PRODUKTRESUMÉ. for. BOTOX, pulver til injektionsvæske, opløsning 50 Allergan-enheder

Transkript

1 06. februar 2013 PRODUKTRESUMÉ for BOTOX, pulver til injektionsvæske, opløsning 50 Allergan-enheder 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN BOTOX 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Botulinumtoksin i type A, 50 Allergan-enheder/hætteglas. i fra Clostridium botulinum Botulinumtoksin-enhederne kan ikke overføres fra et produkt til et andet. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver til injektionsvæske, opløsning. Hvidt pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer BOTOX er indiceret til behandling af: Blefarospasme, halvsidig facialisspasme og ledsagende fokale dystonier. Cervikal dystoni (spastisk torticollis). Fokal spasticitet - i forbindelse med dynamisk spidsfodsdeformitet på grund af spasticitet hos oppegående patienter med infantil cerebral parese i alderen fra 2 år og opefter - af håndled og hånd hos voksne patienter efter slagtilfælde. da_26546_spc.doc Side 1 af 28

2 Persisterende, svær primær hyperhidrosis i aksillerne, der hæmmer dagligdags aktiviteter, og som er resistent over for lokalbehandling. Urininkontinens hos voksne med neurogen detrusoroveraktivitet som følge af neurogen blære på grund af stabil subcervikal rygmarvsskade eller dissemineret sklerose. Symptomlindring hos voksne patienter, der opfylder kriterierne for kronisk migræne (hovedpine 15 dage om måneden, hvoraf mindst 8 dage med migræne), og som har udvist utilstrækkeligt respons eller intolerans over for migræneprofylaktiske lægemidler (se pkt. 4.4). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Se den specifikke anbefaling for hver enkelt indikation nedenfor. Botulinumtoksin-enhederne kan ikke overføres fra et produkt til et andet. De doser, der anbefales i Allergan-enheder, afviger fra andre botulinumtoksin-præparater. Vigtig information: Hvis der anvendes forskellige størrelser hætteglas med BOTOX i en enkelt injektionsprocedure, er det vigtigt at anvende den korrekte mængde fortyndingsmiddel til rekonstitution af et bestemt antal enheder pr. 0,1-ml. Mængden af fortyndingsmiddel varierer, alt efter om der anvendes BOTOX 50 Allergan-enheder, BOTOX 100 Allerganenheder eller BOTOX 200 Allergan-enheder. Den enkelte injektionssprøjte skal mærkes, så dette fremgår. BOTOX må kun rekonstitueres med steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske. Den korrekte mængde fortyndingsmiddel (se nedenfor) trækkes op i en injektionssprøjte. Fortyndingsvejledning til hætteglas med 50 enheder til urininkontinens som følge af neurogen detrusoroveraktivitet: Det anbefales, at der anvendes hætteglas med 100 enheder eller 200 enheder, da det letter rekonstitueringen. Rekonstituer fire hætteglas med 50 enheder BOTOX, hver med 3 ml 0,9 % saltvandsopløsning uden konserveringsmidler, og bland hætteglassene forsigtigt. Træk 3 ml op fra det første hætteglas og 1 ml fra det andet hætteglas i en 10 ml kanyle. Træk 3 ml op fra det tredje hætteglas og 1 ml fra det fjerde hætteglas i en anden 10 ml kanyle. Træk de resterende 2 ml op fra det andet og det fjerde hætteglas i en tredje 10 ml kanyle. Afslut rekonstitueringen ved at tilsætte 6 ml 0,9 % saltvandsopløsning uden konserveringsmidler i hver af de tre 10 ml kanyler, og bland forsigtigt. Dette resulterer i tre 10 ml kanyler med i alt 200 enheder rekonstitueret BOTOX. Anvendes umiddelbart efter rekonstituering i kanylen. Kassér ubrugt saltvand. da_26546_spc.doc Side 2 af 28

3 Fortyndingstabel for BOTOX i hætteglas med 50 og 100 Allergan-enheder for alle andre indikationer: Hætteglas med 50 Allergan-enheder Hætteglas med 100 Allergan-enheder Hætteglas med 200 Allergan-enheder Slutdosis (enheder pr. 0,1 ml) Mængde fortyndingsmiddel (9 mg/ml (0,9 %) NaClinjektionsvæske, opløsning), der tilsættes et hætteglas med 50 enheder Mængde fortyndingsmiddel (9 mg/ml (0,9 %) NaClinjektionsvæske, opløsning), der tilsættes et hætteglas med 100enheder Mængde fortyndingsmiddel (9 mg/ml (0,9 %) NaClinjektionsvæske, opløsning), der tilsættes et hætteglas med 200 enheder 20 0,25 ml 0,5 ml 1 ml enheder 10 0,5 ml 1 ml 2 ml enheder 5 enheder 1 ml 2 ml 4 ml 2,5 2 ml 4 ml 8 ml enheder 1,25 enheder 4 ml 8 ml - BOTOX er et engangsprodukt, hvorfor tiloversbleven opløsning bør bortskaffes. Vejledning i brug, håndtering og bortskaffelse af hætteglas, se pkt Ældre patienter Der er ikke udført tilstrækkelige undersøgelser af dosering hos ældre. Det anbefales at give den laveste effektive dosis med det længste klinisk indicerede interval mellem injektionerne. Ældre patienter med væsentlig tidligere sygdom og samtidig medicinering bør behandles med forsigtighed. Pædiatrisk population Sikkerhed og virkning af BOTOX ved behandling af blefarospasme, halvsidig facialisspasme eller cervikal dystoni hos børn (under 12 år) er ikke påvist. Sikkerhed og virkning af BOTOX til behandling af urininkontinens på grund af neurogen detrusoroveraktivitet hos børn (under 18 år) er ikke klarlagt. Sikkerhed og virkning af BOTOX til behandling af kronisk migræne er ikke undersøgt hos børn (under 18 år). Sikkerhed og virkning af BOTOX til behandling af primær hyperhidrosis i aksillerne er ikke undersøgt hos børn under 12 år. Sikkerhed og virkning af BOTOX hos børn mellem 12 og 17 år til behandling af svær aksillær hyperhidrosis er ikke påvist. De hidtil fremkomne data beskrives i pkt. 4.8 og 5.1, men det er ikke muligt at udarbejde dosisrekommandationer på denne baggrund (se pkt. 4.8 og 5.1). Sikkerhed og virkning af BOTOX til behandling af spasticitet i de øvre ekstremiteter i forbindelse med apopleksi er ikke undersøgt hos børn under 18 år. da_26546_spc.doc Side 3 af 28

4 Indgivelsesmåde Se den specifikke vejledning for hver enkelt indikation nedenfor. BOTOX bør kun gives af læger med passende kvalifikationer og erfaring, når det drejer sig om behandling og anvendelse af det nødvendige udstyr. Alment gyldige, optimale doseringsniveauer og antal injektionssteder pr. muskel er ikke fastlagt for alle indikationer. I tilfælde, hvor de ikke foreligger, skal der derfor udfærdiges individuelle behandlingsregimer af lægen. Optimale dosisniveauer skal bestemmes ved titrering, men den anbefalede dosis må ikke overskrides. Blefarospasme/halvsidig facialisspasme Rekonstitueret BOTOX injiceres ved brug af en steril gauge/0,40-0,30 mm kanyle. Elektromyografisk vejledning er ikke nødvendig. Den anbefalede initialdosis er 1,25-2,5 enheder injiceret i det øvre øjenlågs mediale og laterale musculus orbicularis oculi og det nedre øjenlågs laterale musculus orbicularis oculi. Ekstra steder i pandeområdet, laterale orbicularis og i det øvre ansigtsområde kan også injiceres, hvis spasmer her påvirker synet. Ved at undgå injektion nær levator palpebrae superioris kan komplikationen ptosis reduceres. Ved at undgå injektioner i det mediale område af det nedre øjenlåg, og derved reducere udsivning i obliquus inferior, kan komplikationen diplopi reduceres. Billederne viser mulige injektionssteder: I reglen ses den initiale effekt af injektionerne inden for 3 dage, og den når sit maksimum 1-2 uger efter behandling. Hver behandling holder ca. 3 måneder, hvorefter indgrebet kan gentages efter behov. Ved gentagne behandlingsseancer kan dosen øges op til to gange, hvis reaktionen fra den første behandling anses for utilstrækkelig. Der synes imidlertid ikke at være yderligere fordele ved at injicere mere end 5,0 enheder pr. sted. Initialdosen må ikke overstige 25 enheder pr. øje. Normalt får man ikke yderligere fordele ud af at behandle hyppigere end hver 3. måned. Ved behandling af blefarospasme må den totale dosering ikke overstige 100 enheder hver 12. uge. Patienter med halvsidig facialisspasme eller nervus facialis-lidelser skal behandles som ved ensidig blefarospasme, idet andre afficerede ansigtsmuskler injiceres efter behov. Cervikal dystoni Rekonstitueret BOTOX injiceres ved brug af en kanyle af passende størrelse (i reglen gauge/0,50 0,30 mm). da_26546_spc.doc Side 4 af 28

5 I kliniske undersøgelser har behandlingen af cervikal dystoni typisk omfattet injektion af BOTOX i sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenii, splenius capitis, semispinalis, longissimus og/eller trapezius-musklen/-musklerne. Denne liste er ikke udtømmende, da alle muskler, der er ansvarlige for styringen af hovedets stilling, kan være involveret og derfor kræve behandling. Muskelmassen og graden af hypertrofi eller atrofi er faktorer, der skal tages i betragtning, når den relevante dosis udvælges. Ved cervikal dystoni kan muskelaktivitetsmønstret ændre sig spontant uden samtidig ændring i det kliniske billede på dystoni. Hvis der er nogen som helst problemer med at isolere de enkelte muskler, skal injektionerne foretages ved hjælp af elektromyografi. I indledende, kontrollerede kliniske undersøgelser til påvisning af sikkerhed og effekt til cervikal dystoni lå doserne af rekonstitueret BOTOX mellem 140 og 280 enheder. I nyere undersøgelser lå doserne mellem 95 og 360 enheder (med en tilnærmet middelværdi på 240 enheder). Som ved enhver behandling med lægemidler skal den initiale dosering hos en ikke tidligere behandlet patient begynde på den laveste, effektive dosis. Der må ikke gives mere end 50 enheder på noget enkelt sted. Der må ikke gives mere end 100 enheder i sternocleidomastoideus. For at minimere hyppigheden af dysphagi må sternocleidomastoideus ikke injiceres bilateralt. Der må ikke injiceres mere end 200 enheder i alt ved første behandlingsserie, idet der foretages justeringer ved de efterfølgende serier afhængig af det initiale respons. En totaldosis på 300 enheder må ikke overskrides ved nogen enkelt seance. Det optimale antal af injektionssteder afhænger af musklens størrelse. Klinisk bedring optræder i reglen inden for de første 2 uger efter injektion. Det maksimale kliniske udbytte indtræder i reglen ca. 6 uger efter injektion. Behandlingsintervaller på mindre end 10 uger kan ikke anbefales. Varigheden af gavnlig effekt rapporteret i kliniske undersøgelser viste væsentlig variation (fra 2 til 33 uger) med en typisk varighed på ca. 12 uger. Infantil cerebral parese Rekonstitueret BOTOX injiceres ved brug af en steril gauge/0,60-0,45 mm kanyle. Det indgives som en delt dosis i form af enkeltinjektioner i det mediale og det laterale muskelhoved af den afficerede gastrocnemiusmuskel. Ved hemiplegi er den anbefalede totaldosis 4 enheder/kg legemsvægt i den afficerede ekstremitet. Ved diplegi er den anbefalede totaldosis 6 enheder/kg legemsvægt fordelt mellem de afficerede ekstremiteter. Den totale dosis bør ikke overstige 200 enheder. Klinisk bedring indtræder i reglen inden for de første 2 uger efter injektion. Gentagne doser skal indgives, når den kliniske effekt af en tidligere injektion aftager, dog ikke oftere end hver 3. måned. Det kan eventuelt være muligt at tilpasse doseringsregimet, så der opnås et interval på mindst 6 måneder mellem behandlingsseancer. Fokal spasticitet af overekstremitet efter slagtilfælde Rekonstitueret BOTOX injiceres ved brug af en steril 25, 27 eller 30 gauge kanyle til superficielle muskler og en længere kanyle til dybere liggende muskulatur. Ved lokalisering af de involverede muskler kan elektromyografisk vejledning eller nervestimulationsteknik være nyttig. Flere injektionssteder kan give BOTOX mulighed for da_26546_spc.doc Side 5 af 28

6 at få mere ensartet kontakt med innervationsområderne i musklen, hvilket især er nyttigt ved større muskler. Den nøjagtige dosering og antallet af injektionssteder skal tilpasses individuelt til den enkelte på basis af de involverede musklers størrelse, antal og lokalisation, sværhedsgraden af spasticitet, tilstedeværelse af lokal muskelsvaghed og patientens respons på tidligere behandling. I kontrollerede kliniske undersøgelser blev følgende doser indgivet: Muskel Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris Adductor Pollicis Flexor Pollicis Longus Total dosering; Antal steder enheder; 1-2 steder enheder; 1-2 steder enheder; 1-2 steder enheder; 1-2 steder 20 enheder; 1-2 steder 20 enheder; 1-2 steder I kontrollerede og åbne, ikke-kontrollerede, kliniske undersøgelser er der i en given behandlingsseance anvendt doser fra enheder fordelt mellem udvalgte muskler. I kontrollerede, kliniske undersøgelser blev patienterne fulgt i 12 uger efter en enkelt behandling. Der indtraf en bedring i muskeltonus inden for 2 uger, og den maksimale effekt sås i reglen inden for 4-6 uger. I en åben, ikke-kontrolleret fortsættelsesundersøgelse fik de fleste patienter re-injektion efter et interval på uger, når effekten på muskeltonus var aftaget. Disse patienter fik op til 4 injektioner med en maksimal, kumulativ dosis på 960 enheder over 54 uger. Hvis det af den behandlende læge skønnes hensigtsmæssigt, kan gentagne doser indgives, når effekten af en forudgående injektion er aftaget. Der må ikke gives re-injektioner før efter 12 uger. Muskelspasticitetsgrad og -mønster på re-injektionstidspunktet kan nødvendiggøre ændringer i dosen af BOTOX og de muskler, der skal injiceres. Den laveste, effektive dosis skal anvendes. Primær hyperhidrosis i aksillerne Rekonstitueret BOTOX (50 enheder/2 ml) injiceres ved brug af en 30 gauge steril kanyle. 50 enheder BOTOX injiceres intrakutant ligeligt fordelt på flere steder med ca. 1-2 cm afstand inden for det hyperhidrotiske område i hver aksil. Det hyperhidrotiske område kan bestemmes ved brug af standardfarvningsteknik, f.eks. Minors jod-stivelsestest. Andre doser end 50 enheder pr. aksil kan ikke anbefales. I reglen indtræder der klinisk bedring inden for den første uge efter injektion. Der kan gives fornyet injektion af BOTOX, når den kliniske effekt af en forudgående injektion aftager, og den behandlende læge skønner det nødvendigt. Injektionerne må ikke gentages hyppigere end hver 16. uge (se pkt. 5.1). Urininkontinens som følge af neurogen detrusoroveraktivitet Patienterne bør ikke have en urinvejsinfektion, når de behandles. da_26546_spc.doc Side 6 af 28

7 Der administreres antibiotika profylaktisk 1-3 dage før behandling, på behandlingsdagen og 1-3 dage efter behandling. Det anbefales, at patienterne afbryder antitrombocytbehandling mindst 3 dage før injektionsproceduren. Patienter på antikoagulerende behandling skal have passende behandling for at mindske risikoen for blødning. Før injektion, som enten er en intravesikal instillation af fortyndet bedøvelsesmiddel (med eller uden sedation) eller generel anæstesi kan anvendes ifølge lokal praksis. Hvis der instilleres lokalbedøvende middel, skal blæren tømmes og skylles med sterilt saltvand før de næste trin i injektionsproceduren. Den anbefalede dosis er 200 enheder BOTOX som 1 ml (~6,7 enheder) injektioner 30 steder i detrusormusklen. Rekonstitueret BOTOX (200 enheder/30 ml) injiceres i detrusormusklen via et fleksibelt eller stift cytoskop, idet trigonum vesicae urinariae undgås. Blæren bør instilleres med tilstrækkeligt saltvand til at opnå adækvat visualisering til injektionerne, men overdreven udspiling bør undgås. Injektionsnålen fyldes (primes) med omkring 1 ml, før injektionerne påbegyndes (afhænger af nålens længde), for at fjerne eventuel luft. Nålen skal indføres ca. 2 mm i detrusormusklen, og 30 injektioner a 1 ml (samlet volumen 30 ml) skal udføres med ca. 1 cm afstand (se diagram). Ved den sidste injektion skal der injiceres ca. 1 ml sterilt saltvand, således at den fulde dosis gives. Når injektionerne er givet, drænes det saltvand, der anvendes til visualisering af blærevæggen. Patienten observeres i mindst 30 minutter efter injektionerne. Klinisk forbedring forekommer sædvanligvis inden for 2 uger. Ny injektion bør overvejes hos patienter, hvor den kliniske virkning af den foregående injektion er aftaget (medianvarighed i kliniske fase 3-undersøgelser var dage for BOTOX 200 enheder), men tidligst 3 måneder efter den foregående blæreinjektion. da_26546_spc.doc Side 7 af 28

8 Kronisk migræne Kronisk migræne bør diagnosticeres af, og BOTOX må kun administreres under supervision af neurologer, som er eksperter indenfor behandling af kronisk migræne. Den anbefalede dosis af rekonstitueret BOTOX til behandling af kronisk migræne er enheder, der administreres intramuskulært (i.m.) ved brug af en 30 G/0,5" kanyle som injektioner a 0,1 ml (5 enheder) på 31 eller op til 39 steder. Injektionerne bør fordeles hen over 7 specifikke muskelområder i hoved/nakke, som angivet i tabellen nedenfor. Det kan være nødvendigt at anvende en 1" kanyle i nakkeregionen hos patienter med ekstremt kraftige nakkemuskler. Med undtagelse af m. procerus, som bør injiceres et enkelt sted (midtlinjen), skal alle musklerne injiceres bilateralt med halvdelen af injektionsstederne i venstre side og halvdelen i højre side af hoved og nakke. Hvis der er en eller flere dominerende smertezoner, kan der administreres yderligere injektioner i den ene eller begge sider i op til 3 specifikke muskelgrupper (occipitalis, temporalis og trapezius), af op til den maksimale dosis pr. muskel som angivet i tabellen nedenfor. Injektionsstederne fremgår af diagrammerne nedenfor: Det anbefales at gentage behandlingen hver 12. uge. BOTOX-dosering fordelt på muskler for behandling af kronisk migræne: Anbefalet dosis Hoved/nakkeregionen Dosering i alt (antal injektionssteder a ) M. frontalis b 20 enheder (4 steder) M. corrugator b 10 enheder (2 steder) M. procerus 5 enheder (1 sted) M. occipitalis b 30 enheder (6 steder) op til 40 enheder (op til 8 steder) M. temporalis b 40 enheder (8 steder) op til 50 enheder (op til 10 steder) M. trapezius b 30 enheder (6 steder) op til 50 enheder (op til 10 steder) Cerviral paraspinal 20 enheder (4 steder) da_26546_spc.doc Side 8 af 28

9 muskelgruppe b Dosisområde i alt: a 1 i.m. injektionssted = 0,1 ml = 5 enheder BOTOX b Dosis fordeles bilateralt 155 til 195 enheder 31 til 39 injektionssteder Alle indikationer I tilfælde af behandlingssvigt efter den første behandlingsseance, dvs. fravær af signifikant, klinisk bedring i forhold til udgangspunktet 1 måned efter behandling, skal der gøres følgende: Klinisk verifikation, som kan omfatte elektromyografisk undersøgelse på en specialafdeling, af toksinets virkning på den injicerede muskel/de injicerede muskler. Analyse af årsagerne til svigt, f.eks. forkert udvælgelse af muskler til injektion, utilstrækkelig dosis, forkert injektionsteknik, forekomst af fikseret kontraktur, antagonistmuskler for svage, dannelse af toksinneutraliserende antistoffer. Revurdering af egnethed af behandling med botulinumtoksin type A. Ved fravær af enhver form for uønskede virkninger sættes der sekundært til den første behandlingsseance endnu en behandlingsseance i gang som følger: i) justér dosis idet der tages hensyn til analysen af det tidligere behandlingssvigt; ii) brug EMG og iii) oprethold et 3 måneders interval mellem de to behandlingsseancer. I tilfælde af behandlingssvigt eller begrænset effekt efter gentagne injektioner skal der anvendes alternative behandlingsmetoder. 4.3 Kontraindikationer BOTOX er kontraindiceret: Hos personer med kendt overfølsomhed over for botulinumtoksin type A eller over for et eller flere af hjælpestofferne I tilfælde af infektion ved det påtænkte injektionssted. BOTOX til behandling af urininkontinens, som skyldes neurogen detrusoroveraktivitet, er også kontraindiceret: hos patienter, som har urinvejsinfektion på behandlingstidspunktet hos patienter med akut urinretention på behandlingstidspunktet, og som ikke kateteriserer rutinemæssigt hos patienter, som ikke er villige og/eller i stand til at initiere kateterisering efter behandling, hvis det er nødvendigt 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Den relevante anatomi og enhver ændring af anatomien på grund af forudgående kirurgiske indgreb skal være kendt før indgivelse af BOTOX, og der må ikke gives injektioner i sårbare anatomiske strukturer. Der er rapporteret alvorlige bivirkninger inklusive dødsfald hos patienter, som fik injektioner med BOTOX i ikke-godkendte områder såsom direkte i spytkirtler, mundhule, tunge og svælg, spiserør eller ventrikel. Nogle patienter led i forvejen af dysphagi eller betydelig svækkelse. da_26546_spc.doc Side 9 af 28

10 Der er i sjældne tilfælde rapporteret alvorlige og/eller umiddelbare overfølsomhedsreaktioner, der omfattede anafylaksi, serumsygdom, urticaria, ødem i blødt væv og dyspnø. Nogle af disse reaktioner rapporteredes efter brug af BOTOX enten alene eller sammen med andre præparater, der sættes i forbindelse med lignende reaktioner. I tilfælde af en reaktion af denne type må der ikke gives yderligere injektioner af BOTOX, og passende medicinsk behandling skal omgående iværksættes, fx med adrenalin. Der er indberettet et tilfælde af anafylaksi, hvor patienten døde efter injektion af BOTOX, der fejlagtigt var blevet fortyndet med 5 ml lidocain 1 % (se under "Yderligere information" i pkt. 4.8). Der er rapporteret bivirkninger, der skyldtes toksinets udbredelse fjernt fra administrationsstedet (se pkt. 4.8) og somme tider førte til død, og de var i nogle tilfælde forbundet med dysphagi, pneumoni og/eller signifikant svækkelse Patienter, der behandles med terapeutiske doser, kan opleve voldsom muskelsvækkelse. Patienter med tilgrundliggende neurologiske lidelser, der omfatter synkebesvær, har en øget risiko for at få disse bivirkninger. Botulinumtoksin-præparatet bør anvendes under supervision af en speciallæge hos denne patientgruppe og må kun anvendes, hvis fordelen ved behandlingen anses for at overstige risikoen. Hos patienter med dysphagi og aspiration i anamnesen skal behandlingen udføres med yderste forsigtighed. Patienter eller omsorgspersoner skal vejledes i at søge omgående medicinsk behandling, hvis der opstår synke-, tale- eller vejrtrækningsbesvær. Dysphagi er også rapporteret efter injektion i andre steder end i den cervikale muskulatur (se pkt. 4.4 Cervikal dystoni ). Kliniske variationer kan ses ved gentagne behandlinger med BOTOX (som med alle botulinumtoksiner) og kan være forårsaget af forskellige rekonstitutionsprocedurer, injektionsintervaller, de injicerede muskler og lidt forskellige effektværdier afhængig af de anvendte biologiske testmetoder. Dannelse af neutraliserende antistoffer mod botulinumtoksin type A kan reducere effektiviteten af BOTOX-behandlingen ved at inaktivere toksinets biologiske aktivitet. Resulter af visse undersøgelser tyder på, at hvis injektioner af BOTOX gives med kortere interval eller i højere doser, kan det føre til en større incidens af antistofdannelse. Når det skønnes relevant, kan risikoen for dannelse af antistoffer minimeres ved at injicere den mindste effektive dosis med det længste klinisk indicerede interval mellem injektionerne. Som med enhver behandling med potentiale til at gøre det muligt for tidligere stillesiddende patienter at genoptage aktiviteter skal den stillesiddende patient advares om at genoptage aktiviteterne gradvist. Der skal udvises forsigtighed, når BOTOX anvendes ved tilstedeværelse af inflammation på det påtænkte injektionssted(er), eller når der er udtalt slaphed eller atrofi i målmusklen. Der skal også udvises forsigtighed, når BOTOX anvendes til behandling af patienter med perifere neuropatiske lidelser i bevægeapparatet (fx amyotrofisk lateralsklerose eller motorisk neuropati). da_26546_spc.doc Side 10 af 28

11 BOTOX bør kun gives med stor forsigtighed og under nøje opsyn til patienter med subklinisk eller klinisk bevis på neuromuskulære bindevævssygdomme fx myasthenia gravis, eller Lambert-Eaton syndrom da disse patienter kan have ekstra overfølsomhed mod sådanne produkter som BOTOX hvilket kan resultere i øget muskelsvaghed. Patienter med neuromuskulære lidelser kan have en øget risiko for at få klinisk signifikante systemiske virkninger, som omfatter svær dysphalgi og nedsat åndedrætsfunktion, af typiske doser BOTOX. Som ved alle injektioner kan der opstå skader, der skyldes den anvendte metode. En injektion kan give lokal infektion, smerter, inflammation, paræstesi, hypæstesi, ømhed, hævelse, erytem og/eller blødning/blå mærker. Smerter og angst, der kan henføres til kanylen, kan medføre vasovagale reaktioner i form af fx synkope, hypotension osv. Nær sårbare anatomiske strukturer bør injektionen udføres med forsigtighed. Efter administration af BOTOX nær thorax er der rapporteret pneumothorax, som blev sat i forbindelse med injektionsproceduren. Forsigtighed er påkrævet ved injektion i nærheden af lungerne og ikke mindst lungespidserne. Pædiatrisk anvendelse Sikkerhed og virkning af BOTOX hos den pædiatriske population er ikke klarlagt for andre indikationer end dem, der er beskrevet i pkt Efter markedsføringen er der fremkommet rapporter med frekvensen meget sjælden om mulig fjernspredning af toksinet hos børn med co-morbiditet, hovedsageligt børn med cerebral parese. Generelt oversteg doserne anvendt i disse tilfælde rekommandationerne (se pkt. 4.8). Der foreligger sjældne spontane rapporter om død, der i visse tilfælde er sat i forbindelse med aspirationspneumoni, hos børn med svær cerebral parese også efter ikke godkendt behandling med botulinumtoksin (f.eks. i nakkeområdet). Der bør udvises stor forsigtighed ved behandling af børn, som har en væsentligt neurologisk svækkelse eller dysphagi, eller som for nylig har haft aspirationspneumoni eller lungesygdom. Behandling af patienter med underliggende dårlig helbredstilstand bør kun finde sted, hvis den potentielle fordel for den enkelte patient anses for at overstige risikoen. Blefarospasme Nedsat blinkerefleks efter botulinumtoksin-injektion i musculus orbicularis kan resultere i eksponering af cornea, vedvarende epiteldefekt og sårdannelse i cornea især hos patienter med nervus facialis-lidelser. Der skal foretages omhyggelig testning af corneas følsomhed i øjne, hvor der tidligere er udført operation, undlades injektion i det nedre øjenlågsområde for at undgå ektropion og foretages energisk behandling af enhver epiteldefekt. Dette kan kræve beskyttende dråber, salve, bandage i form af bløde kontaktlinser eller lukning af øjet med klap eller andre midler. Ekkymose opstår let i øjenlågets bløddele. Dette kan mindskes ved at tilføre et let pres på injektionsstedet umiddelbart efter injektionen. da_26546_spc.doc Side 11 af 28

12 På grund af botulinumtoksins antikolinerge virkning skal der udvises forsigtighed, når der behandles patienter med risiko for vinkelblokglaukom, inklusive patienter med snævervinkelt anatomi. Cervikal dystoni Patienter med cervikal dystoni skal informeres om muligheden for at få synkebesvær, som kan være meget mildt, men også være svært. Dysphagi kan vare i 2-3 uger efter injektionen, men op til 5 måneders varighed efter injektionen er rapporteret. Som følge af synkebesværet er der mulighed for aspiration, dyspnø og lejlighedsvis behov for ernæringssonde. I sjældne tilfælde er der rapporteret synkebesvær efterfulgt af aspirationspneumoni og død. Begrænsning af den dosis, der injiceres i musculus sternocleidomastoideus, til mindre end 100 enheder kan eventuelt reducere forekomsten af synkebesvær. Det er rapporteret, at patienter med ikke så stor halsmuskelmasse, eller patienter, som får bilaterale injektioner i musculus sternocleidomastoideus, har større risiko for synkebesvær. Synkebesvær kan tilskrives spredningen af toksinet til oesofagusmuskulaturen. Injektioner, der gives i m. levator scapulae, kan være forbundet med en øget risiko for øvre luftvejsinfektioner og dysphagi. Dysphagi kan udvirke nedsat indtagelse af mad og drikke, hvilket fører til vægttab og dehydrering. Patienter med subklinisk dysphagi kan have en øget risiko for at få sværere dysphagi efter injektion af BOTOX. Fokal spasticitet i forbindelse med infantil cerebral parese samt spasticitet af hånd og håndled hos voksne patienter efter slagtilfælde. BOTOX er en behandling af fokal spasticitet, som kun er undersøgt i forbindelse med sædvanlige standardbehandlingsregimer, og det er ikke tænkt som en erstatning for disse behandlingsmodaliteter. Det er ikke sandsynligt, at BOTOX er virksomt til bedring af bevægelsesområdet af et led, der er afficeret af en fikseret kontraktur. Der foreligger meget sjældne rapporter efter markedsføring af BOTOX om mulig spredning af toksinet fjernt fra injektionsstedet hos børn med co-morbiditet, hovedsageligt børn med cerebral parese. Generelt oversteg de doser, som blev anvendt i disse tilfælde, rekommandationerne (se pkt. 4.8). Der foreligger sjældne spontane rapporter om dødsfald, der i visse tilfælde er sat i forbindelse med aspirationspneumoni, hos børn med svær cerebral parese efter behandling med botulinumtoksin. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af børn, som har en væsentlig neurologisk svækkelse eller dysphagi, eller som for nylig har haft aspirationspneumoni eller lungesygdom. Primær hyperhidrosis i aksillerne Der skal optages anamnese og foretages objektiv undersøgelse tillige med specifikke ekstraundersøgelser efter behov for at udelukke mulige årsager til sekundær hyperhidrosis (f.eks. hyperthyroidisme, fæokromocytom). Derved vil man undgå symptomatisk da_26546_spc.doc Side 12 af 28

13 behandling af hyperhidrosis uden diagnosticering og/eller behandling af tilgrundliggende sygdom. Urininkontinens som følge af neurogen detrusoroveraktivitet Der skal udvises passende forsigtighed, når der udføres en cystoskopi. Hos patienter, som ikke kateteriserer, skal resturinvolumen efter tømning vurderes inden for 2 uger efter behandling og derefter med passende mellemrum i op til 12 uger. Patienterne skal instrueres i at kontakte lægen, hvis de oplever problemer med at tømme blæren, da kateterisering kan være nødvendig. Der kan forekomme autonom dysrefleksi i forbindelse med proceduren. Omgående medicinsk behandling kan være nødvendig. Kronisk migræne Sikkerhed og virkning af BOTOX som hovedpineprofylakse hos patienter med episodisk migræne (hovedpine < 15 dage om måneden) eller kronisk spændingshovedpine er ikke klarlagt. Sikkerhed og virkning af BOTOX hos patienter med hovedpine, der skyldes lægemiddeloverforbrug (sekundær hovedpine) er ikke undersøgt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Teoretisk kan virkningen af botulinumtoksin potenseres af aminoglykosid-antibiotika eller spectinomycin eller andre lægemidler, som interfererer med neuromuskulær transmission (f.eks. neuromuskulært blokerende lægemidler). Virkningen af administration af forskellige serotyper af botulinum neurotoksin samtidig eller inden for nogle måneders forløb kendes ikke. Voldsom neuromuskulær svækkelse kan forstærkes ved administration af et andet botulinumtoksin, før virkningen af det tidligere administrerede botulinumtoksin har fortaget sig. Der er ikke udført interaktionsundersøgelser. Der er ikke rapporteret interaktioner af klinisk signifikans. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ikke tilstrækkelige data vedrørende anvendelsen af botulinumtoksin type A til gravide kvinder. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. BOTOX må ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception, med mindre det er klart nødvendigt. Amning Der findes ingen oplysninger med hensyn til, om BOTOX udskilles i human mælk. Anvendelse af BOTOX under amning kan ikke anbefales. da_26546_spc.doc Side 13 af 28

14 Fertilitet Der foreligger ikke tilstrækkelige data om virkningen på fertilitet ved anvendelse af botulinumtoksin type A hos kvinder i den fertile alder. Dyreforsøg med han- og hunrotter har påvist nedsat fertilitet (se pkt. 5.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. BOTOX kan imidlertid medføre asteni, muskelsvækkelse, svimmelhed og synsforstyrrelser og derved påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Generelt I kontrollerede kliniske forsøg blev der rapporteret bivirkninger, der af investigatorerne ansås for at være relateret til BOTOX, hos 35 % af patienterne med blefarospasme, 28 % med cervikal dystoni, 17 % med infantil cerebral parese, 11 % med primær hyperhidrosis i aksillerne og 16 % med fokal spasticitet i overekstremitet i forbindelse med slagtilfælde. I kliniske forsøg med urininkontinens, som skyldtes neurogen detrusoroveraktivitet, var incidensen 32 % med den første behandling og faldt til 18 % med en anden behandling. I kliniske forsøg med kronisk migræne var incidensen 26 % efter første behandling, hvorefter den faldt til 11 % efter anden behandling. I reglen optræder uønskede hændelser inden for de første få dage efter injektionen, og selv om de generelt er kortvarige, kan de vare ved i flere måneder og i sjældne tilfælde endnu længere. Lokal muskelslaphed repræsenterer den forventede, farmakologiske virkning af botulinumtoksin i muskelvæv. Som det forventes for enhver injektionsprocedure er der forekommet lokaliseret smerte, inflammation, paræstesi, hypæstesi, ømhed, hævelse/ødem, erytem, lokaliseret infektion, blødninger og/eller sugilation i forbindelse med injektionen. Smerter, der skyldtes kanylen, og/eller angst, har medført vasovagalt respons inklusive forbigående symptomatisk hypotension og synkoper. Feber og influenzasyndrom er også rapporteret efter injektioner af botulinumtoksin. Uønskede reaktioner hyppighed efter indikation For hver indikation opgives hyppigheden af bivirkninger, der opstår under klinisk brug. Frekvensen defineres som følger: Meget almindelig ( 1/10), Almindelig ( 1/100 til < 1/10), Ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100), Sjælden ( 1/ til < 1/1.000), Meget sjælden (< 1/10.000). da_26546_spc.doc Side 14 af 28

15 Blefarospasme/halvsidig facialisspasme Nervesystemet Øjne Meget almindelig: Sjælden: Meget sjælden: Hud og subkutane væv Svimmelhed, facialisparese og Bells parese. Ptose af øjenlåg. Punktformig keratitis, lagophthalmus, tørre øjne, lysskyhed, øjenirritation og øget tåreflåd. Keratitis, ektropion, diplopia, entropion, synsforstyrrelse og uskarpt syn. Øjenlågsødem. Keratitis ulcerosa, epiteldefekt i cornea, perforation af cornea. Ekkymose Udslæt, dermatitis. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Irritation og ansigtsødem. Træthed. Cervikal dystoni Infektioner og parasitære sygdomme Rhinitis og øvre luftvejsinfektion. Nervesystemet Øjne Svimmelhed, hypertoni, hypæstesi, somnolens og hovedpine. Diplopia og ptose af øjenlåg. Luftveje, thorax og mediastinum Dyspnø og dysfoni. Mave-tarm-kanalen Meget almindelig: Dysphagi (se pkt. c. Yderligere information nedenfor). Mundtørhed og kvalme. Knogler, led, muskler og bindevæv Meget almindelig: Muskelsvækkelse. Stivhed i skeletmuskulaturen og ømhed. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig: Smerter. da_26546_spc.doc Side 15 af 28

16 Asteni, influenzalignende sygdom og utilpashed. Pyreksi. Infantil cerebral parese Infektioner og parasitære sygdomme Meget almindelig: Virusinfektion og øreinfektion. Nervesystemet Hud og subkutane væv Somnolens, gangforstyrrelser og paræstesi. Udslæt Knogler, led, muskler og bindevæv Myalgi, muskelsvækkelse og smerter i ekstremitet. Nyrer og urinveje Urininkontinens. Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Fald Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Utilpashed, smerter ved injektionsstedet og asteni. Fokal spasticitet af overekstremitet i forbindelse med slagtilfælde Psykiske forstyrrelser Depression og insomni. Nervesystemet Øre og labyrint Vaskulære sygdomme Mave-tarm-kanalen Hud og subkutane væv Hypertoni. Hypæstesi, hovedpine, paræstesi, manglende koordination og amnesi. Vertigo. Ortostatisk hypotension. Kvalme og oral paræstesi. Ekkymose og purpura. Dermatitis, pruritus og udslæt. da_26546_spc.doc Side 16 af 28

17 Knogler, led, muskler og bindevæv Smerter i ekstremitet og muskelsvækkelse. Ikke almindelig. Artralgi og bursitis. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Smerter ved injektionsstedet, pyreksi, influenzalignende sygdom, blødning ved injektionsstedet og irritation ved injektionsstedet. Asteni, smerter, overfølsomhed ved injektionsstedet, utilpashed og perifert ødem. (Nogle af de ualmindelige hændelser kan være sygdomsrelaterede). Primær hyperhidrosis i aksillerne Nervesystemet Vaskulære sygdomme Mave-tarm-kanalen Hud og subkutane væv Hovedpine og paræstesi. Hedeture. Kvalme. Hyperhidrosis (ikke-aksillære svedudbrud), anormal lugt af huden, pruritus, subkutane noduli og alopeci. Knogler, led, muskler og bindevæv Smerter i ekstremitet Muskelsvækkelse, myalgi og artropati. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig: Smerter ved injektionsstedet Smerter, ødem ved injektionsstedet, blødning ved injektionsstedet, overfølsomhed ved injektionsstedet, irritation ved injektionsstedet, asteni og reaktioner ved injektionsstedet. Under behandling af primær aksillær hyperhidrosis rapporteredes en stigning i nonaksillære svedudbrud hos 4,5 % af patienterne inden for den første måned efter injektionen, uden at der dannedes et mønster med hensyn til de berørte steder i anatomien. Ca. 30 % af patienterne opnåede bedring i løbet af 4 måneder. Svækkelse af armen er også rapporteret som ikke almindelige hændelser (hos 0,7 %), der var lette, forbigående, ikke krævede behandling og bedredes uden følgevirkninger. Denne uønskede hændelse kan skyldes behandlingen, injektionsteknikken eller begge dele. I de da_26546_spc.doc Side 17 af 28

18 ikke almindelige tilfælde af muskelsvækkelse bør en neurologisk undersøgelse overvejes. Endvidere er det tilrådeligt at tage injektionsteknikken op til fornyet overvejelse før næste injektion for at sikre, at injektionerne gives intradermalt. I en ukontrolleret sikkerhedsstudie med BOTOX (50 E pr. aksil) hos børn mellem 12 og 17 år (N = 144) omfattede de bivirkninger, der optrådte hos flere end en enkelt patient (2 patienter pr. bivirkning), smerter ved injektionsstedet og hyperhidrosis (ikke-aksillære svedudbrud). Urininkontinens som følge af neurogen detrusoroveraktivitet Infektioner og parasitære sygdomme Meget almindelig: Urinvejsinfektion Psykiske forstyrrelser Insomni Mave-tarm-kanalen Obstipation Knogler, led, muskler og bindevæv Muskelsvækkelse, muskelspasme Nyrer og urinveje Meget almindelig: Urinretention Hæmaturi*, dysuri*, blæredivertikel Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Træthed, gangforstyrrelse Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Autonom dysrefleksi*, fald * behandlingsrelaterede bivirkninger I kliniske forsøg blev der rapporteret om urinvejsinfektion hos 49,2 % af patienterne, som blev behandlet med 200 enheder BOTOX og hos 35,7 % af patienterne, som blev behandlet med placebo (53,0 % af patienter med dissemineret sklerose, som blev behandlet med 200 enheder versus 29,3 % med placebo, 45,4 % af patienterne med rygmarvsskade, som blev behandlet med 200 enheder, versus 41,7 % med placebo). Der blev rapporteret om urinvejsinfektion hos 17,2 % af patienterne, som blev behandling med 200 enheder BOTOX og hos 2,9 % af patienterne, som blev behandlet med placebo (28,8 % af patienterne med dissemineret sklerose, som blev behandlet med 200 enheder versus 4,5 % med placebo, 5,4 % af patienterne med rygmarvsskade, som blev behandlet med 200 enheder, versus 1,4 % med placebo). Der blev ikke observeret nogen ændring i typen af bivirkninger med gentagen dosering. da_26546_spc.doc Side 18 af 28

19 Der blev ikke observeret nogen forskel i forværring af dissemineret sklerose (DS) omregnet til årsbasis (dvs. antallet DS-forværringer pr. patientår) (BOTOX=0,23, placebo=0,20) hos DS-patienter, som var indrulleret i pivotalundersøgelserne. Hos de patienter, som ikke kateteriserede ved baseline før behandling, blev kateterisering initieret hos 38,9 % efter behandling med BOTOX 200 enheder versus 17,3 % på placebo. Kronisk migræne Nervesystemet Almindelige: Øjne Almindelige: Hud og subkutane væv Almindelige: Ikke almindelige: Hovedpine, migræne, facialisparese. Ptose af øjenlåg. Pruritus, udslæt. Smerter i huden. Knogler, led, muskler og bindevæv Almindelige: Nakkesmerter, myalgi, muskuloskeletale smerter, muskuloskeletal stivhed, muskelspasmer, muskelstramhed og muskelsvaghed. Ikke almindelige: Kæbesmerter. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Almindelige: Smerter ved injektionsstedet. Mave-tarm-kanalen Ikke almindelige: Dysphagi. Seponeringsraten pga. bivirkninger i disse fase 3-forsøg var 3,8 % for BOTOX versus 1,2 % for placebo. Yderligere information Synkebesvær spænder i sværhedsgrad fra mild til svær med mulighed for aspiration, som lejlighedsvis kan kræve lægelig indgriben (se pkt. 4.4). Der foreligger meget sjældne rapporter om bivirkninger relateret til spredning af toksinet fjernt fra administrationsstedet (voldsom muskelsvækkelse, dysphagi, obstipation, aspiration, som iblandt førte til udvikling af aspirationspneumoni, i nogle tilfælde med dødeligt udfald) (se pkt. 4.4). Følgende andre bivirkninger er rapporteret, siden produktet kom på markedet: denervering/muskelatrofi, respirationsdepression og/eller respirationssvigt, aspirationspneumoni, dysartrti, strabismus, perifer neuropati, abdominalsmerter, uskarpt syn, synsforstyrrelser, pyreksi Bells parese, facialisparese, hypæstesi, utilpashed, myalgi, pruritus, hyperhidrosis, alopesi (inklusive madarosis), diaré, anoreksi, hypoacusis, tinnitus, da_26546_spc.doc Side 19 af 28

20 vertigo, radikulopati, synkope, myasthenia gravis, paræstesi, erythema multiforme, psoriasiform dermatitis, opkastning og plexopathia brachialis. Der har også været sjældne rapporter om uønskede hændelser, der involverede det kardiovaskulære system omfattende arytmi og myokardieinfarkt, nogle med fatal udgang. Nogle af disse patienter havde risikofaktorer inklusive kardiovaskulær sygdom. Der foreligger sjældne rapporter om alvorlige og/eller umiddelbare overfølsomhedsreaktioner såsom anafylaksi og serumsygdom samt andre manifestationer af overfølsomhed, der omfatter urticaria, ødem i blødt væv og dyspnø. Nogle af disse reaktioner rapporteredes efter brug af BOTOX enten alene eller sammen med andre stoffer, der vides at kunne udløse lignende reaktioner. Vinkelblokglaukom er meget sjældent blevet rapporteret efter botulinumtoksin-behandling for blefarospasme. Debuterende eller recidiverende krampeanfald er forekommet - typisk hos patienter, som er disponeret for denne type hændelser. Den nøjagtige sammenhæng mellem disse hændelser og injektion af botulinumtoksinet er ikke fastlagt. De rapporter, som vedrørte behandling af børn, stammede især fra patienter med cerebral parese, som blev behandlet for spasticitet. Smerter og/eller ængstelse relateret til injektionsnålen kan medføre vasovagale reaktioner. 4.9 Overdosering Overdosering af BOTOX er et relativt begreb og afhænger af dosis, injektionssted og det underliggende vævs beskaffenhed. Der er ikke observeret tilfælde af systemisk toksicitet, som skyldes utilsigtet injektion af BOTOX. For store doser kan give lokal eller fjern generaliseret og markant neuromuskulær paralyse. Indtagelse af BOTOX er ikke rapporteret. Symptomer på overdosering er ikke synlige umiddelbart efter injektion. Hvis der skulle forekomme utilsigtet injektion eller indtagelse eller mistænkt overdosering, skal patienten i op til flere uger være under medicinsk monitorering for progredierende objektive og subjektive symptomer på muskelsvækkelse, som kan være lokal eller fjernt fra injektionsstedet, og som kan omfatte ptose, diplopi, dysphagi, dysartri, almen svækkelse og respirationsssvigt. Yderligere udredning af disse patienter bør overvejes, og der skal omgående iværksættes passende medicinsk behandling, der kan omfatte indlæggelse. Hvis oropharynx- og oesofagus-muskulaturen er afficeret, kan der forekomme aspiration, som kan føre til aspirationspneumoni. Hvis respirationsmusklerne bliver lammet eller svækket i væsentlig grad, vil intubation og assisteret respiration være påkrævet, indtil bedring finder sted, og kan omfatte behov for trakeostomi og langvarig respiratorbehandling ud over almen understøttende behandling. da_26546_spc.doc Side 20 af 28

21 4.10 Udlevering NBS Må kun udleveres til sygehuse eller efter ordination af speciallæger i oftamologi, neurologi, plastikkirurgi, dermato-venerologi eller urologi. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation ATC-kode: M 03 AX 01. Andre muskelrelaksantia, perifert virkende. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Botulinumtoksin type A blokerer perifer acetylkolinfrigivelse ved præsynaptiske, kolinerge nerveterminaler ved at spalte SNAP-25, et protein, der er nødvendigt for den vellykkede opbevaring og frigivelse af acetylkolin fra vesikler beliggende i nerveenderne. Efter injektion er der en initial, hurtig høj-affinitetsbinding af toksin til specifikke celleoverfladereceptorer. Dette efterfølges af overførsel af toksinet over plasmamembranen ved hjælp af receptor-medieret endocytose. Til slut frigøres toksinet i cytosolet. Denne sidstnævnte proces ledsages af progressiv hæmning af acetylkolinfrigørelse; kliniske symptomer er manifeste inden for 2-3 dage med maksimal effekt set inden for 5-6 uger efter injektion. Regeneration efter intramuskulær injektion finder normalt sted inden for 12 uger efter injektion, når nerveterminalerne kommer frem og igen forbindes med endepladerne. Efter intrakutan injektion, hvor målet er svedkirtlerne, varede effekten i gennemsnit 7,5 måneder efter den første injektion hos patienter behandlet med 50 enheder pr. aksil. Hos 27,5 % af patienterne var effektvarigheden dog 1 år eller mere. Regeneration af de sympatiske nerveender, som innerverer svedkirtlerne, er ikke undersøgt efter intrakutan injektion med BOTOX. Efter intradetrusorinjektion påvirker BOTOX de efferente veje for detrusoraktivitet via hæmning af acetylkolinfrigivelse. Desuden kan BOTOX hæmme afferente neurotransmittere og sensoriske veje. KLINISKE UNDERSØGELSER Primær hyperhidrosis i aksillerne Der er blevet udført en dobbeltblind, klinisk multicenterstudie med patienter, der frembød persisterende bilateral primær aksillær hyperhidrosis defineret som en gravimetrisk basislinjemåling på mindst 50 mg spontan svedproduktion i hver aksil over 5 minutter ved stuetemperatur og i hvile. Tre hundrede og tyve patienter blev randomiserede til at få enten 50 enheder BOTOX (N= 242) eller placebo (N= 78). Behandlingsrespondere defineredes som personer, der udviste mindst 50 % reduktion i aksillær svedafsondring i forhold til basislinjen. Ved det primære slutpunkt, uge 4 efter injektion, var responsraten i BOTOXgruppen 93,8 % sammenlignet med 35,9 % i placebogruppen (p < 0,001). Incidensen af respondere blandt de BOTOX-behandlede patienter var fortsat signifikant højere (p < 0,001) end blandt de placebobehandlede patienter på alle tidspunkter efter behandling i op til 16 uger. da_26546_spc.doc Side 21 af 28

22 En åben opfølgningsstudie indrullerede 207 egnede patienter, som fik op til 3 BOTOXbehandlinger. Samlet gennemførte 174 patienter hele den 16 måneders varighed af de 2 studier tilsammen (4 måneder dobbeltblindt og 12 måneder åben fortsættelse). Incidensen af klinisk respons i uge 16 var efter den første (n= 287), anden (n= 123) og tredje (n= 30) behandling henholdsvis 85,0 %, 86,2 % og 80 %. Den gennemsnitlige effektvarighed var på basis af det kombinerede enkeltdosisforsøg og det åbne fortsættelsesforsøg 7,5 måneder efter den første behandling, men for 27,5 % af patienterne var effektvarigheden 1 år eller mere. Der er begrænset erfaring fra kliniske forsøg med brug af BOTOX ved primær aksillær hyperhidrosis hos børn mellem 12 og 18 år. I USA gennemførtes en enkelt, etårig, ukontrolleret sikkerhedsstudie med gentagne doser til børn mellem 12 og 17 år (N=144) med svær primær hyperhidrosis i aksillerne. Deltagerne var hovedsageligt af hunkøn (86,1 %) og kaukasere. Deltagerne fik en dosis på 50 E pr. aksil, idet den samlede dosis udgjorde 100 E pr. patient pr. behandling. Der foreligger imidlertid ingen studier til fastsættelse af dosering hos unge, så det er ikke muligt at udarbejde dosisrekommandationer. Sikkerhed og virkning af BOTOX hos denne gruppe er ikke endeligt påvist. Urininkontinens som følge af neurogen detrusoroveraktivitet Der blev gennemført to kliniske, dobbeltblindede, placebokontrollerede, randomiserede, multicenter-, fase 3-undersøgelser med patienter med urininkontinens på grund af neurogen detrusoroveraktivitet, som enten tømte blæren spontant eller anvendte kateterisering. I alt 691 patienter med rygmarvsskade eller dissemineret sklerose, som ikke var tilstrækkeligt behandlet med et antikolinergikum, blev indrulleret. Disse patienter blev randomiseret til at modtage enten 200 enheder BOTOX (n=227), 300 enheder BOTOX (n=223) eller placebo (n=241). I begge fase 3-undersøgelser blev der sammenlignet med placebo observeret signifikante forbedringer i den primære effektvariabel med ændring fra baseline i ugentlig frekvens af inkontinensepisoder, som var til fordel for BOTOX (200 enheder og 300 enheder), ved det primære effekttidspunkt ved uge 6, herunder procenten af tørre patienter. Der blev observeret signifikante forbedringer i urodynamiske parametre, inkl. stigning i maksimal cystometrisk kapacitet og fald i peakdetrusortryk under den første ufrivillige detrusorkontraktion. Der blev også observeret signifikante forbedringer sammenlignet med placebo i patientrapporteret inkontinensspecifik helbredsrelateret livskvalitetsscore målt med Incontinence Quality of Life-spørgeskemaet (I-QOL) (herunder undgåelse af begrænsende adfærd, psykosocial virkning og social forlegenhed). Der blev ikke påvist yderligere fordele ved BOTOX 300 enheder frem for 200 enheder, og der blev observeret en mere gunstig sikkerhedsprofil med BOTOX 200 enheder. Resultaterne af de puljede pivotalundersøgelser fremlægges nedenfor: Primære og sekundære endpoints ved baseline og ændring fra baseline i puljede pivotalundersøgelser: BOTOX 200 enheder Placebo (N=241) p-værdier da_26546_spc.doc Side 22 af 28