BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Aclasta 5 mg infusionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver flaske med 100 ml opløsning indeholder 5 mg vandfri zoledronsyre, svarende til 5,330 mg zoledronsyremonohydrat. 1 ml opløsning indeholder 0,05 mg vandfri zoledronsyre, svarende til 0,0533 mg zoledronsyremonohydrat. Hjælpestoffer er anført under afsnit LÆGEMIDDELFORM Infusionsvæske, opløsning Klar og farveløs opløsning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af Pagets sygdom af knoglerne. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Aclasta bør kun ordineres af læger med erfaring i behandling af Pagets sygdom af knoglerne. Den anbefalede dosis er én intravenøs infusion af 5 mg zoledronsyre (vandfri) i 100 ml vandig opløsning administreret via en infusionsslange ved en konstant infusionshastighed. Infusionstiden må ikke være mindre end 15 minutter. For information angående infusion af Aclasta se afsnit 6.6. Patienter skal være passende hydreret før administration af Aclasta. Dette gælder specielt for patienter, som er i behandling med diuretika. Det anbefales at indtage tilstrækkeligt med D-vitamin i forbindelse med administration af Aclasta. Yderligere tilrådes det kraftigt, at sikre et tilstrækkeligt calciumtilskud svarende til mindst 500 mg calcium to gange daglig hos patienter med Pagets sygdom, i mindst10 dage efter administration af Aclasta (se afsnit 4.4). Efterbehandling af Pagets sygdom: Data for specifik efterbehandling er ikke tilgængelig. Efter en enkelt behandling med Aclasta for Pagets sygdom er der observeret en periode med forlænget remission hos patienter med respons af behandlingen (se afsnit 5.1). Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.4) Brug af Aclasta til patienter med kreatininclearence < 30 ml/min anbefales ikke på grund af. manglende klinisk erfaring i denne population. 2

3 Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med kreatininclearence 30 ml/min. Patienter med nedsat leverfunktion Dosisjustering er ikke nødvendig (se afsnit 5.2) Ældre ( 65 år) Dosisjustering er ikke nødvendig, da biotilgængelighed, fordeling og elimination var ens hos ældre patienter og yngre forsøgspersoner. Børn og unge Aclasta er ikke afprøvet på børn og unge og bør derfor ikke anvendes af disse aldersgrupper. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Aclasta er kontraindiceret til patienter med hypocalcæmi (se afsnit 4.4). Aclasta er kontraindiceret til gravide og ammende kvinder (se afsnit 4.6). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Dosering på 5 mg zoledronsyre skal administreres over mindst 15 minutter. Aclasta anbefales ikke til patienter med svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearence < 30 ml/min) på grund af manglende klinisk erfaring i denne population. Patienter skal være passende hydreret før administration af Aclasta. Det er specielt vigtigt for patienter, som er i behandling med diuretika. Der tilrådes forsigtighed, når Aclasta administreres sammen med lægemidler, der har signifikant indvirkning på nyrefunktionen (f.eks. aminoglykosider eller diuretika, som kan være årsag til dehydrering), se afsnit 4.5. Eksisterende hypocalcæmi skal behandles med tilstrækkelig indgivelse af calcium og D-vitamin, før behandling med Aclasta initieres (se afsnit 4.3). Andre forstyrrelser af mineral metabolismen skal ligeledes behandles effektivt. Forhøjet knogleomsætning er karakteristisk for Pagets sygdom af knoglerne. På grund af zoledronsyres hurtige effekt på kongleomsætningen kan der udvikles forbigående hypocalcæmi, til tider symptomatisk, og er almindeligvis maksimal inden for de første 10 dage efter infusion af Aclasta (se afsnit 4.8). Det anbefales at indtage tilstrækkeligt med D-vitamin i forbindelse med administration af Aclasta. Yderligere tilrådes det kraftigt, at sikre et tilstrækkeligt calciumtilskud svarende til mindst 500 mg calcium to gange daglig hos patienter med Pagets sygdom i mindst 10 dage efter administration af Aclasta (se afsnit 4.2). Patienterne bør informeres om symptomer på hypocalcæmi og få passende klinisk monitorering i risikoperioden. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke udført specifikke lægemiddelinteraktionsstudier med zoledronsyre. Zoledronsyre metaboliseres ikke systemisk og påvirker ikke de humane cytokrom P450 enzymer in vitro (se afsnit 5.2). Zoledronsyre bindes ikke mærkbart til plasmaproteiner (cirka 56% bundet), og interaktioner med stærkt proteinbundende stoffer på grund af fortrængning, er derfor usandsynlig. 3

4 Zoledronsyre elimineres via nyrerne. Forsigtighed tilrådes når Aclasta administreres samtidig med lægemidler, der har en signifikant indvirkning på nyrefunktionen (f.eks. aminoglykosider eller diuretika, som kan forårsage dehydrering). 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelig data om brugen af zoledronsyre hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet inklusiv malformationer (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Det vides ikke, om zoledronsyre udskilles i human brystmælk. Aclasta er kontraindiceret under graviditet og til ammende kvinder (se afsnit 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Intravenøs administration af Aclasta er almindeligvis blevet forbundet med symptomer, som formodes at være relateret til medicinen, og viser sig normalt inden for 3 dage efter administration af Aclasta: influenza-lignende symptomer (11,9%), feber (6,8%), hovedpine (6,2%), kvalme (5,6%), knoglesmerter (4,5%), muskelsmerter (6,2%) og ledsmerter (4,0%). Størstedelen af disse symptomer ophører indenfor 4 dage. Meget almindelige (> 1/10) og almindelige ( 1/100, < 1/10) bivirkninger, der formodes at være relateret til lægemidlet (investigators vurdering), ved at forekomme mere end en gang hos Pagets patienter, som får Aclasta, og er fulgt over en 6 måneders studieperiode, er opført efter organklassesystemet i tabel 1. Tabel 1 Bivirkninger formodet* at være lægemiddelrelateret ved at forekomme mere end en gang hos Pagets patienter, som får Aclasta, og er fulgt i 6 måneders opfølgningsperiode Stofskiftesygdomme og Almindelig Hypocalcæmi ernæringsbetingede sygdomme Sygdomme i nervesystemet Almindelig Hovedpine, lethargia Sygdomme i åndedrætsorganer, Almindelig Dyspnø brysthule og mediastinum Gastrointestinale sygdomme Almindelig Diarré, kvalme, dyspepsi Sygdomme i bevægeapparatet og Almindelig Knoglesmerter, ledsmerter, muskelsmerter bindevæv Almene lidelser og reaktioner på Meget almindelig Influenza-lignende symptomer indgivelsesstedet Almindelig pyreksi, kulderystelser, træthed, smerte, asteni * Investigators vurdering. Laboratorieundersøgelser: Tidlig, forbigående nedsat niveau af serum calcium og fosfat er almindeligvis observeret. Hypocalcæmi kan være symptomatisk hos nogle patienter (se afsnit 4.2 og afsnit 4.4). Klasseeffekt: Nedsat nyrefunktion: Nedsat nyrefunktion er set efter administration af zoledronsyre, specielt hos patienter med eksisterende nyreproblemer eller yderligere risikofaktorer (f.eks. onkologipatienter i kemoterapibehandling, samtidig behandling med nefrotoksisk medicin, svær dehydrering, etc.). 4

5 Iritis/uveitis/episcleritis/konjunktivitis: Der er rapporteret om tilfælde af iritis, uveitis og episcleritis hos patienter behandlet med bisfosfonater, selvom der ikke er rapporteret nogle tilfælde i Pagets sygdom studier. Konjunktivitis er blevet rapporteret hos patienter behandlet med zoledronsyre. Osteonekrose af kæberne: Osteonekrose af kæberne (ONJ) er blevet rapporteret primært hos cancerpatienter i behandlingsregimer, som inkluderer bisfosfonater Der er mange veldokumenterede risikofaktorer for osteonekrose i kæberne inklusiv cancer-diagnose, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider, dårlig tandhygiejne, lokal infektion inklusiv osteomyelitis og størstedelen af de rapporterede tilfælde er i forbindelse med tandoperationer som f.eks. at få trukket en tand ud. Der er ikke fastslået en årsagssammenhæng mellem bisfosfonater og ONJ. Der er ikke observeret ONJ i de kliniske studier for Pagets sygdom. 4.9 Overdosering Der er ingen erfaring med akut forgiftning med Aclasta. Patienter, som har fået højere doser end de anbefalede, bør derfor overvåges nøje. I tilfælde af klinisk signifikant hypocalcæmi kan tilstanden reverseres ved supplerende oral calcium og/eller intravenøs infusion af calciumglukonat. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Bisfosfonat, ATC-kode: M05 BA 08 Zoledronsyre tilhører gruppen af nitrogenholdige bisfosfonater og virker primært på knoglerne. Det er en inhibitor af osteoklastisk medieret knogleresorption. Bisfosfonaters selektive virkning på knogler er baseret på deres høje affinitet for mineraliseret knogle. Intravenøst administreret zoledronsyre fordeles hurtigt til knoglerne, og som med andre bisfosfonater, lokaliserer det sig fortrinsvist til steder med knogleresorption. Zoledronsyres molekylære hovedmål i osteoklasterne er enzymet farnesyl pyrofosfat syntase, men dette udelukker ikke andre mekanismer. I langsigtede undersøgelser hos dyr med østrogenmangel hæmmede zoledronsyre knogleresorptionen og øgede knoglemassen ved doser fra 0,03 til 8 gange den ækvivalente humane dosis. Der blev vist en dosisafhængig forøgelse af knoglestyrken og andre af knoglernes mekaniske egenskaber. Ved doser 0,8 til 8 gange den ækvivalente humane dosis blev knoglernes mekaniske egenskaber forbedret hos ovariektomerede dyr i forhold til non-ovariektomerede kontroller. Histomorfometriske analyser viste typisk knoglerespons på et antiresorptivt virkestof med dosisafhængig reduktion i osteoklastisk aktivitet og hyppig aktivering af nye remodelleringssteder i både trabekulære og Haverske knogler. Fortsat knogle-remodellering blev observeret i knogleprøver fra alle dyr behandlet med klinisk relevante doser af zoledronsyre. Der er hos behandlede dyr ikke påvist mineraliseringsdefekt, ingen afvigende akkumulering af osteoid og intet spongiøst knoglevæv Pagets sygdom af knoglerne: Aclasta blev undersøgt hos mænd og kvinder i alderen over 30 år med primært mild til moderat Pagets sygdom af knoglerne (gennemsnitlig serum alkalisk fosfatase niveau på 2,6-3,0 gange den øvre grænseværdi for det normale aldersspecifikke referenceområde ved inklusion i studiet) bekræftet ved radiografisk påvisning. Effekten af én infusion på 5 mg zoledronsyre versus daglige doser på 30 mg risedronat i 2 måneder blev vist i to sammenligningsstudier med en varighed på 6 måneder. Terapeutisk respons var defineret som enten normalisering af serum alkalisk fosfatase (SAP) eller mindst 75% reduktion i totalt SAP-overskud efter 6 måneder sammenlignet med baseline. SAP-overskud var defineret som differencen mellem målt niveau og midtpunkt i normalområdet. 5

6 I begge studier viste Aclasta et højere og hurtigere terapeutisk respons sammenlignet med risedronat påvist ved biokemiske markører for knogledannelse (SAP, serum N-terminal propeptid af type I kollagen (P1NP)) og resorption (serum CTx (krydsbundet C-telopeptid af type I kollagen) og urin α-ctx). I kombinerede data fra begge studier viste Aclasta et højere terapeutisk respons efter 2 måneder hos 90% (158/176) og SAP normaliseringsrate hos 63% (111/176) sammenlignet med henholdsvis 47% (81/171) og 26% (45/171) for risedronat (alle p < 0,001). Efter 6 måneder viste Aclasta respons hos 96% (169/176) og en normaliseringsrate hos 89% (156/176) sammenlignet med 74% (127/171) og 58% (99/171) for risedronat (alle p < 0,001) I de poolede resultater blev der for Aclasta og risedronat observeret lignende nedsættelse i sværhedsgraden af smerte og score for smerteinterferens relativt i forhold til baseline i løbet af 6 måneder. Terapeutisk respons for undergrupper er vist i tabel 2. Tabel 2 Andel af patienter, som opnåede terapeutisk respons efter 6 måneder baseret på sygdomsfaktorer Undergruppe Aclasta n/n (forhold) Risedronat n/n (forhold) p-værdi for forskel i behandling Baseline SAP < 3xULN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 3xULN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Forrige behandling for Pagets sygdom Oral bisfos.* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 IV bisfos. 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Clodronat 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA Anden behandling 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Ingen tidligere 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075 behandling SAP = serum alkalisk fosfatase. ULN = øvre normalværdi. Et terapeutisk respons er defineret som normalisering af SAP eller en reduktion på 75% i totalt SAP-overskud fra baseline. N = antal af patienter med baseline og med mindst én SAP-måling efter baseline. n = antal patienter med terapeutisk respons ved studiebesøg. *Inklusiv tidligere behandling med risedronat Patienter, som blev klassificeret som respondere efter 6 måneders hovedstudie, var egnet til at deltage i et udvidet opfølgningsstudie. Af de 143 patienter behandlet med Aclasta og 107 patienter behandlet med risedronat, som deltog i et udvidet observationsstudie med en gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 18 måneder efter dosis, vedligeholdt 141 patienter behandlet med Aclasta deres terapeutiske respons sammenlignet med 71 patienter behandlet med risedronat. Den kumulative fraktion for vedligeholdelse af terapeutisk respons i det udvidet opfølgningsperiode er vist i figur 1. Figur 1 Kumulativ fraktion for vedligeholdelse af terapeutisk respons over tid 6

7 1.0 Fraktion for vedligeholdelse af terapeutisk respons Wald test p-værdi Aclasta Risedronat Tid Time til begyndende to first loss mistet of therapeutic terapeutisk response efter from endt hovestudie the end of (dage)* the core study *Tid til begyndende mistet terapeutisk respons: hændelsen, hvor SAP niveau ikke længere holder kriteriet for terapeutisk respons (mindre end 75% reduktion af SAP-overskud og/eller SAP større end den øvre grænse af normalintervallet). Knoglehistologi blev evalueret hos 7 patienter med Pagets sygdom 6 måneder efter behandling med 5 mg zoledronsyre. Resultater af knoglebiopsi viste knogler af normal kvalitet og ingen nedsat remodellering af knoglerne og ingen mineraliseringsdefekter. Disse resultater var i overensstemmelse med målinger af biokemiske markører, som viste normal knogleomsætning. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre til 64 patienter gav nedenstående farmakokinetiske data, som viste sig at være uafhængige af dosis. Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre, øges plasmakoncentrationen af den aktive substans hurtigt, og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden, efterfulgt af et hurtigt fald til < 10% af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og < 1% af maksimalkoncentrationen efter 24 timer, med en efterfølgende forlænget periode med meget lave koncentrationer der ikke overstiger 0,1% af den maksimale koncentration. Intravenøst administreret zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk elimination fra det systemiske kredsløb med halveringstider på t ½α 0,24 og t ½β 1,87 timer efterfulgt af en lang elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t ½γ 146 timer. Der var ingen akkumulering af den aktive substans i plasma efter gentagne doser administreret hver 28. dag. Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles i uændret form gennem nyrerne. I løbet af de første 24 timer findes 39±16% af den indgivne dosis i urinen, hvorimod den resterende mængde primært er bundet til knoglevævet. Fra knoglevævet afgives den meget langsomt tilbage til det systemiske kredsløb 7

8 og elimineres gennem nyrerne. Total legemsclearance er 5,04±2,5 l/h uafhængigt af dosis og uanset køn, alder, race og legemsvægt. Inter- og intrainviduel variation i clearence for zoledronsyre i plasma er vist at være henholdsvis 36% og 34%. Forøgelse af infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30% nedgang i zoledronsyre koncentrationen ved afslutningen af infusionen, men havde ingen effekt på arealet under plasma koncentration mod tid kurven. Der er ikke udført specifikke lægemiddelinteraktionsstudier med zoledronsyre. Siden zoledronsyre ikke metaboliseres i mennesker og stoffet havde lille eller ingen effekt som direkte virkende og/eller irreversibel metabolismeafhængig hæmmer af P450 enzymer, er det usandsynligt, at zoledronsyre reducerer den metaboliske udskillelse af stoffer, som metaboliseres af cytokrom P450 enzymsystemet. Zoledronsyre bindes ikke mærkbart til plasmaproteiner (cirka 56% bundet), og bindingen er uafhængig af koncentrationen. Af denne grund er interaktioner med stærkt proteinbundede stoffer på grund af fortrængning usandsynlig. Specielle populationer (se afsnit 4.2) Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med creatininclearance, idet den renale clearance udgjorde 75±33% af creatininclearance, hvilket viste en median på 84±29 ml/min (varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte patienter. Der blev observeret mindre stigninger i AUC (0-24t) på 30% til 40% ved mild til moderat nedsat nyrefunktion i forhold til en patient med normal nyrefunktion. Manglende akkumulering af stof givet som flere doser uanset nyrefunktionen, indikerer, at dosisjustering af zoledronsyre ved mild (Cl kr = ml/min) og moderat (Cl kr = ml/min) nedsat nyrefunktion ikke er nødvendig. Der er kun begrænsede data tilgængelig ved svær nedsat nyrefunktion (kreatinin clearence < 30 ml/min), det er derfor ikke muligt at give nogle dosisanbefalinger for denne population. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Akut toksicitet Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6 mg/kg hos rotter. I enkelt-dosis infusions hundestudier, administreret over 15 minutter, var 1,0 mg/kg (6 gange den anbefalede humane terapeutiske eksponering baseret på AUC) fint tolereret uden nyreproblemer. Subkronisk og kronisk toksicitet I intravenøse infusionsstudier blev renal tolerabilitet overfor zoledronsyre bestemt hos rotter, som fik 0,6 mg/kg givet som 15 minutters infusion i alt seks gange med 3 dages interval (for en kumulativ dosis svarende til AUC niveau cirka 6 gange højere den humane terapeutiske eksponering), mens fem 15 minutters infusioner af 0,25 mg/kg blev administreret med 2 3 ugers interval (en kumulativ dosis svarende til 7 gange den humane terapeutiske eksponering) hos hunde var fint tolereret. I intravenøse bolusstudier faldt dosis, som var fint tolereret med stigende studievarighed: 0,2 og 0,02 mg/kg dagligt var fint tolereret i 4 uger hos henholdsvis rotter og hunde, men kun 0,01 mg/kg og 0,005 mg/kg hos henholdsvis rotter og hunde, når det indgives i 52 uger. Længerevarende gentaget administration, som gav tilstrækkelig kumulativ højere eksponering end maksimal dosis beregnet til human terapi, viste toksikologiske effekter på andre organer, inklusiv mavetarmkanalen og lever, og på det intravenøse injektionssted. Den kliniske relevans af resultaterne er ikke kendt. Det mest almindelige resultat ved studier med gentaget indgift var øget primær spongiosa i rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler stoffets farmakologiske antiresorptive aktivitet. Reproduktionstoksicitet Teratogenstudier blev udført på to arter, begge via subkutan administration. Der blev observeret teratogenicitet hos rotter ved doser på 0,2 mg/kg og sås tydeligt i form af ydre og viscerale misdannelser samt misdannelser i skelettet. Dystoki blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg kropsvægt), der blev afprøvet i rotter. Der blev ikke observeret teratogene eller embyo/føtal effekter hos kaniner, selvom maternal toksicitet blev bemærket ved 0,1 mg/kg på grund af nedsat niveau af serum calcium. 8

9 Mutagenicitet og cancerogent potentiale Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af carcinogenicitet kunne ikke påvise carcinogent potentiale. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol Natriumcitrat Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Aclasta må ikke komme i kontakt med calcium-holdige opløsninger. Aclasta må ikke blandes eller gives intravenøst sammen med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid Uåbnet flaske: 30 måneder Efter åbning: 24 timer ved 2 C - 8 C Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes straks. Hvis produktet ikke anvendes med det samme, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og betingelser, og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 C - 8 C. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Den uåbnede flaske kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 6.5 Emballage (art og indhold) 100 ml farveløs plastic (cykloolefinik polymer) flaske lukket med fluoro-polymer dækket bromobutyl gummiprop og et aluminium/polypropylen fliplåg. Aclasta leveres i pakninger indeholdende 1 flaske. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Kun til engangsbrug. Ubrugt opløsning skal kasseres. Kun en klar opløsning fri for partikler og misfarvning må benyttes. Hvis opløsningen opbevares i køleskab, skal den tempereres til stuetemperatur inden administration. Aseptiske arbejdsmetoder skal følges ved tilberedelse af infusionen. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB 9

10 Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 10

11 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 11

12 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D Wehr/Baden Tyskland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal oplyse Europa-Kommissionen om markedsføringsplanen for det lægemiddel, der er godkendt i henhold til denne beslutning. 12

13 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 13

14 A. ETIKETTERING 14

15 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE YDRE KARTON OG FLASKENS ETIKET 1. LÆGEMIDLETS NAVN Aclasta 5 mg infusionsvæske, opløsning Zoledronsyre 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 flaske med 100 ml opløsning indeholder 5 mg vandfri zoledronsyre svarende til 5,330 mg zoledronsyremonohydrat. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Mannitol, natriumcitrat og vand til injektionvæsker. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 flaske med 100 ml infusionsvæske, opløsning. 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Intravenøs anvendelse. Kun til engangsbrug. Læs indlægssedlen før brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO Udløbsdato Efter åbning: 24 timer ved 2 C - 8 C. 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Den uåbnede flaske kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 15

16 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16

17 B. INDLÆGSSEDDEL 17

18 INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden du anvender Aclasta. - Gem indlægssedlen. Du får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis du har yderligere spørgsmål, bedes du kontakte din læge, dit apotek eller din sygeplejerske. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Aclasta er, og hvad det anvendes til 2. Hvad du skal gøre, før du begynder at anvende Aclasta 3. Hvordan du anvender Aclasta 4. Hvilke mulige bivirkninger Aclasta har 5. Hvordan du opbevarer Aclasta 6. Yderligere oplysninger Aclasta 5 mg infusionsvæske, opløsning Zoledronsyre - Det aktive stof er zoledronsyre. Hver flaske med 100 ml opløsning indeholder 5 mg vandfri zoledronsyre svarende til 5,330 mg zoledronsyremonohydrat. 1 ml opløsning indeholder 0,05 mg vandfri zoledronsyre svarende til 0,05330 mg zoledronsyremonohydrat. - De øvrige indholdsstoffer er mannitol, natriumcitrat og vand til injektionsvæsker. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien Fremstiller: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D Wehr/Baden Tyskland 1. HVAD ACLASTA ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Aclasta findes i 100 ml plasticflasker som brugsklar infusionsvæske, opløsning. Aclasta leveres i pakninger, som indeholder én flaske. Aclasta indgives af en læge eller sygeplejerske ved en enkelt infusion i en vene. Det tilhører en gruppe af stoffer, kaldet bisfosfonater, og anvendes til behandling af Pagets sygdom af knoglerne. Pagets sygdom: Det er normalt, at gammelt knoglevæv nedbrydes og erstattes med nyt knoglevæv. Denne proces kaldes remodellering. Ved Pagets sygdom nedbrydes knoglevævet for meget, og nyt knoglevæv dannes for hurtigt og på en uorganiseret måde. Det dannede knoglevæv er svagere end normalt. Hvis sygdommen ikke behandles, kan knoglerne blive deforme og smertefulde, og de kan brække. Aclasta virker ved at normalisere remodelleringsprocessen og genoprette knoglestyrken. 18

19 2. HVAD DU SKAL GØRE, FØR DU BEGYNDER AT ANVENDE ACLASTA Sørg for at drikke nok med væske (mindst 1 eller 2 glas) før og efter behandling med Aclasta, som din læge har fortalt dig. Det vil hjælpe dig med at undgå væsketab. Følg nøje alle lægens instruktioner, før du anvender Aclasta. Du bør ikke anvende Aclasta: - hvis du er allergisk (overfølsom) over for zoledronsyre eller et af de øvrige indholdsstoffer i Aclasta. - hvis du har hypocalcæmi (dvs. du har for lavt indhold af calcium i blodet). - hvis du er gravid eller har planer om at blive gravid. - hvis du ammer. Før du begynder at anvende Aclasta, bør du fortælle lægen: - hvis du har eller har haft nyreproblemer. Graviditet Du bør ikke få Aclasta, hvis du er gravid eller har planer om at blive gravid. Spørg din læge, dit apotek eller din sygeplejerske til råds, inden du tager nogen form for medicin. Amning Du bør ikke få Aclasta, hvis du ammer. Spørg din læge, dit apotek eller din sygeplejerske til råds, inden du tager nogen form for medicin. Ældre patienter (65 år og derover) Aclasta kan anvendes af ældre patienter. Børn og unge Aclasta anbefales ikke til personer under 18 år. Brug af Aclasta til børn og unge er ikke undersøgt. Bilkørsel og betjening af maskiner Der er intet, der tyder på, at Aclasta påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Anvendelse af andre lægemidler Hvis du tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør du oplyse din læge, dit apotek eller din sygeplejerske herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. Det er især vigtigt, at du fortæller lægen, hvis du anvender anden medicin, som er kendt for at skade dine nyrer. 3. HVORDAN DU ANVENDER ACLASTA Den normale dosis er 5 mg, som indgives af din læge eller sygeplejerske ved en enkelt infusion i en vene. Infusionen vil vare mindst 15 minutter. Eftersom effekten af Aclasta er langvarig, er det ikke sikkert, at du behøver en ny dosis af Aclasta, før der er gået et år eller mere. Følg nøje alle instruktioner, du får af din læge eller sygeplejerske. Din læge kan råde dig til at tage et tilskud af calcium og D-vitamin i mindst de første ti dage, efter du har fået Aclasta. Det er vigtigt, at du følger dette råd nøje for at nedsætte risikoen for hypocalcæmi (nedsat calcium i blodet) i perioden efter infusionen. Din læge vil fortælle dig om de symptomer, som forbindes med hypocalcæmi. 19

20 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER ACLASTA HAR Som alle andre lægemidler kan Aclasta have bivirkninger. I de fleste tilfælde er det ikke nødvendigt med nogen speciel behandling. Almindelige bivirkninger, som kan forekomme hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter: - Feber og kuldegysninger. - Træthed og svaghed. - Hovedpine. - Åndenød. - Diarré, fordøjelsesbesvær eller kvalme. - Smerter i muskler, knogler eller led. - Symptomer på grund af nedsat calcium i blodet, som for eksempel muskelkramper eller følelsesløs eller prikkende fornemmelse især i området omkring munden. Fortæl din læge, hvis du bemærker en eller flere af disse bivirkninger. Hvis du bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør du oplyse din læge, dit apotek eller din sygeplejerske herom. 5. HVORDAN DU OPBEVARER ACLASTA Lægen, apoteket eller sygeplejersken ved, hvordan Aclasta skal opbevares korrekt. Se også afsnittet Information til sundhedspersonalet. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH 20

21 Τηλ: Tel: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Ísland Vistor hf. Tel: Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel Denne indlægsseddel blev senest godkendt den { MM/ÅÅÅÅ } 21

22 INFORMATION TIL SUNDHEDSPERSONALET Følgende oplysninger er kun beregnet for læger og sundhedspersonale: Administration af 5 mg zoledronsyre skal foregå over mindst 15 minutter. Aclasta anbefales ikke til patienter med svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearence < 30 ml/min) på grund af manglende klinisk erfaring i denne patientgruppe. Patienter skal være velhydreret før administration af Aclasta, dette er især vigtigt for patienter, som får behandling med diuretika. Der tilrådes forsigtighed, når Aclasta administreres sammen med lægemidler, der har signifikant indvirkning på nyrefunktionen (f.eks. aminoglykosider eller diuretika, som kan være årsag til dehydrering). Patienter med hypocalcæmi skal behandles med tilstrækkelig indgivelse af calcium og D-vitamin før behandling med Aclasta påbegyndes. Andre forstyrrelser af mineralmetabolismen skal også behandles effektivt. Øget omsætning af knoglevævet er karakteristisk for Pagets sygdom af knoglerne. På grund af zoledronsyres hurtige effekt på knogleomsætningen kan der udvikles forbigående hypocalcæmi, til tider symptomatisk, og er almindeligvis maksimal inden for de første 10 dage efter infusion af Aclasta (se afsnit 4.8). Det anbefales at give tilstrækkeligt med D-vitamin i forbindelse med administration af Aclasta. Yderligere tilrådes det kraftigt at sikre et tilstrækkeligt calciumtilskud svarende til mindst 500 mg calcium to gange daglig hos patienter med Pagets sygdom, i mindst 10 dage efter administration af Aclasta (se afsnit 4.2). Patienterne bør informeres om symptomer på hypocalcæmi og få passende klinisk monitorering i risikoperioden. Tilberedelse og administration af Aclasta: - Aclasta 5 mg infusionsvæske, opløsning er klar til brug. Kun til engangsbrug. Ubrugt opløsning skal kasseres. Kun en klar opløsning, fri for partikler og misfarvning må benyttes. Aclasta må ikke blandes eller gives intravenøst med andre stoffer og skal gives gennem en separat infusionsslange ved en konstant infusionshastighed. Infusionstiden må ikke være mindre end 15 minutter. Aclasta må ikke komme i kontakt med calciumholdige opløsninger. Hvis opløsningen opbevares i køleskab, skal den tempereres til stuetemperatur inden administration. Aseptiske arbejdsmetoder skal følges ved tilberedelse af infusionen. Infusionen skal gennemføres i henhold til standard medicinsk praksis. Opbevaring af Aclasta - Opbevar Aclasta utilgængeligt for børn. - Anvend ikke Aclasta efter den udløbsdato, som er angivet på æsken og flasken. - Ingen specielle opbevaringsbetingelser for uåbnede flasker. - Efter åbning skal præparatet anvendes straks for at undgå mikrobiel forurening. Hvis præparatet ikke anvendes med det samme, er brugeren ansvarlig for opbevaringstid og betingelser, som normalt ikke vil være længere end 24 timer ved 2 C - 8 C. Opløsninger, som opbevares i køleskab, skal have stuetemperatur før administration. 22