PRODUKTRESUMÉ. for. Durogesic, depotplaster (2care4)

Transkript

1 13. maj 2011 PRODUKTRESUMÉ for Durogesic, depotplaster (2care4) 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Durogesic 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Et depotplaster frigiver fentanyl 25 mikrog/time, 50 mikrog/time, 75 mikrog/time eller 100 mikrog/time. Durogesic Dosis (mikrog/time) Fentanyl indhold i plaster (mg) Plaster-størrelse (cm 2 ) Durogesic Durogesic Durogesic Durogesic LÆGEMIDDELFORM Depotplastre. (2care4) 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Voksne: Stærke, kroniske smerter, som kun kan behandles adækvat med opioid analgetika. Børn: Langtidsbehandling af svære kroniske smerter hos børn over 2 år, der er i opioidbehandling. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne: da_27671_spc.doc Side 1 af 18

2 Dosis bør individualiseres baseret på den enkelte patients status og evalueres regelmæssigt efter applikation af Durogesic. Plastrene er designet til at levere ca. 12, 25, 50, 75 og 100 mikrog fentanyl/time til det systemiske kredsløb svarende til ca. 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 og 2,4 mg daglig (se pkt. 2). Valg af dosis: Initial dosis af Durogesic baseres på patientens opioid anamnese. Andre faktorer, der bør tages i betragtning, er patientens almene tilstand, medicinske status, kropsvægt og alder. Ved konvertering fra andre opioider, perorale eller parenterale, til Durogesic omregnes døgnbehovet til morphinækvivalenter og videre til Durogesic dosis ud fra de 2 nedenstående tabeller. Dosis kan efterfølgende titreres op eller ned efter behov med enten 12 mikrog/time eller 25 mikrog/time for at opnå laveste tilstrækkelige dosis af Durogesic, afhængig af respons og eventuel anden smertebehandling. Opioid-naive patienter Der er begrænset erfaring med brug af Durogesic til opioid-naive patienter, dvs patienter, som ikke allerede er i behandling med opioider. Dersom behandling med Durogesic anses for passende hos opioid-naive patienter, anbefales det at optiterere med et kortvarigt virkende opioid (fx morphin, hydromorphon, oxycodon, tramadol og kodein) indtil tilfredsstillende smertelindring er opnået i forhold til Durogesic med en dosis på 25 mikrog/time. Patienten kan dernæst skifte til Durogesic 25 mikrog/time. Ved et behov på mg oral morphin/døgn kan der anvendes 12 mikrog/time, og ved et behov på mg oral morphin/døgn kan Durogesic 25 mikrog/time anvendes. Dosis kan efterfølgende titreres op eller ned efter behov med enten 12 mikrog/time eller 25 mikrog/time for at opnå laveste tilstrækkelige dosis, afhængig af respons og eventuel anden smertebehandling (se Ækvianalgetiske doser ved konvertering nedenfor). Ækvianalgetisk potens konvertering Ved konvertering af opioid-tolerante patienter fra oral eller parenteral behandling til Durogesic bør følgende procedure anvendes: 1. Beregn de sidste 24 timers brug af analgetika. 2. Konverter dette til den ækvianalgetiske mængde peroral morphin i mg efter tabel 1. Alle intramuskulære og orale doser i tabellen anses for ækvivalente med 10 mg i.m. morphin mht. analgetisk effekt. 3. For at få den Durogesic dosis svarende til den beregnede 24-timers, ækvianalgetiske morphindosis, brug dosiskonvertering tabel 2 eller tabel 3 som følger: a. Tabel 2 er for voksne patienter, som har været stabiliseret på oralt morphin eller et andet opioid over flere uger og som har behov for at skifte til en alternativ medicin såsom fentanyl, eller som søger en mere bekvem metode til administration af fentanyl (med konvertering af oralt morphin til transdermalt fentanyl omtrent i forholdet 150:1). b.tabel 3 er for voksne patienter, der har været på et stabilt og veltolereret opioid regime i en længere periode, mindst 1 år og som har behov for at skifte til en alternativ medicin såsom fentanyl, eller som søger en mere bekvem metode til administration af fentanyl (med konvertering af oralt morphin til transdermalt fentanyl omtrent i forholdet 100:1). da_27671_spc.doc Side 2 af 18

3 Tabel 1 Ækvianalgetisk dosis konvertering Navn i.m. * Ækvianalgetisk dosis (mg) Oral Morphin # Ved gentagen dosering Ketobemidon 5 15 Hydromorphon 1,5 7,5 Methadon (ikke kronisk behandling) Levorphanol 2 4 Oxymorphon 1 10 (rektalt) Diamorphon 5 60 Oxycodon Petidin 75 - Codein Tramadol Buprenorfin 0,4 0,8 (sublingual) * Baseret på enkelt-dosis forsøg, hvor en i.m.-dosis af hvert af de anførte stoffer blev sammenlignet med morphin for at etablere den relative styrke. Orale doser er dem, der anbefales, når man skifter fra parenteral til oral dosering. ** Den orale / i.m.-styrke i forhold til morphin, er baseret på klinisk erfaring fra patienter med kroniske smerter. Tabel 2 Anbefalede Durogesic doser omregnet fra daglige orale morphin doser 1 Peroral morphin Durogesic dosis 24 timer (mg/dag) (mikrog/time) < eller 25* Kliniske forsøg for disse dosisområder af daglige orale morphindoser blev brugt som grundlag for omstilling til Durogesic. * Se venligst Dosistitrering og vedligeholdelsesbehandling for yderligere information. da_27671_spc.doc Side 3 af 18

4 Tabel 3 Anbefalede initiale Durogesic doser baseret på daglig oral morphindosis (for patienter på stabil og veltolereret opioidbehandling) Oral morphin 24 timer (mg/dag) Durogesic dosis (mikrog/time) < Initial vurdering af den maximale analgetiske effekt af Durogesic kan tidligst foretages 24 timer efter, at plasteret er påsat på grund af den gradvise øgning af fentanylkoncentrationen i serum, der først når et relativt konstant niveau 24 timer efter applikationen. Tidligere analgetisk behandling bør derfor seponeres gradvist, indtil der opnås analgetisk effekt ved brug af Durogesic. Dosistitrering og vedligeholdelsesbehandling Der findes en styrke på 12 µg/time, som er især anvendelig i forbindelse med titrering ved de lavere doser. Durogesic plastret bør skiftes efter hver 72. time. Dosis bør titreres individuelt, indtil tilstrækkelig balance mellem analgetisk effekt og tolerabilitet er opnået eller uacceptable bivirkninger opstår. Hvis analgesien er insufficient efter initial applikation, kan dosis øges efter 3 dage. Herefter kan justering af dosis foretages hver 3. dag. Tidligt i behandlingen, kan nogle patienter opleve ikke at opnå tilstrækkelig smertelindring i løbet af tredjedagen ved at bruge dette doseringsinterval og har behov for at Durogesic depotplaster anvendes i 48 timer i stedet for 72 timer. Plasterskift før 72 timer kan resultere i øget serumkoncentrationer af fentanyl (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber). Behovet for dosisjustering vurderes løbende og dosistitrering bør ske på basis af patientens brug af supplerende analgetika (oral morphin 45/90 mg/dag svarende til 12/25 mikrog/time) og patientens smertestatus i øvrigt. Mere end et plaster kan bruges, hvis doser over 100 mikrog/time er nødvendige. Patienter kan i perioder have behov for korttidsvirkende analgetika for at opnå smertefrihed. Nogle patienter kan have behov for tillæg eller alternativ administration af opioid, når dosis af Durogesic overstiger 300 mikrog/time. Ældre Dosis bør reduceres (se pkt. 4.4). Nedsat lever- og nyrefunktion Patienter med nedsat lever- og/eller nyrefunktion, som behandles med Durogesic, bør observeres nøje for tegn på fentanyl-toksicitet og om nødvendigt bør dosis af Durogesic reduceres (se pkt. 4.4). da_27671_spc.doc Side 4 af 18

5 Administration Durogesic anbringes på huden på en plan, ren og fuldstændig tør overflade på overkroppen eller overarmen. Et ikke behåret område foretrækkes. Eventuelle hår på applikationsstedet skal klippes af, ikke barberes, før Durogesic påsættes. Hvis afvaskning kræves inden påsætning af Durogesic, skal den foretages med rent vand. Sæbe olie, lotion eller andet, som kan irritere huden eller påvirke den, må ikke anvendes. Huden må ikke være irriteret eller strålebehandlet. Når plastret skal påsættes, tages det ud af den beskyttende pose. Posen åbnes ved at folde hakket (tæt på spidsen af pilen på posens bagetikette) og derefter forsigtigt rive posen op. Hvis det bliver nødvendigt at klippe posen op, skal dette gøres ved kun at klippe indtil hakket for at undgå at klippe i plastret inde i posen. Plastret sættes på huden ved at holde det mellem begge tommel- og pegefingre med den beskyttende film opad. Plastret foldes bagud for at få den beskyttende film til at slippe plastret langs det s-formede snit. Det fritlagte plaster kan nu sættes på huden, og derefter kan resten af den beskyttende film fjernes gradvis, mens plastret sættes på huden. Når hele plastret er sat på, presses det på plads med en flad hånd, der holdes fast i 30 sekunder for at sikre plastrets vedhæftning. Sørg for, at der er fuldstændig kontakt mellem hud og plaster, specielt i hjørnerne. Den fjernede beskyttelsesfilm kan smides ud med det almindelige affald. Hænderne vaskes efter administrering og fjernelse af plastret. Durogesic kan sidde på huden kontinuert i 72 timer. Et nyt plaster skal anbringes på et andet sted end det forrige plaster. Der bør gå flere dage før et nyt plaster kan sættes på et tidligere anvendt sted. Der er ingen tilgængelige data om sikkerhed og farmakokinetik for andre applikationssteder. Seponering af Durogesic behandling Hvis seponering er nødvendig, bør konvertering til andre opioider foregå gradvist. Konvertering initieres med en lav dosis, som øges langsomt. Dette skyldes, at plasmakoncentrationen af fentanyl falder gradvist, efter at Durogesic plastret er fjernet. Når plastret er fjernet, falder serumkoncentrationerne af fentanyl gradvist med en gennemsnitslig halveringstid på timer. Generelt bør seponering af opioid foregå gradvist for at undgå abstinenser. Børn: Indgivelsesmåde Den øvre del af ryggen anbefales som applikationssted for at reducere risikoen for at barnet fjerner plasteret. Dosering Børn over 16 år: Dosering som hos voksne. Børn på 2-16 år: Durogesic bør kun administreres til børn (2-16 år), som allerede modtager mindst 30 mg orale morphin-ækvivalenter daglig. Ved skift fra behandling med orale eller parenterale opioider til da_27671_spc.doc Side 5 af 18

6 Durogesic følges omregningstabel 1 (Ækvianalgetisk potens konvertering, se ovenfor) og tabel 4 (Durogesic doser til børn omregnet fra daglige orale morphin doser). Tabel 4 Durogesic doser til børn omregnet fra daglige orale morphin doser 1 Peroral morphin Durogesic dosis 24 timer (mg/dag) (μg/time) Til børn 2 Til børn I kliniske studier blev disse døgndoser for peroralt morphin brugt som grundlag for omregning til Durogesic 2 Omregning til Durogesic doser højere end 25 μg/time er det samme for voksne og børn (se tabel 2). For børn der modtager mere end 90 mg peroral morphin daglig, findes der er kun begrænsede tilgængelige data fra kliniske studier. I studier på børn blev den nødvendige dosis af fentanyl transdermalt plaster beregnet konservativt: mg peroral morphin daglig eller de ækvivalente opioid-doser blev erstattet af et Durogesic plaster på 12 μg/time. Det skal bemærkes, at denne omregningstabel for børn kun gælder ved skift fra peroral morphin (eller dets ækvivalent) til Durogesic depotplastre. Omregningstabellen skal ikke bruges ved skift fra Durogesic til andre opioider, da der kan forekomme overdosering. Den analgetiske effekt af den første dosis af Durogesic depotplastre er ikke optimal de første 24 timer. De første 12 timer efter skift til behandling med Durogesic bør patienter derfor fortsætte med den smertelindrende behandling, de var i gang med. De efterfølgende 12 timer bør disse analgetika administreres efter klinisk behov. Eftersom maksimum fentanyl-niveau nås efter timers behandling, anbefales det at monitorere patienten for bivirkninger, inklusiv hypoventilation, i mindst 48 timer efter behandlingens start eller optitrering af dosis (se også pkt. 4.4). Dosistitrering og vedligeholdelse Hvis den analgetiske effekt af Durogesic er utilstrækkelig, bør der administreres supplerende morphin eller andet opioid med kort virkningsvarighed. Afhængig af det yderligere behov for analgetika samt barnets smertestatus kan der bruges flere plastre. Dosis bør justeres med 12 μg/time ad gangen. 4.3 Kontraindikationer Durogesic er kontraindiceret: hos patienter som er overfølsom over for fentanyl eller adhæsivet, som anvendes på plastret. hos patienter, som er intolerant over for fentanyl eller andre opioider; risiko for alvorlig eller livstruende hypoventilation. ved behandling af akutte og postoperative smerter; da der ikke er nogen mulighed for at dosistitrere under korttidsbehandling, og fordi alvorlig eller livstruende hypoventilation kan opstå. da_27671_spc.doc Side 6 af 18

7 ved behandling af mild eller intermitterende smerter; risiko for alvorlig eller livstruende hypoventilation. alvorlig respirationsdepression. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Durogesic må ikke anvendes til behandling af akutte eller postoperative smerter, da der ikke kan foretages dosistitrering under korttidsbehandling, og fordi det kan medføre alvorlig eller livstruende hypoventilation. Patienter, som har haft alvorlige bivirkninger, skal monitoreres i mindst 24 timer efter plastret er fjernet, da serumkoncentrationerne af fentanyl reduceres gradvist og er faldet med ca. 50 % 17 (interval 13-22) timer senere. Durogesic skal opbevares utilgængeligt for børn før og under brug. Durogesic bør ikke anvendes til kvinder i den fertile alder. Durogesic plastret bør ikke klippes over, da plastrets funktionalitet, effekt og bivirkninger endnu ikke er blevet evalueret for overklippede plastre. Et plaster, der er blevet delt, klippet over eller på nogen måde skadet, bør ikke bruges. Der er set tilfælde af signifikant respirationsdepression og/eller dødsfald, når Durogesic depotplaster enten er brugt som initiel opioidbehandling hos opioid-naive patienter, eller hvis der ikke er taget tilstrækkeligt hensyn til ækvipotens ved skift mellem andre opioider og Durogesic. I de situationer kan alvorlig eller livstruende hypoventilation forekomme, selv ved den laveste dosis af Durogesic depotplaster. Respirationsdepression Som for alle potente opioider kan nogle patienter få signifikant respirationsdepression ved anvendelse af Durogesic, og patienter bør observeres for denne effekt. Respirationsdepression kan persistere efter at Durogesic er fjernet. Incidensen af respirationsdepression øges når dosis af Durogesic øges. Se også pkt CNS aktive farmaka kan forstærke respirationsdepressionen (se pkt. 4.5). Kroniske lungesygdomme Durogesic kan påvirke patienter med kronisk obstruktive lungesygdomme og andre lungesygdomme. Hos disse patienter kan opioder nedsætte det respiratoriske drive og øge modstanden i luftvejene. Lægemiddelafhængighed og potentielt misbrug Som for alle opioider vil længere tids brug af Durogesic medføre tolerance, fysisk afhængighed og psykisk afhængighed. Normalt indebærer fysisk afhængighed ikke noget problem for patienten, hvis blot dosis nedsættes gradvist, når der ikke længere er behov for behandling med opioider. Brat ophør af behandlingen kan medføre abstinenssymptomer som rastløshed, rindende øjne og næse, sveden, urolig søvn. Symptomerne kan forværres i de efterfølgende døgn. Som for alle opioider kan udvikling af tolerance over for Durogesic ikke udelukkes. I praksis har det vist sig, at tolerance-udvikling kun sjældent er et problem ved behandling af svære smerter. Durogesic har en misbrugsprofil svarende til andre stærke opioider. Som for andre opioider kan Durogesic blive efterspurgt og misbrugt af folk med skjult eller åbenlys afhængighed. da_27671_spc.doc Side 7 af 18

8 Misbrug af Durogesic kan resultere i en overdosis og/eller dødsfald. Lægemidlet bør derfor anvendes med særlig forsigtighed til patienter med tidligere alkohol eller stofmisbrug og monitorering for tegn på misbrug eller afhængighed er nødvendigt. For patienter, der har en øget risiko for misbrug af opioider, er den korrekte behandling dog stadig opioidformuleringer med modificeret udløsning. Disse patienter skal dog monitoreres for tegn på forkert brug, misbrug eller afhængighed. Udvikling af psykisk afhængighed over for opioider blandt korrekt behandlede smertepatienter (iatrogen afhængighed) er sjældent rapporteret, men der er ikke tilgængelige data, der kan vise den sande forekomst af psykisk afhængighed hos patienter med kronisk smerter. Øget intrakranielt tryk Durogesic bør anvendes med forsigtighed til patienter, som kan være specielt følsomme over for intrakraniel effekt af CO 2 -retention. Dette kan f.eks. være patienter med øget intrakranielt tryk, patienter med nedsat bevidsthedsniveau eller i koma. Durogesic skal anvendes skal anvendes med forsigtighed til patienter med hjernetumorer. Kardielle sygdomme Fentanyl kan give bradykardi, og bør anvendes med forsigtighed til patienter med bradyarytmi. Opioider kan medføre hypotension - specielt hos patienter med akut hypovolæmi. Underliggende symptomatisk hypotension og/eller hypovolæmi skal korrigeres før indledning af behandling med fentanylplaster. Leversygdomme Da fentanyl metaboliseres til inaktive metabolitter i leveren, kan leversygdom forsinke eliminationen. Hvis patienter med nedsat leverfunktion får Durogesic, skal de observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet. Doseringen af Durogesic skal reduceres, hvis der observeres tegn på fentanyltoksicitet (se pkt. 5.2). Nyresygdomme Mindre end 10% fentanyl udskilles uændret i nyrerne og samtidig bliver ingen kendte aktive metabolitter elimineret i nyrerne. Patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles med Durogesic, bør observeres nøje for tegn på fentanyl-toksicitet og om nødvendigt bør dosis af Durogesic reduceres (se pkt.5.2). Feber/ekstern varmepåvirkning En farmakokinetisk model tyder på, at serumkoncentrationen af fentanyl kan øges med omkring en tredjedel, hvis hudtemperaturen stiger til 40 C. Derfor bør patienter med feber monitoreres for opioid bivirkninger, og om nødvendigt kan dosis justeres. Der er risko for en forhøjet temperatur-afhængig frigivelse af fentanyl fra depotplasteret. Denne kan resultere i overdosis og død. En klinisk farmakologisk undersøgelse med raske voksne forsøgspersoner har vist, at anvendelsen af varme på Durogesic depotplasteret øger de gennemsnitlige fentanyl AUC værdier med 120% og den gennemsnitlige C max værdier med 61%. Alle patienter bør rådes til at undgå at udsætte Durogesic påføringsstedet for direkte eksterne varmekilder som varmepuder, elektriske tæpper, opvarmede vandsenge, varme eller solrør, intensiv solbadning, varmtvands flasker, langvarige varme bade, saunaer og varmt boblebad spa-bade. da_27671_spc.doc Side 8 af 18

9 Interaktioner med CYP3A4 hæmmere Samtidig anvendelse af Durogesic og cytochrom P4503A4 (CYP3A4) hæmmere (f.eks. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomycin, clarithromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem og amiodaron) kan teoretisk resultere i øgede plasmakoncentrationer af fentanyl. Dette kan medføre øgning eller forlængelse af både de terapeutiske virkninger og bivirkninger herunder alvorlig respirationsdepression. Derfor kan samtidig brug af Durogesic depotplaster og CYP3A4 hæmmere ikke anbefales, medmindre patienten monitoreres nøje. Patienterne bør monitoreres for tegn på respirationsdepression med dosisjustering efter behov. Dette gælder især for patienter, der får Durogesic sammen med CYP3A4-hæmmere. Ældre Data fra i.v. studier med fentanyl tyder på, at ældre patienter kan have nedsat clearance, øget halveringstid og de kan være mere følsomme over for fentanyl end yngre patienter. Ældre patienter, der bruger Durogesic, bør observeres mere omhyggeligt for tegn på overdosering. Dosis bør om nødvendigt reduceres (se pkt. 5.2). Børn Durogesic bør ikke administreres til opioid-naive børn (se pkt. 4.2). Uanset dosis af Durogesic eksisterer der risiko for alvorlig eller livstruende hypoventilation (se tabel 1 og 3 i pkt. 4.2). Durogesic depotplaster er ikke undersøgt på børn under 2 år. Durogesic bør kun administreres til opioid-tolerante børn i alderen 2 år eller derover (se pkt. 4.2). Durogesic bør ikke anvendes til børn under 2 år. Vær påpasselig med valget af applikationssted for Durogesic depotplaster, for at forhindre at barnet spiser plastret (se pkt. 4.2). Kontroller, at plasteret sidder, som det skal, og ikke falder af. Amning Fentanyl udskilles i human mælk, og amning skal ophøre under behandling med Durogesic (se også pkt. 4.6). Patienter med myasthenia gravis Ikke-epileptiske (myo)klone reaktioner kan forekomme. Forsigtighed tilrådes ved behandling af patienter med myasthenia gravis. Samtidig anvendelse af partielle agonister/antagonister Durogesic depotplaster bør ikke anvendes samtidig med buprenorphin, nalbuphin eller pentazocin (se også pkt. 4.5). Skift til andre depotplastre med fentanyl Det er ikke muligt hos den enkelte patient at sikre en klinisk forsvarlig substitution ved skift mellem forskellige depotplastre indeholdende fentanyl, med mindre der foreligger dokumenteret bioækvivalens og depotplastrene er godkendt til substitution. Det skal derfor pointeres, at patienter, der én gang er titreret til den optimale effektive dosis, ikke bør skifte fra Durogesic til et andet fentanyl depotplaster uden godkendelse til substitution eller andre opioidholdige depotplastre uden gen-titrering og klinisk vurdering. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion CNS-hæmmende lægemidler da_27671_spc.doc Side 9 af 18

10 Samtidig anvendelse af andre CNS-deprimerende farmaka inklusive opioider, sedativa, hypnotika, generelle anæstetika, phenothiaziner, anxiolytika, muskelrelaxantia, sederende anti-histaminer, og alkohol misbrug, kan give additiv effekt. Hypoventilation, hypotension og profund sedation, koma eller dødsfald kan opstå. Forsigtighed tilrådes, hvis disse lægemidler anvendes samtidig med Durogesic. Fentanyl har høj clearance og metaboliseres hurtigt hovedsagligt via det humane CYP3A4 enzym. Samtidig anvendelse af Durogesic og CYP3A4 hæmmere (f.eks. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomycin, clarithromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem og amiodaron) kan resultere i øgede plasmakoncentrationer af fentanyl. Dette kan medføre øgning eller forlængelse af både de terapeutiske virkninger og bivirkninger samt forårsage alvorlig respirationsdepression. Nøje overvågning af patienten er vigtig i sådanne tilfælde. Samtidig brug af Durogesic depotplaster og CYP3A4 hæmmere kan ikke anbefales, medmindre patienten monitoreres nøje (se også pkt. 4.4). Monoaminooxidase hæmmere (MAOI) Durogesic depotplaster bør ikke anvendes til patienter, som samtidig er i behandling med en MAOI. Der er rapporteret alvorlige og uforudsigelige interaktioner med MAOI, som involverer potensering af opiate eller serotonerge effekter. Derfor bør Durogesic ikke anvendes inden for 14 dage efter seponering af behandling med MAO-hæmmere. Samtidig anvendelse af partielle agonister/antagonister Durogesic depotplaster bør ikke anvendes samtidig med buprenorphin, nalbuphin eller pentazocin. Disse lægemidler har høj affinitet for opioidreceptorer med relativt lav naturlig aktivitet, hvorfor de delvist modvirker fentanyls analgetiske virkning og kan udløse abstinenssymptomer hos opioidafhængige patienter (se også pkt. 4.4). 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af fentanyl hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt, selvom fentanyl som i.v.-bedøvelsesmiddel er påvist at kunne krydse placenta i begyndelsen af kvinders graviditet. Langvarig behandling under graviditet kan medføre risiko for neonatal abstinens hos nyfødte. Durogesic depotplaster bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Durogesic depotplaster bør ikke anvendes under fødsel, da det ikke bør anvendes i behandling af akutte eller postoperative smerter (se pkt. 4.4). Hertil kommer, at fordi fentanyl passerer gennem placenta, kan brugen af Durogesic under fødslen forårsage respirationsdepression hos det nyfødte barn. Amning: Durogesic depotplaster bør ikke anvendes i ammeperioden. Fentanyl udskilles i modermælken og kan forårsage sedation og respirationsdepression hos spædbørn. Amning skal derfor ophøre under behandling med Durogesic og i mindst 72 timer efter fjernelse af plastret. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Mærkning. da_27671_spc.doc Side 10 af 18

11 Durogesic kan især ved starten af behandlingen og ved øgning af dosis påvirke den fysiske og/eller psykiske evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i væsentlig grad. 4.8 Bivirkninger Sikkerheden af Durogesic er blevet evalueret i 1854 voksne og pædiatriske forsøgspersoner, der har deltaget i 11 kliniske forsøg (dobbelt-blinde Durogesic [placebo eller aktiv kontrol] og / eller åbne Durogesic [ingen kontrol eller aktiv kontrol]) vedrørende behandling af kronisk malign eller non-malign smerte. Forsøgspersonerne tog mindst 1 dosis af Durogesic og frembragte dermed sikkerhedsdata. Baseret på de samlede sikkerhedsdata fra disse kliniske forsøg, var de hyppigst rapporterede (dvs. 10% forekomst) bivirkninger (med %-vis forekomst): kvalme (35,7%), opkastning (23,2%), forstoppelse (23,1%), døsighed (15,0%), svimmelhed (13,1%) og hovedpine (11,8%). Inklusive ovennævnte bivirkninger viser Tabel A bivirkninger, der er blevet rapporteret ved brug af Durogesic fra enten kliniske forsøg eller efter markedsføring. De viste frekvensgrupper bruger følgende konvention: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100), sjælden ( 1/ til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Tabel A: Bivirkninger hos voksne og pædiatriske forsøgspersoner Hjerte Nervesystemet Meget almindelig ( 1/10) Øjne Sjælden ( 1/ til <1/1.000) Øre og labyrint Luftveje, thorax og mediastinum Sjælden ( 1/ til <1/1.000) Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)> Mave-tarmkanalen Meget almindelig ( 1/10) Palpitationer, takykardi Bradykardi, cyanose. Døsighed, hovedpine, svimmelhed. Tremor, paræstesier. Hypæstesi, kramper (inkl. kloniske kramper og grand mal kramper), amnesia. Miosis. Vertigo Dyspnø. Respirationsdepression, åndenød. Apnø, hypoventilation. Bradypnø. Kvalme, opkastning, forstoppelse. Diaré, mundtørhed, abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, dyspepsi. da_27671_spc.doc Side 11 af 18

12 Sjælden ( 1/ til <1/1.000) Nyrer og urinveje Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Metabolisme og ernæring Vaskulære sygdomme Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Sjælden ( 1/ til <1/1.000) Immunsystemet Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)> Det reproduktive system og mammae Psykiske forstyrrelser Ileus. Subileus. Urinretention. Hyperhidrosis, kløe, udslæt og erythem. Eksem, allergisk dermatitis, hudlidelser, dermatitis, kontaktdermatitis. Muskelspasmer. Muskeltrækninger. Anorexi. Hypertension. Hypotension. Træthed, perifert ødem, asteni, utilpashed, følelse af kulde. Reaktion på applikationsstedet, influenzalignende symptomer, fornemmelse af forandringer i kropstemperatur, overfølsomhed på applikationsstedet, seponeringssyndrom. Dermatitis på applikationsstedet, eksem på applikationsstedet. Hypersensitivitet. Anafylaktisk shock, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion. Erektil dysfunktion, seksuel dysfunktion. Søvnløshed, depression, angst, konfusion, hallucinationer. Agitation, desorientering, eufori. da_27671_spc.doc Side 12 af 18

13 Som med andre opioide analgetika, kan der udvikles tolerance, fysisk og psykologisk afhængighed ved gentagen brug af Durogesic depotplaster (se pkt. 4.4). Opioide abstinenssymp-tomer (såsom kvalme, opkastning, diarré, angst og kuldegysninger) kan opstå hos nogle patienter efter skift fra andet opioidt analgetikum til Durogesic depotplaster eller hvis behandlingen seponeres pludseligt (se pkt. 4.2). Meget sjældent er der rapporteret om nyfødte, der oplever neonatale abstinenssymptomer, når moderen kronisk har brugt Durogesic under graviditeten (se også pkt. 4.6). Pædiatrisk population Bivirkningsprofilen hos børn og unge behandlet med Durogesic ligner den, som ses hos voksne. Der er ikke identificeret nogen risiko hos børn udover det forventelige ved brug af opioider til lindring af smerter forbundet med alvorlige sygdomme. Der lader ikke til at være nogen specifik risiko forbundet med brug af Durogesic til børn ned til 2 år, når Durogesic administreres som foreskrevet. Meget almindelige bivirkninger rapporteret fra kliniske forsøg med børn er feber, opkastning og kvalme. Sikkerheden af Durogesic er blevet evalueret i 289 pædiatriske patienter (<18 år), som deltog i 3 kliniske studier vedrørende behandling af kroniske eller konstante smerter af malign eller non-malign oprindelse. Disse forsøgspersoner tog mindst 1 dosis af Durogesic og frembragte dermed sikkerhedsdata. Selv om inklusionskriterierne for de pædiatriske kliniske studier var begrænset til patienter, som var mindst 2 år, fik 2 patienter i disse studier deres første dosis af Durogesic i en alder af 23 måneder. Baseret på de samlede sikkerhedsdata fra disse 3 kliniske studier hos børn, var de hyppigst rapporterede (dvs. 10% forekomst) bivirkninger (med % forekomst): opkastning (33,9%), kvalme (23,5%), hovedpine (16,3% ), forstoppelse (13,5%), diarré (12,8%), og kløe (12,8%). Tabel B viser alle bivirkninger, der er rapporteret i Durogesic-behandlede pædiatriske forsøgspersoner i de ovennævnte kliniske studier. Bivirkningerne for den pædiatriske population, som fremgår af Tabel B, er angivet med samme frekvensgrupper som anvendt i Tabel A. Tabel B: Bivirkninger hos pædiatriske forsøgspersoner Hjerte Nervesystemet Meget almindelig ( 1/10) Øjne Øre og labyrint Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen Meget almindelig ( 1/10) Cyanose. Hovedpine. Døsighed, svimmelhed, tremor, hypæstesi. Paræstesier. Miosis. Vertigo Respirationsdepression. Opkastning, kvalme, forstoppelse, diaré. da_27671_spc.doc Side 13 af 18

14 Nyrer og urinveje Hud og subkutane væv Meget almindelig ( 1/10) Knogler, led, muskler og bindevæv Metabolisme og ernæring Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Immunsystemet Psykiske forstyrrelser Abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, mundtørhed. Urinretention. Kløe. Udslæt, hyperhidrosis, erythema. Kontaktdermatitis, hudlidelser, allergisk dermatitis, eksem. Muskelspasmer. Anorexi Perifert ødem, træthed, reaktion på applikationsstedet, asteni. Seponeringssyndrom, influenzalignende sygdom. Hypersensitivitet Søvnløshed, angst, depression, hallucinationer. Konfusion. 4.9 Overdosering Symptomer: Manifestationerne af fentanyl overdosering ses som en forlængelse af fentanyls farmakologiske virkning. Den mest alvorlige effekt er respirationsdepressionen. Andre tegn på overdosering er apnø, bevidsthedssvækkelse, cirkulationssvigt med bradykardi og blodtryksfald. Kvalme, opkastninger, muskelrigiditet, myoklonier, uro og ekscitation kan forekomme. Behandling: Ved respirationsdepression skal Durogesic depotplaster øjeblikkelig fjernes og patienten skal stimuleres fysisk eller verbalt. Efterfølgende kan gives specifik opioid antagonist, såsom naxolon. Voksne: 0,4 mg (børn: 0,01 mg/kg) indgives langsomt i.v. og justeres efter patientens behov. Respirationsdepression som følge af overdosering kan vare længere end virkningen af opioid antagonist. Doseringsintervallet for i.v. antagonist bør vælges med omhu pga. risikoen for renarkotisering efter plasteret er fjernet. Gentagen administration eller kontinuert infusion af naxolon kan være nødvendig. Reversering af den narkotiske effekt kan resultere i akutte smerter og frigørelse af catecholaminer. da_27671_spc.doc Side 14 af 18

15 Om nødvendigt bør frie luftveje sikres og opretholdes. Ved utilstrækkelig respiration gives kunstig respiration og oxygen administreres. Passende kropstemperatur samt væskeindtag bør opretholdes. Hvis alvorlig vedblivende hypotension opstår, bør hypovolæmi overvejes og passende parenteral væsketerapi gives Udlevering A 4 (Kopieringspligtigt). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation N 02 AB 03 Phenylpiperidin-derivater 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Fentanyl er et analgetisk opioid, som overvejende påvirker μ-receptorerne. Fentanyls primære terapeutiske virkning er analgesi og sedation. Den minimale effektive analgetiske serumkoncentration af fentanyl hos opioid naive patienter ligger fra 0,30-1,5 ng/ml. Frekvensen af bivirkninger øges ved plasmakoncentrationer over 2 ng/ml. Koncentrationen ved hvilken opioid-relaterede bivirkninger opstår, stiger med patientens forbrug af præparatet. Graden af toleranceudvikling varierer meget fra patient til patient. Børn Sikkerheden af Durogesic blev vurderet i tre åbne studier af 293 børn med kroniske smerter. Børnene var mellem 2 og 18 år; 66 af børnene var mellem 2 og 6 år gamle. I disse studier blev mg oral morphin daglig erstattet med 1 Durogesic depotplaster på 12 μg/time. Startdoser på 25 μg/time og højere blev brugt af 181 patienter, som før havde været under behandling med daglige opioiddoser på mindst 45 mg oralt morphin. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Durogesic frigiver kontinuert fentanyl over 72 timers applikation. Fentanyl frigives med en temmelig konstant hastighed, bestemt af polymer-release-membranen og diffusionen af fentanyl gennem huden. Efter initial applikation af Durogesic, stiger serumkoncentrationen af fentanyl gradvist indtil timer efter applikation. Herefter nås et plasmakoncentrationsniveau, som forbliver relativt konstant i resten af de 72 timer. Maximal plasmakoncentration ses normalt fra timer efter første applikation. Plasmakoncentationerne, som opnås, er proportionale med arealet af Durogesic. Ved slutningen af den andet 72-timers applikation, opnås steady state serumkoncentrationen og opretholdes under de efterfølgende applikationer af plastre med samme størrelse. En farmakokinetisk model har vist, at serumkoncentrationen af fentanyl kan øges med 14% (indenfor intervallet 0-26%), hvis et nyt plaster anvendes efter 24 timer i stedet for de anbefalede 72 timers applikation. Distribution Plasma-proteinbindingen af fentanyl er omkring 84%. Metabolisme da_27671_spc.doc Side 15 af 18

16 Fentanyl er et lægemiddel med en høj clearance og det bliver hurtigt og omfattende metaboliseret hovedsageligt af CYP3A4 i leveren. Hoved metabolitten, norfentanyl, er inaktiv. Det lader ikke til at huden metaboliserer fentanyl administreret transdermalt. Dette blev påvist i en human keratinocytcelleforsøg og i kliniske forsøg, hvor 92% af den dosis, der leveredes fra plasteret, blev påvist uændret som fentanyl i den systemiske cirkulation. Elimination Efter at Durogesic er fjernet, aftager fentanyl koncentrationen gradvist med en halveringstid på omkring 17 (range: 13-22) timer. Fortsat absoption af fentanyl fra huden betyder en langsommere elimination af fentanyl fra plasma, end den som ses efter iv infusion. Indenfor 72 timer efter i.v. fentanyl administration udskilles omkring 75% af fentanyl i urinen, mest som metabolitter, mindre end 10% udskilles uomdannet. Ca. 9% udskilles i fæces, primært som metabolitter. Særlige patientgrupper: Ældre Data fra intravenøse forsøg med fentanyl tyder på, at ældre patienter kan have nedsat clearance, en forlænget halveringstid, og de kan være mere følsomme over for stoffet end yngre patienter. I en undersøgelse udført med Durogesic, havde raske ældre en fentanyl farmakokinetik, som ikke afveg væsentligt fra raske unge mennesker selv om de maksimale serumkoncentrationer tenderede til at være lavere og den gennemsnitlige halveringstid var forlænget til ca 34 timer. Ældre patienter bør observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet og dosis reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.4). Børn Durogesic er ikke blevet undersøgt hos børn under 2 år. Undersøgelser udført hos ældre børn, fandt, at hvis man korrigerer for legemsvægt, var clearance hos pædiatriske patienter omkring 20% højere end hos voksne. Disse resultater er blevet taget i betragtning ved fastsættelsen af dosisanbefalinger for pædiatriske patienter. Durogesic bør kun administreres til opioid-tolerante børn i alderen 2 år eller ældre (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Nedsat leverfunktion I en undersøgelse udført hos patienter med levercirrose, blev farmakokinetik efter en enkelt applikation af Durogesic 50 mikrg /time vurderet. Selvom t max og t 1/2 ikke blev ændret, steg gennemsnits plasma C max og AUC med henholdsvis omkring 35% og 73% hos disse patienter. Patienter med nedsat leverfunktion bør observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet og dosis af Durogesic bør reduceres (se pkt. 4.4). Nedsat nyrefunktion Data fra en undersøgelse hvor fentanyl blev administreret i.v. hos patienter ved nyretransplantation tyder på, at clearance af fentanyl kan være reduceret hos denne patientgruppe. Hvis patienter med nedsat nyrefunktion får Durogesic, bør de observeres omhyggeligt for tegn på fentanyltoksicitet og om nødvendigt reduceres i dosis (se pkt. 4.4). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata In vitro fentanyl viste, ligesom andre opioid analgetika, mutagene virkninger i forsøg med pattedyrcellekultur, men kun ved cytotoksiske koncentrationer og sammen med metabolisk aktivering. Fentanyl viste ingen tegn på mutagenicitet ved in vivo forsøg med gnavere og bakterielle forsøg. I en to-årig carcinogenicitetsundersøgelse udført på rotter, var fentanyl ikke forbundet med en øget forekomst af tumorer ved subkutane doser på op til 33 mikrogram/kg/dag hos hanner eller 100 mikrogram/kg/dag hos kvinder (0,16 og 0,39 gange da_27671_spc.doc Side 16 af 18

17 den daglige humane eksponering opnået via 100 mikrog/time plaster baseret på AUC 0-24h sammenligning). Nogle forsøg med hunrotter viste nedsat frugtbarhed og embryo dødelighed. Disse resultater blev relateret til maternel toksicitet og ikke en direkte virkning af stoffet på et embryo under udvikling. Der var ingen tegn på teratogene virkninger. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Uforligeligheder Ingen. For at undgå påvirkning af den adhæsive del af Durogesic, bør cremer, olier, lotions og pudder ikke anvendes på huden, når Durogesic skal administreres. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i original emballage. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Forseglede poser. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Der er ingen tilgængelige data om sikkerhed og farmakokinetik for andre applikationssteder. Affald Brugte plastre foldes sammen, så adhæsivet adhærerer til sig selv, og placeres i den oprindelige plastpose. Plastret smides derefter i affaldsspanden eller andet affaldssted utilgængeligt for børn. Hænderne vaskes efter administrering og fjernelse af plastret. Ikke anvendte plastre returneres til hospitalet/apoteket. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTTILLADELSEN 2care4 ApS Tømrervej Esbjerg V 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 25 mikrog/time: mikrog/time: mikrog/time: mikrog/time: da_27671_spc.doc Side 17 af 18

18 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 25. januar DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 13. maj 2011 da_27671_spc.doc Side 18 af 18