablokkere kan sløre tegn og symptomer på hypoglykæmi (se afsnit 4.4). 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af brinzolamid hos gravide kvinder. Dyrestudier har vist reproduktions-toksicitet (se afsnit 5.3). Risikoen for mennesker kendes ikke. Velkontrollerede epidemiologiske studier med systemisk brug af betablokkere viste ikke forekomst af misdannelser, men visse farmakologiske effekter som f.eks. bradykardi er observeret i fostre og hos nyfødte børn. Data fra et begrænset antal gravide tyder ikke på, at timolol i øjendråber har skadelige virkninger på graviditeten eller på fosterets/det nyfødte barns helbred, men der er blevet rapporteret et tilfælde af bradykadi og arytmi i fosteret hos en kvinde, der blev behandlet med timolol øjendråber. Til dato er der ikke relevante epidemiologiske data tilgængelige. AZARGA må ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Amning Det vides ikke, om brinzolamid udskilles i modermælk. Dyrestudier har vist, at brinzolamid udskilles i modermælk. Timolol udskilles i modermælk. Ved terapeutiske doser af AZARGA forventes der dog ingen effekt på det ammede (nyfødte) barn. AZARGA kan anvendes under amning. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Det gælder for alle øjendråber, at der kan forekomme sløret syn eller andre synsforstyrrelser, som kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Hvis der opstår sløret syn ved instillation, bør patienten vente med at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, til synet er klart igen. Hos ældre patienter kan perorale karboanhydrase-hæmmere forringe evnen til at udføre opgaver, der kræver mental bevågenhed og/eller fysisk koordination (se afsnit 4.4). 4.8 Bivirkninger a. Oversigt over sikkerhedsprofilen I 2 kliniske forsøg af 6 og 12 måneders varighed med 394 patienter behandlet med AZARGA var den hyppigst rapporterede bivirkning forbigående sløret syn efter instillation (3,6%), der varede fra få sekunder til få minutter. b. Skematisk oversigt over bivirkninger Nedenstående bivirkninger klassificeres i henhold til følgende konvention: Meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til, <1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til, <1/100), sjælden ( 1/ til, <1/1.000), eller meget sjælden (<1/10.000). Inden for de forskellige grupper af hyppighed er bivirkningerne opgjort i orden efter faldende alvorlighed. 5

6 Systemorganklasser Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Øjne Vaskulære sygdomme Luftveje, thorax og mediastinum Hud og subkutane væv I henhold til MedDRA Ikke almindelig: Insomni. Almindelig: Dysgeusi. Almindelig: Sløret syn, øjensmerter, øjenirritation, følelse af fremmedlegeme i øjet. Ikke almindelig: Hornhindeerosion, punktformet keratitis, øjentørhed, sekretion fra øjet, øjenpruritus, okulær hyperæmi, blefaritis, allergisk konjunktivitis, hornhindelidelse, flare i forreste kammer, konjunktival hyperæmi, skorpedannelse på øjenlåg, astenopi, abnorm følelse i øjet, øjenlågspruritus, allergisk blefaritis, øjenlågserytem. Ikke almindelig: Nedsat blodtryk. Ikke almindelig:,kronisk obstruktiv lungesygdom, pharyngolaryngeal smerte, rhinorrhoea, hoste. Ikke almindelig: Hårsygdom, lichen planus. c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Dysgeusi (bitter eller unormal smag i munden efter drypning) var en hyppigt forekommende systemisk bivirkning forbundet med behandling med AZARGA i de kliniske undersøgelser. Dysgeusi er sandsynligvis forårsaget af passage af øjendråberne til naso-pharynx via den nasolacrimale kanal og skyldes brinzolamid. Nasolacrimal okklusion eller forsigtig lukning af øjnene efter instillation kan reducere forekomsten af denne bivirkning (se afsnit 4.2). AZARGA indeholder brinzolamid, som er et sulfonamid, en karboanhydrase-hæmmer, der absorberes systemisk. De gastrointestinale, centralnervesystemiske, hæmatologiske, renale og metaboliske virkninger er normalt associeret med brug af systemiske karboanhydrase-hæmmere. De samme typer bivirkninger, som skyldes perorale karboanhydrase-hæmmere, kan opstå efter topikal administration. AZARGA indeholder brinzolamid og timolol (timololmaleat). Øvrige bivirkninger forbundet med brugen af stofferne individuelt, der blev observeret i kliniske undersøgelser og efter markedsføring, og som kan forekomme ved anvendelse af AZARGA, er anført nedenfor: 6

7 Systemorganklasser Infektioner og parasitære sygdomme Brinzolamid 10 mg/ml Timolol 5 mg/ml I henhold til MedDRA Nasopharyngitis, pharyngitis, sinusitis, rhinitis. Blod og lymfesystem Immunsystemet Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Øjne Øre og labyrint Hjerte Nedsat antal af røde blodlegemer, øget koncentration af chlorid i blodet. Overfølsomhed. Apati, depression, dårligt humør, nedsat libido, mareridt, nervøsitet. Somnolens, motorisk dysfunktion, amnesi, hukommelsessvækkelse, svimmelhed, paræstesi, tremor, hovedpine, hypoæstesi, ageusi. Keratitis, keratopati, øget cup/disc ratio, defekt/sygdom i hornhindeepitelet, øget intraokulært tryk, søvn i øjnene, corneal staining, corneaødem, konjunktivitis, meibomitis, diplopi, blænding, fotofobi, flimren for øjnene, reduceret synsstyrke, pterygium, okulært ubehag, keratokonjunktivitis sicca, hypoæstesi i øjet, pigmentering af sclera, subkonjunktival cyste, øget tåreflåd, synsforstyrrelser, hævelse af øjet, øjenallergi, madarosis, øjenlågslidelse, øjenlågsødem. Tinnitus, svimmelhed. Hjerte- og åndedrætsbesvær, angina pectoris, bradykardi, uregelmæssig hjerterytme, arytmi, hjertebanken, takykardi, øget hjerterytme. Hypoglykæmi. Depression. Cerebral iskæmi, cerebrovaskulær hændelse, synkope, myasthenia gravis, paræstesi, hovedpine, svimmelhed. Konjunktivitis, diplopi, øjenlågsptose, keratitis, synsfortyrrelser. Hjertestop, hjerteinsufficiens, arytmi, atrioventrikulært blok, bradykardi, hjertebanken. Vaskulære sygdomme Forhøjet blodtryk, hypertension. hypotension Luftveje, thorax og mediastinum Dyspnø, astma, bronkial hyperaktivitet, epistaxis, halsirritation, nasal congestion, kongestion af de øvre luftveje, post nasal drip, nysen, nasal tørhed. Respiratorisk svigt, bronkospasme, dyspnø, nasal kongestion. 7

8 Mave-tarmkanalen Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Nyrer og urinveje Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Mundtørhed, oesophagitis, opkastning, diaré, kvalme, dyspepsi, øvre mavesmerter, mavegener, hyppig afføring, gastrointestinale lidelser, oral hypoæstesi, oral paræstesi, flatulens. abnorm leverfunktionstest Urticaria, maculopapulært udslæt, udslæt, generel pruritus, alopeci, stramhed i huden, dermatitis, erytem. Rygsmerter, muskelkramper, myalgi, artralgi, smerter i ekstremiteterne. Nyresmerter, pollakisuri. Erektil dysfunktion. Smerter, asteni, ubehag i brystet, træthed, abnorm følelse, følelse af nervøsitet, irritabilitet, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed, overskydende medicin. Følelse af fremmedlegeme i øjet. Diaré, kvalme. Alopeci, udslæt. Asteni, brystsmerter. d. Pædiatriske patienter AZARGA anbefales ikke til børn under 18 år på grund af utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed og effekt. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret nogen tilfælde af overdosering. I tilfælde af overdosering med AZARGA øjendråber, bør behandlingen være symptomatisk og understøttende. Elektrolyt ubalance, udvikling af en acidotisk tilstand og muligvis påvirkning af centralnervesystemet kan forekomme. Serumelektrolytniveauet (specielt kalium) og blod ph niveauet bør monitoreres. Undersøgelser har vist, at Timolol ikke dialyseres umiddelbart. 5. FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Antiglaukommiddel og miotika ATC-kode: S01ED51 Virkningsmekanisme AZARGA indeholder 2 aktive stoffer: brinzolamid og timololmaleat. Disse 2 stoffer nedsætter forhøjet intraokulært tryk primært ved at reducere kammervæskesekretionen, men ved hjælp af forskellige virkningsmekanismer. Den kombinerede effekt af disse 2 aktive stoffer resulterer i en yderligere nedsættelse af det intraokulære tryk sammenlignet med det enkelte stofs effekt. 8

9 Brinzolamid er en stærk hæmmer af human karboanhydrase II (CA-II), det fremherskende isoenzym i øjet. Ved at hæmme karboanhydrase i øjets ciliære processer nedsættes kammervæskesekretionen, formodentlig ved en langsommere dannelse af bikarbonationer, hvilket medfører en reduktion i natrium og væsketransport. Timolol er en non-selektiv adrenerg blokker uden intrinsic sympatomimetisk, direkte myokardieldeprimerende eller membranstabiliserende effekt. Tonografiske og fluorofotometriske studier på mennesker tyder på, at dets dominerende virkning er relateret til reduceret dannelse af kammervæske og en let forøgelse af outflowet. Farmakodynamisk virkning Klinisk effekt: I en 12-måneders kontrolleret klinisk undersøgelse af patienter med åbenvinklet glaukom eller okulær hypertension, som efter investigatorens mening ville kunne drage nytte af kombineret behandling, og som havde et gennemsnitligt IOP ved baseline på 25 til 27 mmhg, var den gennemsnitlige IOP-sænkende effekt af AZARGA op til 7 til 9 mmhg ved dosering 2 gange dagligt. Der blev vist non-inferiority for AZARGA sammenlignet med dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml i den gennemsnitlige IOP-reduktion på alle tidspunkter ved alle besøg. I et 6-måneders kontrolleret klinisk forsøg med patienter med åbenvinklet glaukom eller okulær hypertension og et gennemsnitligt IOP ved baseline på 25 til 27 mmhg var den gennemsnitlige IOP-sænkende virkning af AZARGA doseret 2 gange dagligt 7 til 9 mmhg, og den var op til 3 mmhg større end det, der blev opnået med Brinzolamid doseret 2 gange dagligt, og op til 2 mmhg større end det, der blev opnået med Timolol 5 mg/ml doseret 2 gange dagligt. Der blev observeret en statistisk højere reduktion i det gennemsnitlige IOP sammenlignet med både brinzolamid og timolol på alle tidspunkter og ved alle besøg under hele forsøget. I 3 kontrollerede kliniske undersøgelser var det okulære ubehag efter instillation af AZARGA signifikant lavere end med dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Efter topikal okulær administration absorberes brinzolamid og timolol gennem cornea og over i det systemiske kredsløb. I et farmakokinetisk studie fik raske patienter peroralt indgivet brinzolamid (1 mg) 2 gange dagligt i 2 uger for at forkorte tiden til steady-state, inden administration af AZARGA. Efter doseringen af AZARGA 2 gange dagligt i 13 uger var den gennemsnitlige koncentration af brinzolamid i de røde blodlegemer 18,8 ± 3,29 µm, 18,1 ± 2,68 µm og 18,4 ± 3,01 µm i henholdsvis uge 4, 10 og 15, hvilket viser, at steady-state RBC-koncentrationer af brinzolamid blev opretholdt. Ved steady-state, efter indgivelse af AZARGA, var det gennemsnitlige plasma C max og AUC 0-12h for timolol henholdsvis 27% og 28% lavere (C max : 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC 0-12h : 4,71 ± 4,29 ng h/ml) sammenlignet med indgivelse af timolol 5 mg/ml (C max : 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC 0-12h : 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Den lavere systemiske eksponering for timolol efter anvendelse af AZARGA er ikke klinisk relevant. Efter indgivelse af AZARGA var det gennemsnitlige C max for timolol nået ved 0,79 ± 0,45 timer. Fordeling Brinzolamids proteinbinding er moderat (ca. 60%). På grund af den høje affinitet for CA-II, og i mindre grad for CA-I, ophobes brinzolamid i de røde blodlegemer (RBC). Dets aktive N-desethyl-metabolit akkumuleres i RBC, hvor det primært bindes til CA-I. Affiniteten af brinzolamid og dets metabolit til RBC og vævs-ca resulterer i lave plasmakoncentrationer. Data vedrørende fordelingen af okulært væv i kaniner viste, at timolol kan måles i kammervæske op til 48 timer efter indgivelse af AZARGA. Ved steady-state detekteres timolol i human plasma i op til 12 timer efter indgivelse af AZARGA. 9

10 Metabolisme Metaboliseringsveje for metaboliseringen af brinzolamid inkluderer N-dealkylation, O-dealkylation og oxydation af dets N-propyl-sidekæde. N-desethyl-brinzolamid er brinzolamids primære metabolit, der dannes i mennesker, og som ligeledes bindes til CA-I i brinzolamids tilstedeværelse og akkumuleres i RBC. In vítro-undersøgelser viser, at metaboliseringen af brinzolamid hovedsageligt inkluderer CYP3A4 såvel som mindst fire andre isozymer (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 og CYP2C9). Timolol metaboliseres ad to veje. Den ene vej giver en ethanolamin-sidekæde på thiadiazolringen, og den anden giver en ethanol-sidekæde på morfolin-nitrogen og en anden tilsvarende sidekæde med en karbonyl-gruppe tæt op ad nitrogenet. Metaboliseringen af timolol medieres primært ved CYP2D6. Udskillelse Brinzolamid elimineres primært ved renal udskillelse (ca. 60%). Ca. 20% af en dosis blev fundet i urin som metabolit. Brinzolamid og N-desethyl-brinzolamid er de prædominante komponenter, der blev fundet i urinen sammen med mindre koncentrationer (<1%) af N-desmethoxypropyl og O-desmethyl metabolitter. Timolol og dens metabolitter udskilles hovedsageligt via nyrerne. Cirka 20% af en dosis timolol udskilles uændret via urinen, og resten udskilles i urinen som metabolitter. Timolols plasma t 1/2 er 4,8 timer efter indgivelse af AZARGA. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Brinzolamid Ikke-kliniske data viser ikke nogen særlig risiko for mennesker med brinzolamid baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og carcinogenicitet. Toksiske udviklingsstudier med kaniner med peroral dosering af brinzolamid på op til 6 mg/kg/dag (214 gange den anbefalede daglige kliniske dosis på 28 μ/kg/dag) viste ingen effekt på foster-udvikling, trods signifikant maternal toksicitet. Tilsvarende studier med rotter resulterede i en svagt nedsat ossifikation af kraniet og sternebrae på fostre af mødre, der fik brinzolamid i doser på 18 mg/dag (642 gange den anbefalede daglige kliniske dosis), men ikke ved 6 mg/kg/dag. Disse fund viste sig ved doser, som forårsagede metabolsk acidose med nedsat kropsvægtøgning hos mødrene og faldende kropsvægt hos fostrene. Dosis-relateret nedsættelse i fostrenes kropsvægt blev observeret hos hvalpe af mødre, der modtog peroral brinzolamid og var fra et svagt fald (ca. 5-6%) ved 2 mg/kg/dag til næsten 14% ved 18 mg/kg/dag. Nul-effekt-niveauet (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level) viste 5 mg/kg/dag hos afkommet under amning. Timolol Ikke-kliniske data viser ikke nogen særlig risiko for mennesker med timolol baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og carcinogenicitet. Undersøgelser af reproduktionstoksicitet med timolol viste forsinket ossifikation hos rottefostre uden bivirkninger på den postnatale udvikling (ved 50 mg/kg/dag eller 3500 gange den daglige kliniske dosis på 14 μ/kg/dag) og øget fosterresorption hos kaniner (ved 90 mg/kg/dag eller 6400 gange den daglige kliniske dosis). 10

11 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Benzalkoniumchlorid Mannitol (E421) Carbopol 974P Tyloxapol Dinatriumedetat Natriumchlorid Saltsyre og/eller natriumhydroxid (til ph-justering) Renset vand 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 4 uger efter første åbning. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring. 6.5 Emballage 5 ml rund uigennemsigtig polyethylenflaske med lav densitet og med dråbespids og hvidt skruelåg (DROP-TAINER) af polypropylen, der indeholder 5 ml suspension. Pakning indeholder 1 eller 3 flasker. Begge pakningsstørrelser markedsføres ikke i alle lande. 6.6 Regler for destruktion Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Alcon Laboratories (UK) Ltd. Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD United Kingdom 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 11

12 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om produktet kan fås på lægemiddelagenturets (EMEAs) netsted: 12

13 BILAG II A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 13

14 A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse S.A. Alcon-Couvreur N.V. Rijksweg 14 B-2870 Puurs Belgien B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Receptpligtigt lægemiddel. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OG VIRKNINGSFULD ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Ikke relevant ANDRE BETINGELSER Pharmacovigilance- system Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at pharmacovigilance-systemet, som beskrevet i version 4,0 dateret 21. juni under modul i ansøgningen om markedsføringstilladelsen, er i orden og fungerer inden og mens produktet er på markedet. Risk management-plan Indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligter sig til at foretage studier og øvrige pharmacovigilance-aktiviteter, der er specificeret i Pharmacovigilance-planen, som aftalt i version 01 dateret 30. september 2007 (med ikrafttrædelsesdato 16. maj 2008) i risikostyringsplanen (RMP) under modul i ansøgningen om markedsføringstilladelsen og enhver efterfølgende opdatering af RMP en, der er vedtaget af CHMP. Ifølge CHMPs retningslinier for risk management-systemer for lægemidler til humant brug skal den opdaterede RMP indsendes samtidig med den næste Periodic Safety Update Report (PSUR). Desuden skal der indsendes en opdateret RMP: Når der modtages ny information, der kan påvirke den aktuelle sikkerhedsspecifikation, pharmacovigilance-plan eller risikominimeringsaktiviteter Inden for 60 dage efter, at en vigtig milepæl (hvad angår pharmacovigilance eller risikominimering) er nået På EMEAs anmodning 14

15 ANNEX III MÆRKNING OG INDLÆGSSEDDEL 15

16 A. ETIKETTERING 16

17 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ÆSKE TIL ENKELT FLASKE, 5 ml + ÆSKE TIL 3 x 5 ml FLASKER 1. LÆGEMIDLETS NAVN AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml øjendråber, suspension Brinzolamid/Timolol 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 ml suspension indeholder 10 mg brinzolamid og 5 mg timolol (som timololmaleat) 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Indeholder: benzalkoniumchlorid, mannitol (E421), carbopol 974P, tyloxapol, dinatriumedetat, natriumchlorid, saltsyre og/eller natriumhydroxid (til justering af ph) og renset vand. Se indlægssedlen for yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) Øjendråber, suspension 1 x 5 ml 3 x 5 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ Okulær brug. Rystes grundigt før brug. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVNTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP: Kasséres 4 uger efter åbning af flasken første gang. Åbnet: 17

18 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Alcon Laboratories (UK) Ltd. Pentagon Park Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD United Kingdom 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE EU/0/00/000/001 1 x 5 ml EU/0/00/000/002 3 x 5 ml 13. BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16 INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT azarga 18

19 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER FLASKEETIKETTE 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml øjendråber Brinzolamid/Timolol Okulær brug 2. ANVENDELSESOMRÅDE Læs indlægssedlen inden brug. 3. UDLØBSDATO EXP: Kasséres 4 uger efter åbning af flasken første gang. Åbnet: 4. BATCHNUMMER Lot: 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 5 ml 6 ANDET 19

20 INDLÆGSSEDDEL 20

21 INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml øjendråber, suspension Brinzolamid/Timolol Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge AZARGA. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret AZARGA til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. AZARGAs virkning og hvad du skal bruge det til 2. Det skal du vide, før du begynder at bruge AZARGA 3. Sådan skal du bruge AZARGA 4. Bivirkninger 5. Sådan opbevarer du AZARGA 6. Yderligere oplysninger 1. AZARGAs VIRKNING OG HVAD DU SKAL BRUGE DET TIL AZARGA anvendes til at sænke forhøjet tryk i øjet. Forhøjet tryk i øjet kan føre til en sygdom kaldet glaukom (grøn stær). AZARGA er et kombinationsprodukt til behandling af glaukom. Det indeholder 2 aktive indholdsstoffer, som arbejder sammen for at sænke trykket i øjet. 2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE AZARGA Brug ikke AZARGA - hvis du er overfølsom over for et eller flere af indholdsstofferne. Alle hjælpestoffer er anført under pkt hvis du har luftvejsproblemer som f.eks. astma, bronkitis eller andre former for vejrtrækningsproblemer. - hvis du har en langsom hjerterytme, hjertesvigt eller forstyrrelser i hjerterytmen. - hvis du lider af for høj surhedsgrad i blodet (en tilstand kaldet hyperchloræmisk acidosis ). - hvis du har alvorlige nyreproblemer. Vær ekstra forsigtig med at bruge AZARGA hvis du har angina (brystsmerter), kredsløbsproblemer eller lavt blodtryk. AZARGA kan forværre disse tilstande. Hvis du er bekymret over ændringer i disse symptomer, skal du informere din læge hurtigst muligt. hvis du får alvorlige allergiske reaktioner, mens du tager AZARGA, uanset årsagen, vil adrenalinbehandling måske ikke være helt så effektiv. Hvis du får anden form for behandling, skal du derfor fortælle din læge, at du tager AZARGA. hvis du har diabetes. AZARGA kan skjule symptomer på lavt blodsukker (hypoglykæmi) som f.eks. rystelser og svimmelhed, så du skal bruge det med forsigtighed. 21

22 hvis du har leverproblemer. Tal med din læge. hvis du har tørre øjne eller hornhindeproblemer. Tal med din læge. Det frarådes, at børn under 18 år bruger AZARGA. Brug af anden medicin AZARGA kan påvirke eller påvirkes af andre lægemidler, som du tager, herunder andre øjendråber til behandling af glaukom. Informér din læge, hvis du bruger eller overvejer at bruge blodtryksnedsættende lægemidler, hjertemedicin, lægemidler til behandling af diabetes, lægemidler til behandling af mavesår eller antisvampemiddel, antivirale midler eller antibiotika. Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Graviditet og amning Hvis du er gravid eller hvis du kunne blive gravid, må du ikke bruge AZARGA. Tal med din læge, før du begynder at bruge AZARGA. AZARGA kan anvendes under amning. Spørg din læge til råds, før du bruger nogen form for medicin. Trafik- og arbejdssikkerhed Du må ikke køre bil eller betjene maskiner, før dit syn er klart igen. Dit syn kan blive sløret umiddelbart efter anvendelse af AZARGA. Hos ældre patienter kan et af de aktive stoffer forringe evnen til at udføre opgaver, der kræver mental bevågenhed og/eller fysisk koordination. Hvis du bliver påvirket, bør du udvise forsigtighed, når du kører bil eller betjener maskiner. Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i AZARGA AZARGA indeholder et konserveringsmiddel (benzalkoniumchlorid), som kan misfarve bløde kontaktlinser og give øjenirritation. Anvend derfor ikke kontaktlinser, samtidig med at du anvender AZARGA. Vent 15 minutter efter drypning med AZARGA, før linserne sættes i øjnene igen. 3. SÅDAN SKAL DU BRUGE AZARGA Brug altid AZARGA nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket. Den sædvanlige dosis er Voksne: 1 dråbe i det/de angrebne øje/øjne 2 gange dagligt-morgen og aften. Brug kun AZARGA i begge øjne, hvis lægen har anvist det. Anvend AZARGA så længe, som din læge har anvist. 22

23 1 2 3 Hent AZARGA flasken og et spejl. Vask dine hænder. Ryst grundigt inden brug. Skru låget af flasken. Hold flasken med bunden i vejret mellem den ene hånds tommelfinger og de øvrige fingre. Læn hovedet tilbage. Træk det nedre øjenlåg nedad med en ren finger, indtil der dannes en sprække mellem øjenlåget og øjet. Der skal dryppes heri (billede 1). Hold spidsen af flasken tæt hen til øjet, Brug spejlet, hvis det gør det nemmere. Undgå at berøre øjet eller øjenlåget, omkringliggende områder eller andre overflader med dråbespidsen. Det kan inficere dråberne. Tryk let på flaskens bund så der falder 1 dråbe AZARGA ned ad gangen. Tryk ikke på siden af flasken: den er designet på en sådan måde, at et let tryk i bunden af flasken er alt, der skal til (billede 2). Efter du har dryppet med AZARGA, trykkes en finger mod øjenkrogen ind mod næsen (se figur 3). Det forhindrer, at AZARGA kommer ud i resten af kroppen. Hvis du bruger dråber i begge øjne, gentages trinnene for det andet øje. Skru låget godt fast på flasken umiddelbart efter brug. Brug hele flasken, inden du åbner en ny flaske. Hvis dråben ikke rammer øjet, så dryp igen. Hvis du har brugt for meget AZARGA, så skyl dit øje med varmt vand. Dryp ikke flere dråber i øjet før næste planlagte dosis. Hvis du har glemt at bruge AZARGA skal du fortsætte med den sædvanlige doseringsplan. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Anvend ikke mere end 1 dråbe i det/de pågældende øje/øjne 2 gange dagligt. Hvis du holder op med at bruge AZARGA uden at informere din læge, vil trykket i øjet ikke blive kontrolleret, hvilket kan medføre synstab. Hvis du anvender andre øjendråber, så vent mindst 5 minutter mellem drypning med AZARGA og de andre dråber. Spørg lægen eller apoteket, hvis der er mere, du gerne vil vide om brugen af dette lægemiddel. 4. BIVIRKNINGER AZARGA kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Du kan oftest fortsætte med at anvende dine dråber, hvis bivirkningerne ikke er alvorlige. Hvis du er urolig, tal med din læge eller apoteket. Følgende bivirkninger er observeret med AZARGA: 23

24 Almindelige bivirkninger (forekommer hos 1-10 ud af 100 brugere) Reaktioner i øjet: Sløret syn, øjenirritation, øjensmerter, unormal følelse i øjet. Generelle bivirkninger: Dårlig smag i munden. Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos 1-10 ud af brugere) Reaktioner i øjet: Inflammation (betændelseslignende tilstand) i øjets overflade med beskadigelse af overfladen, inflammation (betændelseslignende tilstand) i øjet, røde øjne, kløende øjne eller øjenlåg, rødme, hævelse eller skorpedannelse, pus i øjet, øjenallergi, øjentørhed, trætte øjne. Generelle bivirkninger: Kronisk lungesygdom, nedsat blodtryk, irritation i halsen, hoste, søvnbesvær, hudinflammation (betændelseslignende tilstand), rødme eller kløe, løbende næse, hårsygdomme. Øvrig information: AZARGA er en kombination af 2 markedsførte lægemidler. Følgende øvrige bivirkninger, er observeret med de individuelle lægemidler, og kan forekomme ved brug af AZARGA,: Reaktioner i øjet: Beskadigelse af synsnerven, øget tryk i øjet, aflejringer i øjets overflade, hornhindelidelse, nedsat øjenfølsomhed, inflammation (betændelseslignende tilstand) eller infektion af øjets overflade (konjunktiva), unormalt syn, dobbeltsyn, nedsat syn, øget pigmentering i øjet, vækst på øjets overflade (pterygium), øget tåreproduktion, hævelse i øjet, lysfølsomhed, nedsat vækst af øjenvipper eller nedsat antal øjenvipper, hængende øjenlåg, inflammation (betændelseslignende tilstand) i øjenlågets kirtler. Generelle bivirkninger: Hjerte og kredsløb: Ændringer i hjertefrekvens eller rytme, brystsmerter, nedsat hjertefunktion, hjertestop, forhøjet blodtryk, nedsat blodgennemstrømning til hjernen, slagtilfælde, hævede arme og ben Luftveje: Åndenød eller vejrtrækningsproblemer, forkølelsessymptomer, åndedrætsbesvær, bihulebetændelse, nysen, tilstoppet næse, næseblod, astma Nervesystemet og almene symptomer og reaktioner: Depression, hukommelsesbesvær, hovedpine, nervøsitet, irritabilitet, træthed, rysten, unormal følelse, besvimelse, svimmelhed, døsighed, generel eller alvorlig svaghed Mave: Kvalme, opkastning, diaré, luft i maven, mavesmerter, halsbetændelse, tør eller unormal følelse i munden, nedsat smagssans, fordøjelsesbesvær, mavepine Blod: Unormale leverfunktionsværdier, øget klorinindhold i blodet eller nedsat antal af røde blodlegemer, hvilket kan ses ved en blodprøve Allergi: Øgede allergiske symptomer Øre: Ringen for øret, følelse af snurren i hovedet eller svimmelhed Hud: Kløe, udslæt, unormal eller nedsat følelse i huden, hårtab 24

25 Muskler: Generaliseret ryg-, led-, eller muskelsmerter, muskelkramper, smerter i arme og ben, muskesvaghed Nyre: Nyresmerter så som smerter i den nederste del a ryggen, hyppig vandladning Forplantning: Nedsat seksualdrift, nedsat potens Stofskifte: Lavt blodsukker Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 5. SÅDAN OPBEVARER DU AZARGA Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke AZARGA efter den udløbsdato, der står på flasken og kartonen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned. Denne medicin kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring. Kassér flasken 4 uger efter åbning af flasken første gang for at undgå infektioner. Angiv åbningsdato på karton- og flaskeetiketten, hvor der er gjort plads. Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER AZARGA indeholder: Aktive indholdsstoffer: brinzolamid og timolol. 1 ml suspension indeholder 10 mg brinzolamid og 5 mg timolol. Øvrige indholdsstoffer: benzalkoniumchlorid, carbopol 974P, dinatriumedetate, mannitol (E421), renset vand, natriumchlorid, tyloxapol, saltsyre og/eller natriumhydroxid. Små mængder saltsyre og/eller natriumhydroxid er tilsat for at bevare en normal surhedsgrad (ph-værdi). AZARGAs udseende og pakningsstørrelse AZARGA er en væske (hvid til råhvid ensartet suspension), der fås i 5 ml plasticflasker med skruelåg eller i en pakning med 3 x 5 ml flasker. Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres i alle lande. Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller Alcon Laboratories (UK) Ltd. S.A. Alcon-Couvreur N.V Pentagon Park Rijksweg 14 Boundary Way B-2870 Puurs Hemel Hempstead Belgien Herts HP2 7UD United Kingdom. 25

26 Hvis du vil have yderligere oplysninger om AZARGA, skal du henvende dig til den lokale repræsentant: België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV + 32 (0) (België/Belgique/Belgien) България Алкон България ЕООД Česká republika Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o Danmark Alcon Danmark A/S Deutschland Alcon Pharma GmbH + 49 (0) Ελλάδα Κύπρος Άλκον Λαμποράτορις Ελλάς ΑΕΒΕ (ÅëëÜäá) Eesti Alcon Eesti España Alcon Cusí, S.A Frankrig Laboratoires Alcon + 33 (0) Ireland Malta United Kingdom. Alcon Laboratories (UK) Ltd (0) (United Kingdom) Ísland K. Pétursson ehf Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybė Magyarország Alcon Hungária Gyógyszerkereskedelmi Kft Nederland Alcon Nederland BV + 31 (0) Norge Alcon Norge AS Österreich Alcon Ophthalmika GmbH + 43 (0) Polska Alcon Polska Sp. z o.o Portugal Alcon Portugal Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda România S.C. Alcon Romania S.R.L. : Slovenija Alcon d.o.o Slovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd oz Suomi/Finland Alcon Finland Oy (0)

27 Italia Alcon Italia S.p.A Sverige Alcon Sverige AB + 46 (0) E-post: receptionen@alconlabs.com Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd Denne indlægsseddel blev senest godkendt den: Detaljerede informationer om denne medicin kan fås på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) netsted: 27