Juli Håndbog for medicinsk behandling af kræftsygdomme

Transkript

1 Juli 2005 Håndbog for medicinsk behandling af kræftsygdomme

2 Indholdsfortegnelse Kapitel 1. Cellecyklus Tumorbiologi og vækstkinetik... 7 Kapitel 2. Resistens Kinetisk resistens Resistensudvikling Kapitel 3. Medicinsk behandling / Cytostatika Generelle forhold Udvikling og afprøvning af nye stoffer Virkningsmekanismer og hovedgrupper Antimetabolitter Antimitotika Alkylerende stoffer Antibiotika Andre Hormoner og antihormoner Nye biologiske stoffer Targeted og designer stoffer Andre nyere stoffer Biologiske respons modifiers og cytoregulatorer Kapitel 4. Kemoterapi behandlingsprincipper Kemoterapi behandlingsprincipper Generelt Enkeltstof- og kombinationsbehandling Administrationsformer Styring og dosismodifikation Generelt Knoglemarvsfunktion Nyre- og lever funktion Kapitel 5. Endokrin behandling behandlingsprincipper Virkningsmekanismer og behandlingsprincipper Ablativ behandling VERSION 1.0 Juli 2005 Page 2 of 54

3 5.1.2 Additiv behandling Inhibitiv behandling Kompetitiv behandling Kapitel 6. Biological modifiers mm. behandlingsprincipper Virkning på immunsystemet Den cellulært medierede immunitet Den humorale immunitet Den terapeutiske effekt ved anvendelse af BRM i onkologien Dendrit-vaccinations behandling Cytokiner Virkning på immunsystemet Interferoner (IFN) Interleukin Kolonistimulerende faktorer EPO G-CSF G-CSF og GM-CSF Kapitel 7. Omgang med cytostatika forholdsregler Vigtige forhold Vigtig information til patienten om forholdsregler Kapitel 8. Bivirkninger Generelt De alvorligste bivirkninger ved de enkelte cytostatika Bivirkninger ved biologic modifiers Interferoner Interleukin-2 (Proleukin ) G-CSF (Neupogen ) og GM-CSF (Leucomax ) Kapitel 9. Pleje og behandling af patienter med bivirkninger Allergi Alopeci Anorexi Anæmi CNS-toksicitet VERSION 1.0 Juli 2005 Page 3 of 54

4 9.6 Conjunctivitis Diarré Extravasation Fotosensitivitet Gynækomasti Hand-foot syndrom Hjertetoksicitet Hudpigmentering Hyperkalcæmi Hyperurikæmi Hypoglykæmi Hypokaliæmi Hypomagnesiæmi Hæmorrhagisk cystitis Injektionsreaktion Influenzalignende symptomer Kvalme og opkastning Knoglemarvssuppression Leuko-, granulo- og neutropeni Leverdysfunktion Lungeproblemer Monoaminooxidasehæmning Negle Neurotoksicitet Nyretoksicitet Obstipation Ototoksicitet Seksuelle problemer Smagsændringer Stomatitis Trombocytopeni Træthed Urinmisfarvning VERSION 1.0 Juli 2005 Page 4 of 54

5 Kapitel 10. Ekstravasal infusion af cytostatika Definition Synonymer Inddeling Klinik Behandling Forebyggelse Kapitel 11. Taxaner forslag til instruks vedrørende administration og behandling af hypersensitivitetsreaktioner Hydreringsskema/instruks til Taxol Symptomer på hypersensitivitets/anafylaksireaktioner Hvad skal altid være klar på stuen ved taxolbehandling? Observation af patienter under taxolbehandling BT- og pulskontrol Pulsændringer Instruks i behandling af hypersensitivitet/anafylaksi ved Taxolbehandling Milde symptomer Moderate og svære symptomer Ved kredsløbskollaps Behandlingsskema Behandling af hypersensitivitetsreaktioner Kapitel 12. Anafylaktisk shock Anafylaktisk shock Hurtig check-liste Karakteristik Årsager Patogenese Symptomer Differentialdiagnose vasovagalt anfald Behandling Efterundersøgelse Profylakse Kapitel 13. Kemoinduceret diarré behandling VERSION 1.0 Juli 2005 Page 5 of 54

6 13.1 Kemoinduceret diarré - behandling Ætiologi Definition Vigtigste symptomer Former og diagnostik Differentialdiagnoser Behandling I. Generelt II. Symptomatisk III. Alternativer Specielle forhold Kapitel 14. Kvalme og opkastning ved kemoterapi Definition Andre årsager til kvalme og opkastning hos patienter med cancer Kemoterapi Antiemetika Behandling Kapitel 15. Strålebehandling og kemoterapi i kombination Formål Terapeutisk gevinst ved "lokal kooperation" Terapeutisk gevinst ved "spatial kooperation" Effekten på tumorceller Effekten i normalvæv Generelle retningslinjer Kapitel 16. Definition af: standardbehandling, protokolleret behandling og ikke-protokolleret behandling Standardbehandling Protokolleret behandling Ikke-protokolleret behandling Udarbejdelse og anvendelse af behandlingsdokumenter Patientinformation og samtykke VERSION 1.0 Juli 2005 Page 6 of 54

7 Kapitel 1. Cellecyklus For at kendskabet til cytostatikas virkningsmekanismer kan udnyttes rationelt, må det sættes i relation til vor viden om cellekinetiske forhold. Cellerne i en tumor befinder sig enten i hvilefase (G0- fasen) eller i en delingscyklus, i hvilken hvert gennemløb, der varer fra 1-5 dage, resulterer i 2 nye celler. Der eksisterer en ligevægt mellem G0-celler og celler i delingsfasen. Cellerne i cyklus gennemløber 4 faser. M -fasen (celledeling) G0-celler G2- fasen (RNA og protein - syntese Cellens delingscyklus er timer G1-fasen (RNA og protein syntese - S-fasen (DNA syntese) I S-fasen syntetiseres DNA, således at indholdet heraf fordobles med henblik på den efterfølgende celledeling. I G2-fasen foregår en syntese af RNA og protein. M-fasen repræsenterer den synlige mitose, hvor cellernes indhold fordeles i to nye celler. I den påfølgende G1-fase foregår på ny en syntese af RNA og protein. Forskelle i cyklustider beror først og fremmest på en forskellig varighed af G1-fasen, og det kan således diskuteres, om ikke en celle med meget lang G1-fase i virkeligheden skal betragtes som en G0-celle. Da alle celler indeholder DNA er det klart, at stoffer, der alkylerer DNA eller binder sig til DNA, vil udvise en cyklus-uspecifik effekt. Alkylerende stoffer og antibiotika er derfor virksomme over for tumorceller, uanset hvor de befinder sig i cyklus. Omvendt er stoffer, der interfererer med DNAsyntesen eller med afviklingen af mitosen, cyklus-specifikke og har ingen virkning over for celler i G0-fasen. Hertil hører antimitotika og antimetabolitter. Blandt de sidstnævnte er de fleste tilmed fase-specifikke, fordi de udelukkende virker i S-fasen gennem en hæmning af DNA-syntesen. 1.1 Tumorbiologi og vækstkinetik Maligne tumorer er monoklonale og udviser såkaldt Gomperziansk vækst, dvs. en eksponentiel vækst, der efterhånden aftager eksponentielt, idet en malign human tumor vil nærme sig en endelig letal størrelse på omkring celler, svarende til ca. 1 kg tumorvæv. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 7 of 54

8 10 12 Antal tumorceller Letal 10 9 Diagnoseniveau 10 6 Tid En tumor på 10 9 celler svarer til ca. 1 g tumorvæv, hvilket i praksis repræsenterer diagnosegrænsen, både ved solide tumorer og ved leukæmier. Tumorer indeholdende mindre end 10 9 celler er således subkliniske celler svarer til 2 30 tumorceller, og er dermed resultatet af 30 fordoblinger af den oprindelige tumorcelle. Da fordoblingstiden er konstant på den første del af vækstkurven, vil man med kendskab til fordoblingstiden kunne skønne over tumors prædiagnostiske levetid. Denne vil variere fra omkring ½ år for de hurtigst voksende tumorer til adskillige år for de mest almindelige solide tumorer. Ovennævnte betragtninger er selvfølgelig en forenkling, men har alligevel illustrativ værdi. Den sidste del af vækstkurven flader ud, idet fordoblingstiden tiltager, fordi flere og flere tumorceller overgår fra delingscyklus til hvilefase. Ved en tumors vækstfraktion forstås forholdet mellem antallet af celler i delingscyklus og alle celler i tumor. Små tumorer med en høj vækstfraktion vokser således hurtigt, mens store tumorer med en lav vækstfraktion vokser langsomt. Da celler i delings-cyklus er følsomme for flere typer af cytostatika end celler i hvilefasen, er cytostatisk behandling mest effektiv over for små tumorer. Konsekvensen heraf er, at en reduktion af en tumors størrelse ved hjælp af kirurgi eller strålebehandling vil medføre, at cellerne i den resterende del af tumor vil overgå fra hvilefase til delingsfasen, og således gøre tumor mere kemoterapifølsom. Dette princip udnyttes i den praktiske kemoterapi, mens princippet om, at små tumorer er mest kemoterapifølsomme, udgør grundlaget for recidivprofylaktisk, dvs. adjuverende kemoterapi. Et andet forhold af betydning er, at normale stamceller ofte hurtigere går ind i cellecyklus efter cytostatisk behandling end de overlevende tumorceller. Dette medfører, at den normale cellepopulation genoprettes først, og en ny behandlingsserie kan påbegyndes før tumorcelletallet er nået op på niveauet før behandling. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 8 of 54

9 Kapitel 2. Resistens 2.1 Kinetisk resistens Ved gentagen indgift af den samme dosis af et cytostatikum dræbes færre og færre tumorceller. Celledrabet foregår således efter en såkaldt første ordens kinetik, således at en gentagen dosis ikke dræber samme antal, men den samme procentdel af de tilbageværende tumorceller. Dette betegnes som Log-kill fænomenet. Principielt kræves der således den samme mængde cytostatikum til at reducere mængden af tumorceller fra 1 g til 1 mg som fra 1 kg til 1 g (antal tumor celler reduceres fra 100 % til 0,1 %), hvis vækstfraktionen er den samme. Antal tumorceller KT KT For lang pause KT KT KT Diagnoseniveau KT Uger I figuren ovenfor antages det, at en enkelt dosis cytostatikum medfører et tre dekaders celledrab (fra fx til 10 7 ), men på grund af den nødvendige restitutionsperiode mellem behandlingerne (og dermed genvækst af tumor) kræves mere end 5 doser for at eliminere en tumor på celler. I den kliniske situation, hvor et celledrab på en dekade er mere realistisk, indebærer dette, at tilsigtet kurativ behandling af en tumor på celler kræver mere end 12 behandlingsserier. En undtagelse fra denne regel er dog cancer testis. Det ses også af figuren ovenfor, at betingelsen for tumorsvind under behandlingen både er, at tumor er følsom for cytostatika, og at den nødvendige behandlingspause inden næste dosis ikke er for lang. Begrebet "kinetisk resistens" kan bl.a. betegne den situation, at en i øvrigt kemoterapifølsom tumor vokser frem til sin oprindelige størrelse i en behandlingspause. Dette fænomen ses især ved hurtigt voksende hæmatologiske neoplasmer som ALL og Burkitt's lymfom. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 9 of 54

10 2.2 Resistensudvikling Det er en forudsætning for cytostatikas letale effekt, at stofferne når deres angrebspunkt i cellerne, evt. via en aktiveringsproces inde i cellen. Resistens opstår som en følge af tumorcellers evne til at undgå den letale effekt af et eller flere cytostatika. I nogle tilfælde kan denne resistens være til stede i alle cellerne før behandlingen (primær resistens), mens den i andre tilfælde udvikles under behandlingen. De resistente celler opnår hurtigt en proliferationsfordel over for de cytostatikafølsomme celler, således at tumor gradvis bliver helt resistent (sekundær resistens). Krydsresistens kan iagttages både mellem kemisk beslægtede og kemisk ubeslægtede stoffer. Resistensmekanismerne kan være mangfoldige og kan bl.a. omfatte: Nedsat transport af stoffet ind i cellen, eller øget ekskretion. Nedsat aktivering af stoffet. Forøget inaktivering af stoffet. Ændring af targetmolekylet. Øget produktion af targetmolekyler (genamplikation). Alternativ metabolisk proces. Udbedring af DNA-beskadigelsen. Antal tumorceller KT KT KT KT Resistente celler KT Diagnoseniveau KT Uger Figuren illustrerer et typisk behandlingsforløb ved en tumor, der indeholder flest kemoterapifølsomme celler og enkelte resistente celler. Efter tre behandlingsserier er den synlige tumor svundet, og efter 5 serier er alle følsomme celler dræbt. I mellemtiden har de resistente celler prolifereret uhindret, og de manifesterer sig nu med fornyet synlig tumorvækst, når deres antal passerer 10 9, som svarer til det antal, der er diagnoseniveauet. Klinisk iagttages det, at der indtræder regression efter 2. serie, efterfulgt af recidiv efter 5. behandlingsserie. Sandsynligheden for at resistente celler udvikles er en funktion af den spontane mutationsrate og antallet af tumorceller. Hvorvidt mutations-raten øges som følge af den mutagene virkning, som mange cytostatika besidder, er uvist, men sandsynligt således, at behandling i sig selv øger risikoen for udvikling af resistens. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 10 of 54

11 Kapitel 3. Medicinsk behandling / Cytostatika 3.1 Generelle forhold Cytostatika er medikamenter, der hæmmer cellevækst ved at hæmme DNA-syntesen, DNAreplikationen eller proteinsyntesen. Væksten af såvel tumorceller som normale celler hæmmes hermed. Behandling med cytostatika medfører derfor uundgåeligt en række bivirkninger, der i hovedsagen skyldes hæmning af normale prolifererende celler. Den ønskede effekt af behandlingen, drab af tumorceller, øges med stigende cytostatika dosis, hvorfor det i kurative situationer tilstræbes at give den maksimalt tolerable dosis. Da cytostatikas virkningsbredde er smal (dvs. forholdet mellem effekt og bivirkning), og den individuelle tolerance tilmed varierer betydeligt, kræver en sikker gennemførelse af behandlingen en nøje monitorering af patienten og erfaring hos det behandlende personale. Herudover kræver en rationel anvendelse af cytostatika kendskab til cellekinetik, tumorbiologi og de enkelte stoffers farmakokinetik og -dynamik. 3.2 Udvikling og afprøvning af nye stoffer Der gennemføres omfattende og systematiske tests af såvel naturligt forekomne stoffer som af nye kemiske forbindelser for deres evne til at hæmme cellevækst. Dette foregår ved at måle virkningen i en række cellekulturer med kræftceller fra mennesket. De mest lovende undersøges herefter for bivirkninger i dyr - men kun ca. et ud af 5000 stoffer er derefter egnet til at blive afprøvet hos patienter. I de senere år det blevet muligt at designe stoffer, som kan blokere fx vækstreceptorer ud fra kendskabet til den molekylære opbygning af receptorstedet (proteinet). En anden nyere stofgruppe betegnes "targetted" men betyder blot at de har et specifikt virkningssted på cellen i modsætning til cytostatika, som generelt påvirker cellens genetiske materiale. Efter den prækliniske test afprøves stoffet i en fase I undersøgelse. Heri behandles patienter med forskellige men uhelbredelige kræftsygdomme primært for at undersøge stoffets bivirkninger, når der gives stigende doser. Når den højst tålelige dosis er fastlagt, afprøves virkningen af stoffet over for en bestemt kræftsygdom. Såfremt resultatet af denne fase II-undersøgelse viser lovende effekt uden uventede bivirkninger, afprøves det nye stof overfor den bedst kendte behandling. Denne kliniske fase IIIundersøgelse benævnes den kontrollerede lægemiddelundersøgelse, idet patienterne randomiseres til enten den nye behandling eller standard-behandlingen/erne. Omkostningerne ved udvikling og godkendelse af nye antineoplastiske lægemidler er ganske betydelige (adskillige mia. kroner) og prisfastsættelsen afspejler, at en del nye stoffer ikke når frem til klinisk anvendelse på grund af uacceptable bivirkninger samt det forhold at patentbeskyttelsestiden er relativ kort. Iværksættelsesprocedurerne af videnskabelige undersøgelser foregår efter afdelingens retningsliner. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 11 of 54

12 3.3 Virkningsmekanismer og hovedgrupper Cytostatika inddeles i hovedgrupper efter deres virkningsmekanismer: Antimetabolitter De er i deres opbygning analoge til normale metabolitter, som deltager i cellens funktion og reproduktion. De hæmmer syntesen af puriner og pyrimidiner og/eller dannelsen eller funktionen af nukleotider og/eller polymerisationen af disse til DNA. Dette sker gennem forskellige enzymatiske processer eller via kompetitivt hæmmede mekanismer, baseret på en strukturel lighed mellem antimetabolitter og puriner/pyrimidiner. Herved hæmmes i første række DNA-syntesen, hvorfor stofferne især er virksomme i S-fasen i cellecyklus. Antimetabolitter, der kun hæmmer DNA, er således S-fase specifikke, mens antimetabolitter, der også hæmmer RNA-syntesen, alene er cyklusspecifikke, fx methotrexat, fluoro-uracil, gemcitabin Antimitotika Disse plantealkaloider udøver deres mitosehæmmende virkning via det cytoplasmatiske protein, tubulin, til hvilket de bindes. Vincaalkaloiderne (fx vincristin og vinblastin) forhindrer polymeriseringen af tubulin til mikrotubuli, og forhindrer dermed dannelsen af mitosetenen. Epipodophyllotoxinernes (fx etoposid og teniposid) virkning er ikke fuldt klarlagt, men funktionelt iagttages en præmitotisk blokade i cyklus; de er således fase-specifikke. Til denne gruppe hører ligeledes topoisomerasehæmmere (fx topotecan) samt taxoiderne (taxol og taxotere) Alkylerende stoffer Virkningen udøves gennem en binding af alkylgrupper til især DNA. Dette resulterer i dannelse af tværforbindelser mellem DNA-strengene ("cross-linking"), brud samt distorsion af DNA's sekundære og tertiære struktur. Herved påvirkes DNA's funktion og replikations- og reparationsevne. De fleste alkylerende stoffer har "cross-linking" som hovedvirkning, men enkelte stoffer fremkalder først og fremmest strengbrud. Disse strengbrud menes at være årsagen til disse stoffers carcinogene egenskaber, fx cyklofosfamid, CCNU og melphalan Antibiotika De bindes til DNA ved at skyde sig ind mellem DNA-strengens basepar ("intercalation") og denne strukturelle ændring af molekylet kompromitterer DNA's funktion. De tumorhæmmende antibiotika er en heterogen gruppe, og visse antibiotika giver også anledning til DNA-brud (fx bleomycin). Anthracyklinernes kompleksdannelse (fx doxorubicin og epirubicin) hæmmer såvel DNA som RNA syntesen og har derfor også nogen virkning på tumorceller i hvilefasen (G0-fasen) Andre Til denne gruppe hører platinderivaterne, fx cisplatin og carboplatin. DNA-syntesen hæmmes af cisplatin ved, at stoffet bindes til guaninbaser på samme streng. 3.6 Hormoner og antihormoner Kan påvirke tumorcellens evne til deling eller cellefunktionen gennem binding til receptorer (fx østrogen). Gruppen omfatter primært antihormoner, fx tamoxifen samt aromatasehæmmere Anastrozol, Exemestan, Formestan og Letrozol, som reducerer østrogenniveauet hos postmenopausale kvinder. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 12 of 54

13 3.7 Nye biologiske stoffer Targeted og designer stoffer Stofferne Herceptin (trastuzumab), Iressa (gefitinib) og Glivec (imatinib) er såkaldte protein receptor tyrosinkinase hæmmere, og påvirkning af dette enzym medfører væksthæmning og i nogle tilfælde celledød. Celler, der har øget forekomst af HER2 (brystkræft) og EFG (primært lungecancer - men også en lang række andre tumorer), kan væksthæmmes af de to førstnævnte stoffer. Glivec er særdeles aktiv mod ALL og GIST og er den første generation af de såkaldte designer-stoffer. Andre nyere stoffer virker mod cytoplasmatiske protein kinaser. De eksperimentelle resultater af antiangionetiske stoffer (fx thalidomid) har desværre ikke i samme udstrækning kunnet reproduceres i kliniske forsøg Andre nyere stoffer Temodal er nu introduceret i behandling af maligne gliomer gennem en alkylerende virkningsmekanisme. Gennem påvirkning af osteoclast-aktiviteten virker bisphosphonater og de nyeste præparater, fx Zometa og Bondronat, nedsættende på s-calcium og kan forebygge metastasering til knogler, ligesom det anvendes i behandling af smerter fra ossøse metastaser. I behandlingen af gastrointestinale endokrine tumorer anvendes Somatostatin og den syntetiske analog Octreotid Biologiske respons modifiers og cytoregulatorer Interferoner er naturligt forekomne stoffer, som syntetiseres fx i forbindelse med infektioner. Stofferne har også antiproliferative effekter gennem delvis ukendte mekanismer. Denne virkning udnyttes i behandling af enkelte maligne sygdomme, fx malignt melanom og renalcelle carcinom. Interleukiner er stoffer som regulerer funktionen og væksten af fx knoglemarvens celler. De har ligeledes væksthæmmende effekt på celler udgået fra malignt melanom og renalcelle carcinom. Knoglemarvens produktion reguleres af de hæmatopoietiske vækstfaktorer, fx neupogen og epoietin, som alene anvendes som stimulatorer. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 13 of 54

14 Kapitel 4. Kemoterapi behandlingsprincipper 4.1 Kemoterapi behandlingsprincipper Generelt Nogle af de anførte resistensmekanismer kan sandsynligvis påvirkes ved en dosisøgning. Dette kan betyde, at behandlingen kan være mere effektiv i intermitterende store doser end ved kontinuerlig daglig indgift. Dette er rationalet bag princippet om, at cytotoksisk behandling oftest gives som intermitterende polykemoterapi i maksimalt tolerable doser. Kliniske resultater bekræfter effekten af denne strategi med en kombination af stoffer med, så vidt muligt, forskelligt bivirkningsmønster. Overordnet har enhver behandling enten et kurativt eller et palliativt mål. Kurative behandlinger gives ofte i kombination med fx kirurgi (dvs. som adjuvans til operation) - enten før (neoadjuverende) eller efter (adjuverende) denne. Kemoterapi anvendes også i kombination med strålebehandling og undertiden gives begge behandlingsmodaliteter samtidigt dvs. konkommitant. De palliative behandlinger har primært som mål at lindre de sygdomsspecifikke symptomer (generelt at forbedre livskvaliteten) og samtidig hermed opnås levetidsforlængelse. Med de nye væksthæmmende stoffer, fx Iressa, er den største virkning subjektiv (fx 40 %) mens der kun optræder objektivt respons hos %. På grund af de relativt milde bivirkninger kan disse stoffer gives indtil sygdomsprogression, mens kombinationskemoterapi i tiltagende grad gives i færre serier (fx 4) til patienter, som ikke har objektivt respons Enkeltstof- og kombinationsbehandling Behandling med en kombination af cytostatika med forskellige virkningsmekanismer betyder, at risikoen for resistens nedsættes og derfor større mulighed for kurativ effekt sammenlignet med enkeltstofkemoterapi. Undertiden anvendes to forskellige regimer (A,B) hver bestående af 2-3 stoffer, som gives i forskellige sekvenser, fx A-B-A-B etc. eller som A-A-A-B-B-B. Ved en kombination af to cytostatika, der begge er marvtoksiske, skal dosis af hvert stof sædvanligvis reduceres til 70 % af den fulde dosis af det enkelte stof. Hvor der anvendes 3 marvtoksiske stoffer, skal dosis af hvert stof reduceres til ca. 50 % af den fulde enkeltstofdosis. I denne situation er dosis næppe effektiv, hvorfor kombinationsregimer sjældent indeholder mere end 2 stoffer med primær marvtoksicitet, men kan suppleres med ikke-marvtoksiske stoffer i fulde doser, fx vinkristin, cisplatin, bleomycin og methotrexat Administrationsformer Nogle alkylerende stoffer og antimetabolitter samt endokrine stoffer kan gives peroralt, men de fleste cytostatika optages enten dårligt eller slet ikke efter peroral indgift og må derfor gives parenteralt. Kun få cytostatika som fx bleomycin, cytosinarabinosid og methotrexat er så lidt lokalirriterende, at de kan gives subkutant (s.c.) eller intramuskulært (i.m.). Forskellige teknikker kan anvendes for at opnå særligt høje koncentrationer lokalt, fx intraarteriel administration eller applikation i præformerede hulrum som pleura, peritoneum eller urinblæren. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 14 of 54

15 CNS udgør i tilfælde, hvor blod-hjernebarrieren er intakt, et farmakologisk reservat med ringe indtrængen af cytostatika. Profylakse mod meningeal leukæmi ved fx ALL kræver derfor intrathecal (i.t.) administration. I andre situationer anvendes intraspinal adgang, ligesom injektion i et subgalealt reservoir (Ommaya reservoir), hvorfra et kateter fører til hjerneventriklerne, også er en mulig administrationsform. Kun følgende 3 cytostatika er så lidt lokalirriterende, at de kan gives intrathecalt: Methotrexat Cytoxin-arabinosid Methylprednisolon Ved konventionel bolusinjektion af fase-specifikke stoffer er behandlingseffekten ikke optimal, hvis stoffet elimineres så hurtigt, at koncentrationen er faldet til et subterapeutisk niveau, når de potentielt følsomme celler når frem til den delings-fase, hvor stoffet er aktivt. For at løse dette problem kan man indgive disse stoffer flere gange dagligt eller som kontinuerlig infusion over flere dage, eller indgive dem i "mega-doser", således at eliminationen forlænges. Sidstnævnte metode har den ekstra fordel, at en række resistensmekanismer samtidig kan brydes, men dette medfører samtidigt en større toksicitet. Cytosinarabinosid er et eksempel på et medikament med så kort plasma-halveringstid, at dets terapeutiske effekt ved behandling af AML øges ved kontinuerlig infusion og ved indgift i høje doser ("højdosis cytarabin). Virkningen af methotrexat kan stoppes ved anvendelse af antidoten leukovorin, der samtidig reducerer de toksiske virkninger af medikamentet. Indgift af methotrexat i gram-doser, der normalt er letale, skal derfor ca. 24 timer efter suppleres med leukovorin, indtil koncentrationen af methotrexat har nået ikke-toksiske værdier på omkring 10-8 mol/l. Denne behandlingsstrategi ("høj-dosis-mtx) med-fører maksimal tumoreffekt, med ingen eller meget ringe toksicitet. 4.2 Styring og dosismodifikation Generelt Da den terapeutiske virkningsbredde for cytostatika er meget smal, tilstræbes fra begyndelsen en dosering, som ikke medfører større toksicitet end forventet. De tre doseringsprincipper, der i øjeblikket anvendes i afdelingen er: Dosering pr. m 2 legemsoverflade. Legemsoverfladen udregnes ved hjælp af et nomogram på basis af patientens højde og vægt. Nomogrammet findes i den grønne medicinfortegnelse. Pr. kg legemsvægt. Crom-EDTA-clearance. Calvert's formel: AUC (clearance + 25)hvor AUC = areal under kurven. For de enkelte behandlingsregimer vælges et AUC, som regel mellem 4 og Knoglemarvsfunktion For de enkelte behandlingsregimer er der et regelsæt for dosisjustering samt for udsættelse/seponering af behandlingen, som oftest er baseret på såvel det aktuelle leukocyt-og thrombocyttal som af nadir-værdierne. Dosisreduktion kan også blive nødvendig ved udtalt kvalme/opkastning, stomatitis, eller tegn til organtoksicitet (fx polyneuropati, kardiel inkompensation, lunge-, nyre- eller hudskader). VERSION 1.0 Juli 2005 Page 15 of 54

16 Varigheden af marvdepression er længst efter behandling med cyklus-uspecifikke cytostatika, især de alkylerende stoffer. Sædvanligvis ses de laveste værdier (nadir) for leuko/granulocytter ca dage efter behandlingen, og der er som regel indtrådt marvrestitution efter 3-4 uger.toksiciteten graderes i henhold til WHO eller NCIC-CTG kriterier fra 0-4, som vist i oversigtstabellerne. Det skal bemærkes, at disse regler kun gælder for patienter med normal knoglemarvsfunktion. I de tilfælde, hvor sygdommen involverer knogle-marven og dermed kan påvirke funktionen som følge af fortrængning af de hæmatopoietiske celler fra marvrummet, må man, på trods af nedsatte blodtal, give cytostatisk behandling i fuld dosis, hvis man ønsker at opnå en remission og en restitution af marvfunktionen. Dette medfører en øget risiko for infektiøse og hæmorrhagiske komplikationer, og man må derfor være forberedt på at skulle give intensiv understøttende behandling Nyre- og lever funktion Elimination af cytostatika foregår bl.a. gennem metabolisering og ved udskillelse hepatisk og renalt. Da de enkelte stoffers farmakokinetik er meget forskellig, kan der ikke generaliseres. I øvrigt er omsætningen i organismen kun ufuldstændigt belyst for mange af stofferne. I praksis kan man klare sig med relativt få og enkle regler mht. dosismodifikation af visse stoffer i relation til organfunktioner. Behandlingen med "højdosis-methotrexat" forudsætter en normal nyrefunktion, da stoffet næsten udelukkende udskilles renalt. Da methotrexat er en svag syre, er det tungtopløseligt i sur urin. For at undgå udfældninger i tubuli er det nødvendigt at alkalisere urinen, fx ved indgift af bikarbonat og ved at opretholde en rigelig diurese under behandlingen. "Højdosis-methotrexat" kan gives hver anden uge eller endog ugentlig uden hæmatologisk toksicitet, hvilket gør behandlingen meget hensigtsmæssig ved hurtigtvoksende tumorer, der udviser kinetisk resistens. Dosismodifikation i relation til nyrefunktion Medikament Methotrexat, cis/carboplatin Cyklofosfamid Bleomycin Dosisreduktion proportionalt med reduk. af clearance 50 % reduk. ved clearance < 25 ml/min % reduk. ved clearance < 25 ml/min. Dosismodifikation i relation til leverfunktion Medikament Methotrexat, doxo- og epirubicin, vincristin og -blastin, eto- og teniposid Dosisreduktion proportionalt med funktionsnedsættelsen VERSION 1.0 Juli 2005 Page 16 of 54

17 Kapitel 5. Endokrin behandling behandlingsprincipper 5.1 Virkningsmekanismer og behandlingsprincipper Hormonreceptorer findes i celler fra en lang række normale og neoplastiske væv. Det er kun receptorer for steroidhormoner (østrogener, gestagener, androgener, glucocorticoider) samt thyreoideahormoner, der er af praktisk betydning for endokrin behandling af maligne sygdomme. Steroidhormonerne virker enten gennem binding til intracellulære receptorer, aktivering af receptoren, binding til kromatin og induktion af celledeling og/eller produktion af specifikke proteiner. Endokrin behandling benyttes rutinemæssigt ved c. mammae, c. endometrii, c. prostatae og c. thyroideae. Glucocorticoiderne indgår som et vigtigt led i behandlingen af lymfoproliferative sygdomme, og anvendes også som palliativt middel ved solide tumorer. Generelt er endokrin behandling af carcinomer af palliativ karakter, og tåles sædvanligvis godt. Endokrin behandling kan i princippet anvendes på følgende fire måder: Ablativ behandling Oophorectomi og orchiectomi. Man fjerner ved denne form den direkte kilde til hormonel stimulation af de hormonafhængige tumorer Additiv behandling Ved østrogenbehandling af prostatacancer supprimeres det hypothalamiske gonadotropinreleasing-hormon og dermed gonadotropin fra hypofysen. Herved hæmmes androgenbiosyntesen, således at androgenstimulationen af det neoplastiske væv ophører. Østrogenbehandling (diethylstilboestrol) af mammacancer er blevet anvendt med god effekt, men forladt på grund af bivirkninger. Eltroxin-behandling af c. thyroideae bygger på det samme rationale. Andre mekanismer ved additiv behandling med steroidhormon kan være mere komplekse Inhibitiv behandling Ved denne behandling hæmmes al produktion af steroidhormoner i ovarier, testes og binyrer samt i mindre grad i fedt og lokalt i tumorvævet. Denne effekt opnås ved anvendelse af aromatasehæmmere i behandling af cancer mammae Kompetitiv behandling Denne form, hvor steroid-receptorerne blokkeres, benyttes i behandlingen af mammacancer (Tamoxifen) og prostatacancer (Androcur). VERSION 1.0 Juli 2005 Page 17 of 54

18 Kapitel 6. Biological modifiers mm. behandlingsprincipper Ved Biologic Response Modifiers (BRM) forstås stoffer, som kan påvirke immunapparatet, specifikt eller uspecifikt. Denne behandlingsmodalitet blev tidligere benævnt immunoterapi. Virkningen på immunsystemet medieres både cellulært og humoralt. 6.1 Virkning på immunsystemet Den cellulært medierede immunitet T-lymfycytter med subtyperne: killer, helper, suppressor og memory T-celler De polymorfkernede granulycytter med de 4 kendte subtyper udgør den primære immunforsvarsmekanisme. Natural killer cells (NK) er rettet mod cancer- og virusinficerede celler. De mononukleære fagocytter (monocytter) udøver virkning som makrofager og herunder antigenpræsentation for immunsystemet Den humorale immunitet Udøves af specifikke proteiner: Antistofdannende immunglobuliner produceres af B-lymfocytter og danner antigen antistofkomplekser. Hver af de 5 immunglobulin-klasser (Ig-A-D-E-G-M) har hver deres specifikke rolle, og hvor specielt IgG klassen repræsenterer immunsystemets langtidshukommelse. Komplementsystemet udgøres ligeledes af en kompleks serie af proteiner og aktiverer en kaskadereaktion med en antigen antistof interaktion resulterende i cellelyse, fagocytose samt kemotaksi Den terapeutiske effekt ved anvendelse af BRM i onkologien Regulation og stimulation af immunrespons Cytotoksisk/statisk virkning på cancerceller Inhibition af differentiering, modning og metastasering. Gennem DNA-rekombinant teknik har det gennem de seneste år været muligt at fremstille store og rene mængder af så at sige enhver komponent i BRM registeret. Den klinisk væsentligste effekt er formentlig relateret til proliferation og aktivering af NK celler samt LAK celler (lymfocytaktiverede killercells). Interleukin-2 (IL-2) anvendes både med og uden LAK celler ved behandling af renalcellecarcinom og malignt melanom. Ved monoterapi har det ved renalcellecarcinom været muligt at inducere komplet respons hos patienter med metastaserende sygdom med varighed op til flere år hos ca. 20 % af patienterne. IL-2 har endvidere været forsøgt ved en lang række andre tumorformer, men må fortsat fraset ved renalcellecarcinom anses for en eksperimentel behandling. Bivirkninger omtales under de enkelte stoffer VERSION 1.0 Juli 2005 Page 18 of 54

19 6.2 Dendrit-vaccinations behandling Der er aktuelt iværksat forsøg med såkaldt dendrit-vaccinationsterapi af metastaserende cancer mammae og malignt melanom. Teknikken er baseret på isolering af autologe immunstimulerende dendritceller og herefter coate dem med tumorcelle specifikke proteiner. Reinfusion af disse celler har til formål at stimulere T-celler og få dem til at genkende dendritcellerne som fremmede en efterfølgende immunreaktion vil dermed rette sig med tumorcellerne. Der foreligger endnu ikke kliniske resultater af dette forsøg. 6.3 Cytokiner Virkning på immunsystemet Denne gruppe af proteiner omfatter de egentlige biologiske respons modifiers, som har to hovedfunktioner: De dirigerer samspillet mellem den cellulære og humorale immunitet, og de forstærker immunresponset. Monokiner produceres af vævsmakrofager og omfatter alfa betainterferon (IFN), interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor (TNF) og en række kolonistimulerende faktorer. Lymfokiner frigøres i aktiverede lymfocytter (T og NK celler). Disse omfatter bl.a. IL-2, -3, -4, -5, og -6, gamma interferon og GM-CSF. De hyppigst anvendte i afdelingen omfatter: Interferoner (IFN) Interferoner har i mange år været kendt for antiviral aktivitet, men det er siden blevet påvist, at det biologiske respons også omfatter effekter som antiproliferativ virkning og uspecifik immunmodulation. Alfa-interferon har i en årrække været standardbehandling for hårcelle-leukæmi samt Kaposis sarkom. Som eksperimentel behandling anvendes interferoner ved en yderligere række af hæmatologiske sygdomme samt ved renalcellecarcinom, melanom og blærecancer. IFN kan administreres på enhver måde undtagen peroralt. Anvendes ofte subkutant ved selvadministration og i en dosering, som varierer efter grundsygdom Interleukin-2 Interleukin-2 produceres af aktiverede T-celler udløst af en antigen præsentation til makrofager. IL- 2 virkning omfatter immunmodulation og fastholdelse af immunrespons gennem: T-celle proliferation med deraf følgende forstærket aktivitet af killer T-celler. Medvirken ved syntese og sekretion af andre cytokiner. Øget antistofrespons gennem stimulation af B-lymfocytter (T helper-celler). Administration: Gives enten s.c. eller i.v., i sidstnævnte tilfælde er der øget risiko for alvorlige bivrikning - dvs. CNS-toksicitet og kapillary leak syndrome. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 19 of 54

20 6.3.4 Kolonistimulerende faktorer Kolonistimulerende faktorer omfatter erytropoietin (EPO) og cytokinerne: G-CSF (Neupogen ) og GM-CSF (Leucomax ) EPO EPO stimulerer og regulerer dannelsen af røde blodlegemer og anvendes især til patienter med kronisk nyreinsufficiens. Der er nyetableret indikation for anvendelse af EPO ved kemoterapi induceret anæmi hos patienter med maligne sygdomme. Effekten af EPO på livskvalitet og overlevelse er endnu ikke fuldt belyst G-CSF G-CSF er en hæmatopoietisk vækstfaktor med selektiv virkning på granulocytter. Øger proliferationsindeks og forkorter modningstiden. Anvendes generelt ved kemoterapi- og stråleinduceret neutropeni. Stoffet anvendes profylaktisk i tilfælde med tidligere svær kemoterapi-induceret neutropeni, eller hvor livstruende infektioner kan imødeses, og hvor dosisreduktion af kemoterapi ikke anses for hensigtsmæssig. Desuden som led i priming af knoglemarv før perifer stamcellehøst (leukaferese) samt efter reinfusion af autolog knoglemarv eller perifere stam-celler for at opnå hurtigere anslag og mindske risikoen for febrile komplikationer G-CSF og GM-CSF G-CSF (Neupogen ) og GM-CSF (Leucomax ) er ligeledes en hæmatopoietisk vækstfaktor med speciel virkning på myelopoiese. Virker på tidligere udviklingsstadier end G-CSF og bredere, idet der desuden er effekt på monocyt/makrofager. G-CSF foretrækkes pga. en række potentielle bivirkninger af GM-CSF. Begge administreres enten subkutant eller intravenøst i en dosering på 5-10 mikrogram pr. kg startende 1-2 døgn efter afsluttet kemoterapi eller på dag 5 og indtil granulocyttallet er mindst > 0.5 mia/l. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 20 of 54

21 Kapitel 7. Omgang med cytostatika forholdsregler Der henvises til: Arbejdstilsynet,"Arbejde med cytostatika", AT-anvisning nr af november Arbejdstilsynet, "Gravides og ammendes arbejdsmiljø", AT-vejledning A.1.8 af februar Visse cytostatika og deres omdannelsesprodukter kan have en potentiel skadelig virkning. Stofferne kan være: Carcinogene, dvs. at de kan være kræftfremkaldende ved langvarig påvirkning. Mutagene, dvs. at de kan ændre generne i kønscellerne. Teratogene, dvs. at de kan være årsag til en ændring i kromosomerne (fosterskader/- misdannelser). Indtil nu har det ikke været muligt at påvise nogen af de ovennævnte skadelige virkninger hos personale, der er beskæftiget med cytostatika. Udover disse teoretisk mulige effekter drejer den skadelige virkning sig især om den direkte beskadigelse af hud og slimhinder. 7.1 Vigtige forhold Gravide og arbejde med cytostatika Arbejdet er kun forsvarligt for gravide, hvis det udføres på en måde som udelukker risiko for, at lægemidlerne optages af den gravide. Opgaver der normalt ikke bør udføres af gravide er følgende: Præparering af cytostatika, rengøring af præparationsrum samt installation og injektions- /infusionsgivning af cytostatika. Hvordan dette håndteres i praksis er forskelligt på de forskellige onkologiske centre. Der henvises derfor til lokale instrukser Tabletgivning og almindelig pleje af patienter i cytostatikabehandling vil forudsat at plejepersonalet erfaringsmæssigt ikke kommer i kontakt med ekskreter (urin, afføring, opkast) fra patienter normalt ikke indebære en risiko for den gravide. Håndtering (blanding) af cytostatika Skal foregå i laminar-air-flowbænke i Apotekets Cytostatikaafdeling. Se forskrifter i cytostatikahåndbogen, placeret i Cytostatikaafdelingen. Bortskaffelse Bortskaffelse af diverse materialer foregår ved anvendelse af gul affalds-plastpose foret med kraftig klar plastpose. Kitler, linned med videre lægges i en almindelig hvid vasketøjspose. Spild Spild på hud skylles af med rigeligt vand, derefter almindelig sæbevask. Ved spild i øjnene skylles med rindende vand. Ved spild på gulve eller i skabe aftørres med cellestof, hvorefter der vaskes med sæbevand. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 21 of 54

22 Stikskader Ved stik med cytostatikaforurenet kanyle: Lad såret bløde lidt Vask grundigt med vand og sæbe Pensl såret 2 gange med hospitalssprit 70 %, jodsprit 2,5 % eller klorhexidinsprit 0,5 %. Lad lufttørre mellem hver pensling. Hvis kanylen også er forurenet med blod eller vævsvæske følges retningslinierne ved stik/- skæreulykker som beskrevet i: Arbejdstilsynet,"AIDS og forebyggelse af HIV-infektion", AT-anvisning nr af juni Lokal instruks. 7.2 Vigtig information til patienten om forholdsregler Der kan være affaldsstoffer fra kemoterapien i opkast, urin, afføring, og minimalt i sved i op til fem dage efter kemoterapien. Mængden af affaldsstoffer er så lille, at det ikke udgør nogen risiko ved almindelig social omgang og kropskontakt i hjemmet eller på arbejdspladsen. Patienten kan stort set leve, som han plejer, når blot han har en almindelig god daglig hygiejne. Mænd og kvinder skal informeres om, at der kun udskilles ubetydelige mængder kemoterapi gennem sæd og skedens slimhinder. De vil derfor kunne have samleje uden at skade deres partner. Forsigtighed ved bilkørsel og/eller anden maskinel betjening på grund af bivirkninger til enten kemoterapien eller anden medicinsk behandling, fx antiemetica, antiøstrogener. Risiko for seksuel dysfunktion. Graviditet bør undgås ved anvendelse af sikker antikonception under kemoterapien og minimum tre måneder efter. På grund af risikoen for teratogene og mutagene effekter og recidiv af de sygdomme (oftest cancersygdomme), som cytostatika anvendes imod, tilrådes generelt at vente med en evt. graviditet til 1-2 år efter endt behandling. Dette gælder både mænd og kvinder. Risiko for sterilitet. Mulighed for sæddeponering og muligvis ægdeponering. Amning frarådes under kemoterapi på grund af risiko for lægemiddelpassage til modermælken. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 22 of 54

23 Kapitel 8. Bivirkninger 8.1 Generelt Almindeligvis taler man om: 1. Umiddelbare Smerter ved injektionssted (sjældent Anafylaktisk chok (sjældent) 2. Tidlige (timer) Kvalme, opkastninger (hyppigt) Feber (sjældent) Influenzalignende symptomer 3. Intermediære (dage) Knoglemarvssupression - efter 1-3 uger (de fleste) - efter 4-6 uger (nitrosurea) Stomatitis Alopecia Gastrointestinalt: diarré, obstipation, paralytisk ileus polyneuropati Cystitis, nyretoksicitet 4. Senbivirkninger (mdr. til år) Hud (hyperpigmentering) Skade på vitale organer (hjerte, lunge) Gonadeforstyrrelser (amenorrhea mv.) Carcinogen effekt (fx leukæmi eller anden ny primær solid tumor) Ad knoglemarvssuppression: De fleste cytostatika medfører i varierende grad: A. Leuko/granulocytopeni (infektionsrisiko) B. Trombocytopeni (blødningsrisiko) C. Anæmi (træthed, påvirkning af hjerte- og lungefunktion). Det komplette blodbillede skal derfor kontrolleres før hver behandlingsserie. Hvis der ved den næste behandling fortsat er nedsat marvfunktion, kan behandlingen udsættes eller dosis nedsættes. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 23 of 54

24 8.2 De alvorligste bivirkninger ved de enkelte cytostatika Organ Toksicitet Medicamina Knoglemarv Leukopeni og thrombocytopeni Alle undtagen bleomycin, vincristin, Mave-tarm Kvalme og opkastning Stomatitis Alle (undt. bleomycin, vincristin, og de fleste indgivet p.o.) Methotrexat, fluorouracil, actinomycin D, doxorubicin, epirubicin, etoposid CNS Hud og hår Ulcus ventriculi Diarré Obstipation / ileus Paræstesier og Polyneuropati Hørenedsættelse Konfusion Hårtab Hyperpigmentering Hand-foot syndrom Glucocorticoider Methotrexat, fluorouracil, Etoposid + Zeloda Vincristin + Vinorelbin Vincristin, Vinbalstin, Cisplatin, Vinorelvine, oxaliplatin Cisplatin Ifosfamid Doxorubicin,epirubicin, actinomycin- D, etoposid, cyklofosfamid, vinblastin, vincristin, docetaxel, paclitaxel Bleomycin, busulfan Zeloda Nyre / blære Nedsat nyrefunktion Cisplatin, mitomycin C Lunger Hjerte Pneumonitis og fibrose Nedsat hjertefunktion Bleomycin, methotrexat, cyklofosfamid, Iressa Doxorubicin, Epirubicin, mitoxantron,docetaxel, paclitaxel, Herceptin? Kar Hypertension Glucocorticoider Lever Nedsat funktion Methotrexat, cytosinarabinosid, L- asparaginase, nitrosurea Pancreas Pancreatitis L-Asparaginase *Se iøvrigt Basisbog i Onkologi. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 24 of 54

25 8.3 Bivirkninger ved biologic modifiers Interferoner Influenzalignende symptomer, som kan optræde 30 minutter efter (feber) indgift med varighed ca. 1 døgn. Træthed og utilpashed er dosisrelaterede og oftest begrænsende faktorer. De gastrointestinale bivirkninger er milde. Neurologiske/psykiske bivirkninger ses hos et flertal af patienter, men er alle reversible. Kardiopulmonale bivirkninger som tachycardi og hypotension er dosisrelateret og ses især hos ældre og hos patienter med kardial anamnese. De hæmatologiske bivirkninger er milde, reversible og dosisrelaterede, ligesom renal og hepatisk påvirkning sjældent er symptomatisk Interleukin-2 (Proleukin ) Intravenøs administration er vanskelig at monitorere, idet de fleste patienter får et såkaldt "capillary leak syndrom" med efterfølgende fald i den vaskulære modstand og et klinisk billede med hypotension og lunge-ødem/stase. Hos en del patienter ses endvidere arytmier, og hos de fleste påvirkes nyrefunktionen reversibelt. De hæmatologiske bivirkninger omfatter anæmi og thrombocytopeni samt påvirkning af koagulationssystemet. De subjektive bivirkninger er som beskrevet under Interferon, men derudover optræder en betydelig sværere grad af neurologiske og psykiske symptomer med svær træthed og undertiden konfusion. De fleste udvikler et diffust erythematøst, kløende udslæt. Administration af Interleukin subkutant giver formentlig den samme terapeutiske effekt og potentielt de samme bivirkninger som intravenøs administration, men i langt mildere grad. Det har således været muligt at gennemføre behandlingen i ambulant regi G-CSF (Neupogen ) og GM-CSF (Leucomax ) Anvendelse af GM-CSF medfører risiko for udvikling af hypotension på baggrund af "capillary leak syndrom" (dosisafhængig). Desuden er der ved flere maligne sygdomme (intermediært og højmaligne lymfomer, sarkomer, evt. mammacancer og andre) påvist en samtidig tumoricid effekt. De hæmopoietiske vækstfaktorer kan, som andre BMR, medføre influenzalignende symptomer, men oftest af mildere karakter. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 25 of 54

26 Kapitel 9. Pleje og behandling af patienter med bivirkninger Se også bivirkningsarkene i SKA s "Patientinformation om kemoterapi" findes på SKA s hjemmeside (Publikationer/Patientinformation) 9.1 Allergi Er sjælden ved cytostatika. Kende behandling af anafylaktisk shock (se lokal procedurebog). Ved universel hududslæt evt. antihistamin, evt. dermatologisk tilsyn. 9.2 Alopeci Informere om muligt hårtab efter ½-2 mdr. Informere om, at hårtabet er midlertidigt. Råde patienter med langt hår til at klippe det. Informere om muligheden for gratis paryk. Informere om, at det er en fordel at kontakte parykmageren/frisøren, før pt. mister håret. 9.3 Anorexi Vægt. Kostrådgivning ved behov. Hyppige kalorierige drikke eller lette måltider. Evt. tilskud af vitaminer, protein mv. Evt. indlæggelse ved svær anorexi. 9.4 Anæmi Observere for træthed, bleghed, svimmelhed, åndenød m.v. Regelmæssig kontrol af hæmatologisk status. Blodtransfusion ved behov (alm. Sag-M-blod). 9.5 CNS-toksicitet Observere for CNS-symptomer (paræstesier, polyneuropait, hørenedsættelse, konfusion). Ved CNS-toksicitet sekundært til ifosfamid kan gives methylenblåt (se lokal instruks). Ved IL-2 behandling kan CNS-symptomerne især konfusion være meget udtalte (se lokal behandlingsvejledning). Udelukke CNS-metastaser/sygdom. Depression kan ses. Neurologisk tilsyn ved behov. Psykologisk støtte efter behov. 9.6 Conjunctivitis Kan forårsages af specifikke cytostatika. 9.7 Diarré Ætiologi: Oftest betinget af denudering af tyndtarmsmucosa pga. stamcelledød, inflammation og nekrose med efterfølgende ændring i forholdet mellem sekretion fra tyndtarmen og absorptionskapaciteten i tynd- og tyktarm. Kemoinduceret neutropeni øger risikoen for opportunistiske infektioner med led- VERSION 1.0 Juli 2005 Page 26 of 54

27 sagende diarré. Diarré optræder hyppigt (op til 50 %-80 %) efter behandling med specifikke cytostatika (5- FU/leukovorin, taxaner, camptotheciner, cytarabin), hvor diarré kan være den dosis-limiterende toxicitet. Gælder specielt ved irinotecan, hvor forsinket diarré kan forekomme dage til uger efter indgift. Diarré kan kompliceres af lokal infektion eller sepsis ved neutropeni. Observere for tegn på dehydrering og elektrolytforstyrrelser. Slaggefattig kost. Behandling med stoppemiddel, fx. Imodium eller opiumsdråber (obs. anvendes sjældent ved hæmatologiske ptt.). God perianal hygiejne (svampeinfektion!). Diarré efter CPT-11 (Irinotecan). Vigtigheden af at følge den udleverede instruks skal pointeres over for patienten. Se kapitel 13: Kemoinduceret diarré - behandling 9.8 Extravasation Husk at informere patienten om risikoen ved hver behandling. Se kapitel 10: Ekstravasal infusion af cytostatika. 9.9 Fotosensitivitet Tilråde anvendelse af solbriller. Fraråde solbadning. Informere om, at det er forbigående Gynækomasti Informere om risikoen Hand-foot syndrom Observere for følelsesløshed, dysæstesi/paræstesi, prikken og smerter i hænder/fødder. Observere for afskalning, ulceration, blisterdannelse, rødme og hævelse af hænder/fødder. Observere for negleforandringer. Anbefale fed fugtighedscreme. Informere om at undgå hård belastning af hænder/fødder Hjertetoksicitet Observere dyspnø, hjertebanken. EKG (evt. MUGA) før behandling. Løbende beregne den kumulative dosis af kardiotoksiske stoffer. Hypotension under IL-2 behandling (se lokal instruks) Hudpigmentering Informere om, at det overvejende er forbigående. Fraråde solbadning. Hvis der er tale om en strålereaktion, oplyses om de almindelige forholdsregler ved strålebehandling. VERSION 1.0 Juli 2005 Page 27 of 54