Særnavne Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Emballage Pakningsstør relser Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning

Transkript

1 BILAG I LISTE OVER LÆGEMIDLETS NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJE, INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE, LÆGEMIDLETS EMBALLAGE OG PAKNINGSSTØRRELSER I MEDLEMSSTATERNE 1

2 Medlemsstat Osterrike Indehaver af markedsføringstilladelsen Brunner Str. 59 Postfach 169, 1235 Wien, Osterrike Særnavne Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Emballage Pakningsstør relser Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 50 Brunner Str. 59 Postfach 169, 1235 Wien, Osterrike Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 60 Belgien Novartis Pharma S.A., Medialaan 40 bus 1, 1800 Vilvorde, Belgien Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 30 (Unit dose) Novartis Pharma S.A., Medialaan 40 bus 1, 1800 Vilvorde, Belgien Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 30 (Unit dose) Danmark Novartis Healthcare A/S; Lyngbyvej 172, DK-2100 Copenhagen, Danmark Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Novartis Healthcare A/S; Lyngbyvej 172, DK-2100 Copenhagen, Danmark Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 50 Finland Novartis Healthcare A/S; Lyngbyvej 172, DK-2100 Copenhagen, Danmark Novartis Finland Oy; Metsänneidonkuja 10, FIN Espoo, Finland Novartis Finland Oy; Metsänneidonkuja 10, FIN Espoo, Finland Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske Novartis Finland Oy; Metsänneidonkuja 10, FIN Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 50 2

3 Espoo, Finland Novartis Finland Oy; Metsänneidonkuja 10, FIN Espoo, Finland Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Frankrike Novartis Pharma S.A.; 2&4 rue Lionel Terray, Rueil- Malmaison, Frankrike Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 7 Novartis Pharma S.A.; 2&4 rue Lionel Terray, Rueil- Malmaison, Frankrike Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 14 Novartis Pharma S.A.; 2&4 rue Lionel Terray, Rueil- Malmaison, Frankrike Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 28 Novartis Pharma S.A.; 2&4 rue Lionel Terray, Rueil- Malmaison, Frankrike Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 30 Novartis Pharma S.A.; 2&4 rue Lionel Terray, Rueil- Malmaison, Frankrike Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 7 Novartis Pharma S.A.; 2&4 rue Lionel Terray, Rueil- Malmaison, Frankrike Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 14 Novartis Pharma S.A.; 2&4 rue Lionel Terray, Rueil- Malmaison, Frankrike Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 28 Novartis Pharma S.A.; 2&4 rue Lionel Terray, Rueil- Malmaison, Frankrike Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 30 3

4 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 20 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 50 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 100 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 500 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 5000 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse HDPE-flaske 500 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 20 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 50 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 100 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 500 4

5 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 5000 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse HDPE-flaske 500 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 20 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 50 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 100 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 500 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 5000 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse HDPE-flaske 500 Grekland Novartis (Hellas) S.A.C.I.; 12 Klm National Road No 1, Metamorphosis, Athens, Grekland Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 50 (2 x 25) 5

6 Novartis (Hellas) S.A.C.I.; 12 Klm National Road No 1, Metamorphosis, Athens, Grekland Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 50 (5 x 10) Irland Contact: Novartis Ireland Limited; Beech House, Beech Hill Office Campus, Clonskeagh, Dublin 4, Irland MAH: Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Clozaril 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 28 Clozaril 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 84 Clozaril 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 28 Clozaril 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 84 Italien Novartis Farma S.p.A.; S.S. 233 (Varesina) Km 20,5, Origgio (Varese), Italien Novartis Farma S.p.A.; S.S. 233 (Varesina) Km 20,5, Origgio (Varese), Italien Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Uigennemsig-tig blisterpakning (PVC/alu) Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Uigennemsig-tig blisterpakning (PVC/alu)

7 Luxemburg Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 20 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 50 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 100 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 500 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 5000 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse HDPE-flaske 500 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 20 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 50 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 100 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 500 7

8 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 5000 Leponex 50 mg Tabletter Oral anvendelse HDPE-flaske 500 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 20 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 50 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 100 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 500 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 5000 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse HDPE-flaske 500 Portugal Novartis Farma Produtos Farmacéuticos S.A.; Rua do Centro Empresarial, Edifico 8, Quinta da Beloura, Sintra, Portugal Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning 20 8

9 Novartis Farma Produtos Farmacéuticos S.A.; Rua do Centro Empresarial, Edifico 8, Quinta da Beloura, Sintra, Portugal Novartis Farma Produtos Farmacéuticos S.A.; Rua do Centro Empresarial, Edifico 8, Quinta da Beloura, Sintra, Portugal Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning Spanien Sverige Novartis Farmaceutica S.A.; Gran Via de les Corts Catalanes, Barcelona, Spanien Novartis Farmaceutica S.A.; Gran Via de les Corts Catalanes, Barcelona, Spanien Novartis Sverige AB; Kemistvägen 1B, Box 1150, SE Täby, Sverige Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 40 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 40 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Novartis Sverige AB; Kemistvägen 1B, Box 1150, SE Täby, Sverige Novartis Sverige AB; Kemistvägen 1B, Box 1150, SE Täby, Sverige Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske unit dose Novartis Sverige AB; Kemistvägen 1B, Box 1150, SE Täby, Sverige LEPONEX LIAM 50MG2ML 5X10 U17 (NOPAS ) is imported on special, namedpatient licenses (not Tabletter Oral anvendelse 9

10 Nederland Storbritannien Novartis Pharma B.V.; Raapopseweg 1, 6824 DP Arnhem, Nederland Novartis Pharma B.V.; Raapopseweg 1, 6824 DP Arnhem, Nederland Novartis Pharma B.V.; Raapopseweg 1, 6824 DP Arnhem, Nederland Novartis Pharma B.V.; Raapopseweg 1, 6824 DP Arnhem, Nederland Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien marketed). Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 30 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 30 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Clozaril 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 14 Clozaril 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 28 Clozaril 25 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 84 Clozaril 25 mg Tabletter Oral anvendelse Brun glasflaske 100 Novartis Pharmaceuticals UK Clozaril 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 14 10

11 Island Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, England Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Pharmaceuticals UK Limited; Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, GU16 7SR, Storbritannien Novartis Healthcare A/S; Lyngbyvej 172, DK-2100 Copenhagen, Danmark Clozaril 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 28 Clozaril 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning (PVC/PVDC) 84 Clozaril 100 mg Tabletter Oral anvendelse Brun glasflaske 100 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Novartis Healthcare A/S; Lyngbyvej 172, DK-2100 Copenhagen, Danmark Novartis Healthcare A/S; Lyngbyvej 172, DK-2100 Copenhagen, Danmark Norge Novartis Norge AS; Brynsalléen 4, P.O.Box 237 Oekern, N-0510 Oslo Novartis Norge AS; Brynsalléen 4, P.O.Box 237 Oekern, N-0510 Oslo Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse Blisterpakning Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Leponex 25 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske 100 Leponex 100 mg Tabletter Oral anvendelse glasflaske

12 BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRINGEN AF PRODUKTRESUMEET FREMLAGT AF EMEA 12

13 FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÈ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF LEPONEX OG TILKNYTTEDE NAVNE (se bilag I) - Kvalitet Der er ikke identificeret væsentlige spørgsmål vedrørende kvalitet. De farmaceutiske oplysninger i produktresuméet er blevet harmoniseret med undtagelse af de afsnit, der skal indføres nationalt af medlemsstaterne, når det harmoniserede produktresumé (afsnit 6) gennemføres. - Virkning De enkelte EU-medlemsstaters produktresuméer var bl.a. forskellige på følgende områder: Afsnit 4.1. Terapeutiske indikationer Indikationen for Leponex til behandling af skizofreni er godkendt i alle EU-medlemsstaterne, men der var uoverensstemmelse i etikettering med hensyn til: Indikationen "Psykotiske sygdomme ved Parkinsons sygdom, hvis den normale terapeutiske strategi ikke har nogen effekt". Leponex er godkendt til anvendelse ved denne anden indikation i Frankrig og Italien, og indehaveren af markedsføringstilladelsen har forelagt denne indikation for den spanske sundhedsstyrelse. Efter vurdering af dokumentationen fra indehaveren af markedsføringstilladelsen og evaluering af den gældende kliniske praksis i hele EU med hensyn til anvendelsen af Leponex anses følgende som den mest egnede harmoniserede tekst til afsnit 4.1: 4.1 Terapeutiske indikationer Leponex er indiceret til behandlingsresistente skizofrene patienter og skizofrene patienter med kraftige ubehandlede neurologiske bivirkninger ved andre antipsykotiske stoffer, herunder atypiske antipsykotiske midler. Behandlingsresistent defineres som mangel på tilfredsstillende klinisk forbedring trods anvendelse af tilstrækkelige doser af mindst to forskellige antipsykotiske midler, herunder et atypisk antipsykotisk middel ordineret i en tilstrækkelig periode. Leponex er også indiceret til psykotiske sygdomme, der optræder i forbindelse med Parkinsons sygdom i tilfælde, hvor standardbehandling ikke har haft nogen virkning. Afsnit 4.2. Dosering og indgivelsesmåde Indehaveren af markedsføringstilladelsen blev anmodet om at dokumentere de forskellige oplysninger i medlemsstaterne og begrunde en foreslået fællestekst især med hensyn til daglig terapeutisk dosis. Efter vurdering af dokumentationen fra indehaveren af markedsføringstilladelsen og en evaluering af den gældende kliniske praksis i hele EU med hensyn til anvendelse af Leponex anses følgende som den mest egnede harmoniserede tekst til afsnit 4.2: 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Doseringen skal justeres individuelt. Den laveste effektive dosis bør anvendes for hver patient. 13

14 Påbegyndelse af behandling med Leponex skal begrænses til de patienter, der har et WBC = 3500/mm 3 (3,5 x 10 9 /l) og et ANC = 2000/mm 3 (2,0 x 10 9 /l) inden for standardiserede normale grænser. Dosisjustering er indiceret hos patienter, som også behandles med lægemidler, der udviser farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion med Leponex, f.eks. benzodiazepiner eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (se afsnit 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion). Følgende doseringer anbefales: Behandlingsresistente skizofrene patienter Påbegyndelse af behandling 12,5 mg (en halv tablet a 25 mg) en eller to gange den første dag, derefter 1 eller 2 tabletter a 25 mg på andendagen. Hvis dette tolereres godt, kan den daglige dosis øges langsomt i trin på mg, til der opnås en dosis på maksimalt 300 mg/dag inden for to til tre uger. Hvis det er nødvendigt, kan dosis derefter øges yderligere i trin på mg i halvugentlige eller, hvilket er at foretrække, ugentlige intervaller. Ældre Påbegyndelse af behandlingen anbefales ved en særlig lav dosis (12,5 mg indgivet 1 gang den første dag) med efterfølgende stigning i dosis begrænset til 25 mg/dag. Børn Leponex's sikkerhed og effektivitet hos børn under 16 år er ikke blevet påvist. Midlet bør ikke anvendes til denne gruppe, før der foreligger yderligere data. Terapeutisk dosis Hos de fleste patienter kan der forventes antipsykotisk virkning med mg/dag indgivet i opdelte doser. Den samlede daglige dosis kan opdeles i ulige doser med den største dosis ved sengetid. Se nedenfor vedrørende vedligeholdelsesdosis. Maksimal dosis For at opnå fuld terapeutisk virkning kræver nogle få patienter større dosis. I disse tilfælde kan skønsmæssige stigninger (dvs. maksimalt 100 mg) tillades til maksimalt 900 mg/dag. Muligheden for øgede bivirkninger (især kramper) ved dosis over 450 mg/dag skal tages i betragtning. Vedligeholdelsesdosis Efter opnåelse af fuld terapeutisk virkning kan mange patienter vedligeholdes effektivt ved lav dosis. Omhyggelig langsom titrering anbefales derfor. Behandling bør vedligeholdes i mindst 6 måneder. Hvis den daglige dosis ikke overskrider 200 mg, kan en daglig indgivelse om aftenen være tilstrækkelig. Behandlingsstop Ved planlagt behandlingsstop med Leponex anbefales en gradvis dosisreduktion over en periode på en til to uger. Hvis pludselig seponering er nødvendig (f.eks. på grund af leukopeni), skal patienten observeres nøje for tilbagevendende psykotiske symptomer og symptomer i forbindelse med cholinerg rebound, f.eks. kraftig sveden, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré. Genstart af behandling Hos patienter, der ikke har fået Leponex i mere end to dage, bør behandlingen genstartes med 12,5 mg (en halv tablet a 25 mg) indgivet en eller to gange den første dag. Hvis denne dosis tolereres godt, kan det være muligt at titrere dosis til det terapeutiske niveau hurtigere, end det 14

15 anbefales ved initial behandling. Hos alle patienter, som tidligere har oplevet respirationsophør eller hjertestop med initialdosis (se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen), men derefter med held kunne titreres til en terapeutisk dosis, skal retitrering imidlertid udføres med yderste forsigtighed. Skift fra en tidligere antipsykotisk behandling til Leponex Generelt anbefales det, at Leponex ikke anvendes i kombination med andre antipsykotika. Når behandling med Leponex skal påbegyndes hos en patient i oral antipsykotisk behandling, anbefales det, at det andet antipsykotikum først seponeres ved gradvis dosisreduktion. Psykotiske sygdomme, der opstår i forbindelse med Parkinsons sygdom i tilfælde, hvor standardbehandling ikke har haft nogen effekt Initialdosis må ikke overstige 12,5 mg/dag, indgivet om aftenen. Efterfølgende øgning af dosis skal ske i trin på 12,5 mg med maksimalt to trin om ugen indtil maksimalt 50 mg, en dosis som først opnås ved udgangen af anden uge. Den samlede daglige dosis bør indgives i en enkelt dosis om aftenen. Den effektive dosis er normalt mellem 25 og 37,5 mg/dag. Hvis behandling i mindst en uge med en dosis på 50 mg ikke giver en tilfredsstillende terapeutisk reaktion, kan dosis forsigtigt øges i trin med 12,5 mg/uge. Den daglige dosis på 50 mg må kun overskrides i ekstraordinære tilfælde, og den maksimale daglige dosis på 100 mg må aldrig overskrides. Dosisøgning bør begrænses eller udsættes, hvis der opstår ortostatisk hypotension, øget sedation eller konfusion. Blodtryk bør overvåges nøje i de første uger af behandlingen. Når der har været en fuldstændig remission af psykotiske symptomer i mindst to uger, er det muligt at øge antiparkinsonbehandlingen, hvis dette er indiceret på basis af den motoriske status. Hvis denne fremgangsmåde medfører tilbagevendende psykotiske symptomer, kan Leponex-dosis øges i trin på 12,5 mg/uge til maksimalt 100 mg/dag, indgivet i en eller to opdelte doser (se ovenfor). Behandlingsstop: En gradvis dosisreduktion i trin på 12,5 mg i løbet af en periode på mindst én uge (helst to uger) anbefales. Behandlingen skal seponeres øjeblikkeligt i tilfælde af neutropeni eller agranulocytose som angivet i afsnit 4.4 (Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). I dette tilfælde er omhyggelig psykiatrisk overvågning af patienten vigtig, da symptomerne hurtigt kan vende tilbage. - Sikkerhed Afsnit 4.3. Kontraindikationer Indehaveren af markedsføringstilladelsen blev anmodet om at foreslå og dokumentere en fælles fremgangsmåde for hele EU, da teksten om kontraindikationer i væsentlig grad blev anset for at være forskellig i medlemsstaterne, især med hensyn til: Alkohol- og toksisk psykose/komatøs tilstand Cirkulatorisk kollaps CNS-depression Paralytisk ileus Risiko for snævervinklet glaukom Risiko for urinretention 15

16 Efter vurdering af dokumentationen fra indehaveren af markedsføringstilladelsen og evaluering af den gældende kliniske praksis i hele EU med hensyn til anvendelsen af Leponex er den mest egnede harmoniserede tekst til afsnit 4.3 om kontraindikationer blevet godkendt (se bilag III). Den tekst, der er godkendt i det harmoniserede produktresumé, afviger ikke så meget fra det allerede godkendte produktresumé, at det vil medføre væsentlig ændring af klinisk praksis. Afsnit 4.4. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Efter vurdering af dokumentationen fra indehaveren af markedsføringstilladelsen og evaluering af den gældende kliniske praksis i hele EU med hensyn til anvendelsen af Leponex er den mest egnede harmoniserede tekst til afsnit 4.4 om særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen blevet godkendt (se bilag III). Den tekst, der er godkendt i det harmoniserede produktresumé, afviger ikke så meget fra det allerede godkendte produktresumé, at det vil medføre væsentlig ændring af klinisk praksis. Alle øvrige afsnit i produktresuméet er harmoniseret som følge af henvisningsproceduren (med undtagelse af nedenstående afsnit om administrative forhold). - Administrative forhold Øvrige afsnit af produktresuméet, som ikke er harmoniseret, og som skal indføres nationalt af de enkelte medlemsstater ved gennemførelsen af det harmoniserede produktresumé, er følgende: Indehaver af markedsføringstilladelsen, markedsføringstilladelsesnummer, dato for første tilladelse/fornyelse af tilladelsen, dato for ændring af teksten. Risk/benefit-overvejelser På grundlag af den dokumentation, der er forelagt af indehaveren af markedsføringstilladelsen, og den faglige debat i Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter (CPMP) er udvalget af den opfattelse, at risk/benefit-forholdet for Leponex er positivt ved anvendelse i forbindelse med behandlingsresistente skizofrene patienter og psykotiske sygdomme, der opstår i forbindelse med Parkinsons sygdom i de tilfælde, hvor standardbehandling ikke har haft en effekt. BEGRUNDELSE FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUMÉET Ud fra følgende betragtninger: Indbringelsen af sagen havde til formål at harmonisere produktresuméet, produktresuméet, som er foreslået af indehaveren af markedsføringstilladelsen, er blevet vurderet på grundlag af den fremlagte dokumentation og den faglige debat i udvalget, har CPMP anbefalet, at markedsføringstilladelsen ændres. Produktresuméet fremgår af bilag III til denne udtalelse. De væsentligste afvigelser, som var identificeret på tidspunktet for indbringelsen af sagen, er blevet afhjulpet. 16

17 BILAG III PRODUKTRESUME 17

18 1. LÆGEMIDLETS NAVN <Leponex og associerede navne - se Annex I> <styrke> tabletter. (Implementeres nationalt) Leponex kan medføre agranulocytose. Brugen bør begrænses til patienter: med skizofreni som ikke responderer på, eller er intolerante over for, antipsykotisk behandling, eller patienter med psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom, når anden behandling ikke har haft effekt (se afsnit 4.1) som initialt har normale leukocyt- ( 3500/mm 3 (3,5x10 9 /l)) og neutrofilocyttal ( 2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)) samt hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres som følger: ugentligt i løbet af de første 18 måneder af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge gennem hele behandlingen. Monitorering skal fortsætte gennem hele behandlingen og i 4 uger efter fuldstændig seponering af Leponex. Ordinerende læger bør følge de angivne forholdsregler fuldstændig. Ved hver konsultation skal patienten i behandling med Leponex mindes om straks at kontakte den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man bør være særlig opmærksom på influenzalignende klager, så som feber eller ondt i halsen, samt andre tegn på infektion, som kan være en indikation på neutropeni. Leponex skal ordineres under streng medicinsk kontrol i overensstemmelse med officielle anbefalinger. Myokarditis Clozapin er forbundet med øget risiko for myokarditis, som i sjældne tilfælde har været fatalt. Den øgede risiko for myokarditis er størst i de første 2 måneder af behandlingen. Der er ligeledes indberettet sjældne tilfælde af fatal kardiomyopati. Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, som oplever vedvarende takykardi under hvile, særligt i de første 2 måneder af behandlingen, og/eller palpitationer, arytmier, smerter i brystet og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati, skal behandling med Leponex straks seponeres og patienten henvises straks til en kardiolog. Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke få genoptaget behandlingen med clozapin. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 25 mg, 50 mg eller 100 mg clozapin. Hjælpestoffer er anført under pkt Fortegnelse over hjælpestoffer 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 18

19 4.1 Terapeutiske indikationer Leponex er indiceret til behandlingsresistente, skizofrene patienter samt til skizofrene patienter, som oplever svære, ubehandlelige neurologiske bivirkninger ved andre antipsykotiske lægemidler, inklusiv et atypisk antipsykotika. Behandlingsresistens defineres som manglende tilfredsstillende klinisk bedring, til trods for brug af tilstrækkelige doser af mindst to forskellige antipsykotiske lægemidler, inklusiv et atypisk antipsykotika, ordineret igennem en tilstrækkelig periode. Leponex er også indiceret ved psykotiske forstyrrelser, der opstår i forbindelse med Parkinsons sygdom, hvis der er manglende effekt ved standardbehandling. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosis skal justeres individuelt. Den enkelte patient bør have laveste effektive dosis. Påbegyndelse af behandling med Leponex skal begrænses til patienter med leukocyttal 3500/mm 3 (3,5x10 9 /L) og neutrofilocyttal 2000/mm 3 (2,0x10 9 /l) inden for standardiserede normalgrænser. Dosisjustering er indiceret til patienter, der samtidig får medicin med farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion med Leponex, så som benzodiazepiner og SSRI er (selective serotonin reuptake inhibitors) (se afsnit 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion). Følgende doser anbefales: Behandlingsresistente skizofrene patienter Påbegyndelse af behandling 12,5 mg (en halv 25-mg tablet) én eller to gange den første dag, efterfulgt af en eller to 25-mg tabletter den anden dag. Hvis dette er veltolereret, kan daglig dosis langsomt øges med mg ad gangen, indtil der inden for 2-3 uger nås et dosisniveau på op til 300 mg/dag. Om nødvendigt, kan dosis herefter yderligere øges med mg ad gangen i intervaller på halve eller, helst, hele uger. Anvendelse til ældre Det anbefales at påbegynde behandlingen ved en særlig lav dosis (12,5 mg, én gang den første dag) og at begrænse efterfølgende dosisøgninger til 25 mg/dag. Anvendelse til børn Sikkerhed og effekt af Leponex til børn under 16 år er ikke undersøgt. Det bør ikke anvendes til denne aldersgruppe før yderligere data er tilgængelige. Terapeutisk dosisspænd Antipsykotisk effekt kan, hos de fleste patienter, forventes ved mg/dag, givet som delte doser. Den totale daglige dosis kan fordeles ujævnt, med den største dosis ved sengetid. For vedligeholdelsesdosis, se nedenfor. Maksimal dosis For at opnå fuld terapeutisk effekt, kan enkelte patienter have behov for større doser, i hvilket tilfælde hensigtsmæssige øgninger (det vil sige ikke over 100 mg) er tilladt op til 900 mg/dag. Man bør være opmærksom på den øgede risiko for bivirkninger (særligt kramper) ved doser over 450 mg/dag. Vedligeholdelsesdosis Efter der er opnået maksimal terapeutisk effekt, kan mange patienter behandles effektivt ved lavere doser. Omhyggelig nedtitrering anbefales derfor. Behandlingen bør opretholdes i mindst 6 måneder. Hvis den daglige dosis ikke overstiger 200 mg, kan administration 1 gang daglig om aftenen være hensigtsmæssig. 19

20 Seponering af behandling Hvis der planlægges seponering af behandling med Leponex, anbefales gradvis reduktion i dosis over en periode på 1-2 uger. Hvis akut seponering er nødvendig (for eksempel på grund af leukopeni), bør patienten omhyggeligt observeres for recidiv af psykotiske symptomer og symptomer relateret til kolinerg rebound-effekt, så som kraftig svedtendens, hovedpine, kvalme, opkastning og diarré. Genbehandling Hos patienter, hvor der er gået mere end 2 dage siden sidste dosis af Leponex, bør behandlingen genstarte med 12,5 mg (en halv 25-mg tablet), én eller to gange den første dag. Hvis denne dosis er veltolereret, kan det muligvis lade sig gøre at titrere dosis til terapeutisk niveau hurtigere end det anbefales ved initial behandling. Patienter der tidligere har oplevet vejrtrækningsstop eller hjertestop ved initial dosering (se 4.4. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen), men efterfølgende kunne titreres med succes til terapeutisk dosis, bør dog re-titreres med stor forsigtighed. Skift fra tidligere antipsykotisk behandling til Leponex Det anbefales generelt ikke at anvende Leponex i kombination med andre antipsykotika. Når behandling med Leponex initieres hos en patient, der allerede er i oral antipsykotisk behandling, anbefales det først at seponere det andet antipsykotika ved at nedtitrere dosis. Psykotiske forstyrrelser i forbindelse med Parkinsons sygdom, i tilfælde af behandlingssvigt ved standardregime Startdosis må ikke overstige 12,5 mg/dag (en halv 25 mg tablet), taget om aftenen. Efterfølgende dosisøgninger skal ske i trin af 12,5 mg, med maksimalt to trin per uge, op til maksimalt 50 mg - en dosis der først kan nås ved afslutningen af den anden uge. Den totale daglige dosis bør helst gives som enkeltdosis om aftenen. Den gennemsnitlige effektive dosis er som regel mellem 25 og 37,5 mg/dag. Hvis behandling i mindst én uge med en dosis på 50 mg ikke giver tilfredsstillende terapeutisk respons, kan dosis forsigtigt øges i trin af 12,5 mg/uge. Doser på 50 mg/dag bør kun overskrides i særlige tilfælde, og den maksimale dosis på 100 mg/dag må aldrig overskrides. Dosisstigninger bør begrænses eller udsættes hvis der opstår ortostatisk hypotension, voldsom sedering eller konfusion. Blodtrykket skal monitoreres i løbet af de første ugers behandling. Ved fuldstændig remission af psykotiske symptomer i mindst 2 uger, kan anti-parkinsonmedicinen øges, hvis dette er indiceret på baggrund af motorisk status. Hvis dette resulterer i recidiv af psykotiske symptomer, kan dosis af Leponex øges i trin af 12,5 mg/uge, op til maksimalt 100 mg/dag, taget i én eller to delte doser (se ovenfor). Afsluttende behandling: Der anbefales en gradvis reduktion af dosis i trin af 12,5 mg over en periode på mindst én uge (helst to). Behandlingen skal straks seponeres i tilfælde af neutropeni eller agranulocytose, som beskrevet i afsnit 4.4 (Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). Det er i denne situation vigtigt at monitorere patienten omhyggeligt psykiatrisk, da symptomer kan recidivere meget hurtigt. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Patienter der ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver. Toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose i anamnesen (med undtagelse af granulocytopeni/agranulocytose fra tidligere kemoterapi). Tidligere Leponex-induceret agranulocytose. 20

21 Nedsat knoglemarvsfunktion. Ukontrolleret epilepsi. Alkoholisk eller anden toksisk psykose, påvirkning af stoffer, komatøse tilstande. Kredsløbskollaps og/eller CNS-depression af enhver årsag. Svære nyre- eller hjerteforstyrrelser (f.eks. myokarditis). Aktiv leversygdom forbundet med kvalme, anoreksi eller gulsot; progressiv leversygdom, leversvigt. Paralytisk ileus. Behandling med Leponex må ikke påbegyndes samtidig med lægemidler, der vides at have betydeligt potentiale for at medføre agranulocytose; samtidigt brug af depot-antipsykotika frarådes. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Leponex kan forårsage agranulocytose. Forekomsten af agranulocytose og fatalitetsraten hos dem der udvikler agranulocytose er faldet betragteligt siden indførelsen af monitorering af leukocytter og neutrofilocytter. Følgende sikkerhedsmæssige forholdsregler er derfor påkrævede og bør udføres i overensstemmelse med officielle anbefalinger. På grund af de ricisi der er forbundet med Leponex, skal brugen begrænses til patienter, hvor behandling er indiceret som angivet i afsnit 4.1 (Terapeutiske indikationer) og: som initialt har normale leukocyttal ( 3500/mm 3 (3,5x10 9 /l)) og neutrofilocyttal ( 2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)) samt hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres ugentlig i løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge. Monitoreringen bør forsætte gennem hele behandlingen og 4 uger efter fuldstændig seponering af Leponex Før pågyndelse af behandling med clozapin skal patienterne have taget blodprøver (se agranulocytose ), have en anamnese og gennemført en fysisk undersøgelse. Patienter med hjertesygdom eller abnorme kardielle resultater af undersøgelser i anamnesen bør henvises til en specialist til yderligere undersøgelser, som kan inkludere et EKG, og patienten bør kun behandles hvis de forventede fordele klart opvejer risikoen (se afsnit 4.3). Den ordinerende læge bør overveje at foretage et EKG før behandling. Ordinerende læger bør følge de angivne forholdsregler fuldstændig. Inden påbegyndelse af behandling skal lægen, så godt det er muligt, sikre sig, at patienten ikke tidligere har oplevet hæmatologiske bivirkninger i forbindelse med clozapin, der medførte behov for seponering. Lægemidlet bør ikke ordineres for længere perioder end intervallet mellem to blodprøver. Akut seponering af Leponex er påkrævet hvis leukocyttallet er mindre end 3000/mm 3 (3,0x10 9 /l) eller neutrofilocyttallet er mindre end 1500/mm 3 (1,5x10 9 /l) på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af behandlingen med Leponex. Patienter som har fået seponeret Leponex på baggrund af fald i leukocytter eller neutrofilocytter må ikke genoptage behandlingen med Leponex. Ved hver konsultation skal patienten i behandling med Leponex mindes om straks at kontakte den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man bør være særlig opmærksom på influenzalignende klager, så som feber eller ondt i halsen, samt andre tegn på infektion, som kan være en indikation på neutropeni. Patienten og patientens plejere skal informeres om, at patienten i sådanne tilfælde straks skal have foretaget blodtælling. Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater og at tage de nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse patienter uforsætlig behandles med stoffet i fremtiden. 21

22 Patienter med primære knoglemarvsforstyrrelser i anamnesen bør kun behandles, hvis det vurderes, at fordelene opvejer risikoen. De bør vurderes omhyggeligt af en hæmatolog inden påbegyndelse af behandling med Leponex. Behandling af patienter med lavt leukocyttal på grund af benign etnisk neutropeni bør overvejes grundigt, og bør kun startes på Leponex efter aftale med en hæmatolog. Monitorering af leukocytter og neutrofilocytter Inden for 10 dage før påbegyndelse af behandling med Leponex, skal der måles leukocytter og differentierede blodværdier for at sikre, at kun patienter med normalt leukocyttal og neutrofilocyttal (leukocyttal 3500/mm 3 (3,5x10 9 /l) og neutrofilocyttal 2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)) bliver behandlet med lægemidlet. Efter påbegyndelse af behandling med Leponex skal leukocytter og neutrofilocytter monitoreres ugentligt igennem de første 18 uger og herefter mindst hver 4. uge. Monitoreringen skal fortsætte gennem hele behandlingen og 4 uger efter fuldstændig seponering af Leponex eller indtil laboratorieværdierne er normaliserede (se nedenfor: Lavt leukocyttal/neutrofilocyttal). Ved hver konsultation, skal patienten mindes om straks at kontakte ordinerende læge, hvis der opstår nogen form for infektion, feber, ondt i halsen eller andre influenzalignende symptomer. Hvis et eller flere af disse symptomer eller tegn på infektion opstår, skal der straks måles leukocyttal og udføres differentierede blodværdier. Lavt leukocyttal og neutrofilocyttal Hvis leukocyttallet falder til mellem 3500/mm 3 (3,5x10 9 /l) og 3000/mm 3 (3,0x10 9 /l) og/eller neutrofilocyttallet til mellem 2000/mm 3 (2,0x10 9 /l) og 1500/mm 3 (1,5x10 9 /l) ved behandling med Leponex, skal der måles laboratorieværdier mindst to gange om ugen indtil patientens leukocyt- og neutrofilocyttal er stabiliseret inden for henholdsvis /mm 3 (3,0-3,5x10 9 /l) og /mm 3 (1,5-2,0x10 9 /l) eller højere. Behandling med Leponex skal straks seponeres hvis enten leukocyttallet i løbet af behandlingen er mindre end 3000/mm 3 (3,0x10 9 /l) eller neutrofilocyttallet er mindre end 1500/mm 3 (1,5x10 9 /l). Leukocyttal og differentierede blodværdier bør da måles dagligt, og patienten skal omhyggeligt monitoreres for influenzalignende symptomer eller andre symptomer, der tyder på infektion. Blodværdier bør bekræftes ved to blodprøver på to på hinanden følgende dage; Leponex bør dog seponeres efter den første blodprøve. Hæmatologisk vurdering efter seponering af Leponex er påkrævet, indtil der er konstateret hæmatologisk remission. Blodværdier Påkrævet handling Leukocytter/mm 3 (/l) Neutrofilocytter/mm 3 (/l) 3500 (3,5x10 9 ) 2000 (2,0x10 9 ) Fortsæt behandling med Leponex (3,0x10 9-3,5x10 9 ) (1,5x10 9-2,0x10 9 ) 22 Fortsæt behandling med Leponex, tag blodprøver to gange ugentligt indtil værdierne stabiliseres eller øges. <3000 (<3,0x10 9 ) <1500 (<1,5x10 9 ) Seponér straks behandling med Leponex; tag blodprøver dagligt indtil værdierne normaliseres; monitorer for infektion. Genoptag ikke behandlingen. Hvis Leponex seponeres, og der ses yderligere fald i leukocytter til under 2000/mm 3 (2,0x10 9 /l) og/eller fald i neutrofilocytter til under 1000/mm 3 (1,0x10 9 /l), bør behandlingen varetages af en erfaren hæmatolog. Seponering af behandling af hæmatologiske årsager Patienter, der har fået seponeret behandling med Leponex på grund af leukocyt- eller neutrofilocytforstyrrelser (se ovenfor), må ikke genoptage behandlingen med Leponex. Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater og at tage de nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse patienter uforsætligt behandles med stoffet i fremtiden.

23 Seponering af behandling af andre årsager Patienter, der har været i behandling med Leponex i mere end 18 uger, og som har fået behandlingen seponeret i mere end 3 dage, men mindre end 4 uger, bør monitoreres ugentligt med henblik på leukocytter og neutrofilocytter i yderligere 6 uger. Hvis der ikke opstår hæmatologiske abnormiteter, kan monitoreringsintervallerne på 4 uger genoptages. Hvis behandling med Leponex har være afbrudt i 4 uger eller mere, skal der monitoreres ugentligt i de følgende 18 ugers behandling og dosis retitreres (se afsnit 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Andre forsigtighedsregler I tilfælde af eosinofili, anbefales det at seponere Leponex hvis eosinofiltallet stiger til over 3000/mm 3 (3,0x10 9 /l), og først at påbegynde behandlingen igen efter eosinofiltallet er faldet til under 1000/mm 3 (1,0x10 9 /l). I tilfælde af thrombocytopeni anbefales det at seponere behandling med Leponex hvis thrombocyttallet falder til under /mm 3 (50x10 9 /l). Ortostatisk hypotension, med eller uden synkope, kan opstå under behandling med Leponex. Kollaps kan i sjældne tilfælde være udtalt og kan være ledsaget af hjertestop og/eller vejrtrækningsstop. Der er større risiko for sådanne tilfælde ved samtidig brug af benzodiazepiner og andre psykotropiske midler (se afsnit 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion) og under den initiale titrering i forbindelse med hurtig dosisstigning; i meget sjældne tilfælde er de opstået efter den første dosis. Patienter, der påbegynder behandling med Leponex, skal derfor være under tæt medicinsk supervision. Monitorering af stående blodtryk og ryglejeblodtryk er nødvendigt i løbet af de første ugers behandling hos patienter med Parkinsons sygdom. Analyse af sikkerhedsdatabaser tyder på, at brug af Leponex er forbundet med en øget risiko for myokarditis, særligt under, men ikke begrænset til, de første to måneders behandling. Nogle tilfælde af myokarditis har været fatale. Der er også rapporteret perikarditis/perikardieeffusion og kardiomyopati i forbindelse med anvendelse af Leponex; disse rapporter indeholder også fatale tilfælde. Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, der oplever vedvarende takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen, og/eller palpitationer, arytmier, brystsmerter og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre symptomer som kan være tilstede, ud over de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende symptomer. Hvis der er mistænke om myokarditis eller kardiomyopati skal Leponex behandlingen seponeres omgående og patienten henvises straks til en kardiolog. Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati bør ikke genoptage behandlingen med Leponex. Patienter med epilepsi i anamnesen bør monitoreres tæt under behandling med Leponex, da der er rapporteret dosisrelaterede kramper. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres (se afsnit 4.2 Dosering og indgivelsesmåde), og om nødvendigt bør antikonvulsiv behandling påbegyndes. Patienter med stabil, allerede eksisterende leversygdom kan behandles med Leponex, men skal have udført regelmæssige leverfunktionstest. Leverfunktionstest skal udføres hos patienter med symptomer på mulig leverinsufficiens, så som kvalme, opkastning og/eller anoreksi, udviklet under behandling med Leponex. Hvis stigningen i værdierne er klinisk relevant (mere end 3 gange den øvre normalgrænse), eller hvis der opstår symptomer på gulsot, skal behandling med Leponex seponeres. Behandlingen kan kun genoptages (se Genoptagelse af behandling under afsnit 4.2 Dosering og indgivelsesmåde) når leverværdierne er normaliserede. I sådanne tilfælde skal leverfunktionen monitoreres tæt efter genoptagelse af behandling. Leponex udøver antikolinerg aktivitet, hvilket kan give bivirkninger fra hele kroppen. Omhyggelig supervision er indiceret i tilfælde af forstørret prostata og snævervinklet glaukom. Leponex er, sandsynligvis på grund af dets antikolinerge egenskaber, forbundet med varierende grader af nedsat intestinal peristaltik fra obstipation til intestinal obstruktion, fæcal ophobning og paralytisk ileus 23

24 (se afsnit 4.8. Bivirkninger). Dette har i sjældne tilfælde været fatalt. Særlig omhyggelighed er nødvendig hos patienter i samtidig behandling med medicin, der vides at forårsage obstipation (specielt lægemidler med antikolinerge egenskaber så som antipsykotika, antidepressiva og antiparkinsonmidler) og hos patienter med colonsygdom eller indgreb i nedre abdomen i anamnesen, da dette kan forværre situationen. Det er vigtigt, at obstipationen erkendes og behandles aktivt. Patienterne kan under behandling med Leponex opleve forbigående temperaturstigninger over 38 C, med de højeste temperaturer inden for de første 3 ugers behandling. Denne feber er sædvanligvis benign. Den kan lejlighedsvist være forbundet med en øgning eller et fald i leukocytter. Patienter med feber bør omhyggeligt undersøges med henblik på at udelukke muligheden for en underliggende infektion eller udvikling af agranulocytose. I tilfælde af høj feber, bør muligheden for neuroleptisk malignt syndrom (NMS) overvejes. Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat glukosetolerance og/eller forværring af diabetes mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er endnu ikke fastlagt en mekanisme for den mulige sammenhæng. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret svær hyperglykæmi med ketoacidose eller hyperosmolært koma hos patienter uden tidligere tilfælde af hyperglykæmi i anamnesen. Nogle tilfælde har været fatale. Da opfølgningsdata blev tilgængelige, medførte seponering af clozapin oftest remission af den nedsatte glukosetolerance, og genoptagelse af clozapin medførte recidiv. Seponering af clozapin bør overvejes hos patienter, hvor aktiv behandling af hyperglykæmi ikke har haft effekt. Da Leponex kan være forbundet med tromboembolisme, bør immobilisering af patienterne undgås. Anvendelse til ældre Behandlingen anbefales påbegyndt ved lavere dosis (se afsnit 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Der kan opstå ortostatisk hypotension ved behandling med Leponex, og der har været rapporter om takykardi, som kan være vedvarende. Ældre patienter, specielt de med kompromitteret kardiovaskulær funktion, kan være mere følsomme over for disse bivirkninger. Ældre patienter kan også være særligt følsomme over for Leponex antikolinerge effekt, så som urinretention og obstipation. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Kontraindikationer for samtidigt brug Lægemidler, der vides at have betydeligt potentiale for knoglemarvsdepression, bør ikke anvendes sammen med Leponex (se afsnit 4.3 Kontraindikationer). Langtidsvirkende depot-antipsykotika (med myelosuppressivt potentiale) bør ikke anvendes samtidig med Leponex, da disse ikke kan fjernes hurtigt fra kroppen i tilfælde hvor dette kan være nødvendigt, f.eks. ved neutropeni (se afsnit 4.3 Kontraindikationer). Alkohol bør ikke anvendes samtidig med Leponex på grund af den mulige forstærkede sedering. Forsigtighedsregler inklusiv dosisjustering Leponex kan forstærke den centrale virkning af CNS-deprimerende midler, så som narkotika, antihistaminer og benzodiazepiner. Særlig forsigtighed anbefales når Leponex-behandling startes hos patienter i behandling med et benzodiazepin eller andet psykotropisk lægemiddel. Disse patienter kan have øget risiko for kredsløbskollaps som, i sjældne tilfælde, kan være udtalt og kan medføre hjerteog/eller vejrtrækningsstop. Det er ikke klart, hvorvidt hjerte- eller verjtrækningsstop kan forhindres ved dosisjustering. På grund af risiko for forstærket virkning, er forsigtighed nødvendig ved samtidig administration af lægemidler med antikolinerg, hypotensiv eller respirationsdeprimerende virkning. 24

25 På grund af dets anti-=-adrenerge egenskaber, kan Leponex reducere den blodtryksøgende effekt af noradrenalin og andre overvejende =-adrenerge midler og ophæve adrenalins pressor-effekt. Samtidig administration af lægemidler, der vides at hæmme aktiviteten af visse cytokrom P450 isozymer, kan øge koncentrationen af clozapin, og det kan være nødvendigt at reducere dosis af clozapin for at undgå bivirkninger. Dette er vigtigst for CYP 1A2 inhibitorer så som koffein (se nedenfor) samt SSRI erne fluvoxamin og (mere kontroversielt) paroxetin. Visse andre SSRI ere, så som fluoxetin og sertralin, er CYP 2D6 hæmmere og større farmakokinetiske interaktioner med clozapin er derfor mindre sandsynlig. Ligeledes er farmakokinetiske interaktioner med CYP 3A4 hæmmere, så som azol-antimykotika, cimetidin, erythromycin samt proteasehæmmere, usandsynlige, selv om tilfælde er rapporteret. Da plasmakoncentrationen af clozapin øges af koffein og reduceres med næsten 50% efter en 5-dages koffeinfri periode, kan justering af clozapindosis være nødvendig hvis koffeinindtaget ændres. I tilfælde af pludseligt rygeophør kan plasmakoncentrationen af clozapin øges, hvilket kan medføre øgning i bivirkninger. Samtidig administration af lægemidler, der vides at inducere cytokrom P450 enzymer, kan nedsætte plasmakoncentrationen af clozapin, medførende reduceret effekt. Lægemidler, der vides at inducere aktiviteten af cytochrom P450 enzymer, med indberettede interaktioner med clozapin, inkluderer bla. Carbamazepin (må ikke anvendes samtidig med clozapin pga. dets myelosuppressive potentiale), phenytoin og rifampicin. Andet Samtidigt brug af litium eller andre CNS-aktive midler kan forøge risikoen for udvikling af neuroleptisk malignt syndrom (NMS). Der er rapporteret sjældne, men alvorlige tilfælde af kramper, inklusiv debut af kramper hos nonepileptiske patienter, samt isolerede tilfælde af delirium i forbindelse med samtidig administration af Leponex og valproinsyre. Disse virkninger skyldes muligvis en farmakodynamisk interaktion, hvor mekanismen endnu ikke er bestemt. Der bør udvises forsigtighed hos patienter i samtidig behandling med lægemidler, der hæmmer eller inducerer cytokrom P450 isozymer. Der er indtil nu ikke observeret klinisk relevante interaktioner med tricykliske antidepressiva, phenothiaziner og type I C anti-arytmika, som vides at bindes til cytokrom P450 2D6. En oversigt over de lægemiddel interaktioner med Leponex, der menes at være vigtigst, er givet i Tabel 1 herunder (dette er ikke en fuldstændig liste). Tabel 1: Anbefalinger for de mest almindelige lægemiddelinteraktioner med Leponex Lægemiddel Interaktioner Kommentarer Knoglemarvshæmmere (f.eks. carbamazapin, chloramphenicol, sulphonamider (f.eks cotrimoxazol), pyrazolon analgetika (f.eks. phenylbutazon), penicilamin, cytotoksiske stoffer og langtidsvirkende depot injektioner af antipsykotika Benzodiazepiner Interagerer ved at øge risikoen og/eller graden af knoglemarvshæmning Samtidig brug kan øge risikoen for kredsløbskollaps, hvilket kan medføre hjerte- og/eller respirationsstop Leponex må ikke benyttes samtidig med andre stoffer med et kendt potentiale for at hæmme knoglemarvsfunktionen (se afsnit 4.3 kontraindikationer) Selv om det sjældent forekommer, advares mod at anvende disse lægemidler sammen. Rapporter antyder at respiratorisk depression og kollaps mere sandsynligt forekommer ved starten af 25

26 Antikolinergika Antihypertensiva Alkohol, MAO-hæmmere, CNS depresserende stoffer, inklusiv narkotika og benzodiazepiner Lægemidler med høj proteinbinding (f.eks warfarin og digoxin) Phenytoin Lithium 4.6 Graviditet og amning Leponex potenserer virkningen af disse lægemidler ved additiv antikolinerg aktivitet Leponex kan potensere den hypotensive virkning af disse lægemidler som følge af dets sympatomimetisk antagonistiske virkning Forstærket central virkning. Additiv CNS depression samt forstyrret kognitiv og motorisk præstation ved kombinationsbeahndling med disse stoffer Leponex kan forårsage en stigning i plasmakoncentrationen af disse lægemidler som følge af fortrængning fra plasmaproteiner Tilføjelse af phenytoin til Leponex lægemiddelregimet kan forårsage en nedgang i plasmakoncentrationen af clozapin Samtidig brug kan øge risikoen for udvikling af neuroleptisk malignt syndrom (NMS) denne kombination end når Leponex tilføjes et etableret benzodiazepin regime. Observer patienter for antikolinerge bivirkninger f.eks. obstipation, særligt når anvendt som hjælp til at kontrollere hypersalivation Forsigtighed tilrådes hvis Leponex anvendes samtidig med antihypertensiva. Patienter bør advares om risikoen for hypotension, særligt i perioden med initial dosis titrering Forsigtighed tilrådes hvis Leponex anvendes samtidig med andre CNS aktive stoffer. Advar patienter om de muligt øgede sedative virkninger og advar dem mod at køre eller betjene maskineri Patienter bør monitoreres for forekomsten af bivirkninger forbundet med disse lægemidler, og dosis af det proteinbundne lægemiddel justeres om nødvendigt. Såfremt phenytoin skal benyttes bør patienten monitoreres tæt for en forværring eller tilbagevenden af psykotiske symptomer Observer for tegn og symptomer på NMS Graviditet Der er kun begrænset klinisk data på eksponering ved graviditet for Leponex. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelig virkning med hensyn til graviditet, embryo/føtal udvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se 5.3). Der bør udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder. Amning Dyreundersøgelser tyder på, at clozapin udskilles i modermælk og har en effekt i det ammende spædbarn; mødre der får Leponex bør derfor ikke amme. Kvinder i den fødedygtige alder Kvinder, der skifter fra andet antipsykotika til Leponex, kan opleve igen at menstruere normalt. Kvinder i den fødedygtige alder bør derfor anvende relevant og sufficient antikonception. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Da Leponex virker sederende og sænker krampetærsklen, bør aktiviteter så som at føre motorkøretøj og betjene maskiner undgås, særligt i de første uger af behandlingen. 26