BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert 0,8 ml enkeltdosishætteglas indeholder 40 mg adalimumab. Adalimumab er et rekombinant humant monoklonalt antistof fremstillet ved ekspression i ovarieceller fra kinesiske hamstre. Alle hjælpestoffer er anført under punkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, klar opløsning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Reumatoid artrit Humira i kombination med methotrexat er indiceret til: behandling af moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit hos voksne patienter, hvor responsen på sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, herunder methotrexat, har været utilstrækkelig. behandling af alvorlig, aktiv og progressiv reumatoid artrit hos voksne patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet med methotrexat. Humira kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerans over for methotrexat eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtsmæssig. Humira har vist sig at hæmme udviklingen af leddestruktion bedømt ved måling med røntgen og at forbedre den fysiske funktion, når det gives i kombination med methotrexat. Psoriasisartrit Humira er indiceret til behandling af aktiv og progressiv psoriasisartrit hos voksne patienter, hvor responset på forudgående behandling med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler har været utilstrækkelig. Humira har vist sig at reducere den udviklingshastighed, hvormed de perifere led destrueres, bedømt ved måling med røntgen hos patienter med polyartikulære, symmetriske undertyper af sygdommen (se pkt. 5.1), og at forbedre den fysiske funktion. Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Humira er i kombination med methotrexat indiceret til behandling af aktiv polyartikulær juvenil idiopatisk artrit hos unge fra 13 til 17 år, som har haft et utilstrækkeligt respons på en eller flere sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARDs). Humira kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerance over for methotrexat, eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtmæssig (se pkt 5.1). Ankyloserende spondylitis 2

3 Humira er indiceret til behandling af voksne med alvorlig aktiv ankyloserende spondylitis, som ikke har responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Crohns sygdom Humira er indiceret til behandling af svær, aktiv Crohns sygdom hos patienter, som på trods af en adækvat behandling med glukokortikoid og/eller et andet immunosuppressivum ikke har responderet tilfredsstillende, eller som er intolerante over for eller har medicinske kontraindikationer mod sådanne behandlinger. Psoriasis Humira er indiceret til behandling af moderat til svær kronisk plaque psoriasis hos voksne patienter, som ikke har responderet på, eller som har en kontraindikation mod, eller som er intolerante over for anden systemisk behandling herunder ciclosporin, methotrexat eller PUVA. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Humira bør initieres og overvåges af speciallæger med erfaring i diagnosticering og behandling af reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankolyserende spondylitis, Crohns sygdom eller psoriasis. Patienter i Humira-behandling bør få udleveret et særligt patientkort. Efter passende oplæring i injektionsteknik kan patienter selv injicere Humira, såfremt lægen finder det hensigtsmæssigt, og med nødvendig lægelig opfølgning. Under behandling med Humira, bør andre samtidige behandlinger (f.eks., kortikosteroider og/eller immunmodulerende midler) optimeres. Voksne Reumatoid artrit Den anbefalede dosis af Humira til voksne patienter med reumatoid artrit er 40 mg adalimumab givet som enkeltdosis ved subkutan injektion hver anden uge. Der fortsættes med methotrexat under behandling med Humira. Der kan fortsættes med glukokortikoider, salicylater, non-steroide antiinflammatoriske eller analgetiske lægemidler under behandling med Humira. Se punkt 4.4 og 5.1 vedrørende kombination med andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler end methotrexat. Ved behandling med Humira alene kan det være en fordel for visse patienter, der oplever faldende respons, at øge dosis til 40 mg adalimumab hver uge. Behandlingsafbrydelse Det kan være nødvendigt at afbryde behandlingen, for eksempel før operation, eller hvis der forekommer alvorlige infektioner. Tilgængelige data tyder på, at genopstart af Humira efter doseringsindstilling i 70 dage eller længere resulterede i et klinisk respons i samme størrelsesorden og med samme sikkerhedsprofil som før behandlingsafbrydelsen 3

4 Psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis Den anbefalede dosis af Humira til patienter med psoriaris artrit er 40 mg adalimumab givet som enkeltdosis subkutan injektion hver anden uge. For alle ovenstående indikationer tyder tilgængelige data på, at det kliniske respons sædvanligvis opnås inden for 12 ugers behandling. Fortsat behandling bør overvejes nøje, hvis patienten ikke responderer inden for denne periode. Crohns sygdom Det anbefalede Humira induktions-dosis-regime til voksne patienter med svær Crohns sygdom er 80 mg i uge 0 efterfulgt af 40 mg i uge 2. I tilfælde, hvor der er brug for et hurtigere respons af behandlingen, kan regimet 160 mg i uge 0 (dosis kan administreres som fire injektioner på en dag eller som to injektioner pr. dag i to på hinanden følgende dage), 80 mg i uge 2, anvendes med erkendelse af, at risikoen for bivirkninger er højere under induktionen. Efter induktionsbehandling, er den anbefalede dosis 40 mg hver anden uge via subkutan injektion. Alternativt, kan Humira gen-administreres, hvis patienten er stoppet behandling med Humira, og tegn og symptomer på sygdommen kommer igen. Der er begrænset erfaring med gentagen administration efter mere end 8 uger efter den foregående dosis. Under vedligeholdelsesbehandling kan kortikosteroider nedtrappes i overenstemmelse med retningslinier for klinisk praksis. Nogle patienter, som oplever en nedgang i deres respons, kan have fordel af en stigning i dosis til 40 mg Humira hver uge. Nogle patienter, som ikke har responderet ved uge 4, kan have fordel af fortsat vedligeholdelsesbehandling i 12 uger. Fortsat behandling bør nøje overvejes hos patienter, der ikke responderer inden for denne tidsperiode. Psoriasis Den anbefalede Humira-dosis til voksne patienter, er en startdosis på 80 mg givet subkutant, efterfulgt af 40 mg givet ved subkutan injektion hver anden uge med start en uge efter den første dosis. Fortsat behandling ud over 16 uger skal nøje genovervejes hos en patient, der ikke responderer inden for denne tidsperiode. Ældre patienter Dosisjustering er ikke nødvendig. Børn og unge (fra år) Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Den anbefalede Humira-dosis til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, på 13 år og over er 40 mg adalimumab administreret hver anden uge som en enkelt subkutan injektion. Tilgængelige data tyder på, at klinisk respons normalt opnås inden for 12 ugers behandling. Fortsat behandling bør overvejes nøje, hvis patienten ikke responderer inden for denne periode. 4

5 Nedsat nyre- og/eller leverfunktion Humira er ikke undersøgt hos disse patientpopulationer. Dosisanbefaling kan ikke gives. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for den aktive substans eller over for ét eller flere af hjælpestofferne. Aktiv tuberkulose eller andre alvorlige infektioner, såsom sepsis og opportunistiske infektioner (se punkt 4.4). Moderat til alvorlig hjerteinsufficiens (NYHA, klasse III/IV) (se punkt 4.4). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Infektioner Patienter, som tager TNF-blokkere, er mere modtagelige for alvorlige infektioner. Nedsat lungefunktion kan øge risikoen for udvikling af infektioner. Patienter skal derfor monitoreres nøje for infektioner, herunder tuberkulose, før, under og efter behandling med Humira. Da udskillelsen af adalimumab kan vare op til fem måneder, bør monitoreringen fortsættes i hele denne periode. Behandling med Humira bør ikke initieres hos patienter med aktive infektioner, herunder kroniske eller lokaliserede infektioner, før infektionerne er under kontrol. Hos patienter, som har været eksponeret for tuberkulose, og patienter, som har rejst i områder med høj risiko for tuberkulose eller endemisk mykose, såsom histoplasmose, kokcidioidomykose eller blastomykose, skal risiko og fordele ved behandling med Humira overvejes, inden behandlingen iværksættes (se Opportunistiske infektioner). Patienter, der udvikler en ny infektion under behandling med Humira, bør monitoreres nøje og gennemgå en fuldstænding diagnostisk evaluering. Administration af Humira bør ophøre, hvis en patient udvikler en ny alvorlig infektion eller sepsis, og passende antimikrobiel eller antimykotisk behandling iværksættes, indtil infektionen er under kontrol. Læger bør være forsigtige, når de overvejer brug af Humira til patienter med anamnese af tilbagevendende infektioner eller med øvrige sygdomstilstande, som kan prædisponere patienterne for infektioner, inklusive samtidig anvendelse af immunsuppressive lægemidler. Alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og andre opportunistiske infektioner, herunder dødelige, er rapporteret ved brug af Humira. Alvorlige infektioner: Alvorlige infektioner, inklusive sepsis, som skyldes bakterielle, mykobakteriel, invasive svampe, virale eller andre opportunistiske infektioner såsom listeriose og pneumocystis er blevet rapporteret hos patienter, som modtog Humira. I kliniske forsøg er der set andre alvorlige infektioner inklusive pneumoni, pyelonephritis, septisk artritis og septikæmi. Der er rapporteret om indlæggelse eller letale udfald associeret med infektioner. Tuberkulose: Der har været rapporter om tuberkulose hos patienter, der modtog Humira. Det bør bemærkes, at i størstedelen af disse rapporter var tuberkulose ekstra-pulmonær, med andre ord dissemineret. Før behandling med Humira påbegyndes, skal alle patienter undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkuloseinfektion. Denne undersøgelse bør omfatte patientens detaljerede sygdomshistorie med personlig tuberkuloseanamnese eller eventuel tidligere eksponering for patienter med aktiv 5

6 tuberkulose samt tidligere og/eller samtidig immunsuppressiv behandling. Passende screeningsundersøgelser, dvs. hudtest med tuberkulin og røntgen af thorax, bør foretages for alle patienter (i henhold til lokale anbefalinger). Det anbefales, at disse undersøgelser registreres på patientkortet. Den ordinerende læge bør være opmærksom på risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, særligt hos patienter, der er alvorligt syge eller immunkompromitterede. Hvis der diagnosticeres aktiv tuberkulose, må Humira-terapi ikke påbegyndes (se punkt 4.3). Hvis der er mistanke om latent tuberkulose, bør en læge med ekspertise i behandling af tuberkulose konsulteres. I alle situationer beskrevet neden for, skal balancen mellem fordele/ulemper ved behandling tages meget nøje i betragtning. Hvis der diagnosticeres inaktiv ( latent ) tuberkulose, skal der startes med anti-tuberkulose-behandling i overensstemmelse med lokale anbefalinger, inden behandling med Humira startes. Anti-tuberkulose-behandling, skal også tages i betragtning hos patienter, der har flere eller betydelige risiko-faktorer for tuberkulose og har en negativ test for latent tuberkulose, inden behandling med Humira startes. Anti-tuberkulose-behandling, skal også tages i betragtning hos patienter, der tidligere har haft latent eller aktiv tuberkulose, hvor det ikke har kunnet bekræftes, at behandlingen har været tilstrækkelig, inden start af behandling med Humira. Nogle patienter, som tidligere har været behandlet mod latent eller aktiv tuberkulose, har udviklet aktiv tuberkulose, imens de har været i behandling med Humira. Patienter bør instrueres i at søge læge, hvis der opstår sygdomstegn/symptomer, der tyder på tuberkuloseinfektion (f.eks. vedvarende hoste, tæring/vægttab, lav temperatur), under eller efter behandling med Humira. Andre opportunistiske infektioner: Opportunistiske infektioner inklusive invasive fungicide infektioner, er observeret hos patienter, som modtog Humira. Disse infektioner er ikke konsekvent blevet erkendt hos patienter, som tager TNFblokkere, hvorved iværksættelse af passende behandling er blevet forsinket, hvilket sommetider har resulteret i letale udfald. For patienter, som udvikler tegn og symptomer såsom feber, utilpashed, vægttab, svedeture, hoste, dyspnø, og/eller pulmonale infiltrater eller anden alvorlig systemisk sygdom med eller uden samtidig shock, bør en invasiv svampeinfektion mistænkes, og administration af Humira skal omgående afbrydes. Diagnosticering og empirisk antimykotisk behandling af disse patienter bør tages i samråd med en læge med ekspertise i behandling af invasive svampeinfektioner. Hepatitis B-reaktivering Der er forekommet reaktivering af hepatitis B hos patienter, som er kroniske bærere af denne virus, når de modtog TNF-antagonister inkluderende Humira. Nogle tilfælde har haft et fatalt udfald. Patienter med risiko for HBV-infektion bør undersøges for tidligere tegn på HBV-infektion inden initiering af behandling med Humira. Bærere af HBV, som kræver behandling med Humira, bør overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion gennem behandlingen og i adskillige måneder efter afslutningen af behandlingen. Tilstrækkelige data fra behandling af patienter, som er bærere af HBV med anti-viral behandling i forbindelse med TNF-antagonister til forebyggelse af HBV-reaktivering, er ikke tilgængelige. Hos patienter, der udvikler reaktivering af HBV, bør Humira stoppes og effektiv anti-viral behandling med passende understøttende behandling bør initieres. 6

7 Neurologiske tilfælde TNF-antagonister, herunder Humira, er i sjældne enkeltstående tilfælde blevet forbundet med nyt udbrud eller forværring af kliniske symptomer og/eller radiografiske tegn på demyeliniserende sygdom herunder dissemineret sclerose. Lægen bør udvise forsigtighed, når behandling med Humira overvejes til patienter med allerede eksisterende eller nyligt opståede demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet. Allergiske reaktioner Alvorlige allergiske reaktioner er ikke rapporteret under de kliniske forsøg ved subkutan administration af Humira. Ikkealvorlige allergiske reaktioner relateret til Humira var ualmindelige under de kliniske forsøg. Postmarketing er der meget sjældent rapporteret om alvorlige allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, efter administration af Humira. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre alvorlige allergiske reaktioner, bør behandling med Humira straks ophøre og egnet behandling påbegyndes. Kanylens beskyttelseshætte indeholder naturgummi (latex). Dette kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner hos patienter, som er overfølsomme over for latex. Immunsuppression I et forsøg, hvor 64 patienter med reumatoid artrit blev behandlet med Humira, var der ingen tegn på nedsat forsinket hypersensitivitet, nedsatte immunglobulinniveauer eller forandring i antallet af effektor T-, B, - NK-celler, monocytter/makrofager og neutrofiler. Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme I de kontrollerede dele af de kliniske forsøg med TNF-antagonister, blev der observeret flere tilfælde af maligniteter inklusive lymfomer hos de patienter, som fik TNF-antagonister, sammenlignet med kontrolpatienterne. Forekomsten var imidlertid sjælden. Post marketing er der rapporteret om tilfælde af leukæmi hos patienter, som blev behandlet med en TNF-antagonist. Der er en øget baggrundsrisiko for lymfomer og leukæmi hos reumatoid artrit patienter med længerevarende, højaktiv, inflammatorisk sygdom, hvilket komplicerer risikoestimeringen. Med den nuværende viden kan det ikke udelukkes, at der er en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi og andre maligniteter hos patienter, der behandles med TNF-antagonister. Der er rapporteret om maligne lidelser, i visse tilfælde letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), som blev behandlet med TNF-hæmmende midler (initiering af behandling før 18-års alderen), inklusive adalimumab post marketing. Cirka halvdelen af tilfældene var lymfomer. De øvrige tilfælde repræsenterede en række forskellige maligniteter og inkluderede sjældne maligniteter, som normalt forbindes med immunsuppression. En risiko for udvikling af maligniteter hos børn og unge behandlet med TNF-blokkere kan ikke udelukkes. Sjældne post-marketing tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom er blevet identificeret hos patienter, der blev behandlet med adalimumab. Denne sjældne type af T-celle lymfom har et meget aggressivt sygdomsforløb og er sædvanligvis fatal. Nogle af disse hepatosplenisk T-celle lympfomer med Humira er forekommet hos unge voksne patienter i samtidig behandling med azathioprin eller 6- mercaptopurin, som bruges til Crohns sygdom. En risiko for udvikling af hepatosplenisk T-celle lymfom hos patienter, der bliver behandlet med Humira kan ikke udelukkes (se punkt 4.8). Der er ikke gennemført nogen forsøg med patienter, der tidligere har haft maligniteter, eller hos hvem behandling med Humira er fortsat med efterfølgende udvikling af maligniteter. Der bør derfor udvises ekstra forsigtighed, hvis behandling med Humira overvejes til sådanne patienter (se punkt 4.8). 7

8 Alle patienter og specielt patienter, som tidligere har fået omfattende immuno-suppresiv behandling eller psoriasis-patienter, der tidligere har været behandlet med PUVA, skal undersøges for ikkemelanom hudkræft inden og under behandling med Humira. I et eksplorativt klinisk forsøg, hvor anvendelsen af et andet anti-tnf-stof infliximab blev undersøgt hos patienter med moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), blev der rapporteret om flere maligniteter, primært i lunger eller hoved og hals, hos infliximab-behandlede patienter end hos kontrol-patienter. Alle patienterne havde en fortid med massiv rygning. Der bør derfor udvises forsigtighed, når der anvendes TNF-antagonister til KOL-patienter og til patienter med en forøget risiko for malignitet på grund af massiv rygning. Hæmatologiske reaktioner Sjældne tilfælde af pancytopeni herunder aplastisk anæmi er rapporteret efter behandling med TNFantagonister. Hæmatologiske bivirkninger herunder klinisk signifikant cytopeni (f.eks. trombocytopeni, leukopeni) er rapporteret efter behandling med Humira. Alle patienter bør rådes til at søge læge omgående, hvis de under behandling med Humira, udvikler tegn og symptomer på bloddyskrasi (f.eks. vedvarende feber, blå mærker, blødning, bleghed). Hos patienter med bekræftede signifikante hæmatologiske abnormiteter bør det overvejes at afbryde behandlingen med Humira. Vaccinationer Der blev observeret et lignede antistof respons på den 23-valente standard pneumokok vaccine og den trivalente influenza virus vaccine i et forsøg med 226 voksne individer med reumatoid artrit, som blev behandlet med adalimumab eller placebo. Der er ingen tilgængelige data vedrørende den sekundære overførsel af infektion med levende vacciner hos patienter, der modtager Humira. Før behandling med Humira påbegyndes, anbefales det, hvis det er muligt, at bringe patienter med polyartikulær juvenil idiopatiske artrit ajour med alle immuniseringer i overenstemmelse med gældende immuniseringsvejledninger. Patienter i Humira behandling kan modtage samtidige vaccinationer, undtagen med levende vacciner. Hjerteinsufficiens I et klinisk forsøg med en anden TNF-antagonist er der observeret forværring af hjerteinsufficiens og forøget mortalitet som følge af hjerteinsufficiens. Tilfælde af forværret hjerteinsufficiens er også rapporteret for patienter i behandling med Humira. Humira bør anvendes med forsigtighed til patienter med let hjerteinsufficiens (NYHA, klasse I/II). Humira kontraindikeres ved moderat til alvorlig hjerteinsufficiens (se punkt 4.3). Behandling med Humira skal ophøre hos patienter, som udvikler nye eller får forværrede symptomer på hjerteinsufficiens. Autoimmune processer Behandling med Humira kan medføre dannelse af autoimmune antistoffer. Det vides ikke, hvilken virkning langtidsbehandling med Humira har på udviklingen af autoimmune sygdomme. Hvis en patient efter behandling med Humira udvikler symptomer, der tyder på et lupus-lignende syndrom, og er positiv for antistoffer mod dobbelt-strenget DNA, bør der ikke gives yderligere behandling med Humira (se punkt 4.8). Samtidig administration af TNF-antagonister og anakinra I kliniske forsøg er der observeret alvorlige infektioner i forbindelse med samtidig administration af anakinra og en anden TNF-antagonist, etanercept, uden yderligere klinisk virkning end ved anvendelse af etanercept alene. På grund af typen af bivirkningerne observeret ved kombinationen af etanercept og anakinra er der risiko for lignende toksicitet ved kombination af anakinra og andre TNF- 8

9 antagonister. Samtidig administration af adalimumab og anakinra anbefales derfor ikke. (Se punkt 4.5). Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept. Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept er blevet forbundet med en forhøjet risiko for infektioner inklusiv alvorlige infektioner sammenlignet med behandling med TNF-antagonister alene, uden forøget klinisk fordel. Kombination af Humira og abatacept anbefales ikke. (Se punkt 4.5). Kirurgi Der er begrænset erfaring med sikkerhed efter kirurgiske indgreb hos patienter i behandling med Humira. Den lange halveringstid for adalimumab bør tages med i overvejelserne, når der planlægges kirurgisk indgreb. En patient, som har behov for et kirurgisk indgreb under behandling med Humira, bør monitoreres tæt for infektioner, og der skal tages passende forholdsregler. Der er begrænset erfaring med sikkerhed for patienter, som får artroplastik under behandling med Humira. Tyndtarms-obstruktion Manglende respons på behandling for Crohns sygdom kan være tegn på tilstedeværelse af en fikseret fibrotisk striktur, som kan kræve kirurgisk behandling. Foreliggende data tyder ikke på, at Humira forværrer eller forårsager forsnævringer. Ældre Hyppigheden af alvorlige infektioner hos Humira behandlede patienter over 65 år var højere end hos patienter under 65 år (1,4%). Nogle af disse tilfælde havde letalt udfald. Der bør udvises særlig opmærksomhed på risiko for infektioner ved behandling af ældre patienter. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Humira er blevet undersøgt hos patienter med reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatiske artrit og psoriasis artrit, der udelukkende blev behandlet med Humira, og hos patienter, der også samtidigt tog methotrexat. Antistofdannelsen var lavere ved Humira i kombination med methotrexat i forhold til ved behandling med Humira alene. Administration af Humira uden methotrexat øgede antistofdannelsen, clearance og reducerede effekten af adalimumab (se punkt 5.1). Kombination af Humira og anakinra anbefales ikke (se punkt 4.4 Samtidig administration af TNFantagonister og anakinra ). Kombination af Humira og abatacept anbefales ikke (see section 4.4 se punkt 4.4 Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept ). 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for Humira under graviditet. I et toksicitetforsøg, hvor man undersøgte udviklinger på aber, var der ingen tegn på maternel toksicitet, embryotoksicitet eller teratogenicitet. Prækliniske data for adalimumab om postnatal toksicitet og virkning på fertilitet findes ikke (se punkt 5.3). På grund af sin TNFα-hæmmende virkning kan adalimumab administreret under graviditet påvirke normal immunrespons hos nyfødte. Administration af adalimumab kan ikke anbefales under graviditet. Kvinder i den fertile alder anbefales kraftigt at anvende passende kontraception for at forebygge graviditet og fortsætte med at anvende den i mindst fem måneder efter den sidste Humira-behandling. Det vides ikke, om adalimumab udskilles i modermælken eller absorberes systemisk efter indgift. 9

10 Eftersom humane immunglobuliner udskilles i modermælken, må kvinder dog ikke amme i mindst fem måneder efter den sidste Humira-behandling. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Humira kan have en mindre påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Vertigo og svækket syn kan forekomme efter administration af Humira, se pkt Bivirkninger Kliniske forsøg Humira blev undersøgt hos patienter i kontrollerede og åbne forsøg i op til 60 måneder. Disse forsøg omfattede både patienter med reumatoid artrit med kortere og længere sygdomsforløb, polyartikulær juvenil idiopatiske artrit og patienter med psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom eller psoriasis. Data i tabel 1 er baseret på de kontrollerede forsøg, som omfatter patienter, der fik Humira, og patienter, der fik enten placebo eller aktiv kontrol i den kontrollerede behandlingsperiode. Andelenaf patienter, som ophørte med behandling på grund af bivirkninger i løbet af den dobbeltblindede, kontrollerede del af de pivotale forsøg, udgjorde 4,5 % for patienter, der fik Humira, og 4,5 % for kontrolbehandlede patienter. Bivirkninger hos pædiatriske patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Generelt var bivirkningerne i hyppighed og type hos pædiatriske patienter tilsvarende dem, som blev set hos voksne patienter. Bivirkninger, hvor kausaliteten i det mindste er muligt relateret til adalimumab for de kliniske forsøg, både klinisk og laboratoriemæssigt, er opført efter organklassesystem og hyppighed (meget almindelig 1/10; almindelig 1/100 til < 1/10; ikke almindelig 1/1.000 til < 1/100, sjælden 1/ til <1/1000 og meget sjælden < 1/10.000) i tabel 1 nedenfor. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed. Den hyppigste bivirkning set iblandt de forskellige indikationer er inkluderet. Der findes en stjerne (*) i systemorganklassekolonen, hvis der findes yderligere information andre steder i punkterne 4.3, 4.4 og 4.8. Baseret på en af de mest almindelige bivirkninger med adalimumab i kontrollerede kliniske forsøg, kan omkring 15% af patienterne forventes at få reaktioner på injektionsstedet. 10

11 Tabel 1 Bivirkninger i kliniske forsøg Systemorganklasser Hyppighed Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme * Meget almindelig luftvejsinfektioner (inklusive nedre og øvre luftvejsinfektioner, pneumoni, sinuitis, pharyngitis, nasopharyngitis og viral herpespneumoni) Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl.cyster og polypper)* Blod og lymfesystem * Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden systemiske infektioner (inklusive sepsis, candidiasis og influenza), intestinale infektioner (inklusive viral gastroenteritis), hud- og bløddelssinfektioner (inklusive paronychia, cellulitis, impetigo, nekrotiserende fasciitis og herpes zoster), øreinfektioner, orale infektioner (inklusive herpes simplex, oral herpes og tandinfektioner), infektioner i reproduktionsvejene (inklusive vulvovaginal svampeinfektion), urinvejsinfektioner (inklusive pylonephritis), svampeinfektioner opportunistiske infektioner og tuberkulose (inklusive kokcidioidomycose, histoplasmose og mycobakterium avum complex-infektion), neurologiske infektioner (inklusive viral meningitis), øjeninfektioner, bakterielle infektioner, ledinfektioner benign neoplasma, hudkræft eksklusive melanom (inklusive basal celle karcinom og spinocellulært karcinom) lymfom**, solide organ-neoplasmer (inklusive brystkræft, lungekræft og thyroideakræft), melanom** leukopeni (inklusive neutropeni og agranulocytose), anæmi trombocytopeni, leukocytose idiopatisk trombocytopenisk purpura pancytopeni 11

12 Immunsystemet* Almindelig hypersensitivitet, allergier (inklusive sæsonbestemt allergi) Metabolisme og ernæring Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig forhøjede niveauer af lipider hypokaliæmi, forhøjet urinsyre, unormal blod-natrium, hypokalcæmi hyperglykæmi, hypofosfatæmi, forhøjet blod-kalium dehydrering Psykiske forstyrrelser Almindelig humørforstyrrelser (inklusive depression), angst, insomni Nervesystemet * Øjne Øre og labyrint Hjerte * Vaskulære sygdomme Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Sjælden hovedpine paræstesi (inklusive hypæstesi), migræne, iskias tremor multipel sklerose synsforstyrrelser, konjunktivitis, blepharitis, hævede øjne, diplopi vertigo døvhed, tinnitus takykardi arytmi, kongestiv hjertesvigt hjertestop hypertension, rødmen, hæmatom vaskulær arteriel okklusion, tromboflebit, aorta-anurisme 12

13 Luftveje, thorax og mediastinum * Mave-tarm-kanalen Lever og galdeveje * Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Nyrer og urinveje Det reproduktive system og mammae Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig hoste, astma, dyspnø kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, pneumonitis abdominalsmerter, kvalme og opkastning gastrointestinal blødning, dyspepsi, gastroøsofageal refluks sygdom, Sjøgrens syndrom pankreatit, dysfagi ansigtsødem forhøjede leverenzymer kolecystit og cholelithiasis, forhøjet bilirubin, hepatisk steatose udslæt (inklusive eksfoliativt udslæt), pruritus, urtikaria, tendens til blå mærker (inklusive purpura), dermatitis (inklusive eksem), onychorrhexis, hyperhidrosis nattesved, ar smerter i skeletmuskulaturen muskelspasmer (inklusive forhøjet niveau af kreatinfosfokinase i blodet) rabdomyolyse systemisk lupus erythematosus hæmaturi, nyreinsufficiens nocturia erektil dysfunktion 13

14 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet * Meget almindelig reaktioner på injektionsstedet (inklusive erytem på injektionstedet) Almindelig brystsmerter, ødem, Ikke almindelig inflammation Undersøgelser* Almindelig forstyrrelser i koagulationssystemet og af blødning (inklusive forlænget aktiveret partiel tromboplastintid), Positiv auto-antistoftest (inklusive dobbeltstrenget DNA-antistof), forhøjet blodlactatdehydrogenase Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Almindelig * yderligere information findes andre steder i punkt 4.3, 4.4 og 4.8 ** inklusive åben-label forlængelsesforsøg Reaktioner ved injektionsstedet nedsat helingsevne I de pivotale kontrollerede forsøg havde 15% af de patienter, som blev behandlet med Humira, reaktioner ved injektionsstedet (erythem og/eller kløe, blødning, smerter eller hævelse) sammenlignet med 9% af de patienter, som fik placebo eller aktiv kontrol. Reaktioner ved injektionsstedet gjorde det normalt ikke nødvendigt at indstille behandlingen med lægemidlet. Infektioner I de pivotale kontrollerede forsøg var infektionshyppigheden 1,50 pr. patientår hos Humirabehandlede patienter og 1,42 pr. patientår hos placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter. Infektionerne var primært nasofaryngitis, øvre luftvejsinfektioner, og sinusitis. De fleste patienter fortsatte med Humira, efter infektionen var overstået. Incidensen af alvorlige infektioner var 0,03 pr. patientår hos Humira-behandlede patienter og 0,03 pr. patientår hos placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter. I kontrollerede og åbne forsøg med Humira blev der rapporteret alvorlige infektioner (herunder dødelige infektioner, som forekom sjældent), inklusive rapporter om tuberkulose (herunder miliærtuberkulose og ekstra-pulmonær tuberkulose) og invasive opportunistiske infektioner (f.eks.dissemineret eller ekstrapulmonal histoplasmose, blastomykose, kokcidioimykose, pneumocytis, candidiasis, aspergillose og listeriose). De fleste tuberkulosetilfælde forekom inden for de første otte måneder efter behandlingens påbegyndelse og kan skyldes udbrud af latent sygdom. Maligniteter og lymfeproliferative sygdomme Der blev ikke observeret nogen maligniteter hos 171 patienter med en eksposition på 192,5 patientår i et Humira-forsøg med juvenile idiopatisk artrit patienter. I de kontrollerede dele af de pivotale Humira-forsøg af mindst 12 ugers varighed hos patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artrit, psoriasis artrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis blev der observeret maligniteter, fraset lymfomer eller ikke-melanom hudkræft, med en hyppighed (95 % konfidensinterval) på 6,6 (4,0-10,8) pr patientår blandt Humirabehandlede patienter mod en hyppighed på 4,2 (1,8-10,1) pr patientår blandt kontrolpatienter (gennemsnitlig varighed af behandlingen var 5,6 måneder for Humira og 4,0 måneder for de kontrol-behandlede patienter). Hyppigheden (95 % konfidensinterval) af ikke-melanom hudkræft var 9,9 (6,6-14,8) pr patientår blandt Humira-behandlede patienter og 2,5 (0,8-7,9) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Hos disse hudkræfttilfælde forekom planocellulært karcinom med en hyppighed (95 % konfidensinterval) på 2,5 (1,1-5,5) pr patientår blandt de 14

15 Humira-behandlede patienter og 0,8 (0,1-6,0) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Hyppigheden (95 % konfidensinterval) af lymfomer var 0,8 (0,2, 3,3) pr patientår blandt de Humira-behandlede patienter og 0,8 (0,1-6,0) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Når de kontrollerede dele af disse forsøg og igangværende åbne opfølgningsforsøg kombineres med en gennemsnitlig varighed på omkring 3,4 år, inklusive patienter og over patientårs behandling, er den observerede hyppighed af maligniteter, fraset lymfomer og ikke-melanom hudkræft, cirka 9,2 pr patient år. Den fundne hyppighed af ikke-melanom hudkræft er cirka 9,9 pr patientår og den fundne hyppighed af lymfomer er cirka 1,2 pr patientår. Der er ved post-marketing erfaring fra januar 2003, hovedsageligt hos patienter med reumatoid artrit rapporteret en hyppighed af andre maligniteter end lymfomer og ikke-melanom hudkræft på cirka 1,7 pr patientår. Den rapporterede hyppighed af ikke-melanom hudkræft og lymfomer er henholdsvis cirka 0,2 og 0,4 pr patientår (se pkt. 4.4). Post-marketing er der rapporteret om sjældne tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom hos patienter i behandling med adalimumab (se punk 4.4). Autoantistoffer Patienter fik testet serumprøver for autoantistoffer på forskellige tidspunkter i reumatoid artrit forsøgne I-V. I disse havde 11,9% af de Humira-behandlede patienter og 8,1% af de placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter med negative antinukleære antistoftitere ved baseline positive titere efter 24 uger. To patienter ud af 3.441, som blev behandlet med Humira i alle reumatoid artrit og psoriasisartrit forsøg, udviklede kliniske tegn, der tydede på et nyopstået lupuslignende syndrom. Patienternes tilstand forbedredes efter ophør med behandlingen. Ingen patienter udviklede lupus nefrit eller symptomer i centralnervesystemet. Forhøjelse af leverenzymer Reumatoid artrit-forsøg: I de kontrollerede kliniske reumatoid artrit-forsøg (RA-forsøg I-IV) var forhøjelsen i ALAT-værdierne hos patienter behandlet med adalimumab og placebo ens. Hos patienter med tidlig reumatoid artrit (sygdomsvarighed på mindre end 3 år) (RA-forsøg V) forekom forhøjede ALAT-værdier oftere i kombinationsarmen (Humira/methotrexat) end i methotrexat-monoterapiarmen eller Humira-monoterapiarmen. I JIA-forsøget var de få transaminase-stigninger små og ens hos placebo- og adalimumab-eksponerede patienter, og de fleste forekom i kombination med methotrexat. Psoriasisartrit-forsøg: Forhøjede ALAT-værdier forekom oftere hos patienter med psoriasisartrit (PsA-forsøg I-II) end hos patienter med reumatoid artrit i kliniske forsøg. I alle reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit og psoriasisartrit forsøg var patienter med forhøjede ALAT-værdier asymptomatiske, og i de fleste tilfælde var forhøjelserne forbigående og forsvandt ved fortsat behandling. Kliniske forsøg med Crohns sygdom: i kontrollererde kliniske forsøg var forhøjelse af ALAT sammenlignelig hos patienter, der modtog adalimumab eller placebo. Kliniske forsøg for psoriasis: Forhøjelsen af ALAT var sammenlignelig hos patienter, der modtog adalimumab eller placebo i de kontrollerede kliniske forsøg for psoriasis. 15

16 Yderligere bivirkninger fra overvågning efter markedsføring og kliniske fase IV-forsøg I tabel 2 ses de yderligere bivirkninger, som er rapporteret fra overvågning efter markedsføring eller kliniske fase IV-forsøg: Tabel 2 Uønskede virkninger i overvågning efter markedsføring og kliniske fase IV-forsøg Systemorganklasse Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme diverticulitis Benigne, maligne og uspecificerede tumorer hepatosplenisk T-celle lymfom; leukæmi (inkl. cyster og polypper)* Immunsystemet* Nervesystemet* Hjerte Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen* Lever og galdeveje* Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv * yderligere information findes andre steder i punkt 4.3, 4.4 og Overdosering anafylaksi demyeliniserende sygdomme (f.eks. opticus neuritis, Guillain-Barré syndrom), cerebrovaskulært attak myokardieinfarkt lungeemboli pleuraeffusion perforering af tarmen reaktivering af hepatitis B kutan vaskulitis, Stevens-Johnson syndrom, angioødem, nye udbrud eller forværring af psoriasis (herunder palmoplantar pustuløs psoriasis), erythema multiforme, alopeci lupus-lignende syndrom Der blev ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet i kliniske undersøgelser. Det højeste dosisniveau, som er evalueret, har været adskillige intravenøse doser på 10 mg/kg, hvilket er næsten 15 gange den anbefalede dosis.. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva. ATC-kode: L04AB04 Virkningsmekanisme Adalimumab binder specifikt til TNF og neutraliserer dennes biologiske funktion ved at blokere dens interaktion med celleoverflade-tnf-receptorerne p55 og p75. Adalimumab modulerer også de biologiske responser, som induceres eller reguleres af TNF, herunder ændringer i niveauerne af de adhæsionsmolekyler, som er ansvarlige for leukocytmigrationen (ELAM- 1, VCAM-1 og ICAM-1 med en IC 50 på 0,1-0,2 nm) Farmakodynamiske virkninger Efter behandling med Humira blev der hos patienter med reumatoid artrit observeret et hurtigt fald i niveauet af inflammatoriske akutfasereaktanter (C-reaktivt protein (CRP) og erytrocytsænkningshastighed (ESR)) og serumcytokiner (IL-6) sammenholdt med baseline. Serumniveauer af matrixmetalloproteinaser (MMP-1 og MMP-3), som forårsager vævsomdannelse, 16

17 der er ansvarlig for bruskdestruktionen, var også nedsatte efter Humira-administration. Hæmatologiske tegn på kronisk inflammation forbedredes sædvanligvis hos patienter behandlet med Humira. Hos patienter med Crohns sygdom sås endvidere et hurtigt fald i CRP-niveau samt en reduktion i antallet af celler med ekspression af inflammatoriske markørere i colon, inklusive en betydelig reduktion i antallet af celler med TNFα-ekspression. Endoskopiske undersøgelser af tarmslimhinden har vist tegn på heling af slimhinden hos patienter, som blevet behandlet med adalimumab. Et hurtigt fald i CRP-niveau blev også observeret hos patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit.kliniske forsøg Reumatoid artrit Humira er vurderet hos mere end patienter i de kliniske reumatoid artrit forsøg. Nogle patienter blev behandlet i op til 60 måneder. Humiras virkning og bivirkningsprofil ved behandling af reumatoid artrit blev vurderet i fem randomiserede, dobbeltblindede og velkontrollerede forsøg. RA-forsøg I evaluerede 271 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, hvor behandling var mislykket med mindst ét sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel, hvor methotrexat i doser på 12,5 til 25 mg (10 mg ved methotrexat-intolerans) hver uge havde haft utilstrækkelig effekt, og hvor methotrexat-dosen forblev konstant på 10 til 25 mg hver uge. Doser på 20, 40 eller 80 mg Humira eller placebo blev givet hver anden uge i 24 uger. RA-forsøg II evaluerede 544 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, hvor behandling var mislykket med mindst ét sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel. Doser på 20 eller 40 mg Humira blev givet ved subkutan injektion hver anden uge med placebo i de øvrige uger eller hver uge i 26 uger; placebo blev givet hver uge i samme periode. Ingen andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler blev tilladt. RA-forsøg III evaluerede 619 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, som havde haft et ikke-effektivt respons på methotrexat i doser på 12,5 til 25 mg eller som var intolerante over for 10 mg methotrexat hver uge. Der var tre grupper i dette forsøg. Den første fik placeboinjektioner hver uge i 52 uger. Den anden fik 20 mg Humira hver uge i 52 uger. Den tredje gruppe fik 40 mg Humira hver anden uge og placeboinjektioner i de øvrige uger. Derefter blev patienterne optaget i et åbent forlængelsesforsøg hvor 40 mg Humira blev administreret hver anden uge i op til 60 måneder. RA-forsøg IV vurderede primært sikkerheden hos 636 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit. Det var tilladt for patienterne at være enten fri for sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel eller at forblive i deres allerede eksisterende reumatologiske terapi, forudsat at terapien havde været stabil i mindst 28 dage. Disse terapier omfatter methotrexat, leflunomid, hydrozychloroquine, sulfasalazin og/eller guldsalte. Patienterne blev randomiseret til 40 mg Humira eller placebo hver anden uge i 24 uger. RA-forsøg V vurderede 799 methotrexat-naive voksne patienter med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit i tidligt stadium (gennemsnitlig sygdomsvarighed på mindre end 9 måneder). Dette forsøg vurderede virkningen af Humira 40 mg hver anden uge/methotrexat-kombinationsterapi, Humira monoterapi 40 mg hver anden uge og methotrexat-monoterapi med hensyn til reduktion af tegn, symptomer og hastigheden af progressionen af ledskader ved reumatoid artrit i 104 uger. Det primære end-point i RA-forsøg I, II og III og det sekundære end-point i RA-forsøg IV var den procentdel af patienter, som fik ACR 20-respons i uge 24 eller 26. Det primære end-point i RA-forsøg V var procentdelen af patienter, som opnåede et ACR 50 respons i uge 52. Forsøgne III og V havde yderligere primære end-points i uge 52 med forsinket sygdomsprogression (bestemt ud fra røntgenresultater). RA-forsøg III havde også et primært end-point, som var ændringer i livskvalitet. ACR respons 17

18 Den procent af Humira-behandlede patienter, der fik ACR 20-, 50- og 70-respons, var konsistent mellem forsøg I, II og III. Resultaterne for 40 mg hver anden uge er opstillet i tabel 3. Tabel 3 ACR-respons i placebokontrollerede forsøg (Procent af patienter) Respons RAforsøg I a ** RA-forsøg II a ** RA-forsøg III a ** Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 måneder 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 måneder NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 måneder 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 måneder NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 måneder 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 måneder NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA-forsøg I efter 24 uger, RA-forsøg II efter 26 uger og RA-forsøg III efter 24 og 52 uger b 40 mg Humira givet hver anden uge c MTX = methotrexat **p < 0,01, Humira over for placebo I RA-forsøg I-IV forbedredes alle individuelle komponenter af ACR-responskriterierne (antal af ømme og hævede led, læge- og patientvurderinger af sygdomsaktivitet og smerter, fysisk funktionsevneindeksværdier (HAQ) og CRP (mg/dl)-værdier) efter 24 eller 26 uger sammenlignet med placebo. I RA-forsøg III holdt disse forbedringer sig i 52 uger. I tillæg hertil blev behandlingseffekt bedømt ved ACR-respons opretholdt hos størstedelen af patienterne, som blev fulgt i det åbne forlængelsesforsøg til uge 104. Der var 114 ud af 207 patienter, som fortsatte med Humira 40 mg hver anden uge i 60 måneder. Blandt disse havde 86, 72 og 41 patienter ACR response på henholdvis 20/50/70 ved 60 måneder. I RA-forsøg IV var ACR 20-respons for patienter behandlet med Humira plus standardpleje statistisk signifikant bedre end for patienter behandlet med placebo plus standardpleje (p < 0,001). I RA-forsøgne I-IV opnåede Humira-behandlede patienter statistisk signifikant ACR 20- og 50- respons sammenlignet med placebo allerede én til to uger efter behandlingsstart. I RA-forsøg V med patienter med reumatoid artrit på et tidligt stadium, som var methotrexat-naive, førte kombinationsbehandlingen med Humira og methotrexat til hurtigere og signifikant større ACR respons end methotrexat-monoterapi og Humira-monoterapi i uge 52, og effekten blev opretholdt i 104 uger (se tabel 4). 18

19 Respons MTX n=257 Tabel 4 ACR Respons i RA-forsøg V (Procentdel af patienter) Humira n=274 Humira/MTX n=268 p-værdi a p-værdi b p-værdi c ACR 20 Uge 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Uge ,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50 Uge 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Uge ,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 Uge 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Uge ,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-værdi for den parvise sammenligning af methotrexat-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationeterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test. b p-værdi for den parvise sammenligning af Humira-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test c p-værdi for den parvise sammenligning af Humira-monoterapi og methotrexat-monoterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test I uge 52 opnåede 42,9% af patienterne, som fik Humira/methotrexat-kombinationsterapi, klinisk remission (DAS28 < 2,6) sammenlignet med 20,6 % af patienterne, som fik methotrexat-monoterapi og 23,4% af patienterne, som fik Humira-monoterapi. Humira/methotrexat-kombinationsterapi var klinisk og statistisk bedre end methotrexat-monoterapi (p<0,001) og Humira-monoterapi (p<0,001) i opnåelsen af lav sygdomstilstand hos patienter med nylig diagnosticeret moderat til alvorlig reumatoid artrit. Responset i de to monoterapi-arme var ens (p=0,447). Radiografisk respons I RA-forsøg III, hvor de Humira-behandlede patienter havde haft reumatoid artrit gennemsnitlig i 11 år, blev den strukturelle ødelæggelse af leddene vurderet radiografisk og udtrykt som ændringer i modificeret Total Sharp Score (TSS) og dennes delkomponenter, erosionsscore og ledspalteforsnævring (JSN). Der blev observeret en significant mindre radiografisk progression hos Humira-/methotrexat- patienter end hos patienter som alene fik methotrexat efter 6 måneder og 12 måneder (se Tabel 5). Data fra det åbne forlængelsesforsøg indikerer, at reduktionen i hastigheden af progression af strukturel ødelæggelse opretholdes i 60 måneder i en delmængde af patienterne. 113/127 patienter, der oprindeligt blev behandlet med 40 mg Humira hver anden uge, blev radiografisk evalueret ved 5 år. Blandt disse viste 66 patienter ingen af progression af strukturel ødelæggelse defineret som ændring af TSS på nul eller mindre. Tabel 5 Gennemsnitlige radiografiske ændringer gennem 12 måneder i RAforsøg III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg hver anden uge Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% konfidensinterval b ) p-værdi Total Sharp Score 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) < 0,001 c Erosion score 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) < 0,001 JSN d score 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002 a methotrexat b 95% Konfidensintervaller for forskellen i ændring af score mellem methotrexat og Humira. c Baseret på ranganalyse d Ledspalteforsnævring 19

20 I RA-forsøg V blev strukturel ledskade vurderet radiografisk og udtrykt som ændringer i modificeret Total Sharp Score (se tabel 6). Tabel 6 Gennemsnitlige radiografiske ændringer i uge 52 i RA-forsøg V MTX Humira Humira/MTX n=257 n=274 n=268 p-værdi a p-værdi b p-værdi c (95% konfidens- (95% konfidens- (95% konfidensinterval) interval) interval) Total Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Score Erosion score 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 JSN score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a p-værdien for den parvise sammenligning af methotrexat-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsbehandling ved anvendelse af Mann-Whitney U test. b p-værdien for den parvise sammenligning af Humira monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsbehandling ved anvendelse af Mann-Whitney U test c p-værdien for den parvise sammenligning af Humira monoterapi og methotrexat- monoterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test Efter henholdsvis 52 ugers og 104 ugers behandling, var procentdelen af patienter uden progression (ændring fra baseline i modificeret Totale Sharp Score 0,5) signifikant højere med Humira/methotrexat-kombinationsterapi (henholdsvis 63,8% og 61,2%) sammenlignet med methotrexat-monoterapi (henholdsvis 37,4% og 33,5%, p<0,001) og Humira monoterapi (henholdsvis 50,7%, p<0,002 og 44,5%, p<0,001). Livskvalitet og fysisk funktion Helbredsrelateret livskvalitet og fysisk funktion blev evalueret ud fra et fysisk funktionsevneindeks fra Health Assessment Questionnaire (HAQ) i de fire originale adækvate og velkontrollerede forsøg, som var et allerede specificeret primært end-point ved uge 52 i RA-forsøg III. Alle doser/skemaer for Humira i alle fire forsøg viste statistisk signifikant større forbedring ifølge HAQ s fysiske funktionsevneindeks fra baseline til 6. måned sammenlignet med placebo, og i RA-forsøg III blev det samme set efter 52 uger. Resultater fra Short Form Health Survey (SF 36) for alle doser/skemaer for Humira i alle fire forsøg understøtter disse resultater med statistisk signifikant værdi for physical component summary (PCS) såvel som med statistisk signifikant værdi for smerte- og vitalitetsområde for 40 mg dosering hver anden uge. Et statistisk signifikant fald i værdierne for træthed, målt ved funktionel vurdering af kronisk sygdomsbehandling (FACIT), blev set i alle tre forsøg (RA-forsøg I, III, IV). I RA-forsøg III blev forbedringer i fysisk funktion opretholdt gennem 260 uger (60 måneder) med åben behandling. Forbedring af livskvalitet blev målt op til uge 156 (36 måneder) og forbedringen blev opretholdt gennem hele denne tidsperiode. I RA-forsøg V var forbedringen i HAQ funktionsevneindeks og den fysiske komponent fra SF 36 større (p<0,001) for Humira/methotrexat-kombinationsterapi end for methotrexat-monoterapi og Humira-monoterapi efter 52 uger. Effekten blev opretholdt i 104 uger. Polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis (JIA) Sikkerheden og virkningen af Humira blev vurderet i et multicenter-, randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppeforsøg hos 171 børn (4-17 år) med polyartikulær JIA. I den åbne indkøringsfase blev patienterne stratificeret i to grupper MTX-behandlede (methotrexat-behandlede) og ikke-mtxbehandlede. Patienter i stratummet af ikke-mtx-behandlede var enten aldrig blevet behandlet med MTX eller havde fået seponeret MTX mindst to uger før administration af forsøgslægemidlet. Patienterne fortsatte på faste doser NSAID er og/eller prednison ( 0,2 mg/kg/dag eller maksimalt 20

21 10 mg/dag) I den åbne indkøringsfase fik alle patienter 24 mg/m 2 op til et maksimum på 40 mg Humira hver anden uge i 16 uger. Fordelingen af patienter i henhold til alder samt modtaget minimums-, median- og maksimumsdosis i den åbne indkøringsfase er angivet i tabel 7. Tabel 7 Fordelingen af patienter i henhold alder og modtaget adalimumab-dosis i den åbne indkøringsfase Aldersgruppe Antal patienter ved baseline n (%) Minimums-, median- og maksimumsdosis 4-7 år 31 (18,1) 10, 20 og 25 mg 8-12 år 71 (41,5) 20, 25 og 40 mg år 69 (40,4) 25, 40 og 40 mg Patienter, der udviste et pædiatrisk ACR 30-respons ved uge 16, var egnede til randomisering i den dobbeltblindede fase og fik enten Humira 24 mg/m 2 op til et maksimum på 40 mg eller placebo hver anden uge i yderligere 32 uger eller indtil opblussen af sygdommen. Kriterier for opblussen af sygdommen blev defineret som en forværring på 30 % i forhold til baseline af 3 ud af 6 pædiatriske ACR-hovedkriterier, 2 aktive led samt en forbedring på > 30 % af ikke flere end 1 ud af de 6 kriterier. Efter 32 uger eller ved opblussen af sygdommen var patienterne egnede til inklusion i den åbne forlængelsesfase. Tabel 8 Pædiatriske ACR-responser i JIA-forsøget Stratum MTX Uden MTX Fase Åben indkøringsfase uge 16 Pædiatrisk ACR 30- respons (n/n) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86) Dobbeltblindet Humira (n = 38) Placebo (n = 37) Humira (n = 30) Placebo (n = 28) Opblussen af sygdom i slutningen af de 32 uger a (n/n) Mediantid til opblussen af sygdom 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37) b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28) c > 32 uger 20 uger > 32 uger 14 uger a Pædiatriske ACR 30/50/70-responser ved uge 48 er signifikant bedre end responserne for placebobehandlede patienter b p = 0,015 c p = 0,031 Blandt de patienter, som responderede ved uge 16 (n=144), blev de pædiatriske ACR 30/50/70/90- responser opretholdt i op til to år i den åbne forlængelsesfase hos dem, der fik Humira gennem hele forsøget. Det samlede respons var generelt bedre og færre patienter udviklede antistoffer, når de blev behandlet med kombinationen af Humira og MTX sammenlignet med Humira alene. I betragtning af disse resultater anbefales Humira til anvendelse i kombination med MTX og til anvendelse som monoterapi til patienter, som ikke egner sig til behandling med MTX (se afsnit 4.2). Psoriasisartrit 21

22 Humira givet i doser af 40 mg hver anden uge blev undersøgt hos patienter med moderat til alvorlig aktiv psoriasisartrit i to placebokontrollerede forsøg, PsA-forsøgne I og II. I PsA -forsøg I blev 313 voksne patienter, som havde et utilstrækkeligt respons over for nonsteroid anti-inflammatorisk behandling, behandlet i 24 uger, af disse patienter tog ca. 50% methorexate. I PsA-forsøg II blev 100 patienter, som havde utilstrækkelig respons over for DMARD-terapi, behandlet i 12 uger. Efter afslutningen af begge forsøg blev 383 patienter inkluderet i et åbent forlængelsesforsøg, hvor 40 mg Humira blev administreret hver anden uge. Der foreligger utilstrækkelig evidens for virkningen af Humira hos patienter med ankyloserende spondylitis-lignende psoriasis arthropati, da kun få patienter er blevet undersøgt. Tabel 9 ACR respons i placebokontrollerede psoriasisartrit forsøg (Procentdel af patienter) Respons Placebo N=162 PsA-forsøg I Humira N=151 Placebo N=49 PsA-forsøg II Humira N=51 ACR 20 Uge 12 14% 58% *** 16% 39% * Uge 24 15% 57% *** N/A N/A ACR 50 Uge 12 4% 36% *** 2% 25% *** Uge 24 6% 39% *** N/A N/A ACR 70 Uge 12 1% 20% *** 0% 14% * Uge 24 1% 23% *** N/A N/A *** p<0,001 for alle sammenligninger mellem Humira og placebo * p<0,05 for alle sammenligninger mellem Humira og placebo N/A not applicable ACR respons i PsA-forsøg I var det samme med og uden methotrexat-kombinationsbehandling. ACR-respons blev opretholdt i det åbne forlængelsesforsøg i op til 136 uger. De radiografiske ændringer blev evalueret i psoriasisartrit-forsøgene. Der blev taget røntgenbilleder af hænder, håndled og fødder ved baseline og uge 24 i den dobbeltblindede periode, hvor patienterne fik Humira eller placebo, og ved uge 48, hvor alle patienterne fik åben Humira. Der blev anvendt en modificeret total Sharp-score (mtss), som medtog de distale interfalangealled (dvs. ikke identisk med den TSS, som anvendes til reumatoid artritis). Behandling med Humira reducerede den udviklingshastighed, hvormed de perifere led destrueredes, sammenlignet med behandling med placebo som målt ved ændring i forhold til baseline i mtss (gennemsnit ± SD) 0,8 ± 2,5 i placebogruppen (ved uge 24) sammenlignet med 0,0 ± 1,9;(p<0,001) i Humira-gruppen (ved uge 48). Af de forsøgspersoner, som blev behandlet med Humira uden at vise radiografisk progression fra baseline til uge 48 (n=102), viste 84 % fortsat ingen radiografisk progression i løbet af de 144 ugers behandling. Patienter, der blev behandlet med Humira, viste en statistisk signifikant forbedring i den fysiske funktion, som målt ved hjælp af HAQ og Short Form Health Survey (SF 36), sammenlignet med placebo ved uge 24. Den forbedrede fysiske funktion fortsatte i den åbne forlængelse frem til uge 136. Ankyloserende spondylitis 22

23 Humira 40 mg hver anden uge blev undersøgt i to randomiserede, 24 ugers dobbelt-blinde placebokontrollerede forsøg med 393 patienter med aktiv ankyloserende spondylitis (gennemsnits score ved baseline for sygdomsaktivitet [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] var 6,3 i alle grupper), som ikke havde responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Nioghalvfjerds (20,1%) af patienterne blev samtidigt behandlet med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, og 37 (9,4 %) af patienterne med glukokortikoider. Den blindede periode blev efterfulgt af en åben periode, hvor patienterne modtog Humira 40 mg hver anden uge subkutant i op til yderligere 28 uger. Forsøgspersoner (n=215, 54,7%), som ikke opnåede ASAS 20 ved uge 12, eller 16 eller 20 fik tidligere adgang til åben adalimumab 40 mg subkutant hver anden uge og blev efterfølgende behandlet som non-respondere i de dobbeltblindede statistiske analyser. I det største AS-forsøg I med 315 patienter, viste resultaterne statistisk signifikant forbedring af tegn og symptomer på ankyloserende spondylitis hos patienter behandlet med Humira sammenlignet med placebo. Første signifikante respons blev observeret ved uge 2 og blev opretholdt frem til uge 24 (Tabel 10). Tabel 10 - Effekt respons i placebo-kontrolleret AS forsøg forsøg I Reduktion af tegn og symptomer Respons Placebo N=107 Humira N=208 ASAS a 20 Uge 2 16% 42%*** Uge 12 21% 58%*** Uge 24 19% 51%*** ASAS 50 Uge 2 3% 16%*** Uge 12 10% 38%*** Uge 24 11% 35%*** ASAS 70 Uge 2 0% 7%** Uge 12 5% 23%*** Uge 24 8% 24%*** BASDAI b 50 Uge 2 4% 20%*** Uge 12 16% 45%*** Uge 24 15% 42%*** ***,** Statistisk signifikant på<0,001, <0,01 for alle sammenligning mellem Humira og placebo ved uge 2, 12 og 24 a Assessment in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Patienter i behandling med Humira havde signifikant større forbedringer ved uge 12, som blev opretholdt frem til uge 24, i både SF36 og ankyloserende spondylitis livskvalitetsspørgeskema (ASQoL). Lignende tendenser (ikke alle statistisk signifikante) blev set i det mindre, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede AS-forsøg II på 82 voksne patienter med aktiv ankyloserende spondylitis. 23

24 Crohns sygdom Sikkerhed og effekt af Humira er undersøgt i randomiserede, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede forsøg i over patienter med moderat til svær aktiv Crohns sygdom (Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI) 220 og 450). Af de tilmeldte patienter blev 524 (32%) defineret som havende en svær sygdom (CDAI score > 300 og samtidig kortikosteroid og/eller immunosuppresiva) svarende til populationen defineret i indikationen (se pkt. 4.1). Samtidige faste doser af aminosalicylater, kortikosteroider, og/eller immunmodulerende-midler var tilladt, og 80 % af patienterne fortsatte med at modtage mindst et af disse lægemidler. Induktion af klinisk remission (defineret som CDAI < 150) blev undersøgt i to forsøg, CD-forsøg I (CLASSIC I) og CD-forsøg II (GAIN). In CD-forsøg I, blev 299 TNF-antagonist-naive patienter randomiseret til en af fire behandlingsgrupper; placebo i uge 0 og 2, 160 mg Humira i uge 0 og 80 mg i uge 2, 80 mg i uge 0 og 40 mg i uge 2, og 40 mg i uge 0 og 20 mg i uge 2. I CD-forsøg II, blev 325 patienter, der ikke længere responderede eller var intolerante over for infliximab, randomiseret til at modtage enten 160 mg Humira i uge 0 og 80 mg i uge 2 eller placebo i uge 0 og 2. De oprindelige non-responders blev ekskluderet fra forsøgene, og derfor blev disse patienter ikke yderligere undersøgt. Vedligeholdelse af klinisk remission blev undersøgt i CD-forsøg III (CHARM). I CD-forsøg III modtog 854 patienter open-label 80 mg i uge 0 og 40 mg i uge 2. Ved uge 4 blev patienterne randomiseret til 40 mg hver anden uge, 40 mg hver uge, eller placebo gennem hele forsøgsforløbet på 56 uger. Patienter i klinisk respons (nedgang i CDAI 70) i uge 4 blev stratificeret og analyseret adskilt fra dem, som ikke havde klinisk respons ved uge 4. Nedtrapning af kortikosteroid var tilladt efter uge 8. Tabel 11 viser rater for induktion af remission og respons i CD-forsøg I og CD-forsøg II. Table 11 Induktion af klinisk remission og respons (Procent af patienterne) CD-forsøg I: Infliximab naive patienter Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76 CD-forsøg II: Infliximab erfarne patienter Placebo N=166 Humira 160/80 mg N=159 Uge 4 Klinisk remission 12% 24% 36% * 7% 21% * Klinisk respons (CR- 100) 24% 37% 49% ** 25% 38% ** Alle p-værdier er parvise sammenligninger af forholdet for Humira vs. placebo * p<0,001 ** p<0,01 Lignende remissions-rater sås for 160/80 mg og 80/40 mg induktionsregimerne ved uge 8, mens bivirkninger oftere sås i gruppen med 160/80 mg. I CD-forsøg III var 58% (499/854) af patienterne i klinisk respons i uge 4 og blev vurderet i den primære analyse. Blandt patienter med klinisk respons i uge 4 havde 48% tidligere været eksponeret for anden anti-tnf-behandling. Vedligeholdelse af remission- og respons-raterne er vist i Tabel 12. Raterne for klinisk remission forblev forholdvis konstante uanset tidligere TNF-antagonisteksposition. 24

25 I uge 56 var sygdomsrelaterede indlæggelser og antallet af operationer reduceret statistisk signifikant med adalimumab sammenlignet med placebo. Tabel 12 Vedligeholdelse af klinisk remission og respons (Procent af patienterne) Placebo 40 mg Humira hver anden uge 40 mg Humira hver uge Uge 26 N=170 N=172 N=157 Klinisk remission 17% 40%* 47%* Klinisk respons (CR-100) 27% 52%* 52%* Patienter i steroid-fri remission i 90 dage a 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** Uge 56 N=170 N=172 N=157 Klinisk remission 12% 36%* 41%* Klinisk respons (CR-100) 17% 41%* 48%* Patienter i steroidfri remission i 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** 90 dage a * p<0,001 for Humira vs. placebo parvise sammenligninger af forholdet ** p<0,02 for Humira vs. placebo parvise sammenligninger af forholdet a Af dem som modtog kortikosteroider ved baseline Blandt de patienter, som ikke havde respons i uge 4, responderede 43 % af patienterne i Humira vedligeholdelsesbehandling ved uge 12 sammenlignet med 30 % af patienter i placebogruppen. Disse resultater tyder på, at nogle patienter, som ikke har responderet ved uge 4, har fordel af fortsat vedligeholdelsesbehandling til og med uge 12. Behandling længere end uge 12 resulterede ikke i signifikant flere respondere (se pkt. 4.2). 117/276 patienter fra CD-forsøg I og 272/777 patienter fra CD-forsøg II og III blev fulgt gennem mindst 3 års åben-label adalimumab-behandling. Henholdsvis 88 og 189 patienter forsatte med at være i klinisk remission. Klinisk respons (CR-100) blev fastholdt hos henholdvis 102 og 233 patienter. Livskvalitet I CD-forsøg I og CD-forsøg II, blev der opnået statistisk signifikante forbedringer i total score i det sygdoms-specifikke tarm-sygdoms-spørgeskema (IBDQ) ved uge 4 for patienter randomiseret til Humira 80/40 mg og 160/80 mg sammenlignet med placebo, og i CD-forsøg III blev det set ved uge 26 og 56, såvel som blandt den adalimumab-behandlede-grupper sammenlignet med placebo-gruppen. Psoriasis Humiras sikkerhed og effekt blev undersøgt hos voksne patienter med kronisk plaque-psoriasis ( 10% BSA-involveret og Psoriasis-Area- og Severity-Index (PASI) 12 eller 10), som var kandidater til systemisk behandling eller lysbehandling i randomiserede, dobbelt-blinde forsøg. 73% af patienterne i Psoriasis Forsøg I og II havde tidligere modtaget systemisk behandling eller lysbehandling. I Psoriasis Forsøg (REVEAL) blev 1212 patienter evalueret i tre behandlingsperioder. I periode A, modtog patienterne placebo eller Humira i en startdosis på 80 mg efterfulgt af 40 mg hver anden uge med start en uge efter den første dosis. Efter 16 ugers behandling, indgik patienterne, der havde opnået mindst et PASI-75-respons (PASI-score forbedring på mindst 75% i forhold til baseline), over i periode B og modtog åben 40 mg Humira hver anden uge. Patienter, der vedligeholdt PASI-75- respons ved uge 33, og som oprindeligt var randomiseret til aktiv behandling i periode A, blev 25

26 randomiseret igen i periode C til at modtage 40 mg Humira hver anden uge eller placebo i yderligere 19 uger. På tværs af alle behandlingsgrupper, var den gennemsnitlige baseline PASI-score 18,9 og baseline Physician s Global Assessment (PGA) score fordelt fra moderat (53% af de inkluderede patienter) til alvorlig (41%) til meget alvorlig (6%). I Psoriasis Forsøg II (CHAMPION) blev Humiras effekt og sikkerhed sammenlignet med methotrexat og placebo hos 271 patienter. Patienterne fik placebo, en startdosis på 7,5 mg methotrexat, og derefter steg dosis op til uge 12, med en maksimum-dosis på 25 mg, eller en startdosis på 80 mg Humira efterfulgt af 40 mg hver anden uge (med start en uge efter den første dosis) i 16 uger. Der er ingen tilgængelig dokumentation, som sammenligner Humira og methotrexat i mere end 16 ugers behandling. Patienter, som modtog methotrexat, som opnåede en PASI-50-respons ved uge 8 og/eller 12, fik ikke yderligere forøget dosis. På tværs af alle behandlingsgrupper, var den gennemsnitlige baseline PASI-score 19,7 og baseline PGA-score fordelte sig fra mild (<1%) til moderat (48%) til alvorlig (46%) til meget alvorlig (6%). I Psoriasis Forsøg I og II, var det primære endpoint den del af patienterne, som opnåede en PASI-75- respons fra baseline ved uge 16 (se Tabel 13 og 14). Tabel 13 Ps Forsøg I (REVEAL) Resultater af effekt ved uge 16 Placebo N=398 N (%) Humira 40 mg hver anden uge N=814 n (%) PASI 75 a 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI (0,8) 163 (20,0) b PGA: Klar/minimal 17 (4,3) 506 (62,2) b a Procent af patienterne, som opnåede PASI75 respons beregnet med center-tilnærmet hyppighed b p<0.001, Humira vs. placebo Tabel 14 Ps Forsøg II (CHAMPION) Resultater af effekt ved uge 16 Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Humira 40 mg hver anden uge N=108 n (%) PASI (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b Klar/minimal a p<0.001 Humira vs. placebo b p<0.001 Humira vs.methotrexat c p<0.01 Humira vs. placebo d p<0.05 Humira vs. methotrexat I Psoriasis Forsøg I, oplevede 28% af patienterne, som responderede på PASI-75, tab af tilstrækkeligt respons (PASI-score efter uge 33 og ved eller før uge 52, som resulterede i en <PASI-50-respons i forhold til baseline med en stigning på minimum 6-point i PASI-score i forhold til uge 33). Patienterne blev genrandomiseret til placebo ved uge 33 sammenlignet med 5%, som fortsatte på Humira, p< 0, % (25/66) og 55% (36/66) af patienterne, som mistede tilstrækkeligt respons efter 26

27 genrandomisering til placebo, som derefter blev optaget i det åbne forlængelsesforsøg, genvandt PASI-75-respons efter henholdsvis 12 og 24 ugers genbehandling. Der blev vist signifikante forbedringer i DLQI (Dermatology Life Quality Index) ved uge 16 fra baseline sammenlignet med placebo (Forsøg I og II) og MTX (Forsøg II). I Forsøg I, var der også signifikante forbedringer i den fysiske og mentale komponent i den sammenfattede SF-36-score sammenlignet med placebo. I et åbent forlængelsesforsøg, med patienter, hvis dosis blev trappet op fra 40 mg hver anden uge til 40 mg ugentligt på grund af PASI-respons under 50, og som blev evalueret 12 uger efter dosis-stigning, genvandt 59/243 (24,3%) af patienterne PASI-75-respons. Immunogenicitet Dannelse af adalimumab-antistoffer er forbundet med øget clearence og reduceret effekt af adalimumab. Der er ikke nogen tydelig sammenhæng mellem tilstedeværelse af antistoffer og forekomsten af bivirkninger. Patienterne i RA forsøg I, II og III blev testet på forskellige tidspunkter for anti-adalimumab antistoffer fra 6. til 12. måned. I de pivotale forsøg blev der identificeret anti-adalimumab-antistoffer hos 58/1.053 (5,5%) af de patienter, der blev behandlet med adalimumab, sammenlignet med 2/370 (0,5%) af de patienter, der fik placebo. Hos patienter, som ikke fik methotrexat samtidig, var incidensen 12,4% sammenlignet med 0,6%, når adalimumab blev givet i kombination med methotrexat. Hos patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis, blev der påvist antistoffer mod adalimumab hos 27/171 deltagere (15,8 %), der blev behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke fik samtidig methotrexat, var forekomsten 22/86 (25,6 %) sammenlignet med 5/85 (5,9 %), når adalimumab blev anvendt i tillæg til methotrexat. Hos patienter med psoriasis artrit blev der påvist anti-adalimumab antistoffer hos 38/376 patienter (10 %) behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke samtidig fik methotrexat, var forekomsten 13,5 % (24/178 patienter), sammenlignet med 7 % (14 ud af 198 patienter), når adalimumab blev anvendt som tillæg til methotrexat. Hos patienter med ankyloserende spondylitis blev der påvist anti-adalimumab antistoffer hos 17/204 patienter (8,3 %) behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke samtidig fik methotrexat, var forekomsten 16/185 (8,6 %), sammnelignet med 1/19 (5,3 %), når adalimumab blev anvendt som tillæg til methotrexat. Hos patienter med Crohns sygdom, blev der identificeret anti-adalimumab-antistoffer hos 7/269 individer (2,6%) behandlet med adalimumab. Der blev identificeret antistoffer mod adalimumab antistoffer hos 77/920 forsøgspersoner (8,4%) hos patienter med psoriasis, som blev behandlet med adalimumab i monoterapi. Eftersom immunogenicitetsanalyser er produktspecifikke, giver det ikke nogen mening at sammenligne antistofhyppigheden med andre produkter. 27

28 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter subkutan administration af en enkelt 40 mg dosis var absorption og distribution af adalimumab langsom, og maksimal serumkoncentration blev nået omkring 5 dage efter administration. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af adalimumab, estimeret ud fra tre forsøg efter en enkelt 40 mg subkutan dosis, var 64%. Efter enkeltvise intravenøse doser på mellem 0,25 og 10 mg/kg var koncentrationerne dosisrelaterede. Efter doser på 0,5 mg/kg (~ 40 mg) var clearance ml/time, fordelingsvolumen (V ss ) var mellem 5 og 6 liter, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var cirka to uger. Koncentrationen af adalimumab i synovialvæsken fra adskillige reumatoid artritpatienter målt i serum var 31 96%. Efter subkutan administration af 40 mg Humira hver anden uge hos voksne patienter med rheumatoid artrit (RA) var middel steady-state-koncentrationerne på henholdsvis cirka 5 μg/ml (uden kombination med methotrexat) og 8-9 μg/ml (i kombination med methotrexat). Adalimumab-niveauet i serum ved steady-state-lavpunktet blev forøget omtrent proportionalt med doser på 20, 40 og 80 mg ved subkutan dosering hver anden uge og hver uge. Hos patienter med Crohns sygdom, blev der i induktionsperioden med induktionsregime på 80 mg Humira i uge 0 fulgt af 40 mg Humira i uge 2, opnået laveste serum-adalimumab koncentrationer på ca. 5, μg/ml. Ved et induktionsregime på 160 mg Humira i uge 0 fulgt af 80 mg Humira i uge 2 blev opnået laveste serum-adalimumab-koncentrationer på ca. 12 μg/ml i induktions-perioden. Gennemsnitlige steady-state laveste niveauer på omtrent 7 μg/ml blev set hos patienter med Crohns sygdom, som modtog vedligeholdelsesdosis på 40 mg Humira hver anden uge. Hos patienter med psoriasis var laveste gennemsnitlige-steady-state-koncentration 5 μg/ml ved behandling med adalimumab 40 mg i monoterapi hver anden uge. Efter administration af 24 mg/m 2 (op til et maksimum på 40 mg) subkutant hver anden uge til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit (JIA) var den gennemsnitlige laveste steady-state (værdier målt fra uge 20 til 48) serum-adalimumab-koncentration 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 %CV) Humira monoterapi og 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) med samtidig methotrexat. Farmakokinetiske populationsanalyser med data fra flere end 1300 RA patienter viste en tendens til en tilsyneladende højere clearance af adalimumab med stigende legemsvægt. Efter justering for vægtforskelle viste køn og alder sig kun at have minimal effekt på clearance af adalimumab. Serumniveauet i frit adalimumab (dvs. ikke bundet til anti-adalimumab-antistoffer, AAA) blev målt til at være lavere hos patienter med målbare anti-adalimumab-antistoffer. Humira er ikke undersøgt hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af forsøg af toksicitet efter enkeltdosering, gentagen dosistoksicitet og genotoksicitet. Et embryoføtalt udviklingstoksicitet-/perinatalt udviklingsforsøg foretaget på cynomolgusaber med 0,30 og 100 mg/kg (9-17 aber/gruppe) viste ingen tegn på fosterskader på grund af adalimumab. Hverken karcinogenicitetsforsøg eller standardvurdering af fertilitet og postnatal toksicitet blev udført med adalimumab, da der ikke findes passende modeller for et antistof med begrænset krydsreaktivitet over for gnaver-tnf og til udviklingen af neutraliserende antistoffer hos gnavere. 28

29 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdihydrogenphosphatdihydrat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 18 måneder 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 8 C). Må ikke nedfryses. Hætteglasset opbevares i den ydre karton. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i engangshætteglas (type 1-glas) med gummiprop, aluminiumklemmer og letaftagelig forsegling. Pakning: En blisterpakning indeholdende et hætteglas (0,8 ml steril opløsning), 1 tom steril injektionssprøjte i pose og 2 alkoholservietter. 6.6 Regler for destruktion HUMIRA 40 mg opløsning til injektionsvæske indeholder ikke konserveringsmidler; derfor skal ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bortskaffes i overensstemmelse med lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 29

30 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 8 september DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN {MM/ÅÅÅÅ} 30

31 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver fyldte 0,8 ml enkeltdosisinjektionssprøjte indeholder 40 mg adalimumab. Adalimumab er et rekombinant humant monoklonalt antistof fremstillet ved ekspression i ovarieceller fra kinesiske hamstre. Alle hjælpestoffer er anført under punkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, klar opløsning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Reumatoid artrit Humira i kombination med methotrexat er indiceret til: behandling af moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit hos voksne patienter, hvor responsen på sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, herunder methotrexat, har været utilstrækkelig. behandling af alvorlig, aktiv og progressiv reumatoid artrit hos voksne patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet med methotrexat. Humira kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerans over for methotrexat eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtsmæssig. Humira har vist sig at hæmme udviklingen af leddestruktion bedømt ved måling med røntgen og at forbedre den fysiske funktion, når det gives i kombination med methotrexat. Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Humira er i kombination med methotrexat indiceret til behandling af aktiv polyartikulær juvenil idiopatisk artrit hos unge fra 13 til 17 år, som har haft et utilstrækkeligt respons på en eller flere sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARDs). Humira kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerance over for methotrexat, eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtmæssig (se pkt 5.1). Psoriasisartrit Humira er indiceret til behandling af aktiv og progressiv psoriasisartrit hos voksne patienter, hvor responset på forudgående behandling med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler har været utilstrækkelig. Humira har vist sig at reducere den udviklingshastighed, hvormed de perifere led destrueres, bedømt ved måling med røntgen hos patienter med polyartikulære, symmetriske undertyper af sygdommen (se pkt. 5.1), og at forbedre den fysiske funktion. Ankyloserende spondylitis 31

32 Humira er indiceret til behandling af voksne med alvorlig aktiv ankyloserende spondylitis, som ikke har responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Crohns sygdom Humira er indiceret til behandling af svær, aktiv Crohns sygdom hos patienter, som på trods af en adækvat behandling med glukokortikoid og/eller et andet immunosuppressivum ikke har responderet tilfredsstillende, eller som er intolerante over for eller har medicinske kontraindikationer mod sådanne behandlinger. Psoriasis Humira er indiceret til behandling af moderat til svær kronisk plaque psoriasis hos voksne patienter, som ikke har responderet på, eller som har en kontraindikation mod, eller som er intolerante over for anden systemisk behandling herunder ciclosporin, methotrexat eller PUVA Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Humira bør initieres og overvåges af speciallæger med erfaring i diagnosticering og behandling af reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankolyserende spondylitis, Crohns sygdom eller psoriasis. Patienter i Humira-behandling bør få udleveret et særligt patientkort. Efter passende oplæring i injektionsteknik kan patienter selv injicere Humira, såfremt lægen finder det hensigtsmæssigt, og med nødvendig lægelig opfølgning. Under behandling med Humira, bør andre samtidige behandlinger (f.eks., kortikosteroider og/eller immunmodulerende midler) optimeres. Voksne Reumatoid artrit Den anbefalede dosis af Humira til voksne patienter med reumatoid artrit er 40 mg adalimumab givet som enkeltdosis ved subkutan injektion hver anden uge. Der fortsættes med methotrexat under behandling med Humira. Der kan fortsættes med glukokortikoider, salicylater, non-steroide antiinflammatoriske eller analgetiske lægemidler under behandling med Humira. Se punkt 4.4 og 5.1 vedrørende kombination med andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler end methotrexat. Ved behandling med Humira alene kan det være en fordel for visse patienter, der oplever faldende respons, at øge dosis til 40 mg adalimumab hver uge. Behandlingsafbrydelse Det kan være nødvendigt at afbryde behandlingen, for eksempel før operation, eller hvis der forekommer alvorlige infektioner. Tilgængelige data tyder på, at genopstart af Humira efter doseringsindstilling i 70 dage eller længere resulterede i et klinisk respons i samme størrelsesorden og med samme sikkerhedsprofil som før behandlingsafbrydelsen. 32

33 Psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis Den anbefalede dosis af Humira til patienter med psoriaris artrit er 40 mg adalimumab givet som enkeltdosis subkutan injektion hver anden uge. For alle ovenstående indikationer tyder tilgængelige data på, at det kliniske respons sædvanligvis opnås inden for 12 ugers behandling. Fortsat behandling bør overvejes nøje, hvis patienten ikke responderer inden for denne periode. Crohns sygdom Det anbefalede Humira induktions-dosis-regime til voksne patienter med svær Crohns sygdom er 80 mg i uge 0 efterfulgt af 40 mg i uge 2. I tilfælde, hvor der er brug for et hurtigere respons af behandlingen, kan regimet 160 mg i uge 0 (dosis kan administreres som fire injektioner på en dag eller som to injektioner pr. dag i to på hinanden følgende dage), 80 mg i uge 2, anvendes med erkendelse af, at risikoen for bivirkninger er højere under induktionen. Efter induktionsbehandling, er den anbefalede dosis 40 mg hver anden uge via subkutan injektion. Alternativt, kan Humira gen-administreres, hvis patienten er stoppet behandling med Humira, og tegn og symptomer på sygdommen kommer igen. Der er begrænset erfaring med gentagen administration efter mere end 8 uger efter den foregående dosis. Under vedligeholdelsesbehandling kan kortikosteroider nedtrappes i overenstemmelse med retningslinier for klinisk praksis. Nogle patienter, som oplever en nedgang i deres respons, kan have fordel af en stigning i dosis til 40 mg Humira hver uge. Nogle patienter, som ikke har responderet ved uge 4, kan have fordel af fortsat vedligeholdelsesbehandling i 12 uger. Fortsat behandling bør nøje overvejes hos patienter, der ikke responderer inden for denne tidsperiode. Psoriasis Den anbefalede Humira-dosis til voksne patienter, er en startdosis på 80 mg givet subkutant, efterfulgt af 40 mg givet ved subkutan injektion hver anden uge med start en uge efter den første dosis. Fortsat behandling ud over 16 uger skal nøje genovervejes hos en patient, som ikke responderer inden for denne tidsperiode. Ældre patienter Dosisjustering er ikke nødvendig. Børn og unge (fra 13 til 17 år) Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Den anbefalede Humira-dosis til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, på 13 år og over er 40 mg adalimumab administreret hver anden uge som en enkelt subkutan injektion. Tilgængelige data tyder på, at klinisk respons normalt opnås inden for 12 ugers behandling. Fortsat behandling bør overvejes nøje, hvis patienten ikke responderer inden for denne periode. 33

34 Nedsat nyre- og/eller leverfunktion Humira er ikke undersøgt hos disse patientpopulationer.dosisanbefaling kan ikke gives. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for den aktive substans eller over for ét eller flere af hjælpestofferne. Aktiv tuberkulose eller andre alvorlige infektioner, såsom sepsis og opportunistiske infektioner (se punkt 4.4). Moderat til alvorlig hjerteinsufficiens (NYHA, klasse III/IV) (se punkt 4.4). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Infektioner Patienter, som tager TNF-blokkere, er mere modtagelige for alvorlige infektioner. Nedsat lungefunktion kan øge risikoen for udvikling af infektioner. Patienter skal derfor monitoreres nøje for infektioner, herunder tuberkulose, før, under og efter behandling med Humira. Da udskillelsen af adalimumab kan vare op til fem måneder, bør monitoreringen fortsættes i hele denne periode. Behandling med Humira bør ikke initieres hos patienter med aktive infektioner, herunder kroniske eller lokaliserede infektioner, før infektionerne er under kontrol. Hos patienter, som har været eksponeret for tuberkulose, og patienter, som har rejst i områder med høj risiko for tuberkulose eller endemisk mykose, såsom histoplasmose, kokcidioidomykose eller blastomykose, skal risiko og fordele ved behandling med Humira overvejes, inden behandlingen iværksættes (se Opportunistiske infektioner). Patienter, der udvikler en ny infektion under behandling med Humira, bør monitoreres nøje og gennemgå en fuldstænding diagnostisk evaluering. Administration af Humira bør ophøre, hvis en patient udvikler en ny alvorlig infektion eller sepsis, og passende antimikrobiel eller antimykotisk behandling iværksættes, indtil infektionen er under kontrol. Læger bør være forsigtige, når de overvejer brug af Humira til patienter med anamnese af tilbagevendende infektioner eller med øvrige sygdomstilstande, som kan prædisponere patienterne for infektioner, inklusive samtidig anvendelse af immunsuppressive lægemidler. Alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og andre opportunistiske infektioner, herunder dødelige, er rapporteret ved brug af Humira. Alvorlige infektioner: Alvorlige infektioner, inklusive sepsis, som skyldes bakterielle, mykobakteriel, invasive svampe, virale eller andre opportunistiske infektioner såsom listeriose og pneumocystis er blevet rapporteret hos patienter, som modtog Humira. I kliniske forsøg er der set andre alvorlige infektioner inklusive pneumoni, pyelonefritis, septisk artrit og sepsis. Der er rapporteret om indlæggelse eller letale udfald associeret med infektioner. Tuberkulose: Der har været rapporter om tuberkulose hos patienter, der modtog Humira. Det bør bemærkes, at i størstedelen af disse rapporter var tuberkulose ekstra-pulmonær, med andre ord dissemineret. Før behandling med Humira påbegyndes, skal alle patienter undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkuloseinfektion. Denne undersøgelse bør omfatte patientens detaljerede sygdomshistorie 34

35 med personlig tuberkuloseanamnese eller eventuel tidligere eksponering for patienter med aktiv tuberkulose samt tidligere og/eller samtidig immunsuppressiv behandling. Passende screeningsundersøgelser, dvs. hudtest med tuberkulin og røntgen af thorax, bør foretages for alle patienter (i henhold til lokale anbefalinger). Det anbefales, at disse undersøgelser registreres på patientkortet. Den ordinerende læge bør være opmærksom på risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, særligt hos patienter, der er alvorligt syge eller immunkompromitterede. Hvis der diagnosticeres aktiv tuberkulose, må Humira-terapi ikke påbegyndes (se punkt 4.3). Hvis der er mistanke om latent tuberkulose, bør en læge med ekspertise i behandling af tuberkulose konsulteres. I alle disse situationer beskrevet neden for skal balancen mellem fordele/ulemper ved behandling tages meget nøje i betragtning. Hvis der diagnosticeres inaktiv ( latent ) tuberkulose, skal der startes med anti-tuberkulose-behandling overensstemmelse med lokale anbefalinger, inden behandling med Humira startes. anti-tuberkulose-behandling, skal også tages i betragtning hos patienter, der har flere eller betydelige risiko-faktorer for tuberkulose, og som har en negativ test for latent tuberkulose, inden behandling med Humira startes. Anti-tuberkulose-behandling, skal også tages i betragtning hos patienter, der tidligere har haft latent eller aktiv tuberkulose, hvor det ikke har kunnet bekræftes, at behandlingen har været tilstrækkelig Humira, inden start af behandling med Humira. Nogle patienter, som tidligere har været behandlet mod latent eller aktiv tuberkulose, har udviklet aktiv tuberkulose, imens de har været i behandling med Humira. Patienter bør instrueres i at søge læge, hvis der opstår sygdomstegn/symptomer, der tyder på tuberkuloseinfektion (f.eks. vedvarende hoste, tæring/vægttab, lav temperatur), under eller efter behandling med Humira. Andre opportunistiske infektioner: Opportunistiske infektioner, inklusive invasive fungicide infektioner, er observeret hos patienter, som modtog Humira. Disse infektioner er ikke konsekvent blevet erkendt hos patienter, som tager TNFblokkere, hvorved iværksættelse af passende behandling er blevet forsinket, hvilket sommetider har resulteret i letale udfald. For patienter, som udvikler tegn og symptomer såsom feber, utilpashed, vægttab, svedeture, hoste, dyspnø, og/eller pulmonale infiltrater eller anden alvorlig systemisk sygdom med eller uden samtidig shock, bør en invasiv svampeinfektion mistænkes, og administration af Humira skal omgående afbrydes. Diagnosticering og empirisk antimykotisk behandling af disse patienter bør tages i samråd med en læge med ekspertise i behandling af invasive svampeinfektioner. Hepatitis B-reaktivering Der er forekommet reaktivering af hepatitis B hos patienter, som er kroniske bærere af denne virus, når de modtog TNF-antagonister inkluderende Humira. Nogle tilfælde har haft fatalt udfald. Patienter med risiko for HBV-infektion bør undersøges for tidligere tegn på HBV-infektion inden initiering af behandling med Humira. Bærere af HBV, som kræver behandling med Humira, bør overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion gennem behandlingen og i adskillige måneder efter afslutningen af behandlingen. Tilstrækkelige data fra behandling af patienter, som er bærere af HBV med anti-viral behandling i forbindelse med TNF-antagonister til forebyggelse af HBV-reaktivering, er ikke tilgængelige. Hos patienter, der udvikler reaktivering af HBV, bør Humira stoppes og effektiv anti-viral behandling med passende understøttende behandling bør initieres. Neurologiske tilfælde 35

36 TNF-antagonister, herunder Humira, er i sjældne enkeltstående tilfælde blevet forbundet med nyt udbrud eller forværring af kliniske symptomer og/eller radiografiske tegn på demyeliniserende sygdom herunder dissemineret sclerose. Lægen bør udvise forsigtighed, når behandling med Humira overvejes til patienter med allerede eksisterende eller nyligt opståede demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet. Allergiske reaktioner Alvorlige allergiske reaktioner er ikke rapporteret under de kliniske forsøg ved subkutan administration af Humira. Ikkealvorlige allergiske reaktioner relateret til Humira var ualmindelige under de kliniske forsøg. Postmarketing er der meget sjældent rapporteret om alvorlige allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, efter administration af Humira. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre alvorlige allergiske reaktioner, bør behandling med Humira straks ophøre og egnet behandling påbegyndes. Kanylens beskyttelseshætte indeholder naturgummi (latex). Dette kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner hos patienter, som er overfølsomme over for latex. Immunsuppression I et forsøg, hvor 64 patienter med reumatoid artrit blev behandlet med Humira, var der ingen tegn på nedsat forsinket hypersensitivitet, nedsatte immunglobulinniveauer eller forandring i antallet af effektor T-, B, - NK-celler, monocytter/makrofager og neutrofiler. Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme I de kontrollerede dele af de kliniske forsøg med TNF-antagonister, blev der observeret flere tilfælde af maligniteter inklusive lymfomer hos de patienter, som fik TNF-antagonister, sammenlignet med kontrolpatienterne. Forekomsten var imidlertid sjælden. Post marketing er der rapporteret om tilfælde af leukæmi hos patienter, som blev behandlet med en TNF-antagonist. Der er en forøget baggrundsrisiko for lymfomer og leukæmi hos reumatoid artrit patienter med længerevarende, højaktiv, inflammatorisk sygdom, hvilketkomplicerer risikoestimeringen. Med den nuværende viden kan det ikke udelukkes, at der er en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi og andre maligniteter hos patienter, der behandles med TNF-antagonister. Der er rapporteret om maligne lidelser, i visse tilfælde letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), som blev behandlet med TNF-hæmmende midler (initiering af behandling før 18-års alderen), inklusive adalimumab post marketing. Cirka halvdelen af tilfældene var lymfomer. De øvrige tilfælde repræsenterede en række forskellige maligniteter og inkluderede sjældne maligniteter, som normalt forbindes med immunsuppression. En risiko for udvikling af maligniteter hos børn og unge behandlet med TNF-blokkere kan ikke udelukkes. Sjældne post-marketing tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom er blevet identificeret hos patienter, der blev behandlet med adalimumab. Denne sjældne type af T-celle lymfom har et meget aggressivt sygdomsforløb og er sædvanligvis fatal. Nogle af disse hepatosplenisk T-celle lympfomer med Humira er forekommet hos unge voksne patienter i samtidig behandling med azathioprin eller 6- mercaptopurin, som bruges til Crohns sygdom. En risiko for udvikling af hepatosplenisk T-celle lymfom hos patienter, der bliver behandlet med Humira kan ikke udelukkes (se punkt 4.8). Der er ikke gennemført nogen forsøg med patienter, der tidligere har haft maligniteter, hos hvem behandling med Humira er fortsat med efterfølgende udvikling af maligniteter. Der bør derfor udvises ekstra forsigtighed, hvis behandling med Humira overvejes til sådanne patienter (se punkt 4.8). Alle patienter og specielt patienter, som tidligere har fået omfattende immuno-suppresiv behandling eller psoriasis-patienter, der tidligere har været behandlet med PUVA, skal undersøges for ikkemelanom hudkræft inden og under behandling med Humira. 36

37 I et eksplorativt klinisk forsøg, hvor anvendelsen af et andet anti-tnf-stof infliximab blev undersøgt hos patienter med moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), blev der rapporteret om flere maligniteter, primært i lunger eller hoved og hals, hos infliximab-behandlede patienter end hos kontrol-patienter. Alle patienterne havde en fortid med massiv rygning. Der bør derfor udvises forsigtighed, når der anvendes TNF-antagonister til KOL-patienter og til patienter med en forøget risiko for malignitet på grund af massiv rygning. Hæmatologiske reaktioner Sjældne tilfælde af pancytopeni herunder aplastisk anæmi er rapporteret efter behandling med TNFantagonister. Hæmatologiske bivirkninger herunder klinisk signifikant cytopeni (f.eks. trombocytopeni, leukopeni) er rapporteret efter behandling med Humira. Alle patienter bør rådes til at søge læge omgående, hvis de under behandling med Humira, udvikler tegn og symptomer på bloddyskrasi (f.eks. vedvarende feber, blå mærker, blødning, bleghed). Hos patienter med bekræftede signifikante hæmatologiske abnormiteter bør det overvejes at afbryde behandlingen med Humira. Vaccinationer Der blev observeret et lignede antistof respons på den 23-valente standard pneumokok vaccine og den trivalente influenza virus vaccine i et forsøg med 226 voksne individer med reumatoid artrit, som blev behandlet med adalimumab eller placebo. Der er ingen tilgængelige data vedrørende den sekundære overførsel af infektion med levende vacciner hos patienter, der modtager Humira. Før behandling med Humira påbegyndes, anbefales det, hvis det er muligt, at bringe patienter med polyartikulær juvenil idiopatiske artrit ajour med alle immuniseringer i overenstemmelse med gældende immuniseringsvejledninger. Patienter i Humira behandling kan modtage samtidige vaccinationer, undtagen med levende vacciner. Hjerteinsufficiens I et klinisk forsøg med en anden TNF-antagonist er der observeret forværring af hjerteinsufficiens og forøget mortalitet som følge af hjerteinsufficiens. Tilfælde af forværret hjerteinsufficiens er også rapporteret for patienter i behandling med Humira. Humira bør anvendes med forsigtighed til patienter med let hjerteinsufficiens (NYHA, klasse I/II). Humira kontraindikeres ved moderat til alvorlig hjerteinsufficiens (se punkt 4.3). Behandling med Humira skal ophøre hos patienter, som udvikler nye eller får forværrede symptomer på hjerteinsufficiens. Autoimmune processer Behandling med Humira kan medføre dannelse af autoimmune antistoffer. Det vides ikke, hvilken virkning langtidsbehandling med Humira har på udviklingen af autoimmune sygdomme. Hvis en patient efter behandling med Humira udvikler symptomer, der tyder på et lupus-lignende syndrom, og er positiv for antistoffer mod dobbelt-strenget DNA, bør der ikke gives yderligere behandling med Humira (se punkt 4.8). Samtidig administration af TNF antagonister og anakinra I kliniske forsøg er der observeret alvorlige infektioner i forbindelse med samtidig administration af anakinra og en anden TNF-antagonist, etanercept, uden yderligere klinisk virkning end ved anvendelse af etanercept alene. På grund af typen af bivirkningerne observeret ved kombinationen af etanercept og anakinra er der risiko for lignende toksicitet ved kombination af anakinra og andre TNFantagonister. Samtidig administration af adalimumab og anakinra anbefales derfor ikke. (Se punkt 4.5). Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept. 37

38 Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept er blevet forbundet med en forhøjet risiko for infektioner inklusiv alvorlige infektioner sammenlignet med behandling med TNF-antagonister alene, uden forøget klinisk fordel. Kombination af Humira og abatacept anbefales ikke. (Se punkt 4.5). Kirurgi Der er begrænset erfaring med sikkerhed efter kirurgiske indgreb hos patienter i behandling med Humira. Den lange halveringstid for adalimumab bør tages med i overvejelserne, når der planlægges kirurgisk indgreb. En patient, som har behov for et kirurgisk indgreb under behandling med Humira, bør monitoreres tæt for infektioner, og der skal tages passende forholdsregler. Der er begrænset erfaring med sikkerhed for patienter, som får artroplastik under behandling med Humira. Tyndtarms-obstruktion Manglende respons på behandling for Crohns sygdom kan være tegn på tilstedeværelse af en fikseret fibrotisk striktur, som kan kræve kirurgisk behandling. Foreliggende data tyder ikke på, at Humira forværrer eller forårsager forsnævringer. Ældre Hyppigheden af alvorlige infektioner hos Humira behandlede patienter over 65 år var højere end hos patienter under 65 år (1,4%). Nogle af disse tilfælde havde letalt udfald. Der bør udvises særlig opmærksomhed på risiko for infektioner ved behandling af ældre patienter. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Humira er blevet undersøgt hos patienter med reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit og psoriasis artrit, der udelukkende blev behandlet med Humira, og hos patienter, der også samtidigt tog methotrexat. Antistofdannelsen var lavere ved Humira i kombination med methotrexat i forhold til ved behandling med Humira alene. Administration af Humira uden methotrexat øgede antistofdannelsen, clearance og reducerede effekten af adalimumab (se punkt 5.1). Kombination af Humira og anakinra anbefales ikke (se punkt 4.4 Samtidig administration af TNFantagonister og anakinra ). Kombination af Humira og abatacept anbefales ikke (see section 4.4 se punkt 4.4 Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept ). 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for Humira under graviditet. I et toksicitetforsøg, hvor man undersøgte udviklinger på aber, var der ingen tegn på maternel toksicitet, embryotoksicitet eller teratogenicitet. Prækliniske data for adalimumab om postnatal toksicitet og virkning på fertilitet findes ikke (se punkt 5.3). På grund af sin TNFα-hæmmende virkning kan adalimumab administreret under graviditet påvirke normal immunrespons hos nyfødte. Administration af adalimumab kan ikke anbefales under graviditet. Kvinder i den fertile alder anbefales kraftigt at anvende passende kontraception for at forebygge graviditet og fortsætte med at anvende den i mindst fem måneder efter den sidste Humira-behandling. Det vides ikke, om adalimumab udskilles i modermælken eller absorberes systemisk efter indgift. Eftersom humane immunglobuliner udskilles i modermælken, må kvinder dog ikke amme i mindst fem måneder efter den sidste Humira-behandling. 38

39 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Humira kan have en mindre påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Vertigo og svækket syn kan forekomme efter administration af Humira, se pkt Bivirkninger Kliniske forsøg Humira blev undersøgt hos patienter i kontrollerede og åbne forsøg i op til 60 måneder. Disse forsøg omfattede både patienter med reumatoid artrit med kortere og længere sygdomsforløb, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit og patienter med psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Data i tabel 1 er baseret på de kontrollerede forsøg, som omfatter patienter, der fik Humira, og patienter, der fik enten placebo eller aktiv kontrol i den kontrollerede behandlingsperiode. Andelen af patienter, som ophørte med behandling på grund af bivirkninger i løbet af den dobbeltblindede, kontrollerede del af de pivotale forsøg, udgjorde 4,5 % for patienter, der fik Humira, og 4,5% for kontrolbehandlede patienter. Bivirkninger hos pædiatriske patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Generelt var bivirkningerne i hyppighed og type hos pædiatriske patienter tilsvarende dem, som blev set hos voksne patienter. Bivirkninger, hvor kausaliteten er mindst muligt relateret til adalimumab for de kliniske forsøg, både klinisk og laboratoriemæssigt, er opført efter organklassesystem og hyppighed (meget almindelig 1/10; almindelig 1/100 til < 1/10; ikke almindelig 1/1.000 til < 1/100, sjælden 1/ til <1/1000 og meget sjælden < 1/10.000) i tabel 1 nedenfor. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed. Den hyppigste bivirkning set iblandt de forskellige indikationer er inkluderet. Der findes en stjerne (*) i systemorganklassekolonen, hvis der findes yderligere information andre steder i punkterne 4.3, 4.4 og

40 Baseret på en af de mest almindelige bivirkninger med adalimumab i kontrollerede kliniske forsøg, kan omkring 15% af patienterne forventes at få reaktioner på injektionsstedet. Tabel 1 Bivirkninger i kliniske forsøg Systemorganklasser Hyppighed Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme * Meget almindelig luftvejsinfektioner (inklusive nedre og øvre luftvejsinfektioner, pneumoni, sinuitis, pharyngitis, nasopharyngitis og viral herpespneumoni) Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl.cyster og polypper)* Blod og lymfesystem * Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden systemiske infektioner (inklusive sepsis, candidiasis og influenza), intestinale infektioner (inklusive viral gastroenteritis), hud- og bløddelssinfektioner (inklusive paronychia, cellulitis, impetigo, nekrotiserende fasciitis og herpes zoster), øreinfektioner, orale infektioner (inklusive herpes simplex, oral herpes og tandinfektioner), infektioner i reproduktionsvejene (inklusive vulvovaginal svampeinfektion), urinvejsinfektioner (inklusive pylonephritis), svampeinfektioner opportunistiske infektioner og tuberkulose (inklusive kokcidioidomycose, histoplasmose og mycobakterium avum complex-infektion), neurologiske infektioner (inklusive viral meningitis), øjeninfektioner, bakterielle infektioner, ledinfektioner benign neoplasma, hudkræft eksklusive melanom (inklusive basal celle karcinom og spinocellulært karcinom) lymfom**, solide organ-neoplasmer (inklusive brystkræft, lungekræft og thyroideakræft), melanom** leukopeni (inklusive neutropeni og agranulocytose), anæmi trombocytopeni, leukocytose idiopatisk trombocytopenisk purpura pancytopeni 40

41 Immunsystemet* Almindelig hypersensitivitet, allergier (inklusive sæsonbestemt allergi) Metabolisme og ernæring Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig forhøjede niveauer af lipider hypokaliæmi, forhøjet urinsyre, unormal blod-natrium, hypokalcæmi hyperglykæmi, hypofosfatæmi, forhøjet blod-kalium dehydrering Psykiske forstyrrelser Almindelig humørforstyrrelser (inklusive depression), angst, insomni Nervesystemet * Øjne Øre og labyrint Hjerte * Vaskulære sygdomme Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Sjælden hovedpine paræstesi (inklusive hypæstesi), migræne, iskias tremor multipel sklerose synsforstyrrelser, konjunktivitis, blepharitis, hævede øjne, diplopi vertigo døvhed, tinnitus takykardi arytmi, kongestiv hjertesvigt hjertestop hypertension, rødmen, hæmatom vaskulær arteriel okklusion, tromboflebit, aorta-anurisme 41

42 Luftveje, thorax og mediastinum * Mave-tarm-kanalen Lever og galdeveje * Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Nyrer og urinveje Det reproduktive system og mammae Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig hoste, astma, dyspnø kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, pneumonitis abdominalsmerter, kvalme og opkastning gastrointestinal blødning, dyspepsi, gastroøsofageal refluks sygdom, Sjøgrens syndrom pankreatit, dysfagi ansigtsødem forhøjede leverenzymer kolecystit og cholelithiasis, forhøjet bilirubin, hepatisk steatose udslæt (inklusive eksfoliativt udslæt), pruritus, urtikaria, tendens til blå mærker (inklusive purpura), dermatitis (inklusive eksem), onychorrhexis, hyperhidrosis nattesved, ar smerter i skeletmuskulaturen muskelspasmer (inklusive forhøjet niveau af kreatinfosfokinase i blodet) rabdomyolyse systemisk lupus erythematosus hæmaturi, nyreinsufficiens nocturia erektil dysfunktion 42

43 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet * Meget almindelig reaktioner på injektionsstedet (inklusive erytem på injektionstedet) Almindelig brystsmerter, ødem, Ikke almindelig inflammation Undersøgelser* Almindelig forstyrrelser i koagulationssystemet og af blødning (inklusive forlænget aktiveret partiel tromboplastintid), Positiv auto-antistoftest (inklusive dobbeltstrenget DNA-antistof), forhøjet blodlactatdehydrogenase Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Almindelig nedsat helingsevne * yderligere information findes andre steder i punkt 4.3, 4.4 og 4.8 ** inklusive åben-label forlængelsesforsøg Reaktioner ved injektionsstedet I de pivotale kontrollerede forsøg havde 15% af de patienter, som blev behandlet med Humira, reaktioner ved injektionsstedet (erythem og/eller kløe, blødning, smerter eller hævelse) sammenlignet med 9% af de patienter, som fik placebo eller aktiv kontrol. Reaktioner ved injektionsstedet gjorde det normalt ikke nødvendigt at indstille behandlingen med lægemidlet. Infektioner I de pivotale kontrollerede forsøg var infektionshyppigheden 1,50 pr. patientår hos Humirabehandlede patienter og 1,42 pr. patientår hos placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter. Infektionerne var primært øvre luftvejsinfektioner, bronkitis, og urinvejsinfektioner. De fleste patienter fortsatte med Humira, efter infektionen var overstået. Incidensen af alvorlige infektioner var 0,03 pr. patientår hos Humira-behandlede patienter og 0,03 pr. patientår hos placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter. I kontrollerede og åbne forsøg med Humira blev der rapporteret alvorlige infektioner (herunder dødelige infektioner, som forekom sjældent), inklusive rapporter om tuberkulose (herunder miliærtuberkulose og ekstra-pulmonær tuberkulose) og invasive opportunistiske infektioner (f.eks. dissemineret eller ekstrapulmonal histoplasmose, blastomykose, kokcidioimykose, pneumocytis, candidiasis, aspergillose og listeriose). De fleste tuberkulosetilfælde forekom inden for de første otte måneder efter behandlingens påbegyndelse og kan skyldes udbrud af latent sygdom. Maligniteter og lymfeproliferative sygdomme Der blev ikke observeret nogen maligniteter hos 171 patienter med en eksposition på 192,5 patientår i et Humira-forsøg med juvenile idiopatisk artrit patienter. I de kontrollerede dele af de pivotale Humira-forsøg af mindst 12 ugers varighed hos patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artrit, psoriasis artrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis blev der observeret maligniteter, fraset lymfomer eller ikke-melanom hudkræft, med en hyppighed (95 % konfidensinterval) på 6,6 (4,0-10,8) pr patientår bandt Humirabehandlede patienter mod en hyppighed på 4,2 (1,8-10,1) pr patientår blandt 2247 kontrolpatienter (gennemsnitlig varighed af behandlingen var 5,6 måneder for Humira og 4,0 måneder for de kontro-lbehandlede patienter). Hyppigheden (95 % konfidensinterval) af ikke-melanom hudkræft var 9,9 (6,6-14,8) pr patientår blandt Humira-behandlede patienter og 2,5 (0,8-7,9) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Hos disse hudkræfttilfælde forekom planocellulært 43

44 karcinom med en hyppighed (95 % konfidensinterval) på 2,5 (1,1-5,5) pr patientår blandt de Humira-behandlede patienter og 0,8 (0,1-6,0) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Hyppigheden (95 % konfidensinterval) af lymfomer var 0,8 (0,2-3,3) pr patientår blandt de Humira-behandlede patienter og 0,8 (0,1-6,1) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Når de kontrollerede dele af disse forsøg og igangværende åbne opfølgningsforsøg kombineres med en gennemsnitlig varighed på omkring 3,4 år, inklusive patienter og over patientårs behandling, er den observerede hyppighed af maligniteter, fraset lymfomer og ikke-melanom hudkræft, cirka 9,2 pr patient år. Den fundne hyppighed af ikke-melanom hudkræft er cirka 9,9 pr patientår og den fundne hyppighed af lymfomer er cirka 1,2 pr patientår. Der er ved post-marketing erfaring fra januar 2003, hovedsageligt hos patienter med reumatoid artrit rapporteret en hyppighed af andre maligniteter end lymfomer og ikke-melanom hudkræft på cirka 1,7 pr patientår. Den rapporterede hyppighed af ikke-melanom hudkræft og lymfomer er henholdsvis cirka 0,2 og 0,4 pr patientår (se pkt. 4.4). Post-marketing er der rapporteret om sjældne tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom hos patienter i behandling med adalimumab (se punk 4.4). Autoantistoffer Patienter fik testet serumprøver for autoantistoffer på forskellige tidspunkter i reumatoid artrit forsøgne I-V. I disse havde 11,9% af de Humira-behandlede patienter og 8,1% af de placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter med negative antinukleære antistoftitere ved baseline positive titere efter 24 uger. To patienter ud af 3.441, som blev behandlet med Humira i alle reumatoid artrit og psoriasisartrit forsøg, udviklede kliniske tegn, der tydede på et nyopstået lupuslignende syndrom. Patienternes tilstand forbedredes efter ophør med behandlingen. Ingen patienter udviklede lupus nefrit eller symptomer i centralnervesystemet. Forhøjelse af leverenzymer Reumatoid artrit-forsøg: I de kontrollerede kliniske reumatoid artrit-forsøg (RA-forsøg I-IV) var forhøjelsen i ALAT-værdierne hos patienter behandlet med adalimumab og placebo ens. Hos patienter med tidlig reumatoid artrit (sygdomsvarighed på mindre end 3 år) (RA-forsøg V) forekom forhøjede ALAT-værdier oftere i kombinationsarmen (Humira/methotrexat) end i methotrexat-monoterapiarmen eller Humira-monoterapiarmen. I JIA-forsøget var de få transaminase-stigninger små og ens hos placebo- og adalimumab-eksponerede patienter, og de fleste forekom i kombination med methotrexat. Psoriasisartritforsøg: Forhøjede ALAT-værdier forekom oftere hos patienter med psoriasisartrit (Psaforsøg I-II) end hos patienter med reumatoid artrit i kliniske forsøg. I alle reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit og psoriasisartrit forsøg var patienter med forhøjede ALAT-værdier asymptomatiske, og i de fleste tilfælde var forhøjelserne forbigående og forsvandt ved fortsat behandling. Kliniske forsøg med Crohns sygdom: i kontrollererde kliniske forsøg var forhøjelse af ALAT sammenlignelig hos patienter, der modtog adalimumab eller placebo. Kliniske forsøg for psoriasis: Forhøjelsen af ALAT var sammenlignelig hos patienter, der modtog adalimumab eller placebo i de kontrollerede kliniske forsøg for psoriasis. 44

45 Yderligere bivirkninger fra overvågning efter markedsføring og kliniske fase IV-forsøg I tabel 2 ses de yderligere bivirkninger, som er rapporteret fra overvågning efter markedsføring eller kliniske fase IV-forsøg: Tabel 2 Uønskede virkninger i overvågning efter markedsføring og kliniske fase IV-forsøg Systemorganklasse Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme diverticulitis Benigne, maligne og uspecificerede tumorer hepatosplenisk T-celle lymfom; leukæmi (inkl. cyster og polypper)* Immunsystemet* Nervesystemet* Hjerte Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen* Lever og galdeveje* Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv anafylaksi demyeliniserende sygdomme (f.eks. opticus neuritis, Guillain-Barré syndrom), cerebrovaskulært attak myokardieinfarkt lungeemboli pleuraeffusion perforering af tarmen reaktivering af hepatitis B kutan vaskulitis, Stevens-Johnson syndrom, angioødem, nye udbrud eller forværring af psoriasis (herunder palmoplantar pustuløs psoriasis), erythema multiforme, alopeci lupus-lignende syndrom * yderligere information findes andre steder i punkt 4.3, 4.4 og Overdosering Der blev ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet i kliniske undersøgelser. Det højeste dosisniveau, som er evalueret, har været adskillige intravenøse doser på 10 mg/kg, hvilket er næsten 15 gange den anbefalede dosis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva. ATC-kode: L04AB04 Virkningsmekanisme Adalimumab binder specifikt til TNF og neutraliserer dennes biologiske funktion ved at blokere dens interaktion med celleoverflade-tnf-receptorerne p55 og p75. Adalimumab modulerer også de biologiske responser, som induceres eller reguleres af TNF, herunder ændringer i niveauerne af de adhæsionsmolekyler, som er ansvarlige for leukocytmigrationen (ELAM- 1, VCAM-1 og ICAM-1 med en IC 50 på 0,1-0,2 nm).). 45

46 Farmakodynamiske virkninger Efter behandling med Humira blev der hos patienter med reumatoid artrit observeret et hurtigt fald i niveauet af inflammatoriske akutfasereaktanter (C-reaktivt protein (CRP) og erytrocytsænkningshastighed (ESR)) og serumcytokiner (IL-6) sammenholdt med baseline. Serumniveauer af matrixmetalloproteinaser (MMP-1 og MMP-3), som forårsager vævsomdannelse, der er ansvarlig for bruskdestruktionen, var også nedsatte efter Humira-administration. Hæmatologiske tegn på kronisk inflammation forbedredes sædvanligvis hos patienter behandlet med Humira. Hos patienter med Crohns sygdom sås endvidere et hurtigt fald i CRP niveau samt en reduktion i antallet af celler med ekspression af inflammatoriske markørere i colon, inklusive en betydelig reduktion i antallet af celler med TNFα-ekspression. Endoskopiske undersøgelser af tarmslimhinden har vist tegn på heling af slimhinden hos patienter, som blevet behandlet med adalimumab. Et hurtigt fald i CRP-niveau blev også observeret hos patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit. Kliniske forsøg Reumatoid artrit Humira er vurderet hos mere end patienter i de kliniske reumatoid artrit forsøg. Nogle patienter blev behandlet i op til 60 måneder. Humiras virkning og bivirkningsprofil ved behandling af reumatoid artrit blev vurderet i fem randomiserede, dobbeltblindede og velkontrollerede forsøg. RA-forsøg I evaluerede 271 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, hvor behandling var mislykket med mindst ét sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel, hvor methotrexat i doser på 12,5 til 25 mg (10 mg ved methotrexat-intolerans) hver uge havde haft utilstrækkelig effekt, og hvor methotrexat-dosen forblev konstant på 10 til 25 mg hver uge. Doser på 20, 40 eller 80 mg Humira eller placebo blev givet hver anden uge i 24 uger. RA-forsøg II evaluerede 544 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, hvor behandling var mislykket med mindst ét sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel. Doser på 20 eller 40 mg Humira blev givet ved subkutan injektion hver anden uge med placebo i de øvrige uger eller hver uge i 26 uger; placebo blev givet hver uge i samme periode. Ingen andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler blev tilladt. RA-forsøg III evaluerede 619 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, som havde haft et ikke-effektivt respons på methotrexat i doser på 12,5 til 25 mg eller som var intolerante over for 10 mg methotrexat hver uge. Der var tre grupper i dette forsøg. Den første fik placeboinjektioner hver uge i 52 uger. Den anden fik 20 mg Humira hver uge i 52 uger. Den tredje gruppe fik 40 mg Humira hver anden uge og placeboinjektioner i de øvrige uger. Derefter blev patienterne optaget i et åbent forlængelsesforsøg hvor 40 mg Humira blev administreret hver anden uge I op til 60 måneder. RA-forsøg IV vurderede primært sikkerheden hos 636 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit. Det var tilladt for patienterne at være enten fri for sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel eller at forblive i deres allerede eksisterende reumatologiske terapi, forudsat at terapien havde været stabil i mindst 28 dage. Disse terapier omfatter methotrexat, leflunomid, hydrozychloroquine, sulfasalazin og/eller guldsalte. Patienterne blev randomiseret til 40 mg Humira eller placebo hver anden uge i 24 uger. RA-forsøg V vurderede 799 methotrexat-naive voksne patienter med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit i tidligt stadium (gennemsnitlig sygdomsvarighed på mindre end 9 måneder). Dette forsøg vurderede virkningen af Humira 40 mg hver anden uge/methotrexat-kombinationsterapi, 46

47 Humira monoterapi 40 mg hver anden uge og methotrexat-monoterapi med hensyn til reduktion af tegn, symptomer og hastigheden af progressionen af ledskader ved reumatoid artrit i 104 uger. Det primære end-point i RA-forsøg I, II og III og det sekundære end-point i RA-forsøg IV var den procentdel af patienter, som fik ACR 20-respons i uge 24 eller 26. Det primære end-point i RA-forsøg V var procentdelen af patienter, som opnåede et ACR 50 respons i uge 52. Forsøgne III og V havde yderligere primære end-points i uge 52 med forsinket sygdomsprogression (bestemt ud fra røntgenresultater). RA-forsøg III havde også et primært end-point, som var ændringer i livskvalitet. ACR respons Den procent af Humira-behandlede patienter, der fik ACR 20-, 50- og 70-respons, var konsistent mellem RA-forsøg I, II og III. Resultaterne for 40 mg hver anden uge er opstillet i tabel 3. Tabel 3 ACR-respons i placebokontrollerede forsøg (Procent af patienter) Respons RA-forsøg I a ** RA-forsøg II a ** RA-forsøg III a ** Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 måneder 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 måneder NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 måneder 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 måneder NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 måneder 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 måneder NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA-forsøg I efter 24 uger, RA-forsøg II efter 26 uger og RA-forsøg III efter 24 og 52 uger b 40 mg Humira givet hver anden uge c MTX = methotrexat **p < 0,01, Humira over for placebo I RA-forsøg I-IV forbedredes alle individuelle komponenter af ACR-responskriterierne (antal af ømme og hævede led, læge- og patientvurderinger af sygdomsaktivitet og smerter, fysisk funktionsevneindeksværdier (HAQ) og CRP (mg/dl)-værdier) efter 24 eller 26 uger sammenlignet med placebo. I RA-forsøg III holdt disse forbedringer sig i 52 uger. I tillæg hertil blev behandlingseffekt bedømt ved ACR-respons opretholdt hos størstedelen af patienterne, som blev fulgt i det åbne forlængelsesforsøg til uge 104. Der var 114 ud af 207 patienter, som fortsatte med Humira 40 mg hver anden uge i 60 måneder. Blandt disse havde 86, 72 og 41 patienter ACR response på henholdvis 20/50/70 ved 60 måneder I RA-forsøg IV var ACR 20-respons for patienter behandlet med Humira plus standardpleje statistisk signifikant bedre end for patienter behandlet med placebo plus standardpleje (p < 0,001). I RA-forsøgne I-IV opnåede Humira-behandlede patienter statistisk signifikant ACR 20- og 50- respons sammenlignet med placebo allerede én til to uger efter behandlingsstart. I RA-forsøg V med patienter med reumatoid artrit på et tidligt stadium, som var methotrexat-naive, førte kombinationsbehandlingen med Humira og methotrexat til hurtigere og signifikant større ACR respons end methotrexat-monoterapi og Humira-monoterapi i uge 52, og effekten blev opretholdt i 104 uger (se tabel 4). 47

48 Respons MTX n=257 Tabel 4 ACR Respons i RA-førsøg V (Procentdel af patienter) Humira n=274 Humira/MTX n=268 p-værdi a p-værdi b p-værdi c ACR 20 Uge 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Uge ,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50 Uge 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Uge ,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 Uge 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Uge ,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-værdi for den parvise sammenligning af methotrexat-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationeterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test. b p-værdi for den parvise sammenligning af Humira-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test c p-værdi for den parvise sammenligning af Humira-monoterapi og methotrexat-monoterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test I uge 52 opnåede 42,9% af patienterne, som fik Humira/methotrexat-kombinationsterapi, klinisk remission (DAS28 < 2,6) sammenlignet med 20,6 % af patienterne, som fik methotrexat-monoterapi og 23,4% af patienterne, som fik Humira-monoterapi. Humira/methotrexat-kombinationsterapi var klinisk og statistisk bedre end methotrexat-monoterapi (p<0,001) og Humira-monoterapi (p<0,001) i opnåelsen af lav sygdomstilstand hos patienter med nylig diagnosticeret moderat til alvorlig reumatoid artrit. Responset i de to monoterapi-arme var ens (p=0,447). Radiografisk respons I RA-forsøg III, hvor de Humira-behandlede patienter havde haft reumatoid artrit gennemsnitlig i 11 år, blev den strukturelle ødelæggelse af leddene vurderet radiografisk og udtrykt som ændringer i modificeret Total Sharp Score (TSS) og dennes delkomponenter, erosionsscore og ledspalteforsnævring (JSN). Der blev observeret en significant mindre radiografisk progression hos Humira-/methotrexat- patienter end hos patienter som alene fik methotrexat efter 6 måneder og 12 måneder (se Tabel 5). Data fra det åbne forlængelsesforsøg indikerer, at reduktionen i hastigheden af progression af strukturel ødelæggelse opretholdes i 60 måneder i en delmængde af patienterne. 113/127 patienter, der oprindeligt blev behandlet med 40 mg Humira hver anden uge, blev radiografisk evalueret ved 5 år. Blandt disse viste 66 patienter ingen af progression af strukturel ødelæggelse defineret som ændring af TSS på nul eller mindre. Tabel 5 Gennemsnitlige radiografiske ændringer gennem 12 måneder i RA-forsøg III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg hver anden uge Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% konfidensinterval b ) p-værdi Total Sharp Score 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) < 0,001 c Erosion score 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) < 0,001 JSN d score 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002 a methotrexat b 95% Konfidensintervaller for forskellen i ændring af score mellem methotrexat og Humira. c Baseret på ranganalyse d Ledspalteforsnævring 48

49 I RA-forsøg V blev strukturel ledskade vurderet radiografisk og udtrykt som ændringer i modificeret Total Sharp Score (se tabel 6). Tabel 6 Gennemsnitlige radiografiske ændringer i uge 52 i RA-forsøg V MTX Humira Humira/MTX n=257 n=274 n=268 p-værdi a p-værdi b p-værdi c (95% konfidens- (95% konfidens- (95% konfidensinterval) interval) interval) Total Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Score Erosion score 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 JSN score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a p-værdien for den parvise sammenligning af methotrexat-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsbehandling ved anvendelse af Mann-Whitney U test. b p-værdien for den parvise sammenligning af Humira monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsbehandling ved anvendelse af Mann-Whitney U test c p-værdien for den parvise sammenligning af Humira monoterapi og methotrexat- monoterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test Efter henholdsvis 52 ugers og 104 ugers behandling, var procentdelen af patienter uden progression (ændring fra baseline i modificeret Total Sharp Score 0,5) signifikant højere med Humira/methotrexat-kombinationsterapi (henholdsvis 63,8% og 61,2%) sammenlignet med methotrexat-monoterapi (henholdsvis 37,4% og 33,5%, p<0,001) og Humira monoterapi (henholdsvis 50,7%, p<0,002 og 44,5%, p<0,001). Livskvalitet og fysisk funktion Helbredsrelateret livskvalitet og fysisk funktion blev evalueret ud fra et fysisk funktionsevneindeks fra Health Assessment Questionnaire (HAQ) i de fire originale adækvate og velkontrollerede forsøg, som var et allerede specificeret primært end-point ved uge 52 i RA-forsøg III. Alle doser/skemaer for Humira i alle fire forsøg viste statistisk signifikant større forbedring ifølge HAQ s fysiske funktionsevneindeks fra baseline til 6. måned sammenlignet med placebo, og i RA-forsøg III blev det samme set efter 52 uger. Resultater fra Short Form Health Survey (SF 36) for alle doser/skemaer for Humira i alle fire forsøg understøtter disse resultater med statistisk signifikant værdi for physical component summary (PCS) såvel som med statistisk signifikant værdi for smerte- og vitalitetsområde for 40 mg dosering hver anden uge. Et statistisk signifikant fald i værdierne for træthed, målt ved funktionel vurdering af kronisk sygdomsbehandling (FACIT), blev set i alle tre forsøg (RA-forsøg I, III, IV). I RA-forsøg III blev forbedringer i fysisk funktion opretholdt gennem 260 uger (60 måneder) med åben behandling. Forbedring af livskvalitet blev målt op til uge 156 (36 måneder) og forbedringen blev opretholdt gennem hele denne tidsperiode. I RA-forsøg V var forbedringen i HAQ funktionsevneindeks og den fysiske komponent fra SF 36 større (p<0,001) for Humira/methotrexat-kombinationsterapi end for methotrexat-monoterapi og Humira-monoterapi efter 52 uger. Effekten blev opretholdt i 104 uger. Polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis (JIA) Sikkerheden og virkningen af Humira blev vurderet i et multicenter-, randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppeforsøg hos 171 børn (4-17 år) med polyartikulær JIA. I den åbne indkøringsfase blev patienterne stratificeret i to grupper MTX-behandlede (methotrexat-behandlede) og ikke-mtxbehandlede. Patienter i stratummet af ikke-mtx-behandlede var enten aldrig blevet behandlet med MTX eller havde fået seponeret MTX mindst to uger før administration af forsøgslægemidlet. Patienterne fortsatte på faste doser NSAID er og/eller prednison ( 0,2 mg/kg/dag eller maksimalt 49

50 10 mg/dag) I den åbne indkøringsfase fik alle patienter 24 mg/m 2 op til et maksimum på 40 mg Humira hver anden uge i 16 uger. Fordelingen af patienter i henhold til alder samt modtaget minimums-, median- og maksimumsdosis i den åbne indkøringsfase er angivet i tabel 7. Tabel 7 Fordelingen af patienter i henhold alder og modtaget adalimumab-dosis i den åbne indkøringsfase Aldersgruppe Antal patienter ved baseline n (%) Minimums-, median- og maksimumsdosis 4-7 år 31 (18,1) 10, 20 og 25 mg 8-12 år 71 (41,5) 20, 25 og 40 mg år 69 (40,4) 25, 40 og 40 mg Patienter, der udviste et pædiatrisk ACR 30-respons ved uge 16, var egnede til randomisering i den dobbeltblindede fase og fik enten Humira 24 mg/m 2 op til et maksimum på 40 mg eller placebo hver anden uge i yderligere 32 uger eller indtil opblussen af sygdommen. Kriterier for opblussen af sygdommen blev defineret som en forværring på 30 % i forhold til baseline af 3 ud af 6 pædiatriske ACR-hovedkriterier, 2 aktive led samt en forbedring på > 30 % af ikke flere end 1 ud af de 6 kriterier. Efter 32 uger eller ved opblussen af sygdommen var patienterne egnede til inklusion i den åbne forlængelsesfase. Tabel 8 Pædiatriske ACR-responser i JIA-forsøget Stratum MTX Uden MTX Fase Åben indkøringsfase uge 16 Pædiatrisk ACR 30- respons (n/n) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86) Dobbeltblindet Humira (n = 38) Placebo (n = 37) Humira (n = 30) Placebo (n = 28) Opblussen af sygdom i slutningen af de 32 uger a (n/n) Mediantid til opblussen af sygdom 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37) b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28) c > 32 uger 20 uger > 32 uger 14 uger a Pædiatriske ACR 30/50/70-responser ved uge 48 er signifikant bedre end responserne for placebobehandlede patienter b p = 0,015 c p = 0,031 Blandt de patienter, som responderede ved uge 16 (n=144), blev de pædiatriske ACR 30/50/70/90- responser opretholdt i op til to år i den åbne forlængelsesfase hos dem, der fik Humira gennem hele forsøget. Det samlede respons var generelt bedre og færre patienter udviklede antistoffer, når de blev behandlet med kombinationen af Humira og MTX sammenlignet med Humira alene. I betragtning af disse resultater anbefales Humira til anvendelse i kombination med MTX og til anvendelse som monoterapi til patienter, som ikke egner sig til behandling med MTX (se afsnit 4.2). Psoriasisartrit 50

51 Humira givet i doser af 40 mg hver anden uge blev undersøgt hos patienter med moderat til alvorlig aktiv psoriasisartrit i to placebokontrollerede forsøg, PsA-forsøgne I og II. I PsA-forsøg I blev 313 voksne patienter, som havde et utilstrækkeligt respons over for nonsteroid anti-inflammatorisk behandling, behandlet i 24 uger, af disse patienter tog ca. 50% methorexate. I PsA-forsøg II blev 100 patienter, som havde utilstrækkelig respons over for DMARD-terapi, behandlet i 12 uger. Efter afslutningen af begge forsøg blev 383 patienter inkluderet i et åbent forlængelsesforsøg, hvor 40 mg Humira blev administreret hver anden uge. Der foreligger utilstrækkelig evidens for virkningen af Humira hos patienter med ankyloserende spondylitis-lignende psoriasis arthropati, da kun få patienter er blevet undersøgt. Tabel 9 ACR respons i placebokontrollerede psoriasisartrit forsøg (Procentdel af patienter) Respons Placebo N=162 PsA-forsøg I Humira N=151 Placebo N=49 PsA-forsøg II Humira N=51 ACR 20 Uge 12 14% 58% *** 16% 39% * Uge 24 15% 57% *** N/A N/A ACR 50 Uge 12 4% 36% *** 2% 25% *** Uge 24 6% 39% *** N/A N/A ACR 70 Uge 12 1% 20% *** 0% 14% * Uge 24 1% 23% *** N/A N/A *** p<0,001 for alle sammenligninger mellem Humira og placebo * p<0,05 for alle sammenligninger mellem Humira og placebo N/A not applicable ACR respons i PsA-forsøg I var det samme med og uden methotrexat-kombinationsbehandling. ACR-respons blev opretholdt i det åbne forlængelsesforsøg i op til 136 uger. De radiografiske ændringer blev evalueret i psoriasisartrit-forsøgene. Der blev taget røntgenbilleder af hænder, håndled og fødder ved baseline og uge 24 i den dobbeltblindede periode, hvor patienterne fik Humira eller placebo, og ved uge 48, hvor alle patienterne fik åben Humira. Der blev anvendt en modificeret total Sharp-score (mtss), som medtog de distale interfalangealled (dvs. ikke identisk med den TSS, som anvendes til reumatoid artritis). Behandling med Humira reducerede den udviklingshastighed, hvormed de perifere led destrueredes, sammenlignet med behandling med placebo som målt ved ændring i forhold til baseline i mtss (gennemsnit + SD) 0,8 ± 2,5 i placebogruppen (ved uge 24) sammenlignet med 0,0 ±1,9; (p<0,001). i Humira-gruppen (ved uge 48). Af de forsøgspersoner, som blev behandlet med Humira uden at vise radiografisk progression fra baseline til uge 48 (n=102), viste 84 % fortsat ingen radiografisk progression i løbet af de 144 ugers behandling. Patienter, der blev behandlet med Humira, viste en statistisk signifikant forbedring i den fysiske funktion, som målt ved hjælp af HAQ og Short Form Health Survey (SF 36), sammenlignet med placebo ved uge 24. Den forbedrede fysiske funktion fortsatte i den åbne forlængelse frem til uge 136. Ankyloserende spondylitis Humira 40 mg hver anden uge blev undersøgt i to randomiserede, 24 ugers dobbelt-blinde placebokontrollerede forsøg med 393 patienter med aktiv ankyloserende spondylitis (gennemsnits score ved 51

52 baseline for sygdomsaktivitet [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] var 6,3 i alle grupper), som ikke havde responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Nioghalvfjerds (20,1%) af patienterne blev samtidigt behandlet med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, og 37 (9,4 %) af patienterne med glukokortikoider. Den blindede periode blev efterfulgt af en åben periode, hvor patienterne modtog Humira 40 mg hver anden uge subkutant i op til yderligere 28 uger. Forsøgspersoner (n=215, 54,7%), som ikke opnåede ASAS 20 ved uge 12, eller 16 eller 20 fik tidligere adgang til åben adalimumab 40 mg subkutant hver anden uge og blev efterfølgende behandlet som non-respondere i de dobbeltblindede statistiske analyser. I det største AS-forsøg I med 315 patienter, viste resultaterne statistisk signifikant forbedring af tegn og symptomer på ankyloserende spondylitis hos patienter behandlet med Humira sammenlignet med placebo. Første signifikante respons blev observeret ved uge 2 og blev opretholdt frem til uge 24 (Tabel 10). Tabel 10 - Effekt respons i placebo-kontrolleret AS forsøg forsøg I Reduktion af tegn og symptomer Respons Placebo N=107 Humira N=208 ASAS a 20 Uge 2 16% 42%*** Uge 12 21% 58%*** Uge 24 19% 51%*** ASAS 50 Uge 2 3% 16%*** Uge 12 10% 38%*** Uge 24 11% 35%*** ASAS 70 Uge 2 0% 7%** Uge 12 5% 23%*** Uge 24 8% 24%*** BASDAI b 50 Uge 2 4% 20%*** Uge 12 16% 45%*** Uge 24 15% 42%*** ***,** Statistisk signifikant på<0,001, <0,01 for alle sammenligning mellem Humira og placebo ved uge 2, 12 og 24 a Assessment in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Patienter i behandling med Humira havde signifikant større forbedringer ved uge 12, som blev opretholdt frem til uge 24, i både SF36 og ankyloserende spondylitis livskvalitetsspørgeskema (ASQoL). Lignende tendenser (ikke alle statistisk signifikante) blev set i det mindre, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede AS-forsøg II på 82 voksne patienter med aktiv ankyloserende spondylitis. Crohns sygdom Sikkerhed og effekt af Humira er undersøgt i randomiserede, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede forsøg i over patienter med moderat til svær aktiv Crohns sygdom (Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI) 220 og 450). Af de tilmeldte patienter blev 524 (32%) defineret som havende en svær sygdom (CDAI score > 300 og samtidig kortikosteroid og/eller immunosuppresiva) 52

53 svarende til populationen defineret i indikationen (se pkt. 4.1). Samtidige faste doser af aminosalicylater, kortikosteroider, og/eller immunmodulerende-midler var tilladt, og 80 % af patienterne fortsatte med at modtage mindst et af disse lægemidler. Induktion af klinisk remission (defineret som CDAI < 150) blev undersøgt i to forsøg, CD-forsøg I (CLASSIC I) og CD-forsøg II (GAIN). In CD-forsøg I, blev 299 TNF-antagonist-naive patienter randomiseret til en af fire behandlingsgrupper; placebo i uge 0 og 2, 160 mg Humira i uge 0 og 80 mg i uge 2, 80 mg i uge 0 og 40 mg i uge 2, og 40 mg i uge 0 og 20 mg i uge 2. I CD-forsøg II, blev 325 patienter, der ikke længere responderede eller var intolerante over for infliximab, randomiseret til at modtage enten 160 mg Humira i uge 0 og 80 mg i uge 2 eller placebo i uge 0 og 2. De oprindelige non-responders blev ekskluderet fra forsøgene, og derfor blev disse patienter ikke yderligere undersøgt. Vedligeholdelse af klinisk remission blev undersøgt i CD-forsøg III (CHARM). I CD-forsøg III modtog 854 patienter open-label 80 mg i uge 0 og 40 mg i uge 2. Ved uge 4 blev patienterne randomiseret til 40 mg hver anden uge, 40 mg hver uge, eller placebo gennem hele forsøgsforløbet på 56 uger. Patienter i klinisk respons (nedgang i CDAI 70) i uge 4 blev stratificeret og analyseret adskilt fra dem, som ikke havde klinisk respons ved uge 4. Nedtrapning af kortikosteroid var tilladt efter uge 8. Tabel 11 viser rater for induktion af remission og respons i CD-forsøg I og CD-forsøg II. Table 11 Induktion af klinisk remission og respons (Procent af patienterne) CD-ForsøgI I: Infliximab naive patienter Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76 CD-ForsøgII: Infliximab erfarne patienter Placebo N=166 Humira 160/80 mg N=159 Uge 4 Klinisk remission 12% 24% 36% * 7% 21% * Klinisk respons (CR- 100) 24% 37% 49% ** 25% 38% ** Alle p-værdier er parvise sammenligninger af forholdet for Humira vs. placebo * p<0,001 ** p<0,01 Lignende remissions-rater sås for 160/80 mg og 80/40 mg induktionsregimerne ved uge 8, mens bivirkninger oftere sås i gruppen med 160/80 mg. I CD-forsøg III var 58% (499/854) af patienterne i klinisk respons i uge 4 og blev vurderet i den primære analyse. Blandt patienter med klinisk respons i uge 4 havde 48% tidligere været eksponeret for anden anti-tnf-behandling. Vedligeholdelse af remission- og respons-raterne er vist i Tabel 12. Raterne for klinisk remission forblev forholdvis konstante uanset tidligere TNF-antagonisteksposition. I uge 56 var sygdomsrelaterede indlæggelser og antallet af operationer reduceret statistisk signifikant med adalimumab sammenlignet med placebo. 53

54 Tabel 12 Vedligeholdelse af klinisk remission og respons (Procent af patienterne) Placebo 40 mg Humira hver anden uge 40 mg Humira hver uge Uge 26 N=170 N=172 N=157 Klinisk remission 17% 40%* 47%* Klinisk respons (CR-100) 27% 52%* 52%* Patienter i steroid-fri remission i 90 dage a 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** Uge 56 N=170 N=172 N=157 Klinisk remission 12% 36%* 41%* Klinisk respons (CR-100) 17% 41%* 48%* Patienter i steroid-fri remission i 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** 90 dage a * p<0,001 for Humira vs. placebo parvise sammenligninger af forholdet ** p<0,02 for Humira vs. placebo parvise sammenligninger af forholdet a Af dem som modtog kortikosteroider ved baseline Blandt de patienter, som ikke havde respons i uge 4, responderede 43 % af patienterne i Humira vedligeholdelsesbehandling ved uge 12 sammenlignet med 30 % af patienter i placebogruppen. Disse resultater tyder på, at nogle patienter, som ikke har responderet ved uge 4, har fordel af fortsat vedligeholdelsesbehandling til og med uge 12. Behandling længere end uge 12 resulterede ikke i signifikant flere respondere (se pkt. 4.2). 117/276 patienter fra CD-forsøg I og 272/777 patienter fra CD-forsøg II og III blev fulgt gennem mindst 3 års åben-label adalimumab-behandling. Henholdsvis 88 og 189 patienter forsatte med at være i klinisk remission. Klinisk respons (CR-100) blev fastholdt hos henholdvis 102 og 233 patienter. Livskvalitet I CD-forsøg I og CD-forsøg II, blev der opnået statistisk signifikante forbedringer i total score i det sygdoms-specifikke tarm-sygdoms-spørgeskema (IBDQ) ved uge 4 for patienter randomiseret til Humira 80/40 mg og 160/80 mg sammenlignet med placebo, og i CD-forsøg III blev det set ved uge 26 og 56, såvel som blandt den adalimumab-behandlede-grupper sammenlignet med placebo-gruppen. Psoriasis Humiras sikkerhed og effekt blev undersøgt hos voksne patienter med kronisk plaque-psoriasis ( 10% BSA-involveret og Psoriasis-Area- og Severity-Index (PASI) 12 eller 10), som var kandidater til systemisk behandling eller lysbehandling i randomiserede, dobbelt-blinde forsøg. 73% af patienterne i Psoriasis Forsøg I og II havde tidligere modtaget systemisk behandling eller lysbehandling. I Psoriasis Forsøg (REVEAL) blev 1212 patienter evalueret i tre behandlingsperioder. I periode A, modtog patienterne placebo eller Humira i en startdosis på 80 mg efterfulgt af 40 mg hver anden uge med start en uge efter den første dosis. Efter 16 ugers behandling, indgik patienterne, der havde opnået mindst et PASI-75-respons (PASI-score forbedring på mindst 75% i forhold til baseline), over i periode B og modtog åben 40 mg Humira hver anden uge. Patienter, der vedligeholdt PASI-75- respons ved uge 33, og som oprindeligt var randomiseret til aktiv behandling i periode A, blev randomiseret igen i periode C til at modtage 40 mg Humira hver anden uge eller placebo i yderligere 19 uger. På tværs af alle behandlingsgrupper, var den gennemsnitlige baseline PASI-score 18,9 og baseline Physician s Global Assessment (PGA) score fordelt fra moderat (53% af de inkluderede patienter) til alvorlig (41%) til meget alvorlig (6%). 54

55 I Psoriasis Forsøg II (CHAMPION) blev Humiras effekt og sikkerhed sammenlignet med methotrexat og placebo hos 271 patienter. Patienterne fik placebo, en startdosis på 7,5 mg methotrexat, og derefter steg dosis op til uge 12, med en maksimum-dosis på 25 mg, eller en startdosis på 80 mg Humira efterfulgt af 40 mg hver anden uge (med start en uge efter den første dosis) i 16 uger. Der er ingen tilgængelig dokumentation, som sammenligner Humira og methotrexat i mere end 16 ugers behandling. Patienter, som modtog methotrexat, som opnåede en PASI-50-respons ved uge 8 og/eller 12, fik ikke yderligere forøget dosis. På tværs af alle behandlingsgrupper, var den gennemsnitlige baseline PASI-score 19,7 og baseline PGA-score fordelte sig fra mild (<1%) til moderat (48%) til alvorlig (46%) til meget alvorlig (6%). I Psoriasis Forsøg I og II, var det primære endpoint den del af patienterne, som opnåede en PASI-75- respons fra baseline ved uge 16 (se Tabel 13 og 14). Tabel 13 Ps Forsøg I (REVEAL) Resultater af effekt ved uge 16 Placebo N=398 N (%) Humira 40 mg hver anden uge N=814 n (%) PASI 75 a 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI (0,8) 163 (20,0) b PGA: Klar/minimal 17 (4,3) 506 (62,2) b a Procent af patienterne, som opnåede PASI75 respons beregnet med center-tilnærmet hyppighed b p<0.001, Humira vs. placebo Tabel 14 Ps Forsøg II (CHAMPION) Resultater af effekt ved uge 16 Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Humira 40 mg hver anden uge N=108 n (%) PASI (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b Klar/minimal a p<0.001 Humira vs. placebo b p<0.001 Humira vs. methotrexat c p<0.01 Humira vs. placebo d p<0.05 Humira vs. methotrexat I Psoriasis Forsøg I, oplevede 28% af patienterne, som responderede på PASI-75, tab af tilstrækkeligt respons (PASI-score efter uge 33 og ved eller før uge 52, som resulterede i en <PASI-50-respons i forhold til baseline med en stigning på minimum 6-point i PASI-score i forhold til uge 33). Patienterne blev genrandomiseret til placebo ved uge 33 sammenlignet med 5%, som fortsatte på Humira, p< 0, % (25/66) og 55% (36/66) af patienterne, som mistede tilstrækkeligt respons efter genrandomisering til placebo, som derefter blev optaget i det åbne forlængelsesforsøg, genvandt PASI-75-respons efter henholdsvis 12 og 24 ugers genbehandling. Der blev vist signifikante forbedringer i DLQI (Dermatology Life Quality Index) ved uge 16 fra baseline sammenlignet med placebo (Forsøg I og II) og MTX (Forsøg II). I Forsøg I, var der også signifikante forbedringer i den fysiske og mentale komponent i den sammenfattede SF-36-score sammenlignet med placebo. 55

56 I et åbent forlængelsesforsøg, med patienter, hvis dosis blev trappet op fra 40 mg hver anden uge til 40 mg ugentligt på grund af PASI-respons under 50, og som blev evalueret 12 uger efter dosis-stigning, genvandt 59/243 (24,3%) af patienterne PASI-75-respons. Immunogenicitet Dannelse af adalimumab-antistoffer er forbundet med øget clearence og reduceret effekt af adalimumab. Der er ikke nogen tydelig sammenhæng mellem tilstedeværelse af antistoffer og forekomsten af bivirkninger. Patienterne i RA forsøg I, II og III blev testet på forskellige tidspunkter for anti-adalimumab antistoffer fra 6. til 12. måned. I de pivotale forsøg blev der identificeret anti-adalimumab-antistoffer hos 58/1.053 (5,5%) af de patienter, der blev behandlet med adalimumab, sammenlignet med 2/370 (0,5%) af de patienter, der fik placebo. Hos patienter, som ikke fik methotrexat samtidig, var incidensen 12,4% sammenlignet med 0,6%, når adalimumab blev givet i kombination med methotrexat. Hos patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis, blev der påvist antistoffer mod adalimumab hos 27/171 deltagere (15,8 %), der blev behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke fik samtidig methotrexat, var forekomsten 22/86 (25,6 %) sammenlignet med 5/85 (5,9 %), når adalimumab blev anvendt i tillæg til methotrexat. Hos patienter med psoriasis artrit blev der påvist anti-adalimumab antistoffer hos 38/376 patienter (10 %) behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke samtidig fik methotrexat, var forekomsten 13,5 % (24/178 patienter), sammenlignet med 7 % (14 ud af 198 patienter), når adalimumab blev anvendt som tillæg til methotrexat. Hos patienter med ankyloserende spondylitis blev der påvist anti-adalimumab antistoffer hos 17/204 patienter (8,3 %) behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke samtidig fik methotrexat, var forekomsten 16/185 (8,6 %), sammnelignet med 1/19 (5,3 %), når adalimumab blev anvendt som tillæg til methotrexat. Hos patienter med Crohns sygdom, blev der identificeret anti-adalimumab-antistoffer hos 7/269 individer (2,6%) behandlet med adalimumab. Der blev identificeret antistoffer mod adalimumab antistoffer hos 77/920 forsøgspersoner (8,4%) hos patienter med psoriasis, som blev behandlet med adalimumab i monoterapi. Eftersom immunogenicitetsanalyser er produktspecifikke, giver det ikke nogen mening at sammenligne antistofhyppigheden med andre produkter. 56

57 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter subkutan administration af en enkelt 40 mg dosis var absorption og distribution af adalimumab langsom, og maksimal serumkoncentration blev nået omkring 5 dage efter administration. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af adalimumab, estimeret ud fra tre forsøg efter en enkelt 40 mg subkutan dosis, var 64%. Efter enkeltvise intravenøse doser på mellem 0,25 og 10 mg/kg var koncentrationerne dosisrelaterede. Efter doser på 0,5 mg/kg (~ 40 mg) var clearance ml/time, fordelingsvolumen (V ss ) var mellem 5 og 6 liter, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var cirka to uger. Koncentrationen af adalimumab i synovialvæsken fra adskillige reumatoid artritpatienter målt i serum var 31 96%. Efter subkutan administration af 40 mg Humira hver anden uge hos voksne patienter med rheumatoid artrit (RA) var middel steady-state-koncentrationerne på henholdsvis cirka 5 μg/ml (uden kombination med methotrexat) og 8-9 μg/ml (i kombination med methotrexat). Adalimumab-niveauet i serum ved steady-state-lavpunktet blev forøget omtrent proportionalt med doser på 20, 40 og 80 mg ved subkutan dosering hver anden uge og hver uge. Efter administration af 24 mg/m 2 (op til et maksimum på 40 mg) subkutant hver anden uge til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit (JIA) var den gennemsnitligelaveste steady-state (værdier målt fra uge 20 til 48) serum-adalimumab-koncentration var 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 %CV) Humira monoterapi og 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) med samtidig methotrexat. Hos patienter med Crohns sygdom, blev der i induktionsperioden med induktionsregime på 80 mg Humira i uge 0 fulgt af 40 mg Humira i uge 2, opnået laveste serum-adalimumab koncentrationer på ca. 5, μg/ml. Ved et induktionsregime på 160 mg Humira i uge 0 fulgt af 80 mg Humira i uge 2 blev opnået laveste serum-adalimumab-koncentrationer på ca. 12 μg/ml i induktions-perioden. Gennemsnitlige steady-state laveste niveauer på omtrent 7 μg/ml blev set hos patienter med Crohns sygdom, som modtog vedligeholdelsesdosis på 40 mg Humira hver anden uge. Hos patienter med psoriasis var laveste gennemsnitlige-steady-state-koncentration 5 μg/ml ved behandling med adalimumab 40 mg i monoterapi hver anden uge. Farmakokinetiske populationsanalyser med data fra flere end 1300 RA patienter viste en tendens til en tilsyneladende højere clearance af adalimumab med stigende legemsvægt. Efter justering for vægtforskelle viste køn og alder sig kun at have minimal effekt på clearance af adalimumab. Serumniveauet i frit adalimumab (dvs. ikke bundet til anti-adalimumab-antistoffer, AAA) blev målt til at være lavere hos patienter med målbare anti-adalimumab-antistoffer. Humira er ikke undersøgt hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af forsøg af toksicitet efter enkeltdosering, gentagen dosistoksicitet og genotoksicitet. Et embryoføtalt udviklingstoksicitet-/perinatalt udviklingsforsøg foretaget på cynomolgusaber med 0,30 og 100 mg/kg (9-17 aber/gruppe) viste ingen tegn på fosterskader på grund af adalimumab. Hverken karcinogenicitetsforsøg eller standardvurdering af fertilitet og postnatal toksicitet blev udført med adalimumab, da der ikke findes passende modeller for et antistof med begrænset krydsreaktivitet over for gnaver-tnf og til udviklingen af neutraliserende antistoffer hos gnavere. 57

58 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdihydrogenphosphatdihydrat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 24 måneder 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 8 C). Må ikke nedfryses. Sprøjten opbevares i den ydre karton. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte (type 1-glas) til patientbrug: Pakninger af: 1 fyldt injektionssprøjte (0,8 ml steril opløsning) med 1 alkoholserviet i en blisterpakning. 2 fyldte injektionssprøjter (0,8 ml steril opløsning) med 2 alkoholservietter i en blisterpakning. 4 fyldte injektionssprøjter (0,8 ml steril opløsning) med 4 alkoholservietter i en blisterpakning. 6 fyldte injektionssprøjter (0,8 ml steril opløsning) med 6 alkoholservietter i en blisterpakning. Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres alle steder. 6.6 Regler for destruktion HUMIRA 40 mg opløsning til injektionsvæske indeholder ikke konserveringsmidler; derfor skal ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bortskaffes i overensstemmelse med lokale retningslinjer. 58

59 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 8 september DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN { MM/ÅÅÅÅ } 59

60 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte med beskyttelseshætte. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver fyldte 0,8 ml enkeltdosisinjektionssprøjte indeholder 40 mg adalimumab. Adalimumab er et rekombinant humant monoklonalt antistof fremstillet ved ekspression i ovarieceller fra kinesiske hamstre. Alle hjælpestoffer er anført under punkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, klar opløsning i fyldt injektionssprøjte med beskyttelseshætte. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Reumatoid artrit Humira i kombination med methotrexat er indiceret til: behandling af moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit hos voksne patienter, hvor responsen på sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, herunder methotrexat, har været utilstrækkelig. behandling af alvorlig, aktiv og progressiv reumatoid artrit hos voksne patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet med methotrexat. Humira kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerans over for methotrexat eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtsmæssig. Humira har vist sig at hæmme udviklingen af leddestruktion bedømt ved måling med røntgen og at forbedre den fysiske funktion, når det gives i kombination med methotrexat. Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Humira er i kombination med methotrexat indiceret til behandling af aktiv polyartikulær juvenil idiopatisk artrit hos unge fra 13 til 17 år, som har haft et utilstrækkeligt respons på en eller flere sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARDs). Humira kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerance over for methotrexat, eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtmæssig (se pkt 5.1). Psoriasisartrit Humira er indiceret til behandling af aktiv og progressiv psoriasisartrit hos voksne patienter, hvor responset på forudgående behandling med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler har været utilstrækkelig. Humira har vist sig at reducere den udviklingshastighed, hvormed de perifere led destrueres, bedømt ved måling med røntgen hos patienter med polyartikulære, symmetriske undertyper af sygdommen (se pkt. 5.1), og at forbedre den fysiske funktion. Ankyloserende spondylitis 60

61 Humira er indiceret til behandling af voksne med alvorlig aktiv ankyloserende spondylitis, som ikke har responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Crohns sygdom Humira er indiceret til behandling af svær, aktiv Crohns sygdom hos patienter, som på trods af en adækvat behandling med glukokortikoid og/eller et andet immunosuppressivum ikke har responderet tilfredsstillende, eller som er intolerante over for eller har medicinske kontraindikationer mod sådanne behandlinger. Psoriasis Humira er indiceret til behandling af moderat til svær kronisk plaque psoriasis hos voksne patienter, som ikke har responderet på, eller som har en kontraindikation mod, eller som er intolerante over for anden systemisk behandling herunder ciclosporin, methotrexat eller PUVA. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Humira bør initieres og overvåges af speciallæger med erfaring i diagnosticering og behandling af reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankolyserende spondylitis, Crohns sygdom eller psoriasis. Patienter i Humira-behandling bør få udleveret et særligt patientkort. Efter passende oplæring i injektionsteknik kan patienter selv injicere Humira, såfremt lægen finder det hensigtsmæssigt, og med nødvendig lægelig opfølgning. Under behandling med Humira, bør andre samtidige behandlinger (f.eks., kortikosteroider og/eller immunmodulerende midler) optimeres. Voksne Reumatoid artrit Den anbefalede dosis af Humira til voksne patienter med reumatoid artrit er 40 mg adalimumab givet som enkeltdosis ved subkutan injektion hver anden uge. Der fortsættes med methotrexat under behandling med Humira. Der kan fortsættes med glukokortikoider, salicylater, non-steroide antiinflammatoriske eller analgetiske lægemidler under behandling med Humira. Se punkt 4.4 og 5.1 vedrørende kombination med andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler end methotrexat. Ved behandling med Humira alene kan det være en fordel for visse patienter, der oplever faldende respons, at øge dosis til 40 mg adalimumab hver uge. Behandlingsafbrydelse Det kan være nødvendigt at afbryde behandlingen, for eksempel før operation, eller hvis der forekommer alvorlige infektioner. Tilgængelige data tyder på, at genopstart af Humira efter doseringsindstilling i 70 dage eller længere resulterede i et klinisk respons i samme størrelsesorden og med samme sikkerhedsprofil som før behandlingsafbrydelsen. Den anbefalede dosis af Humira til patienter med psoriaris artrit er 40 mg adalimumab givet som enkeltdosis subkutan injektion hver anden uge. 61

62 For alle ovenstående indikationer tyder tilgængelige data på, at det kliniske respons sædvanligvis opnås inden for 12 ugers behandling. Fortsat behandling bør overvejes nøje, hvis patienten ikke responderer inden for denne periode. Crohns sygdom Det anbefalede Humira induktions-dosis-regime til voksne patienter med svær Crohns sygdom er 80 mg i uge 0 efterfulgt af 40 mg i uge 2. I tilfælde, hvor der er brug for et hurtigere respons af behandlingen, kan regimet 160 mg i uge 0 (dosis kan administreres som fire injektioner på en dag eller som to injektioner pr. dag i to på hinanden følgende dage), 80 mg i uge 2, anvendes med erkendelse af, at risikoen for bivirkninger er højere under induktionen. Efter induktionsbehandling, er den anbefalede dosis 40 mg hver anden uge via subkutan injektion. Alternativt, kan Humira gen-administreres, hvis patienten er stoppet behandling med Humira, og tegn og symptomer på sygdommen kommer igen. Der er begrænset erfaring med gentagen administration efter mere end 8 uger efter den foregående dosis. Under vedligeholdelsesbehandling kan kortikosteroider nedtrappes i overenstemmelse med retningslinier for klinisk praksis. Nogle patienter, som oplever en nedgang i deres respons, kan have fordel af en stigning i dosis til 40 mg Humira hver uge. Nogle patienter, som ikke har responderet ved uge 4, kan have fordel af fortsat vedligeholdelsesbehandling i 12 uger. Fortsat behandling bør nøje overvejes hos patienter, der ikke responderer inden for denne tidsperiode. Psoriasis Den anbefalede Humira-dosis til voksne patienter, er en startdosis på 80 mg givet subkutant, efterfulgt af 40 mg givet ved subkutan injektion hver anden uge med start en uge efter den første dosis. Fortsat behandling ud over 16 uger skal nøje genovervejes hos en patient, som ikke responderer inden for denne tidsperiode. Ældre patienter Dosisjustering er ikke nødvendig. Børn og unge (fra år) Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Den anbefalede Humira-dosis til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, på 13 år og over er 40 mg adalimumab administreret hver anden uge som en enkelt subkutan injektion. Tilgængelige data tyder på, at klinisk respons normalt opnås inden for 12 ugers behandling. Fortsat behandling bør overvejes nøje, hvis patienten ikke responderer inden for denne periode. Nedsaat nyre- og/eller leverfunktion Humira er ikke undersøgt hos disse patientpopulationer.dosisanbefaling kan ikke gives. 4.3 Kontraindikationer 62

63 Overfølsomhed over for den aktive substans eller over for ét eller flere af hjælpestofferne. Aktiv tuberkulose eller andre alvorlige infektioner, såsom sepsis og opportunistiske infektioner (se punkt 4.4). Moderat til alvorlig hjerteinsufficiens (NYHA, klasse III/IV) (se punkt 4.4). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Infektioner Patienter, som tager TNF-blokkere, er mere modtagelige for alvorlige infektioner. Nedsat lungefunktion kan øge risikoen for udvikling af infektioner. Patienter skal derfor monitoreres nøje for infektioner, herunder tuberkulose, før, under og efter behandling med Humira. Da udskillelsen af adalimumab kan vare op til fem måneder, bør monitoreringen fortsættes i hele denne periode. Behandling med Humira bør ikke initieres hos patienter med aktive infektioner, herunder kroniske eller lokaliserede infektioner, før infektionerne er under kontrol. Hos patienter, som har været eksponeret for tuberkulose, og patienter, som har rejst i områder med høj risiko for tuberkulose eller endemisk mykose, såsom histoplasmose, kokcidioidomykose, eller blastomykose, skal risiko og fordele ved behandling med Humira overvejes, inden behandlingen iværksættes (se Opportunistiske infektioner). Patienter, der udvikler en ny infektion under behandling med Humira, bør monitoreres nøje og gennemgå en fuldstænding diagnostisk evaluering. Administration af Humira bør ophøre, hvis en patient udvikler en ny alvorlig infektion eller sepsis, og passende antimikrobiel eller antimykotisk behandling iværksættes, indtil infektionen er under kontrol. Læger bør være forsigtige, når de overvejer brug af Humira til patienter med anamnese af tilbagevendende infektioner eller med øvrige sygdomstilstande, som kan prædisponere patienterne for infektioner, inklusive samtidig anvendelse af immunsuppressive lægemidler. Alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og andre opportunistiske infektioner, herunder dødelige, er rapporteret ved brug af Humira. Alvorlige infektioner: Alvorlige infektioner, inklusive sepsis, som skyldes bakterielle, mykobakteriel, invasive svampe, virale eller andre opportunistiske infektioner såsom listeriose og pneumocystis et blevet rapporteret hos patienter, som modtog Humira. I kliniske forsøg er der set andre alvorlige infektioner inklusive pneumoni, pyelonefritis, septisk artrit og sepsis. Der er rapporteret om indlæggelse eller letale udfald associeret med infektioner Tuberkulose: Der har været rapporter om tuberkulose hos patienter, der modtog Humira. Det bør bemærkes, at i størstedelen af disse rapporter var tuberkulose ekstra-pulmonær, med andre ord dissemineret. Før behandling med Humira påbegyndes, skal alle patienter undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkuloseinfektion. Denne undersøgelse bør omfatte patientens detaljerede sygdomshistorie med personlig tuberkuloseanamnese eller eventuel tidligere eksponering for patienter med aktiv tuberkulose samt tidligere og/eller samtidig immunsuppressiv behandling. Passende screeningsundersøgelser, dvs. hudtest med tuberkulin og røntgen af thorax, bør foretages for alle patienter (i henhold til lokale anbefalinger). Det anbefales, at disse undersøgelser registreres på patientkortet. Den ordinerende læge bør være opmærksom på risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, særligt hos patienter, der er alvorligt syge eller immunkompromitterede. 63

64 Hvis der diagnosticeres aktiv tuberkulose, må Humira-terapi ikke påbegyndes (se punkt 4.3). Hvis der er mistanke om latent tuberkulose, bør en læge med ekspertise i behandling af tuberkulose konsulteres. I alle disse situationer, der er beskrevet neden for, skal balancen mellem fordele/ulemper ved behandling tages meget nøje i betragtning. Hvis der diagnosticeres inaktiv ( latent ) tuberkulose, skal der startes med anti-tuberkulosebehandling i overensstemmelse med lokale anbefalinger, inden behandling med Humira startes. Anti-tuberkulose-behandling, skal også tages i betragtning hos patienter, der har flere eller betydelige risiko-faktorer for tuberkulose og har en negativ test for latent tuberkulose, inden behandling med Humira startes. Anti-tuberkulose behandling, skal også tages i betragtning hos patienter, der tidligere har haft latent eller aktiv tuberkulose, hvor det ikke har kunnet bekræftes, at behandlingen har været tilstrækkelig, inden start af behandling med Humira.Nogle patienter, som tidligere har været behandlet mod latent eller aktiv tuberkulose, har udviklet aktiv tuberkulose, imens de har været i behandling med Humira. Patienter bør instrueres i at søge læge, hvis der opstår sygdomstegn/symptomer, der tyder på tuberkuloseinfektion (f.eks. vedvarende hoste, tæring/vægttab, lav temperatur), under eller efter behandling med Humira. Andre opportunistiske infektioner: Opportunistiske infektioner, inklusive invasive fungicide infektioner, er observeret hos patienter, som modtog Humira. Disse infektioner er ikke konsekvent blevet erkendt hos patienter, som tager TNFblokkere, hvorved iværksættelse af passende behandling er blevet forsinket, hvilket sommetider har resulteret i letale udfald. For patienter, som udvikler tegn og symptomer såsom feber, utilpashed, vægttab, svedeture, hoste, dyspnø, og/eller pulmonale infiltrater eller anden alvorlig systemisk sygdom med eller uden samtidig shock, bør en invasiv svampeinfektion mistænkes, og administration af Humira skal omgående afbrydes. Diagnosticering og empirisk antimykotisk behandling af disse patienter bør tages i samråd med en læge med ekspertise i behandling af invasive svampeinfektioner. Hepatitis B-reaktivering Der er forekommet reaktivering af hepatitis B hos patienter, som er kroniske bærere af denne virus, der modtog TNF-antagonister inkluderende Humira. Nogle tilfælde har haft fatalt udfald. Patienter med risiko for HBV-infektion bør undersøges for tidligere tegn på HBV-infektion inden initiering af behandling med Humira. Bærere af HBV, som kræver behandling med Humira, bør overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion gennem behandlingen og i adskillige måneder efter afslutningen af behandlingen. Tilstrækkelige data fra behandling af patienter, som er bærere af HBV med anti-viral behandling i forbindelse med TNF-antagonister til forebyggelse af HBV-reaktivering, er ikke tilgængelige. Hos patienter, der udvikler reaktivering af HBV, bør Humira stoppes og effektiv anti-viral behandling med passende understøttende behandling bør initieres. Neurologiske tilfælde TNF-antagonister, herunder Humira, er i sjældne enkeltstående tilfælde blevet forbundet med nyt udbrud eller forværring af kliniske symptomer og/eller radiografiske tegn på demyeliniserende sygdom herunder dissemineret sclerose. Lægen bør udvise forsigtighed, når behandling med Humira overvejes til patienter med allerede eksisterende eller nyligt opståede demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet. Allergiske reaktioner 64

65 Alvorlige allergiske reaktioner er ikke rapporteret under de kliniske forsøg ved subkutan administration af Humira. Ikkealvorlige allergiske reaktioner relateret til Humira var ualmindelige under de kliniske forsøg. Postmarketing er der meget sjældent rapporteret om alvorlige allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, efter administration af Humira. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre alvorlige allergiske reaktioner, bør behandling med Humira straks ophøre og egnet behandling påbegyndes. Kanylens beskyttelseshætte indeholder naturgummi (latex). Dette kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner hos patienter, som er overfølsomme over for latex. Immunsuppression I et forsøg, hvor 64 patienter med reumatoid artrit blev behandlet med Humira, var der ingen tegn på nedsat forsinket hypersensitivitet, nedsatte immunglobulinniveauer eller forandring i antallet af effektor T-,B, - NK-celler, monocytter/makrofager og neutrofiler. Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme I de kontrollerede dele af de kliniske forsøg med TNF-antagonister, blev der observeret flere tilfælde af maligniteter inklusive lymfomer hos de patienter, som fik TNF-antagonister, sammenlignet med kontrolpatienterne. Forekomsten var imidlertid sjælden. Post marketing er der rapporteret om tilfælde af leukæmi hos patienter, som blev behandlet med en TNF-antagonist. Der er en forøget baggrundsrisiko for lymfomer og leukæmi hos reumatoid artrit patienter med længerevarende, højaktiv, inflammatorisk sygdom, hvilket komplicerer risikoestimeringen. Med den nuværende viden, kan det ikke udelukkes, at der findes en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi og andre maligniteter hos patienter, der behandles med TNF-antagonister. Der er rapporteret om maligne lidelser, i visse tilfælde letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), som blev behandlet med TNF-hæmmende midler (initiering af behandling før 18-års alderen), inklusive adalimumab post marketing.cirka halvdelen af tilfældene var lymfomer. De øvrige tilfælde repræsenterede en række forskellige maligniteter og inkluderede sjældne maligniteter, som normalt forbindes med immunsuppression. En risiko for udvikling af maligniteter hos børn og unge behandlet med TNF-blokkere kan ikke udelukkes. Sjældne post-marketing tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom er blevet identificeret hos patienter, der blev behandlet med adalimumab. Denne sjældne type af T-celle lymfom har et meget aggressivt sygdomsforløb og er sædvanligvis fatal. Nogle af disse hepatosplenisk T-celle lympfomer med Humira er forekommet hos unge voksne patienter i samtidig behandling med azathioprin eller 6- mercaptopurin, som bruges til Crohns sygdom. En risiko for udvikling af hepatosplenisk T-celle lymfom hos patienter, der bliver behandlet med Humira kan ikke udelukkes (se punkt 4.8). Der er ikke gennemført nogen forsøg med patienter, der tidligere har haft maligniteter, eller hos hvem behandling med Humira er fortsat med efterfølgende udvikling af maligniteter. Der bør derfor udvises ekstra forsigtighed, hvis behandling med Humira overvejes til sådanne patienter (se punkt 4.8). Alle patienter og specielt patienter, som tidligere har fået omfattende immuno-suppresiv behandling eller psoriasis-patienter, der tidligere har været behandlet med PUVA, skal undersøges for ikkemelanom hudkræft inden og under behandling med Humira. I et eksplorativt klinisk forsøg, hvor anvendelsen af et andet anti-tnf-stof infliximab blev undersøgt hos patienter med moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), blev der rapporteret om flere maligniteter, primært i lunger eller hoved og hals, hos infliximab-behandlede patienter end hos kontrol-patienter. Alle patienterne havde en fortid med massiv rygning. Der bør derfor udvises forsigtighed, når der anvendes TNF-antagonister til KOL-patienter og til patienter med en forøget risiko for malignitet på grund af massiv rygning. Hæmatologiske reaktioner 65

66 Sjældne tilfælde af pancytopeni herunder aplastisk anæmi er rapporteret efter behandling med TNFantagonister. Hæmatologiske bivirkninger herunder klinisk signifikant cytopeni (f.eks. trombocytopeni, leukopeni) er rapporteret efter behandling med Humira. Alle patienter bør rådes til at søge læge omgående, hvis de under behandling med Humira, udvikler tegn og symptomer på bloddyskrasi (f.eks. vedvarende feber, blå mærker, blødning, bleghed). Hos patienter med bekræftede signifikante hæmatologiske abnormiteter bør det overvejes at afbryde behandlingen med Humira. Vaccinationer Der blev observeret et lignede antistof respons på den 23-valente standard pneumokok vaccine og den trivalente influenza virus vaccine i et forsøg med 226 voksne individer med reumatoid artrit, som blev behandlet med adalimumab eller placebo. Der er ingen tilgængelige data vedrørende den sekundære overførsel af infektion med levende vacciner hos patienter, der modtager Humira. Før behandling med Humira påbegyndes, anbefales det, hvis det er muligt, at bringe patienter med polyartikulær juvenil idiopatiske artrit ajour med alle immuniseringer i overenstemmelse med gældende immuniseringsvejledninger. Patienter i Humira behandling kan modtage samtidige vaccinationer, undtagen med levende vacciner. Hjerteinsufficiens I et klinisk forsøg med en anden TNF-antagonist er der observeret forværring af hjerteinsufficiens og forøget mortalitet som følge af hjerteinsufficiens. Tilfælde af forværret hjerteinsufficiens er også rapporteret for patienter i behandling med Humira. Humira bør anvendes med forsigtighed til patienter med let hjerteinsufficiens (NYHA, klasse I/II). Humira kontraindikeres ved moderat til alvorlig hjerteinsufficiens (se punkt 4.3). Behandling med Humira skal ophøre hos patienter, som udvikler nye eller får forværrede symptomer på hjerteinsufficiens. Autoimmune processer Behandling med Humira kan medføre dannelse af autoimmune antistoffer. Det vides ikke, hvilken virkning langtidsbehandling med Humira har på udviklingen af autoimmune sygdomme. Hvis en patient efter behandling med Humira udvikler symptomer, der tyder på et lupus-lignende syndrom, og er positiv for antistoffer mod dobbelt-strenget DNA, bør der ikke gives yderligere behandling med Humira (se punkt 4.8). Samtidig administration af TNF antagonister og anakinra I kliniske forsøg er der observeret alvorlige infektioner i forbindelse med samtidig administration af anakinra og en anden TNF-antagonist, etanercept, uden yderligere klinisk virkning end ved anvendelse af etanercept alene. På grund af typen af bivirkningerne observeret ved kombinationen af etanercept og anakinra er der risiko for lignende toksicitet ved kombination af anakinra og andre TNFantagonister. Samtidig administration af adalimumab og anakinra anbefales derfor ikke. (Se punkt 4.5) 66

67 Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept. Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept er blevet forbundet med en forhøjet risiko for infektioner inklusiv alvorlige infektioner sammenlignet med behandling med TNF-antagonister alene, uden forøget klinisk fordel. Kombination af Humira og abatacept anbefales ikke. (Se punkt 4.5). Kirurgi Der er begrænset erfaring med sikkerhed efter kirurgiske indgreb hos patienter i behandling med Humira. Den lange halveringstid for adalimumab bør tages med i overvejelserne, når der planlægges kirurgisk indgreb. En patient, som har behov for et kirurgisk indgreb under behandling med Humira, bør monitoreres tæt for infektioner, og der skal tages passende forholdsregler. Der er begrænset erfaring med sikkerhed for patienter, som får artroplastik under behandling med Humira. Tyndtarms-obstruktion Manglende respons på behandling for Crohns sygdom kan være tegn på tilstedeværelse af en fikseret fibrotisk striktur, som kan kræve kirurgisk behandling. Foreliggende data tyder ikke på, at Humira forværrer eller forårsager forsnævringer. Ældre Hyppigheden af alvorlige infektioner hos Humira behandlede patienter over 65 år var højere end hos patienter under 65 år (1,4%). Nogle af disse tilfælde havde letalt udfald. Der bør udvises særlig opmærksomhed på risiko for infektioner ved behandling af ældre patienter. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Humira er blevet undersøgt hos patienter med reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatiske artrit og psoriasis artrit, der udelukkende blev behandlet med Humira, og hos patienter, der også samtidigt tog methotrexat. Antistofdannelsen var lavere ved Humira i kombination med methotrexat i forhold til ved behandling med Humira alene. Administration af Humira uden methotrexat øgede antistofdannelsen, clearance og reducerede effekten af adalimumab (se punkt 5.1). Kombination af Humira og anakinra anbefales ikke (se punkt 4.4 Samtidig administration af TNFantagonister og anakinra ). Kombination af Humira og abatacept anbefales ikke (see section 4.4 se punkt 4.4 Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept ). 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for Humira under graviditet. I et toksicitetforsøg, hvor man undersøgte udviklinger på aber, var der ingen tegn på maternel toksicitet, embryotoksicitet eller teratogenicitet. Prækliniske data for adalimumab om postnatal toksicitet og virkning på fertilitet findes ikke (se punkt 5.3). På grund af sin TNFα-hæmmende virkning kan adalimumab administreret under graviditet påvirke normal immunrespons hos nyfødte. Administration af adalimumab kan ikke anbefales under graviditet. Kvinder i den fertile alder anbefales kraftigt at anvende passende kontraception for at forebygge graviditet og fortsætte med at anvende den i mindst fem måneder efter den sidste Humira-behandling. Det vides ikke, om adalimumab udskilles i modermælken eller absorberes systemisk efter indgift. 67

68 Eftersom humane immunglobuliner udskilles i modermælken, må kvinder dog ikke amme i mindst fem måneder efter den sidste Humira-behandling. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Humira kan have en mindre påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Vertigo og svækket syn kan forekomme efter administration af Humira, se pkt Bivirkninger Kliniske forsøg Humira blev undersøgt hos patienter i kontrollerede og åbne forsøg i op til 60 måneder. Disse forsøg omfattede både patienter med reumatoid artrit med kortere og længere sygdomsforløb, polyartikulær juvenil idiopatisk artritis og patienter med psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Data i tabel 1 er baseret på de kontrollerede forsøg, som omfatter patienter, der fik Humira, og patienter, der fik enten placebo eller aktiv kontrol i den kontrollerede behandlingsperiode. Andelenl af patienter, som ophørte med behandling på grund af bivirkninger i løbet af den dobbeltblindede, kontrollerede del af de pivotale forsøg, udgjorde 4,5 % for patienter, der fik Humira, og 4,5 % for kontrolbehandlede patienter. Bivirkninger hos pædiatriske patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Generelt var bivirkningerne i hyppighed og type hos pædiatriske patienter tilsvarende dem, som blev set hos voksne patienter. Bivirkninger, hvor kausaliteten i det mindste er muligt relateret til adalimumab for de kliniske forsøg, både klinisk og laboratoriemæssigt, er opført efter organklassesystem og hyppighed (meget almindelig 1/10; almindelig 1/100 til < 1/10; ikke almindelig 1/1.000 til < 1/100, sjælden 1/10,000 til<1/1000 og meget sjælden < 1/10,000) i tabel 1 nedenfor. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed. Den hyppigste bivirkning set iblandt de forskellige indikationer er inkluderet. Der findes en stjerne (*) i systemorganklassekolonen, hvis der findes yderligere information andre steder i punkterne 4.3, 4.4 og 4.8. Baseret på en af de mest almindelige bivirkninger med adalimumab i kontrollerede kliniske forsøg, kan omkring 15% af patienterne forventes at få reaktioner på injektionsstedet. 68

69 Tabel 1 Bivirkninger i kliniske forsøg Systemorganklasser Hyppighed Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme * Meget almindelig luftvejsinfektioner (inklusive nedre og øvre luftvejsinfektioner, pneumoni, sinuitis, pharyngitis, nasopharyngitis og viral herpespneumoni) Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl.cyster og polypper)* Blod og lymfesystem * Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden systemiske infektioner (inklusive sepsis, candidiasis og influenza), intestinale infektioner (inklusive viral gastroenteritis), hud- og bløddelssinfektioner (inklusive paronychia, cellulitis, impetigo, nekrotiserende fasciitis og herpes zoster), øreinfektioner, orale infektioner (inklusive herpes simplex, oral herpes og tandinfektioner), infektioner i reproduktionsvejene (inklusive vulvovaginal svampeinfektion), urinvejsinfektioner (inklusive pylonephritis), svampeinfektioner opportunistiske infektioner og tuberkulose (inklusive kokcidioidomycose, histoplasmose og mycobakterium avum complex-infektion), neurologiske infektioner (inklusive viral meningitis), øjeninfektioner, bakterielle infektioner, ledinfektioner benign neoplasma, hudkræft eksklusive melanom (inklusive basal celle karcinom og spinocellulært karcinom) lymfom**, solide organ-neoplasmer (inklusive brystkræft, lungekræft og thyroideakræft), melanom** leukopeni (inklusive neutropeni og agranulocytose), anæmi trombocytopeni, leukocytose idiopatisk trombocytopenisk purpura pancytopeni 69

70 Immunsystemet* Almindelig hypersensitivitet, allergier (inklusive sæsonbestemt allergi) Metabolisme og ernæring Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig forhøjede niveauer af lipider hypokaliæmi, forhøjet urinsyre, unormal blod-natrium, hypokalcæmi hyperglykæmi, hypofosfatæmi, forhøjet blod-kalium dehydrering Psykiske forstyrrelser Almindelig humørforstyrrelser (inklusive depression), angst, insomni Nervesystemet * Øjne Øre og labyrint Hjerte * Vaskulære sygdomme Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Sjælden hovedpine paræstesi (inklusive hypæstesi), migræne, iskias tremor multipel sklerose synsforstyrrelser, konjunktivitis, blepharitis, hævede øjne, diplopi vertigo døvhed, tinnitus takykardi arytmi, kongestiv hjertesvigt hjertestop hypertension, rødmen, hæmatom vaskulær arteriel okklusion, tromboflebit, aorta-anurisme 70

71 Luftveje, thorax og mediastinum * Mave-tarm-kanalen Lever og galdeveje * Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Nyrer og urinveje Det reproduktive system og mammae Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig hoste, astma, dyspnø kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, pneumonitis abdominalsmerter, kvalme og opkastning gastrointestinal blødning, dyspepsi, gastroøsofageal refluks sygdom, Sjøgrens syndrom pankreatit, dysfagi ansigtsødem forhøjede leverenzymer kolecystit og cholelithiasis, forhøjet bilirubin, hepatisk steatose udslæt (inklusive eksfoliativt udslæt), pruritus, urtikaria, tendens til blå mærker (inklusive purpura), dermatitis (inklusive eksem), onychorrhexis, hyperhidrosis nattesved, ar smerter i skeletmuskulaturen muskelspasmer (inklusive forhøjet niveau af kreatinfosfokinase i blodet) rabdomyolyse systemisk lupus erythematosus hæmaturi, nyreinsufficiens nocturia erektil dysfunktion 71

72 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet * Meget almindelig reaktioner på injektionsstedet (inklusive erytem på injektionstedet) Almindelig brystsmerter, ødem, Ikke almindelig inflammation Undersøgelser* Almindelig forstyrrelser i koagulationssystemet og af blødning (inklusive forlænget aktiveret partiel tromboplastintid), Positiv auto-antistoftest (inklusive dobbeltstrenget DNA-antistof), forhøjet blodlactatdehydrogenase Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Almindelig nedsat helingsevne * yderligere information findes andre steder i punkt 4.3, 4.4 og 4.8 ** inklusive åben-label forlængelsesforsøg Reaktioner ved injektionsstedet I de pivotale kontrollerede forsøg havde 15% af de patienter, som blev behandlet med Humira, reaktioner ved injektionsstedet (erythem og/eller kløe, blødning, smerter eller hævelse) sammenlignet med 9% af de patienter, som fik placebo eller aktiv kontrol. Reaktioner ved injektionsstedet gjorde det normalt ikke nødvendigt at indstille behandlingen med lægemidlet. Infektioner I de pivotale kontrollerede forsøg var infektionshyppigheden 1,50 pr. patientår hos Humirabehandlede patienter og 1,42 pr. patientår hos placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter. Infektionerne var primært nasofaryngitis, øvre luftvejsinfektioner, og sinusitis. De fleste patienter fortsatte med Humira, efter infektionen var overstået. Incidensen af alvorlige infektioner var 0,03 pr. patientår hos Humira-behandlede patienter og 0,03 pr. patientår hos placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter. I kontrollerede og åbne forsøg med Humira blev der rapporteret alvorlige infektioner (herunder dødelige infektioner, som forekom sjældent), inklusive rapporter om tuberkulose (herunder miliærtuberkulose og ekstra-pulmonær tuberkulose) og invasive opportunistiske infektioner (f.eks. dissemineret eller ekstrapulmonal histoplasmose, blastomykose, kokcidioimykose, pneumocytis, candidiasis, aspergillose og listeriose). De fleste tuberkulosetilfælde forekom inden for de første otte måneder efter behandlingens påbegyndelse og kan skyldes udbrud af latent sygdom. Maligniteter og lymfeproliferative sygdomme Der blev ikke observeret nogen maligniteter hos 171 patienter med en eksposition på 192,5 patientår i et Humira-forsøg med juvenile idiopatisk artrit patienter. I de kontrollerede dele af de pivotale Humira-forsøg af mindst 12 ugers varighed hos patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artrit, psoriasis artrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis blev der observeret maligniteter, fraset lymfomer eller ikke-melanom hudkræft, med en hyppighed (95 % konfidensinterval) på 6,6 (4,0-10,8) pr patientår blandt Humirabehandlede patienter mod en hyppighed på 4,2 (1,8-10,1) pr patientår blandt kontrolpatienter (gennemsnitlig varighed af behandlingen var 5,6 måneder for Humira og 4,0 måneder for de kontro-lbehandlede patienter). Hyppigheden (95 % konfidensinterval) af ikke-melanom hudkræft var 9,9 (6,6-14,8) pr patientår blandt Humira-behandlede patienter og 2,5 (0,8-7,9) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Hos disse hudkræfttilfælde forekom planocellulært karcinom med en hyppighed (95 % konfidensinterval) på 2,5 (1,1-5,5) pr patientår blandt de 72

73 Humira-behandlede patienter og 0,8 (0,1-6,0)pr patientår blandt kontrolpatienterne. Hyppigheden (95 % konfidensinterval) af lymfomer var 0,8 (0,2-3,3) pr patientår blandt de Humira-behandlede patienter og 0,8 (0,1-6,0) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Når de kontrollerede dele af disse forsøg og igangværende åbne opfølgningsforsøg kombineres med en gennemsnitlig varighed på omkring 3,4 år, inklusive patienter og over patientårs behandling, er den observerede hyppighed af maligniteter, fraset lymfomer og ikke-melanom hudkræft, cirka 9,2 pr patient år. Den fundne hyppighed af ikke-melanom hudkræft er cirka 9,9 pr patientår og den fundne hyppighed af lymfomer er cirka 1,2 pr patientår. Der er ved post-marketing erfaring fra januar 2003, hovedsageligt hos patienter med reumatoid artrit rapporteret en hyppighed af andre maligniteter end lymfomer og ikke-melanom hudkræft på cirka 1,7 pr patientår. Den rapporterede hyppighed af ikke-melanom hudkræft og lymfomer er henholdsvis cirka 0,2 og 0,4 pr patientår (se pkt. 4.4). Post-marketing er der rapporteret om sjældne tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom hos patienter i behandling med adalimumab (se punk 4.4). Autoantistoffer Patienter fik testet serumprøver for autoantistoffer på forskellige tidspunkter i reumatoid artrit forsøgne I-V. I disse havde 11,9% af de Humira-behandlede patienter og 8,1% af de placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter med negative antinukleære antistoftitere ved baseline positive titere efter 24 uger. To patienter ud af 3441, som blev behandlet med Humira i alle reumatoid artrit og psoriasisartrit forsøg, udviklede kliniske tegn, der tydede på et nyopstået lupuslignende syndrom. Patienternes tilstand forbedredes efter ophør med behandlingen. Ingen patienter udviklede lupus nefrit eller symptomer i centralnervesystemet. Forhøjelse af leverenzymer Reumatoid artrit-forsøg: I de kontrollerede kliniske reumatoid artrit-forsøg (RA-forsøg I-IV) var forhøjelsen i ALAT-værdierne hos patienter behandlet med adalimumab og placebo ens. Hos patienter med tidlig reumatoid artrit (sygdomsvarighed på mindre end 3 år) (RA-forsøg V) forekom forhøjede ALAT-værdier oftere i kombinationsarmen (Humira/methotrexat) end i methotrexat-monoterapiarmen eller Humira-monoterapiarmen. I JIA-forsøget var de få transaminase-stigninger små og ens hos placebo- og adalimumab-eksponerede patienter, og de fleste forekom i kombination med methotrexat. Psoriasisartritforsøg: Forhøjede ALAT-værdier forekom oftere hos patienter med psoriasisartrit (PsAforsøg I-II) end hos patienter med reumatoid artrit i kliniske forsøg. I alle reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit og psoriasisartrit forsøg var patienter med forhøjede ALAT-værdier asymptomatiske, og i de fleste tilfælde var forhøjelserne forbigående og forsvandt ved fortsat behandling. Kliniske forsøg med Crohns sygdom: i kontrollererde kliniske forsøg var forhøjelse af ALAT sammenlignelig hos patienter, der modtog adalimumab eller placebo. Kliniske forsøg for psoriasis: Forhøjelsen af ALAT var sammenlignelig hos patienter, der modtog adalimumab eller placebo i de kontrollerede kliniske forsøg for psoriasis. 73

74 Yderligere bivirkninger fra overvågning efter markedsføring og kliniske fase IV-forsøg I tabel 2 ses de yderligere bivirkninger, som er rapporteret fra overvågning efter markedsføring eller kliniske fase IV-forsøg: Tabel 2 Uønskede virkninger i overvågning efter markedsføring og kliniske fase IV-forsøg Systemorganklasse Infektioner og parasitære sygdomme Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)* Immunsystemet* Nervesystemet* Hjerte Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen* Lever og galdeveje* Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Bivirkning diverticulitis hepatosplenisk T-celle lymfom, leukæmi anafylaksi demyeliniserende sygdomme (f.eks. opticus neuritis, Guillain-Barré syndrom), cerebrovaskulært attak myokardieinfarkt lungeemboli pleuraeffusion perforering af tarmen reaktivering af hepatitis B kutan vaskulitis, Stevens-Johnson syndrom, angioødem, nye udbrud eller forværring af psoriasis (herunder palmoplantar pustuløs psoriasis), erythema multiforme, alopeci lupus-lignende syndrom * yderligere information findes andre steder i punkt 4.3, 4.4 og Overdosering Der blev ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet i kliniske undersøgelser. Det højeste dosisniveau, som er evalueret, har været adskillige intravenøse doser på 10 mg/kg, hvilket er næsten 15 gange den anbefalede dosis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva. ATC-kode: L04AB04 Virkningsmekanisme Adalimumab binder specifikt til TNF og neutraliserer dennes biologiske funktion ved at blokere dens interaktion med celleoverflade-tnf-receptorerne p55 og p75. Adalimumab modulerer også de biologiske responser, som induceres eller reguleres af TNF, herunder ændringer i niveauerne af de adhæsionsmolekyler, som er ansvarlige for leukocytmigrationen (ELAM- 1, VCAM-1 og ICAM-1 med en IC 50 på 0,1-0,2 nm). 74

75 Farmakodynamiske virkninger Efter behandling med Humira blev der hos patienter med reumatoid artrit observeret et hurtigt fald i niveauet af inflammatoriske akutfasereaktanter (C-reaktivt protein (CRP) og erytrocytsænkningshastighed (ESR)) og serumcytokiner (IL-6) sammenholdt med baseline. Serumniveauer af matrixmetalloproteinaser (MMP-1 og MMP-3), som forårsager vævsomdannelse, der er ansvarlig for bruskdestruktionen, var også nedsatte efter Humira-administration. Hæmatologiske tegn på kronisk inflammation forbedredes sædvanligvis hos patienter behandlet med Humira. Hos patienter med Crohns sygdom sås endvidere et hurtigt fald i CRP-niveau samt en reduktion i antallet af celler med ekspression af inflammatoriske markørere i colon, inklusive en betydelig reduktion i antallet af celler med TNFα-ekspression. Endoskopiske undersøgelser af tarmslimhinden har vist tegn på heling af slimhinden hos patienter, som blevet behandlet med adalimumab. Et hurtigt fald i CRP-niveau blev også observeret hos patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit. Kliniske forsøg Reumatoid artrit Humira er vurderet hos mere end patienter i de kliniske reumatoid artrit forsøg. Nogle patienter blev behandlet i op til 60 måneder. Humiras virkning og bivirkningsprofil ved behandling af reumatoid artrit blev vurderet i fem randomiserede, dobbeltblindede og velkontrollerede forsøg. RA-f-orsøg I evaluerede 271 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, hvor behandling var mislykket med mindst ét sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel, hvor methotrexat i doser på 12,5 til 25 mg (10 mg ved methotrexat-intolerans) hver uge havde haft utilstrækkelig effekt, og hvor methotrexat-dosen forblev konstant på 10 til 25 mg hver uge. Doser på 20, 40 eller 80 mg Humira eller placebo blev givet hver anden uge i 24 uger. RA-f orsøg II evaluerede 544 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, hvor behandling var mislykket med mindst ét sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel. Doser på 20 eller 40 mg Humira blev givet ved subkutan injektion hver anden uge med placebo i de øvrige uger eller hver uge i 26 uger; placebo blev givet hver uge i samme periode. Ingen andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler blev tilladt. RA-f orsøg III evaluerede 619 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, som havde haft et ikke-effektivt respons på methotrexat i doser på 12,5 til 25 mg eller som var intolerante over for 10 mg methotrexat hver uge. Der var tre grupper i dette forsøg. Den første fik placeboinjektioner hver uge i 52 uger. Den anden fik 20 mg Humira hver uge i 52 uger. Den tredje gruppe fik 40 mg Humira hver anden uge og placeboinjektioner i de øvrige uger. Derefter blev patienterne optaget i et åbent forlængelsesforsøg hvor 40 mg Humira blev administreret hver anden uge i op til 60 måneder. RA-f orsøg IV vurderede primært sikkerheden hos 636 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit. Det var tilladt for patienterne at være enten fri for sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel eller at forblive i deres allerede eksisterende reumatologiske terapi, forudsat at terapien havde været stabil i mindst 28 dage. Disse terapier omfatter methotrexat, leflunomid, hydrozychloroquine, sulfasalazin og/eller guldsalte. Patienterne blev randomiseret til 40 mg Humira eller placebo hver anden uge i 24 uger. RA-f orsøg V vurderede 799 methotrexat-naive voksne patienter med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit i tidligt stadium (gennemsnitlig sygdomsvarighed på mindre end 9 måneder). Dette forsøg vurderede virkningen af Humira 40 mg hver anden uge/methotrexat-kombinationsterapi, 75

76 Humira monoterapi 40 mg hver anden uge og methotrexat-monoterapi med hensyn til reduktion af tegn, symptomer og hastigheden af progressionen af ledskader ved reumatoid artrit i 104 uger. Det primære end-point i RA-forsøg I, II og III og det sekundære end-point i RA-forsøg IV var den procentdel af patienter, som fik ACR 20-respons i uge 24 eller 26. Det primære end-point i RA-forsøg V var procentdelen af patienter, som opnåede et ACR 50 respons i uge 52. Forsøgne III og V havde yderligere primære end-points i uge 52 med forsinket sygdomsprogression (bestemt ud fra røntgenresultater). RA-Forsøg III havde også et primært end-point, som var ændringer i livskvalitet. ACR respons Den procent af Humira-behandlede patienter, der fik ACR 20-, 50- og 70-respons, var konsistent mellem RA-forsøg I, II og III. Resultaterne for 40 mg hver anden uge er opstillet i tabel 3. Tabel 3 ACR-respons i placebokontrollerede forsøg (Procent af patienter) Respons RA-forsøg I a ** RA-forsøg II a ** RA-forsøg III a ** Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 måneder 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 måneder NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 måneder 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 måneder NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 måneder 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 måneder NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA-forsøg I efter 24 uger, RA-forsøg II efter 26 uger og RA-forsøg III efter 24 og 52 uger b 40 mg Humira givet hver anden uge c MTX = methotrexat **p < 0,01, Humira over for placebo I RA-forsøg I-IV forbedredes alle individuelle komponenter af ACR-responskriterierne (antal af ømme og hævede led, læge- og patientvurderinger af sygdomsaktivitet og smerter, fysisk funktionsevneindeksværdier (HAQ) og CRP (mg/dl)-værdier) efter 24 eller 26 uger sammenlignet med placebo. I RA-forsøg III holdt disse forbedringer sig i 52 uger. I tillæg hertil blev behandlingseffekt bedømt ved ACR-respons opretholdt hos størstedelen af patienterne, som blev fulgt i det åbne forlængelsesforsøg til uge 104. Der var 114 ud af 207 patienter, som fortsatte med Humira 40 mg hver anden uge i 60 måneder. Blandt disse havde 86, 72 og 41 patienter ACR response på henholdvis 20/50/70 ved 60 måneder. I RA-forsøg IV var ACR 20-respons for patienter behandlet med Humira plus standardpleje statistisk signifikant bedre end for patienter behandlet med placebo plus standardpleje (p < 0,001). I RA-forsøgne I-IV opnåede Humira-behandlede patienter statistisk signifikant ACR 20- og 50- respons sammenlignet med placebo allerede én til to uger efter behandlingsstart. I RA-forsøg V med patienter med reumatoid artrit på et tidligt stadium, som var methotrexat-naive, førte kombinationsbehandlingen med Humira og methotrexat til hurtigere og signifikant større ACR respons end methotrexat-monoterapi og Humira-monoterapi i uge 52, og effekten blev opretholdt i 104 uger (se tabel 4). 76

77 Respons MTX n=257 Tabel 4 ACR Respons i RA-forsøg V (Procentdel af patienter) Humira n=274 Humira/MTX n=268 p-værdi a p-værdi b p-værdi c ACR 20 Uge 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Uge ,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50 Uge 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Uge ,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 Uge 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Uge ,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-værdi for den parvise sammenligning af methotrexat-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationeterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test. b p-værdi for den parvise sammenligning af Humira-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test c p-værdi for den parvise sammenligning af Humira-monoterapi og methotrexat-monoterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test I uge 52 opnåede 42,9% af patienterne, som fik Humira/methotrexat-kombinationsterapi, klinisk remission (DAS28 < 2,6) sammenlignet med 20,6 % af patienterne, som fik methotrexat-monoterapi og 23,4% af patienterne, som fik Humira-monoterapi. Humira/methotrexat-kombinationsterapi var klinisk og statistisk bedre end methotrexat-monoterapi (p<0,001) og Humira-monoterapi (p<0,001) i opnåelsen af lav sygdomstilstand hos patienter med nylig diagnosticeret moderat til alvorlig reumatoid artrit. Responset i de to monoterapi-arme var ens (p=0,447). Radiografisk respons I RA-forsøg III, hvor de Humira-behandlede patienter havde haft reumatoid artrit gennemsnitlig i 11 år, blev den strukturelle ødelæggelse af leddene vurderet radiografisk og udtrykt som ændringer i modificeret Total Sharp Score (TSS) og dennes delkomponenter, erosionsscore og ledspalteforsnævring (JSN). Der blev observeret en significant mindre radiografisk progression hos Humira-/methotrexat- patienter end hos patienter som alene fik methotrexat efter 6 måneder og 12 måneder (se Tabel 5. Data fra det åbne forlængelsesforsøg indikerer, at reduktionen i hastigheden af progression af strukturel ødelæggelse opretholdes i 60 måneder i en delmængde af patienterne. 113/127 patienter, der oprindeligt blev behandlet med 40 mg Humira hver anden uge, blev radiografisk evalueret ved 5 år. Blandt disse viste 66 patienter ingen af progression af strukturel ødelæggelse defineret som ændring af TSS på nul eller mindre. 77

78 Tabel 5 Gennemsnitlige radiografiske ændringer gennem 12 måneder i RA-forsøg III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg hver anden uge Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% konfidensinterval b ) p-værdi Total Sharp Score 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) < 0,001 c Erosion score 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) < 0,001 JSN d score 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002 a methotrexat b 95% Konfidensintervaller for forskellen i ændring af score mellem methotrexat og Humira. c Baseret på ranganalyse d Ledspalteforsnævring I RA-forsøg V blev strukturel ledskade vurderet radiografisk og udtrykt som ændringer i modificeret Total Sharp Score (se tabel 6). Tabel 6 Gennemsnitlige radiografiske ændringer i uge 52 i RA-forsøg V MTX Humira Humira/MTX n=257 n=274 n=268 p-værdi a p-værdi b p-værdi c (95% konfidens- (95% konfidens- (95% konfidensinterval) interval) interval) Total Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Score Erosion score 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 JSN score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a p-værdien for den parvise sammenligning af methotrexat-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsbehandling ved anvendelse af Mann-Whitney U test. b p-værdien for den parvise sammenligning af Humira monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsbehandling ved anvendelse af Mann-Whitney U test c p-værdien for den parvise sammenligning af Humira monoterapi og methotrexat- monoterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test Efter henholdsvis 52 ugers og 104 ugers behandling, var procentdelen af patienter uden progression (ændring fra baseline i modificeret Totale Sharp Score 0,5) signifikant højere med Humira/methotrexat-kombinationsterapi (henholdsvis 63,8% og 61,2%) sammenlignet med methotrexat-monoterapi (henholdsvis 37,4% og 33,5%, p<0,001) og Humira monoterapi (henholdsvis 50,7%, p<0,002 og 44,5%, p<0,001). Livskvalitet og fysisk funktion Helbredsrelateret livskvalitet og fysisk funktion blev evalueret ud fra et fysisk funktionsevneindeks fra Health Assessment Questionnaire (HAQ) i de fire originale adækvate og velkontrollerede forsøg, som var et allerede specificeret primært end-point ved uge 52 i RA-forsøg III. Alle doser/skemaer for Humira i alle fire forsøg viste statistisk signifikant større forbedring ifølge HAQ s fysiske funktionsevneindeks fra baseline til 6. måned sammenlignet med placebo, og i RA-forsøg III blev det samme set efter 52 uger. Resultater fra Short Form Health Survey (SF 36) for alle doser/skemaer for Humira i alle fire forsøg understøtter disse resultater med statistisk signifikant værdi for physical component summary (PCS) såvel som med statistisk signifikant værdi for smerte- og vitalitetsområde for 40 mg dosering hver anden uge. Et statistisk signifikant fald i værdierne for træthed, målt ved funktionel vurdering af kronisk sygdomsbehandling (FACIT), blev set i alle tre forsøg (RA-forsøg I, III, IV). 78

79 I RA-forsøg III blev forbedringer i fysisk funktion opretholdt gennem 260 uger (60 måneder) med åben behandling. Forbedring af livskvalitet blev målt op til uge 156 (36 måneder) og forbedringen blev opretholdt gennem hele denne tidsperiode. I RA-forsøg V var forbedringen i HAQ funktionsevneindeks og den fysiske komponent fra SF 36 større (p<0,001) for Humira/methotrexat-kombinationsterapi end for methotrexat-monoterapi og Humira-monoterapi efter 52 uger. Effekten blev opretholdt i 104 uger. Polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis (JIA) Sikkerheden og virkningen af Humira blev vurderet i et multicenter-, randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppeforsøg hos 171 børn (4-17 år) med polyartikulær JIA. I den åbne indkøringsfase blev patienterne stratificeret i to grupper MTX-behandlede (methotrexat-behandlede) og ikke-mtxbehandlede. Patienter i stratummet af ikke-mtx-behandlede var enten aldrig blevet behandlet med MTX eller havde fået seponeret MTX mindst to uger før administration af forsøgslægemidlet. Patienterne fortsatte på faste doser NSAID er og/eller prednison ( 0,2 mg/kg/dag eller maksimalt 10 mg/dag) I den åbne indkøringsfase fik alle patienter 24 mg/m 2 op til et maksimum på 40 mg Humira hver anden uge i 16 uger. Fordelingen af patienter i henhold til alder samt modtaget minimums-, median- og maksimumsdosis i den åbne indkøringsfase er angivet i tabel 7. Tabel 7 Fordelingen af patienter i henhold alder og modtaget adalimumab-dosis i den åbne indkøringsfase Aldersgruppe Antal patienter ved baseline n (%) Minimums-, median- og maksimumsdosis 4-7 år 31 (18,1) 10, 20 og 25 mg 8-12 år 71 (41,5) 20, 25 og 40 mg år 69 (40,4) 25, 40 og 40 mg Patienter, der udviste et pædiatrisk ACR 30-respons ved uge 16, var egnede til randomisering i den dobbeltblindede fase og fik enten Humira 24 mg/m 2 op til et maksimum på 40 mg eller placebo hver anden uge i yderligere 32 uger eller indtil opblussen af sygdommen. Kriterier for opblussen af sygdommen blev defineret som en forværring på 30 % i forhold til baseline af 3 ud af 6 pædiatriske ACR-hovedkriterier, 2 aktive led samt en forbedring på > 30 % af ikke flere end 1 ud af de 6 kriterier. Efter 32 uger eller ved opblussen af sygdommen var patienterne egnede til inklusion i den åbne forlængelsesfase. 79

80 Tabel 8 Pædiatriske ACR-responser i JIA-forsøget Stratum MTX Uden MTX Fase Åben indkøringsfase uge 16 Pædiatrisk ACR 30- respons (n/n) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86) Dobbeltblindet Humira (n = 38) Placebo (n = 37) Humira (n = 30) Placebo (n = 28) Opblussen af sygdom i slutningen af de 32 uger a (n/n) Mediantid til opblussen af sygdom 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37) b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28) c > 32 uger 20 uger > 32 uger 14 uger a Pædiatriske ACR 30/50/70-responser ved uge 48 er signifikant bedre end responserne for placebobehandlede patienter b p = 0,015 c p = 0,031 Blandt de patienter, som responderede ved uge 16 (n=144), blev de pædiatriske ACR 30/50/70/90- responser opretholdt i op til to år i den åbne forlængelsesfase hos dem, der fik Humira gennem hele forsøget. Det samlede respons var generelt bedre og færre patienter udviklede antistoffer, når de blev behandlet med kombinationen af Humira og MTX sammenlignet med Humira alene. I betragtning af disse resultater anbefales Humira til anvendelse i kombination med MTX og til anvendelse som monoterapi til patienter, som ikke egner sig til behandling med MTX (se afsnit 4.2). Psoriasisartrit Humira givet i doser af 40 mg hver anden uge blev undersøgt hos patienter med moderat til alvorlig aktiv psoriasisartrit i to placebokontrollerede PsA-forsøg, PsA-forsøgne I og II. I PsA-forsøg I blev 313 voksne patienter, som havde et utilstrækkeligt respons over for nonsteroid anti-inflammatorisk behandling, behandlet i 24 uger, af disse patienter tog ca. 50% methorexate. I PsA-forsøg II blev 100 patienter, som havde utilstrækkelig respons over for DMARD-terapi, behandlet i 12 uger. Efter afslutningen af begge forsøg blev 383 patienter inkluderet i et åbent forlængelsesforsøg, hvor 40 mg Humira blev administreret hver anden uge. Der foreligger utilstrækkelig evidens for virkningen af Humira hos patienter med ankyloserende spondylitis-lignende psoriasis arthropati, da kun få patienter er blevet undersøgt. 80

81 Tabel 9 ACR respons i placebokontrollerede psoriasisartrit forsøg (Procentdel af patienter) Respons Placebo N=162 PsA-Forsøg I Humira N=151 Placebo N=49 PsA-Forsøg II Humira N=51 ACR 20 Uge 12 14% 58% *** 16% 39% * Uge 24 15% 57% *** N/A N/A ACR 50 Uge 12 4% 36% *** 2% 25% *** Uge 24 6% 39% *** N/A N/A ACR 70 Uge 12 1% 20% *** 0% 14% * Uge 24 1% 23% *** N/A N/A *** p<0,001 for alle sammenligninger mellem Humira og placebo * p<0,05 for alle sammenligninger mellem Humira og placebo N/A not applicable ACR respons i PsA-forsøg I var det samme med og uden methotrexat-kombinationsbehandling. ACR-respons blev opretholdt i det åbne forlængelsesforsøg i op til 136 uger. De radiografiske ændringer blev evalueret i psoriasisartrit-forsøgene. Der blev taget røntgenbilleder af hænder, håndled og fødder ved baseline og uge 24 i den dobbeltblindede periode, hvor patienterne fik Humira eller placebo, og ved uge 48, hvor alle patienterne fik åben Humira. Der blev anvendt en modificeret total Sharp-score (mtss), som medtog de distale interfalangealled (dvs. ikke identisk med den TSS, som anvendes til reumatoid artritis). Behandling med Humira reducerede den udviklingshastighed, hvormed de perifere led destrueredes, sammenlignet med behandling med placebo som målt ved ændring i forhold til baseline i mtss (gennemsnit + SD) 0,8 ± 2,5 i placebogruppen (ved uge 24) sammenlignet med 0,0 ± 1,9; (p<0,001) i Humira-gruppen (ved uge 48). Af de forsøgspersoner, som blev behandlet med Humira uden at vise radiografisk progression fra baseline til uge 48 (n=102), viste 84 % fortsat ingen radiografisk progression i løbet af de 144 ugers behandling. Patienter, der blev behandlet med Humira, viste en statistisk signifikant forbedring i den fysiske funktion, som målt ved hjælp af HAQ og Short Form Health Survey (SF 36), sammenlignet med placebo ved uge 24. Den forbedrede fysiske funktion fortsatte i den åbne forlængelse frem til uge 136. Ankyloserende spondylitis Humira 40 mg hver anden uge blev undersøgt i to randomiserede, 24 ugers dobbelt-blinde placebokontrollerede forsøg med 393 patienter med aktiv ankyloserende spondylitis (gennemsnits score ved baseline for sygdomsaktivitet [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] var 6,3 i alle grupper), som ikke havde responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Nioghalvfjerds (20,1%) af patienterne blev samtidigt behandlet med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, og 37 (9,4 %) af patienterne med glukokortikoider. Den blindede periode blev efterfulgt af en åben periode, hvor patienterne modtog Humira 40 mg hver anden uge subkutant i op til yderligere 28 uger. Forsøgspersoner (n=215, 54,7%), som ikke opnåede ASAS 20 ved uge 12, eller 16 eller 20 fik tidligere adgang til åben adalimumab 40 mg subkutant hver anden uge og blev efterfølgende behandlet som non-respondere i de dobbeltblindede statistiske analyser. 81

82 I det største AS-forsøg I med 315 patienter, viste resultaterne statistisk signifikant forbedring af tegn og symptomer på ankyloserende spondylitis hos patienter behandlet med Humira sammenlignet med placebo. Første signifikante respons blev observeret ved uge 2 og blev opretholdt frem til uge 24 (Tabel 10). Tabel 10 Effekt respons i placebo-kontrolleret AS forsøg forsøg I Reduktion af tegn og symptomer Respons Placebo N=107 Humira N=208 ASAS a 20 Uge 2 16% 42%*** Uge 12 21% 58%*** Uge 24 19% 51%*** ASAS 50 Uge 2 3% 16%*** Uge 12 10% 38%*** Uge 24 11% 35%*** ASAS 70 Uge 2 0% 7%** Uge 12 5% 23%*** Uge 24 8% 24%*** BASDAI b 50 Uge 2 4% 20%*** Uge 12 16% 45%*** Uge 24 15% 42%*** ***,** Statistisk signifikant på<0,001, <0,01 for alle sammenligning mellem Humira og placebo ved uge 2, 12 og 24 a Assessment in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Patienter i behandling med Humira havde signifikant større forbedringer ved uge 12, som blev opretholdt frem til uge 24, i både SF36 og ankyloserende spondylitis livskvalitetsspørgeskema (ASQoL). Lignende tendenser (ikke alle statistisk signifikante) blev set i det mindre, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede AS-forsøg II på 82 voksne patienter med aktiv ankyloserende spondylitis. Crohns sygdom Sikkerhed og effekt af Humira er undersøgt i randomiserede, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede forsøg i over patienter med moderat til svær aktiv Crohns sygdom (Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI) 220 og 450). Af de tilmeldte patienter blev 524 (32%) defineret som havende en svær sygdom (CDAI score > 300 og samtidig kortikosteroid og/eller immunosuppresiva) svarende til populationen defineret i indikationen (se pkt. 4.1). Samtidige faste doser af aminosalicylater, kortikosteroider, og/eller immunmodulerende-midler var tilladt, og 80 % af patienterne fortsatte med at modtage mindst et af disse lægemidler. Induktion af klinisk remission (defineret som CDAI < 150) blev undersøgt i to forsøg, CD-forsøg I (CLASSIC I) og CD-forsøg I I(GAIN). In CD-forsøg I, blev 299 TNF-antagonist-naive patienter randomiseret til en af fire behandlingsgrupper; placebo i uge 0 og 2, 160 mg Humira i uge 0 og 80 mg i uge 2, 80 mg i uge 0 og 40 mg i uge 2, og 40 mg i uge 0 og 20 mg i uge 2. I CD-forsøg II GAIN, blev 325 patienter, der ikke længere responderede eller var intolerante over for infliximab, 82

83 randomiseret til at modtage enten 160 mg Humira i uge 0 og 80 mg i uge 2 eller placebo i uge 0 og 2. De oprindelige non-responders blev ekskluderet fra forsøgene, og derfor blev disse patienter ikke yderligere undersøgt. Vedligeholdelse af klinisk remission blev undersøgt i CD-forsøg III (CHARM). I CD-forsøg III modtog 854 patienter open-label 80 mg i uge 0 og 40 mg i uge 2. Ved uge 4 blev patienterne randomiseret til 40 mg hver anden uge, 40 mg hver uge, eller placebo gennem hele forsøgsforløbet på 56 uger. Patienter i klinisk respons (nedgang i CDAI 70) i uge 4 blev stratificeret og analyseret adskilt fra dem, som ikke havde klinisk respons ved uge 4. Nedtrapning af kortikosteroid var tilladt efter uge 8. Tabel 11 viser rater for induktion af remission og respons i CD-forsøg Iog CD-forsøg II. Table 11 Induktion af klinisk remission og respons (Procent af patienterne) CD-forsøg I: Infliximab naive patienter Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76 CD-forsøg II: Infliximab erfarne patienter Placebo N=166 Humira 160/80 mg N=159 Uge 4 Klinisk remission 12% 24% 36% * 7% 21% * Klinisk respons (CR- 100) 24% 37% 49% ** 25% 38% ** Alle p-værdier er parvise sammenligninger af forholdet for Humira vs. placebo * p<0,001 ** p<0,01 Lignende remissions-rater sås for 160/80 mg og 80/40 mg induktionsregimerne ved uge 8, mens bivirkninger oftere sås i gruppen med 160/80 mg. I CD-forsøg III var 58% (499/854) af patienterne i klinisk respons i uge 4 og blev vurderet i den primære analyse. Blandt patienter med klinisk respons i uge 4 havde 48% tidligere været eksponeret for anden anti-tnf-behandling. Vedligeholdelse af remission- og respons-raterne er vist i Tabel 12. Raterne for klinisk remission forblev forholdvis konstante uanset tidligere TNF-antagonisteksposition. I uge 56 var sygdomsrelaterede indlæggelser og antallet af operationer reduceret statistisk signifikant med adalimumab sammenlignet med placebo. 83

84 Tabel 12 Vedligeholdelse af klinisk remission og respons (Procent af patienterne) Placebo 40 mg Humira hver anden uge 40 mg Humira hver uge Uge 26 N=170 N=172 N=157 Klinisk remission 17% 40%* 47%* Klinisk respons (CR-100) 27% 52%* 52%* Patienter i steroid-fri remission i 90 dage a 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** Uge 56 N=170 N=172 N=157 Klinisk remission 12% 36%* 41%* Klinisk respons (CR-100) 17% 41%* 48%* Patienter i steroid-fri remission i 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** 90 dage a * p<0,001 for Humira vs. placebo parvise sammenligninger af forholdet ** p<0,02 for Humira vs. placebo parvise sammenligninger af forholdet a Af dem som modtog kortikosteroider ved baseline Blandt de patienter, som ikke havde respons i uge 4, responderede 43 % af patienterne i Humira vedligeholdelsesbehandling ved uge 12 sammenlignet med 30 % af patienter i placebogruppen. Disse resultater tyder på, at nogle patienter, som ikke har responderet ved uge 4, har fordel af fortsat vedligeholdelsesbehandling til og med uge 12. Behandling længere end uge 12 resulterede ikke i signifikant flere respondere (se pkt. 4.2). 117/276 patienter fra CD-forsøg I og 272/777 patienter fra CD-forsøg II og III blev fulgt gennem mindst 3 års åben-label adalimumab-behandling. Henholdsvis 88 og 189 patienter forsatte med at være i klinisk remission. Klinisk respons (CR-100) blev fastholdt hos henholdvis 102 og 233 patienter. Livskvalitet I CD-forsøg I og CD-forsøg II, blev der opnået statistisk signifikante forbedringer i total score i det sygdoms-specifikke tarm-sygdoms-spørgeskema (IBDQ) ved uge 4 for patienter randomiseret til Humira 80/40 mg og 160/80 mg sammenlignet med placebo, og i CD-forsøg III blev det set ved uge 26 og 56, såvel som blandt den adalimumab-behandlede-grupper sammenlignet med placebo-gruppen. Psoriasis Humiras sikkerhed og effekt blev undersøgt hos voksne patienter med kronisk plaque-psoriasis ( 10% BSA-involveret og Psoriasis-Area- og Severity-Index (PASI) 12 eller 10), som var kandidater til systemisk behandling eller lysbehandling i randomiserede, dobbelt-blinde forsøg. 73% af patienterne i Psoriasis Forsøg I og II havde tidligere modtaget systemisk behandling eller lysbehandling. I Psoriasis Forsøg (REVEAL) blev 1212 patienter evalueret i tre behandlingsperioder. I periode A, modtog patienterne placebo eller Humira i en startdosis på 80 mg efterfulgt af 40 mg hver anden uge med start en uge efter den første dosis. Efter 16 ugers behandling, indgik patienterne, der havde opnået mindst et PASI-75-respons (PASI-score forbedring på mindst 75% i forhold til baseline), over i periode B og modtog åben 40 mg Humira hver anden uge. Patienter, der vedligeholdt PASI-75- respons ved uge 33, og som oprindeligt var randomiseret til aktiv behandling i periode A, blev randomiseret igen i periode C til at modtage 40 mg Humira hver anden uge eller placebo i yderligere 19 uger. På tværs af alle behandlingsgrupper, var den gennemsnitlige baseline PASI-score 18,9 og baseline Physician s Global Assessment (PGA) score fordelt fra moderat (53% af de inkluderede patienter) til alvorlig (41%) til meget alvorlig (6%). 84

85 I Psoriasis Forsøg II (CHAMPION) blev Humiras effekt og sikkerhed sammenlignet med methotrexat og placebo hos 271 patienter. Patienterne fik placebo, en startdosis på 7,5 mg methotrexat, og derefter steg dosis op til uge 12, med en maksimum-dosis på 25 mg, eller en startdosis på 80 mg Humira efterfulgt af 40 mg hver anden uge (med start en uge efter den første dosis) i 16 uger. Der er ingen tilgængelig dokumentation, som sammenligner Humira og methotrexat i mere end 16 ugers behandling. Patienter, som modtog methotrexat, som opnåede en PASI-50-respons ved uge 8 og/eller 12, fik ikke yderligere forøget dosis. På tværs af alle behandlingsgrupper, var den gennemsnitlige baseline PASI-score 19,7 og baseline PGA-score fordelte sig fra mild (<1%) til moderat (48%) til alvorlig (46%) til meget alvorlig (6%). I Psoriasis Forsøg I og II, var det primære endpoint den del af patienterne, som opnåede en PASI-75- respons fra baseline ved uge 16 (se Tabel 13 og 14). Tabel 13 Ps Forsøg I (REVEAL) Resultater af effekt ved uge 16 Placebo N=398 N (%) Humira 40 mg hver anden uge N=814 n (%) PASI 75 a 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI (0,8) 163 (20,0) b PGA: Klar/minimal 17 (4,3) 506 (62,2) b a Procent af patienterne, som opnåede PASI75 respons beregnet med center-tilnærmet hyppighed b p<0.001, Humira vs. placebo Tabel 14 Ps Forsøg II (CHAMPION) Resultater af effekt ved uge 16 Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Humira 40 mg hver anden uge N=108 n (%) PASI (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b Klar/minimal a p<0.001 Humira vs. placebo b p<0.001 Humira vs. methotrexat c p<0.01 Humira vs. placebo d p<0.05 Humira vs. methotrexat I Psoriasis Forsøg I, oplevede 28% af patienterne, som responderede på PASI-75, tab af tilstrækkeligt respons (PASI-score efter uge 33 og ved eller før uge 52, som resulterede i en <PASI-50-respons i forhold til baseline med en stigning på minimum 6-point i PASI-score i forhold til uge 33). Patienterne blev genrandomiseret til placebo ved uge 33 sammenlignet med 5%, som fortsatte på Humira, p< 0, % (25/66) og 55% (36/66) af patienterne, som mistede tilstrækkeligt respons efter genrandomisering til placebo, som derefter blev optaget i det åbne forlængelsesforsøg, genvandt PASI-75-respons efter henholdsvis 12 og 24 ugers genbehandling. Der blev vist signifikante forbedringer i DLQI (Dermatology Life Quality Index) ved uge 16 fra baseline sammenlignet med placebo (Forsøg I og II) og MTX (Forsøg II). I Forsøg I, var der også signifikante forbedringer i den fysiske og mentale komponent i den sammenfattede SF-36-score sammenlignet med placebo. 85

86 I et åbent forlængelsesforsøg, med patienter, hvis dosis blev trappet op fra 40 mg hver anden uge til 40 mg ugentligt på grund af PASI-respons under 50, og som blev evalueret 12 uger efter dosis-stigning, genvandt 59/243 (24,3%) af patienterne PASI-75-respons. Immunogenicitet Dannelse af adalimumab-antistoffer er forbundet med øget clearence og reduceret effekt af adalimumab. Der er ikke nogen tydelig sammenhæng mellem tilstedeværelse af antistoffer og forekomsten af bivirkninger. Patienterne i RA forsøg I, II og III blev testet på forskellige tidspunkter for anti-adalimumab antistoffer mod adalimumab fra 6. til 12. måned. I de pivotale forsøg blev der identificeret antiadalimumab-antistoffer hos 58/1.053 (5,5%) af de patienter, der blev behandlet med adalimumab, sammenlignet med 2/370 (0,5%) af de patienter, der fik placebo. Hos patienter, som ikke fik methotrexat samtidig, var incidensen 12,4% sammenlignet med 0,6%, når adalimumab blev givet i kombination med methotrexat. Hos patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis, blev der påvist antistoffer mod adalimumab hos 27/171 deltagere (15,8 %), der blev behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke fik samtidig methotrexat, var forekomsten 22/86 (25,6 %) sammenlignet med 5/85 (5,9 %), når adalimumab blev anvendt i tillæg til methotrexat. Hos patienter med psoriasis artrit blev der påvist anti-adalimumab antistoffer hos 38/376 patienter (10 %) behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke samtidig fik methotrexat, var forekomsten 13,5 % (24/178 patienter), sammenlignet med 7 % (14 ud af 198 patienter), når adalimumab blev anvendt som tillæg til methotrexat. Hos patienter med ankyloserende spondylitis blev der påvist anti-adalimumab antistoffer hos 17/204 patienter (8,3 %) behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke samtidig fik methotrexat, var forekomsten 16/185 (8,6 %), sammnelignet med 1/19 (5,3 %), når adalimumab blev anvendt som tillæg til methotrexat. Hos patienter med Crohns sygdom, blev der identificeret anti-adalimumab-antistoffer hos 7/269 individer (2,6%) behandlet med adalimumab. Der blev identificeret antistoffer mod adalimumab antistoffer hos 77/920 forsøgspersoner (8,4%) hos patienter med psoriasis, som blev behandlet med adalimumab i monoterapi. Eftersom immunogenicitetsanalyser er produktspecifikke, giver det ikke nogen mening at sammenligne antistofhyppigheden med andre produkter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter subkutan administration af en enkelt 40 mg dosis var absorption og distribution af adalimumab langsom, og maksimal serumkoncentration blev nået omkring 5 dage efter administration. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af adalimumab, estimeret ud fra tre forsøg efter en enkelt 40 mg subkutan dosis, var 64%. Efter enkeltvise intravenøse doser på mellem 0,25 og 10 mg/kg var koncentrationerne dosisrelaterede. Efter doser på 0,5 mg/kg (~ 40 mg) var clearance ml/time, fordelingsvolumen (V ss ) var mellem 5 og 6 liter, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var cirka to uger. Koncentrationen af adalimumab i synovialvæsken fra adskillige reumatoid artritpatienter målt i serum var 31 96%. Efter subkutan administration af 40 mg Humira hver anden uge hos voksne patienter med rheumatoid artrit (RA) var middel steady-state-koncentrationerne på henholdsvis cirka 5 μg/ml (uden kombination med methotrexat) og 8-9 μg/ml (i kombination med methotrexat). Adalimumab-niveauet i serum ved steady-state-lavpunktet blev forøget omtrent proportionalt med doser på 20, 40 og 80 mg ved subkutan dosering hver anden uge og hver uge. 86

87 Hos patienter med Crohns sygdom, blev der i induktionsperioden med induktionsregime på 80 mg Humira i uge 0 fulgt af 40 mg Humira i uge 2, opnået laveste serum-adalimumab koncentrationer på ca. 5, μg/ml. Ved et induktionsregime på 160 mg Humira i uge 0 fulgt af 80 mg Humira i uge 2 blev opnået laveste serum-adalimumab-koncentrationer på ca. 12 μg/ml i induktions-perioden. Gennemsnitlige steady-state laveste niveauer på omtrent 7 μg/ml blev set hos patienter med Crohns sygdom, som modtog vedligeholdelsesdosis på 40 mg Humira hver anden uge. Efter administration af 24 mg/m 2 (op til et maksimum på 40 mg) subkutant hver anden uge til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit (JIA) var den gennemsnitligelaveste steady-state (værdier målt fra uge 20 til 48) serum-adalimumab-koncentration var 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 %CV) Humira monoterapi og 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) med samtidig methotrexat. Hos patienter med psoriasis var den laveste gennemsnitlige steady-state-koncentration 5 μg/ml ved behandling med adalimumab 40 mg i monoterapi hver anden uge. Farmakokinetiske populationsanalyser med data fra flere end 1300 RA patienter viste en tendens til en tilsyneladende højere clearance af adalimumab med stigende legemsvægt. Efter justering for vægtforskelle viste køn og alder sig kun at have minimal effekt på clearance af adalimumab. Serumniveauet i frit adalimumab (dvs. ikke bundet til anti-adalimumab-antistoffer, AAA) blev målt til at være lavere hos patienter med målbare anti-adalimumab-antistoffer. Humira er ikke undersøgt hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af forsøg af toksicitet efter enkeltdosering, gentagen dosistoksicitet og genotoksicitet. Et embryoføtalt udviklingstoksicitet-/perinatalt udviklingsforsøg foretaget på cynomolgusaber med 0,30 og 100 mg/kg (9-17 aber/gruppe) viste ingen tegn på fosterskader på grund af adalimumab. Hverken karcinogenicitetsforsøg eller standardvurdering af fertilitet og postnatal toksicitet blev udført med adalimumab, da der ikke findes passende modeller for et antistof med begrænset krydsreaktivitet over for gnaver-tnf og til udviklingen af neutraliserende antistoffer hos gnavere. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdihydrogenphosphatdihydrat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 87

88 24 måneder 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 8 C). Må ikke nedfryses. Sprøjten opbevares i den ydre karton. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte (type 1-glas) med beskyttelseshætte til hospitals- og plejepersonalebrug: Pakning: 1 fyldt injektionssprøjte med beskyttelseshætte (0,8 ml steril opløsning) i en blisterpakning samt en alkoholserviet. 6.6 Regler for destruktion HUMIRA 40 mg opløsning til injektionsvæske indeholder ikke konserveringsmidler; derfor skal ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 8 September DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN {MM/ÅÅÅÅ} 88

89 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver fyldte 0,8 ml enkeltdosis pen indeholder 40 mg adalimumab. Adalimumab er et rekombinant humant monoklonalt antistof fremstillet ved ekspression i ovarieceller fra kinesiske hamstre. Alle hjælpestoffer er anført under punkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, klar opløsning i fyldt pen. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Reumatoid artrit Humira i kombination med methotrexat er indiceret til: behandling af moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit hos voksne patienter, hvor responsen på sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, herunder methotrexat, har været utilstrækkelig. behandling af alvorlig, aktiv og progressiv reumatoid artrit hos voksne patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet med methotrexat. Humira kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerans over for methotrexat eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtsmæssig. Humira har vist sig at hæmme udviklingen af leddestruktion bedømt ved måling med røntgen og at forbedre den fysiske funktion, når det gives i kombination med methotrexat. Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Humira er i kombination med methotrexat indiceret til behandling af aktiv polyartikulær juvenil idiopatisk artrit hos unge fra 13 til 17 år, som har haft et utilstrækkeligt respons på en eller flere sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARDs). Humira kan gives som monoterapi i tilfælde af intolerance over for methotrexat, eller hvis fortsat behandling med methotrexat er uhensigtmæssig (se pkt 5.1). Psoriasisartrit Humira er indiceret til behandling af aktiv og progressiv psoriasisartrit hos voksne patienter, hvor responset på forudgående behandling med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler har været utilstrækkelig. Humira har vist sig at reducere den udviklingshastighed, hvormed de perifere led destrueres, bedømt ved måling med røntgen hos patienter med polyartikulære, symmetriske undertyper af sygdommen (se pkt. 5.1), og at forbedre den fysiske funktion. Ankyloserende spondylitis 89

90 Humira er indiceret til behandling af voksne med alvorlig aktiv ankyloserende spondylitis, som ikke har responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Crohns sygdom Humira er indiceret til behandling af svær, aktiv Crohns sygdom hos patienter, som på trods af en adækvat behandling med glukokortikoid og/eller et andet immunosuppressivum ikke har responderet tilfredsstillende, eller som er intolerante over for eller har medicinske kontraindikationer mod sådanne behandlinger. Psoriasis Humira er indiceret til behandling af moderat til svær kronisk plaque psoriasis hos voksne patienter, som ikke har responderet på, eller som har en kontraindikation mod, eller som er intolerante over for anden systemisk behandling derunder ciclosporin, methotrexat eller PUVA. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Humira bør initieres og overvåges af speciallæger med erfaring i diagnosticering og behandling af reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankolyserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Patienter i Humira-behandling bør få udleveret et særligt patientkort. Efter passende oplæring i injektionsteknik kan patienter selv injicere Humira, såfremt lægen finder det hensigtsmæssigt, og med nødvendig lægelig opfølgning. Under behandling med Humira, bør andre samtidige behandlinger (f.eks., kortikosteroider og/eller immunmodulerende midler) optimeres. Voksne Reumatoid artrit Den anbefalede dosis af Humira til voksne patienter med reumatoid artrit er 40 mg adalimumab givet som enkeltdosis ved subkutan injektion hver anden uge. Der fortsættes med methotrexat under behandling med Humira. Der kan fortsættes med glukokortikoider, salicylater, non-steroide antiinflammatoriske eller analgetiske lægemidler under behandling med Humira. Se punkt 4.4 og 5.1 vedrørende kombination med andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler end methotrexat. Ved behandling med Humira alene kan det være en fordel for visse patienter, der oplever faldende respons, at øge dosis til 40 mg adalimumab hver uge. Behandlingsafbrydelse Det kan være nødvendigt at afbryde behandlingen, for eksempel før operation, eller hvis der forekommer alvorlige infektioner. Tilgængelige data tyder på, at genopstart af Humira efter doseringsindstilling i 70 dage eller længere resulterede i et klinisk respons i samme størrelsesorden og med samme sikkerhedsprofil som før behandlingsafbrydelsen. Psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis Den anbefalede dosis af Humira til patienter med psoriaris artrit er 40 mg adalimumab givet som enkeltdosis subkutan injektion hver anden uge. 90

91 For alle ovenstående indikationer tyder tilgængelige data på, at det kliniske respons sædvanligvis opnås inden for 12 ugers behandling. Fortsat behandling bør overvejes nøje, hvis patienten ikke responderer inden for denne periode. Crohns sygdom Det anbefalede Humira induktions-dosis-regime til voksne patienter med svær Crohns sygdom er 80 mg i uge 0 efterfulgt af 40 mg i uge 2. I tilfælde, hvor der er brug for et hurtigere respons af behandlingen, kan regimet 160 mg i uge 0 (dosis kan administreres som fire injektioner på en dag eller som to injektioner pr. dag i to på hinanden følgende dage), 80 mg i uge 2, anvendes med erkendelse af, at risikoen for bivirkninger er højere under induktionen. Efter induktionsbehandling, er den anbefalede dosis 40 mg hver anden uge via subkutan injektion. Alternativt, kan Humira gen-administreres, hvis patienten er stoppet behandling med Humira, og tegn og symptomer på sygdommen kommer igen. Der er begrænset erfaring med gentagen administration efter mere end 8 uger efter den foregående dosis. Under vedligeholdelsesbehandling kan kortikosteroider nedtrappes i overenstemmelse med retningslinier for klinisk praksis. Nogle patienter, som oplever en nedgang i deres respons, kan have fordel af en stigning i dosis til 40 mg Humira hver uge. Nogle patienter, som ikke har responderet ved uge 4, kan have fordel af fortsat vedligeholdelsesbehandling i 12 uger. Fortsat behandling bør nøje overvejes hos patienter, der ikke responderer inden for denne tidsperiode. Psoriasis Den anbefalede Humira-dosis til voksne patienter, er en startdosis på 80 mg givet subkutant, efterfulgt af 40 mg givet ved subkutan injektion hver anden uge med start en uge efter den første dosis. Fortsat behandling ud over 16 uger skal nøje genovervejes hos en patient, som ikke responderer inden for denne tidsperiode. Ældre patienter Dosisjustering er ikke nødvendig. Børn og unge (fra 13 til 17 år) Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Den anbefalede Humira-dosis til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, på 13 år og over er 40 mg adalimumab administreret hver anden uge som en enkelt subkutan injektion. Tilgængelige data tyder på, at klinisk respons normalt opnås inden for 12 ugers behandling. Fortsat behandling bør overvejes nøje, hvis patienten ikke responderer inden for denne periode. Nedsat nyre- og/eller leverfunktion Humira er ikke undersøgt hos disse patientpopulationer.dosisanbefaling kan ikke gives. 91

92 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for den aktive substans eller over for ét eller flere af hjælpestofferne. Aktiv tuberkulose eller andre alvorlige infektioner, såsom sepsis og opportunistiske infektioner (se punkt 4.4). Moderat til alvorlig hjerteinsufficiens (NYHA, klasse III/IV) (se punkt 4.4). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Infektioner Patienter, som tager TNF-blokkere, er mere modtagelige for alvorlige infektioner. Nedsat lungefunktion kan øge risikoen for udvikling af infektioner. Patienter skal derfor monitoreres nøje for infektioner, herunder tuberkulose, før, under og efter behandling med Humira. Da udskillelsen af adalimumab kan vare op til fem måneder, bør monitoreringen fortsættes i hele denne periode. Behandling med Humira bør ikke initieres hos patienter med aktive infektioner, herunder kroniske eller lokaliserede infektioner, før infektionerne er under kontrol. Hos patienter, som har været eksponeret for tuberkulose, og patienter, som har rejst i områder med høj risiko for tuberkulose eller endemisk mykose, såsom histoplasmose, kokcidioidomykose eller blastomykose, skal risiko og fordele ved behandling med Humira overvejes, inden behandlingen iværksættes (se Opportunistiske infektioner). Patienter, der udvikler en ny infektion under behandling med Humira, bør monitoreres nøje og gennemgå en fuldstænding diagnostisk evaluering. Administration af Humira bør ophøre, hvis en patient udvikler en ny alvorlig infektion eller sepsis, og passende antimikrobiel eller antimykotisk behandling iværksættes, indtil infektionen er under kontrol. Læger bør være forsigtige, når de overvejer brug af Humira til patienter med anamnese af tilbagevendende infektioner eller med øvrige sygdomstilstande, som kan prædisponere patienterne for infektioner, inklusive samtidig anvendelse af immunsuppressive lægemidler. Alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og andre opportunistiske infektioner, herunder dødelige, er rapporteret ved brug af Humira. Alvorlige infektioner: Alvorlige infektioner, inklusive sepsis, som skyldes bakterielle, mykobakteriel, invasive svampe, virale eller andre opportunistiske infektioner såsom listeriose og pneumocystis er blevet rapporteret hos patienter, som modtog Humira. I kliniske forsøg er der set andre alvorlige infektioner inklusive pneumoni, pyelonefritis, septisk artrit og sepsis. Der rapporteret om indlæggelse eller letale udfald associeret med infektioner. Tuberkulose: Der har været rapporter om tuberkulose hos patienter, der modtog Humira. Det bør bemærkes, at i størstedelen af disse rapporter var tuberkulose ekstra-pulmonær, med andre ord dissemineret. Før behandling med Humira påbegyndes, skal alle patienter undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkuloseinfektion. Denne undersøgelse bør omfatte patientens detaljerede sygdomshistorie med personlig tuberkuloseanamnese eller eventuel tidligere eksponering for patienter med aktiv tuberkulose samt tidligere og/eller samtidig immunsuppressiv behandling. Passende screeningsundersøgelser, dvs. hudtest med tuberkulin og røntgen af thorax, bør foretages for alle patienter (i henhold til lokale anbefalinger). Det anbefales, at disse undersøgelser registreres på 92

93 patientkortet. Den ordinerende læge bør være opmærksom på risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, særligt hos patienter, der er alvorligt syge eller immunkompromitterede. Hvis der diagnosticeres aktiv tuberkulose, må Humira-terapi ikke påbegyndes (se punkt 4.3). Hvis der er mistanke om latent tuberkulose, bør en læge med ekspertise i behandling af tuberkulose konsulteres. I alle disse situationer, beskrevet neden for, skal balancen mellem fordele/ulemper ved behandlingtages meget nøje i betragtning. Hvis der diagnosticeres inaktiv ( latent ) tuberkulose, skal der startes med anti-tuberkulose-behandling i overensstemmelse med lokale anbefalinger, inden behandling med Humira startes. Anti-tuberkulose-behandling, skal også tages i betragtning hos patienter, der har flere eller betydelige risiko-faktorer for tuberkulose og har en negativ test for latent tuberkulose, inden behandling med Humira startes. Anti-tuberkulose-behandling, skal også tages i betragtning hos patienter, der tidligere har haft latent eller aktiv tuberkulose, hvor det ikke har kunnet bekræftes, at behandlingen har været tilstrækkelig, inden start af behandling med Humira. Nogle patienter, som tidligere har været behandlet mod latent eller aktiv tuberkulose, har udviklet aktiv tuberkulose, imens de har været i behandling med Humira. Patienter bør instrueres i at søge læge, hvis der opstår sygdomstegn/symptomer, der tyder på tuberkuloseinfektion (f.eks. vedvarende hoste, tæring/vægttab, lav temperatur), under eller efter behandling med Humira. Andre opportunistiske infektioner: Opportunistiske infektioner inklusive invasive fungicide infektioner, er observeret hos patienter, som modtog Humira. Disse infektioner er ikke konsekvent blevet erkendt hos patienter, som tager TNFblokkere, hvorved iværksættelse af passende behandling er blevet forsinket, hvilket sommetider har resulteret i letale udfald. For patienter, som udvikler tegn og symptomer såsom feber, utilpashed, vægttab, svedeture, hoste, dyspnø, og/eller pulmonale infiltrater eller anden alvorlig systemisk sygdom med eller uden samtidig shock, bør en invasiv svampeinfektion mistænkes, og administration af Humira skal omgående afbrydes. Diagnosticeringe og empirisk antimykotisk behandling af disse patienter bør tages i samråd med en læge med ekspertise i behandling af invasive svampeinfektioner. Hepatitis B-reaktivering Der er forekommet reaktivering af hepatitis B hos patienter, som er kroniske bærere af denne virus, der modtog TNF-antagonister inkluderende Humira.. Nogle tilfælde har haft fatalt udfald. Patienter med risiko for HBV-infektion bør undersøges for tidligere tegn på HBV-infektion inden initiering af behandling med Humira. Bærere af HBV, som kræver behandling med Humira, bør overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion gennem behandlingen og i adskillige måneder efter afslutningen af behandlingen. Tilstrækkelige data fra behandling af patienter, som er bærere af HBV med anti-viral behandling i forbindelse med TNF-antagonister til forebyggelse af HBV-reaktivering, er ikke tilgængelige. Hos patienter, der udvikler reaktivering af HBV, bør Humira stoppes og effektiv anti-viral behandling med passende understøttende behandling bør initieres. 93

94 Neurologiske tilfælde TNF-antagonister, herunder Humira, er i sjældne enkeltstående tilfælde blevet forbundet med nyt udbrud eller forværring af kliniske symptomer og/eller radiografiske tegn på demyeliniserende sygdom herunder dissemineret sclerose. Lægen bør udvise forsigtighed, når behandling med Humira overvejes til patienter med allerede eksisterende eller nyligt opståede demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet. Allergiske reaktioner Alvorlige allergiske reaktioner er ikke rapporteret under de kliniske forsøg ved subkutan administration af Humira. Ikkealvorlige allergiske reaktioner relateret til Humira var ualmindelige under de kliniske forsøg. Postmarketing er der meget sjældent rapporteret om alvorlige allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, efter administration af Humira. Hvis der opstår en anafylaktisk reaktion eller andre alvorlige allergiske reaktioner, bør behandling med Humira straks ophøre og egnet behandling påbegyndes. Kanylens beskyttelseshætte indeholder naturgummi (latex). Dette kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner hos patienter, som er overfølsomme over for latex. Immunsuppression I et forsøg, hvor 64 patienter med reumatoid artrit blev behandlet med Humira, var der ingen tegn på nedsat forsinket hypersensitivitet, nedsatte immunglobulinniveauer eller forandring i antallet af effektor T-, B, - NK-celler, monocytter/makrofager og neutrofiler. Maligniteter og lymfoproliferative sygdomme I de kontrollerede dele af de kliniske forsøg med TNF-antagonister, blev der observeret flere tilfælde af maligniteter inklusive lymfomer hos de patienter, som fik TNF-antagonister, sammenlignet med kontrolpatienterne. Forekomsten var imidlertid sjælden. Post marketing er der rapporteret om tilfælde af leukæmi hos patienter, som blev behandlet med en TNF-antagonist. Der er en forøget baggrundsrisiko for lymfomer og leukæmi hos reumatoid artrit patienter med længerevarende, højaktiv, inflammatorisk sygdom, hvilket komplicerer risikoestimeringen. Med den nuværende viden, kan det ikke udelukkes, at der er en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi og andre maligniteter hos patienter, der behandles med TNF-antagonister. Der er rapporteret om maligne lidelser, i visse tilfælde letale, hos børn, unge og unge voksne (op til 22 år), som blev behandlet med TNF-hæmmende midler (initiering af behandling før 18-års alderen), inklusive adalimumab post marketing.cirka halvdelen af tilfældene var lymfomer. De øvrige tilfælde repræsenterede en række forskellige maligniteter og inkluderede sjældne maligniteter, som normalt forbindes med immunsuppression. En risiko for udvikling af maligniteter hos børn og unge behandlet med TNF-blokkere kan ikke udelukkes. Sjældne post-marketing tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom er blevet identificeret hos patienter, der blev behandlet med adalimumab. Denne sjældne type af T-celle lymfom har et meget aggressivt sygdomsforløb og er sædvanligvis fatal. Nogle af disse hepatosplenisk T-celle lympfomer med Humira er forekommet hos unge voksne patienter i samtidig behandling med azathioprin eller 6- mercaptopurin, som bruges til Crohns sygdom. En risiko for udvikling af hepatosplenisk T-celle lymfom hos patienter, der bliver behandlet med Humira kan ikke udelukkes (se punkt 4.8). Der er ikke gennemført nogen forsøg med patienter, der tidligere har haft maligniteter, eller hos hvem behandling med Humira er fortsat med efterfølgende udvikling af maligniteter. Der bør derfor udvises ekstra forsigtighed, hvis behandling med Humira overvejes til sådanne patienter (se punkt 4.8). 94

95 Alle patienter og specielt patienter, som tidligere har fået omfattende immuno-suppresiv behandling eller psoriasispatienter, der tidligere har været behandlet med PUVA, skal undersøges for ikkemelanom hudkræft inden og under behandling med Humira. I et eksplorativt klinisk forsøg, hvor anvendelsen af et andet anti-tnf-stof infliximab blev undersøgt hos patienter med moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), blev der rapporteret om flere maligniteter, primært i lunger eller hoved og hals, hos infliximab-behandlede patienter end hos kontrol-patienter. Alle patienterne havde en fortid med massiv rygning. Der bør derfor udvises forsigtighed, når der anvendes TNF-antagonister til KOL-patienter og til patienter med en forøget risiko for malignitet på grund af massiv rygning. Hæmatologiske reaktioner Sjældne tilfælde af pancytopeni herunder aplastisk anæmi er rapporteret efter behandling med TNFantagonister. Hæmatologiske bivirkninger herunder klinisk signifikant cytopeni (f.eks. trombocytopeni, leukopeni) er rapporteret efter behandling med Humira. Alle patienter bør rådes til at søge læge omgående, hvis de under behandling med Humira, udvikler tegn og symptomer på bloddyskrasi (f.eks. vedvarende feber, blå mærker, blødning, bleghed). Hos patienter med bekræftede signifikante hæmatologiske abnormiteter bør det overvejes at afbryde behandlingen med Humira. Vaccinationer Der blev observeret et lignede antistof respons på den 23-valente standard pneumokok vaccine og den trivalente influenza virus vaccine i et forsøg med 226 voksne individer med reumatoid artrit, som blev behandlet med adalimumab eller placebo. Der er ingen tilgængelige data vedrørende den sekundære overførsel af infektion med levende vacciner hos patienter, der modtager Humira. Før behandling med Humira påbegyndes, anbefales det, hvis det er muligt, at bringe patienter med polyartikulær juvenil idiopatiske artrit ajour med alle immuniseringer i overenstemmelse med gældende immuniseringsvejledninger. Patienter i Humira behandling kan modtage samtidige vaccinationer, undtagen med levende vacciner. Hjerteinsufficiens I et klinisk forsøg med en anden TNF-antagonist er der observeret forværring af hjerteinsufficiens og forøget mortalitet som følge af hjerteinsufficiens. Tilfælde af forværret hjerteinsufficiens er også rapporteret for patienter i behandling med Humira. Humira bør anvendes med forsigtighed til patienter med let hjerteinsufficiens (NYHA, klasse I/II). Humira kontraindikeres ved moderat til alvorlig hjerteinsufficiens (se punkt 4.3). Behandling med Humira skal ophøre hos patienter, som udvikler nye eller får forværrede symptomer på hjerteinsufficiens. Autoimmune processer Behandling med Humira kan medføre dannelse af autoimmune antistoffer. Det vides ikke, hvilken virkning langtidsbehandling med Humira har på udviklingen af autoimmune sygdomme. Hvis en patient efter behandling med Humira udvikler symptomer, der tyder på et lupus-lignende syndrom, og er positiv for antistoffer mod dobbelt-strenget DNA, bør der ikke gives yderligere behandling med Humira (se punkt 4.8). Samtidig administration af TNF antagonister og anakinra I kliniske forsøg er der observeret alvorlige infektioner i forbindelse med samtidig administration af anakinra og en anden TNF-antagonist, etanercept, uden yderligere klinisk virkning end ved anvendelse af etanercept alene. På grund af typen af bivirkningerne observeret ved kombinationen af etanercept og anakinra er der risiko for lignende toksicitet ved kombination af anakinra og andre TNF- 95

96 antagonister. Samtidig administration af adalimumab og anakinra anbefales derfor ikke. (Se punkt 4.5). Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept. Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept er blevet forbundet med en forhøjet risiko for infektioner inklusiv alvorlige infektioner sammenlignet med behandling med TNF-antagonister alene, uden forøget klinisk fordel. Kombination af Humira og abatacept anbefales ikke. (Se punkt 4.5). Kirurgi Der er begrænset erfaring med sikkerhed efter kirurgiske indgreb hos patienter i behandling med Humira. Den lange halveringstid for adalimumab bør tages med i overvejelserne, når der planlægges kirurgisk indgreb. En patient, som har behov for et kirurgisk indgreb under behandling med Humira, bør monitoreres tæt for infektioner, og der skal tages passende forholdsregler. Der er begrænset erfaring med sikkerhed for patienter, som får artroplastik under behandling med Humira. Tyndtarms-obstruktion Manglende respons på behandling for Crohns sygdom kan være tegn på tilstedeværelse af en fikseret fibrotisk striktur, som kan kræve kirurgisk behandling. Foreliggende data tyder ikke på, at Humira forværrer eller forårsager forsnævringer. Ældre Hyppigheden af alvorlige infektioner hos Humira behandlede patienter over 65 år var højere end hos patienter under 65 år (1,4%). Nogle af disse tilfælde havde letalt udfald. Der bør udvises særlig opmærksomhed på risiko for infektioner ved behandling af ældre patienter. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Humira er blevet undersøgt hos patienter med reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatiske artrit og psoriasis artrit, der udelukkende blev behandlet med Humira, og hos patienter, der også samtidigt tog methotrexat. Antistofdannelsen var lavere ved Humira i kombination med methotrexat i forhold til ved behandling med Humira alene. Administration af Humira uden methotrexat øgede antistofdannelsen, clearance og reducerede effekten af adalimumab (se punkt 5.1). Kombination af Humira og anakinra anbefales ikke (se punkt 4.4 Samtidig administration af TNFantagonister og anakinra ). Kombination af Humira og abatacept anbefales ikke (see section 4.4 se punkt 4.4 Samtidig administration af TNF-antagonister og abatacept ). 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for Humira under graviditet. I et toksicitetforsøg, hvor man undersøgte udviklinger på aber, var der ingen tegn på maternel toksicitet, embryotoksicitet eller teratogenicitet. Prækliniske data for adalimumab om postnatal toksicitet og virkning på fertilitet findes ikke (se punkt 5.3). På grund af sin TNFα-hæmmende virkning kan adalimumab administreret under graviditet påvirke normal immunrespons hos nyfødte. Administration af adalimumab kan ikke anbefales under graviditet. Kvinder i den fertile alder anbefales kraftigt at anvende passende kontraception for at forebygge graviditet og fortsætte med at anvende den i mindst fem måneder efter den sidste Humira-behandling. Det vides ikke, om adalimumab udskilles i modermælken eller absorberes systemisk efter indgift. 96

97 Eftersom humane immunglobuliner udskilles i modermælken, må kvinder dog ikke amme i mindst fem måneder efter den sidste Humira-behandling. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Humira kan have en mindre påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Vertigo og svækket syn kan forekomme efter administration af Humira, se pkt Bivirkninger Kliniske forsøg Humira blev undersøgt hos patienter i kontrollerede og åbne forsøg i op til 60 måneder. Disse forsøg omfattede både patienter med reumatoid artrit med kortere og længere sygdomsforløb, med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit og patienter med psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Data i tabel 1 er baseret på de kontrollerede forsøg, som omfatter patienter, der fik Humira, og patienter, der fik enten placebo eller aktiv kontrol i den kontrollerede behandlingsperiode. Andelen af patienter, som ophørte med behandling på grund af bivirkninger i løbet af den dobbeltblindede, kontrollerede del af de pivotale forsøg, udgjorde 4,5 % for patienter, der fik Humira, og 4,5 % for kontrolbehandlede patienter. Bivirkninger hos pædiatriske patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Generelt var bivirkningerne i hyppighed og type hos pædiatriske patienter tilsvarende dem, som blev set hos voksne patienter. Bivirkninger, hvor kausaliteten i det mindste er muligt relateret til adalimumab for de kliniske forsøg, både klinisk og laboratoriemæssigt, er opført efter organklassesystem og hyppighed (meget almindelig 1/10; almindelig 1/100 til < 1/10; ikke almindelige 1/1.000 til < 1/100, sjælden 1/10,000 til <1/1000 og meget sjælden < 1/10.000) i tabel 1 nedenfor. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed. Den hyppigste bivirkning set iblandt de forskellige indikationer er inkluderet. Der findes en stjerne (*) i systemorganklassekolonen, hvis der findes yderligere information andre steder i punkterne 4.3, 4.4 og 4.8. Baseret på en af de mest almindelige bivirkninger med adalimumab i kontrollerede kliniske forsøg, kan omkring 15% af patienterne forventes at få reaktioner på injektionsstedet. 97

98 Tabel 1 Bivirkninger i kliniske forsøg Systemorganklasser Hyppighed Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme * Meget almindelig luftvejsinfektioner (inklusive nedre og øvre luftvejsinfektioner, pneumoni, sinuitis, pharyngitis, nasopharyngitis og viral herpespneumoni) Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl.cyster og polypper)* Blod og lymfesystem * Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden systemiske infektioner (inklusive sepsis, candidiasis og influenza), intestinale infektioner (inklusive viral gastroenteritis), hud- og bløddelssinfektioner (inklusive paronychia, cellulitis, impetigo, nekrotiserende fasciitis og herpes zoster), øreinfektioner, orale infektioner (inklusive herpes simplex, oral herpes og tandinfektioner), infektioner i reproduktionsvejene (inklusive vulvovaginal svampeinfektion), urinvejsinfektioner (inklusive pylonephritis), svampeinfektioner opportunistiske infektioner og tuberkulose (inklusive kokcidioidomycose, histoplasmose og mycobakterium avum complex-infektion), neurologiske infektioner (inklusive viral meningitis), øjeninfektioner, bakterielle infektioner, ledinfektioner benign neoplasma, hudkræft eksklusive melanom (inklusive basal celle karcinom og spinocellulært karcinom) lymfom**, solide organ-neoplasmer (inklusive brystkræft, lungekræft og thyroideakræft), melanom** leukopeni (inklusive neutropeni og agranulocytose), anæmi trombocytopeni, leukocytose idiopatisk trombocytopenisk purpura pancytopeni 98

99 Immunsystemet* Almindelig hypersensitivitet, allergier (inklusive sæsonbestemt allergi) Metabolisme og ernæring Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig forhøjede niveauer af lipider hypokaliæmi, forhøjet urinsyre, unormal blod-natrium, hypokalcæmi hyperglykæmi, hypofosfatæmi, forhøjet blod-kalium dehydrering Psykiske forstyrrelser Almindelig humørforstyrrelser (inklusive depression), angst, insomni Nervesystemet * Øjne Øre og labyrint Hjerte * Vaskulære sygdomme Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Sjælden hovedpine paræstesi (inklusive hypæstesi), migræne, iskias tremor multipel sklerose synsforstyrrelser, konjunktivitis, blepharitis, hævede øjne, diplopi vertigo døvhed, tinnitus takykardi arytmi, kongestiv hjertesvigt hjertestop hypertension, rødmen, hæmatom vaskulær arteriel okklusion, tromboflebit, aorta-anurisme 99

100 Luftveje, thorax og mediastinum * Mave-tarm-kanalen Lever og galdeveje * Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Nyrer og urinveje Det reproduktive system og mammae Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig hoste, astma, dyspnø kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, pneumonitis abdominalsmerter, kvalme og opkastning gastrointestinal blødning, dyspepsi, gastroøsofageal refluks sygdom, Sjøgrens syndrom pankreatit, dysfagi ansigtsødem forhøjede leverenzymer kolecystit og cholelithiasis, forhøjet bilirubin, hepatisk steatose udslæt (inklusive eksfoliativt udslæt), pruritus, urtikaria, tendens til blå mærker (inklusive purpura), dermatitis (inklusive eksem), onychorrhexis, hyperhidrosis nattesved, ar smerter i skeletmuskulaturen muskelspasmer (inklusive forhøjet niveau af kreatinfosfokinase i blodet) rabdomyolyse systemisk lupus erythematosus hæmaturi, nyreinsufficiens nocturia erektil dysfunktion 100

101 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet * Meget almindelig reaktioner på injektionsstedet (inklusive erytem på injektionstedet) Almindelig brystsmerter, ødem, Ikke almindelig inflammation Undersøgelser* Almindelig forstyrrelser i koagulationssystemet og af blødning (inklusive forlænget aktiveret partiel tromboplastintid), Positiv auto-antistoftest (inklusive dobbeltstrenget DNA-antistof), forhøjet blodlactatdehydrogenase Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Almindelig nedsat helingsevne * yderligere information findes andre steder i punkt 4.3, 4.4 og 4.8 ** inklusive åben-label forlængelsesforsøg Reaktioner ved injektionsstedet I de pivotale kontrollerede forsøg havde 15% af de patienter, som blev behandlet med Humira, reaktioner ved injektionsstedet (erythem og/eller kløe, blødning, smerter eller hævelse) sammenlignet med 9% af de patienter, som fik placebo eller aktiv kontrol. Reaktioner ved injektionsstedet gjorde det normalt ikke nødvendigt at indstille behandlingen med lægemidlet. Infektioner I de pivotale kontrollerede forsøg var infektionshyppigheden 1,50 pr. patientår hos Humirabehandlede patienter og 1,39 pr. patientår hos placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter. Infektionerne var primært nasofaryngitis, øvre luftvejsinfektioner, og sinusitis. De fleste patienter fortsatte med Humira, efter infektionen var overstået. Incidensen af alvorlige infektioner var 0,03 pr. patientår hos Humira-behandlede patienter og 0,03 pr. patientår hos placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter. I kontrollerede og åbne forsøg med Humira blev der rapporteret alvorlige infektioner (herunder dødelige infektioner, som forekom sjældent), inklusive rapporter om tuberkulose (herunder miliærtuberkulose og ekstra-pulmonær tuberkulose) og invasive opportunistiske infektioner (f.eks. dissemineret eller ekstrapulmonal histoplasmose, blastomykose, kokcidioimykose, pneumocytis, candidiasis, aspergillose og listeriose). De fleste tuberkulosetilfælde forekom inden for de første otte måneder efter behandlingens påbegyndelse og kan skyldes udbrud af latent sygdom. Maligniteter og lymfeproliferative sygdomme Der blev ikke observeret nogen maligniteter hos 171 patienter med en eksposition på 192,5 patientår i et Humira-forsøg med juvenile idiopatisk artrit patienter. I de kontrollerede dele af de pivotale Humira-forsøg af mindst 12 ugers varighed hos patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artrit, psoriasis artrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis blev der observeret maligniteter, fraset lymfomer eller ikke-melanom hudkræft, med en hyppighed (95 % konfidensinterval) på 6,6 (4,0-10,8) pr patientår blandt 3.917Humirabehandlede patienter mod en hyppighed på 4,2 (1,8-10,1) pr patientår blandt kontrolpatienter (gennemsnitlig varighed af behandlingen var 5,6 måneder for Humira og 4,0 måneder for de kontrol-behandlede patienter). Hyppigheden (95 % konfidensinterval) af ikke-melanom hudkræft var 9,9 (6,6-14,8) pr patientår blandt Humira-behandlede patienter og 2,5 (0,8-7,9) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Hos disse hudkræfttilfælde forekom planocellulært karcinom med en hyppighed (95 % konfidensinterval) på 2,5 (1,1-5,5) pr patientår blandt de Humira-behandlede patienter og 0,8 (0,1-6,0) pr patientår blandt kontrolpatienterne. 101

102 Hyppigheden (95 % konfidensinterval) af lymfomer var 0,8 (0,2-3,3) pr patientår blandt de Humira-behandlede patienter og 0,8 (0,1-6,0) pr patientår blandt kontrolpatienterne. Når de kontrollerede dele af disse forsøg og igangværende åbne opfølgningsforsøg kombineres med en gennemsnitlig varighed på omkring 3,4 år, inklusive patienter og over patientårs behandling, er den observerede hyppighed af maligniteter, fraset lymfomer og ikke-melanom hudkræft, cirka 9,2 pr patient år. Den fundne hyppighed af ikke-melanom hudkræft er cirka 9,9 pr patientår og den fundne hyppighed af lymfomer er cirka 1,2 pr patientår. Der er ved post-marketing erfaring fra januar 2003, hovedsageligt hos patienter med reumatoid artrit rapporteret en hyppighed af andre maligniteter end lymfomer og ikke-melanom hudkræft på cirka 1,7 pr patientår. Den rapporterede hyppighed af ikke-melanom hudkræft og lymfomer er henholdsvis cirka 0,2 og 0,4 pr patientår (se pkt. 4.4). Post-marketing er der rapporteret om sjældne tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom hos patienter i behandling med adalimumab (se punk 4.4). Autoantistoffer Patienter fik testet serumprøver for autoantistoffer på forskellige tidspunkter i reumatoid artrit forsøgne I-V. I disse havde 11,9% af de Humira-behandlede patienter og 8,1% af de placebo- og aktiv kontrolbehandlede patienter med negative antinukleære antistoftitere ved baseline positive titere efter 24 uger. To patienter ud af 3441, som blev behandlet med Humira i alle reumatoid artrit og psoriasisartrit forsøg, udviklede kliniske tegn, der tydede på et nyopstået lupuslignende syndrom. Patienternes tilstand forbedredes efter ophør med behandlingen. Ingen patienter udviklede lupus nefrit eller symptomer i centralnervesystemet. Forhøjelse af leverenzymer Reumatoid artrit-forsøg: I de kontrollerede kliniske reumatoid artrit-forsøg (RA-forsøg I-IV) var forhøjelsen i ALAT-værdierne hos patienter behandlet med adalimumab og placebo ens. Hos patienter med tidlig reumatoid artrit (sygdomsvarighed på mindre end 3 år) (RA-forsøg V) forekom forhøjede ALAT-værdier oftere i kombinationsarmen (Humira/methotrexat) end i methotrexat-monoterapiarmen eller Humira-monoterapiarmen. I JIA-forsøget var de få transaminase-stigninger små og ens hos placebo- og adalimumab-eksponerede patienter, og de fleste forekom i kombination med methotrexat. Psoriasisartritforsøg: Forhøjede ALAT-værdier forekom oftere hos patienter med psoriasisartrit (PsAforsøg I-II) end hos patienter med reumatoid artrit i kliniske forsøg. I alle reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit og psoriasisartrit forsøg var patienter med forhøjede ALAT-værdier asymptomatiske, og i de fleste tilfælde var forhøjelserne forbigående og forsvandt ved fortsat behandling. Kliniske forsøg med Crohns sygdom: i kontrollererde kliniske forsøg var forhøjelse af ALAT sammenlignelig hos patienter, der modtog adalimumab eller placebo. Kliniske forsøg for psoriasis: Forhøjelsen af ALAT var sammenlignelig hos patienter, der modtog adalimumab eller placebo i de kontrollerede kliniske forsøg for psoriasis. 102

103 Yderligere bivirkninger fra overvågning efter markedsføring og kliniske fase IV-forsøg I tabel 2 ses de yderligere bivirkninger, som er rapporteret fra overvågning efter markedsføring eller kliniske fase IV-forsøg: Tabel 2 Uønskede virkninger i overvågning efter markedsføring og kliniske fase IV-forsøg Systemorganklasse Infektioner og parasitære sygdomme Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)* Immunsystemet* Nervesystemet* Hjerte Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen* Lever og galdeveje* Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Bivirkning diverticulitis hepatosplenisk T-celle lymfom, leukæmi anafylaksi demyeliniserende sygdomme (f.eks. opticus neuritis, Guillain-Barré syndrom), cerebrovaskulært attak myokardieinfarkt lungeemboli pleuraeffusion perforering af tarmen reaktivering af hepatitis B kutan vaskulitis, Stevens-Johnson syndrom, angioødem, nye udbrud eller forværring af psoriasis (herunder palmoplantar pustuløs psoriasis), erythema multiforme, alopeci lupus-lignende syndrom * yderligere information findes andre steder i punkt 4.3, 4.4 og Overdosering Der blev ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet i kliniske undersøgelser. Det højeste dosisniveau, som er evalueret, har været adskillige intravenøse doser på 10 mg/kg, hvilket er næsten 15 gange den anbefalede dosis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva. ATC-kode: L04AB04 Virkningsmekanisme Adalimumab binder specifikt til TNF og neutraliserer dennes biologiske funktion ved at blokere dens interaktion med celleoverflade-tnf-receptorerne p55 og p75. Adalimumab modulerer også de biologiske responser, som induceres eller reguleres af TNF, herunder ændringer i niveauerne af de adhæsionsmolekyler, som er ansvarlige for leukocytmigrationen (ELAM- 1, VCAM-1 og ICAM-1 med en IC 50 på 0,1-0,2 nm). 103

104 Farmakodynamiske virkninger Efter behandling med Humira blev der hos patienter med reumatoid artrit observeret et hurtigt fald i niveauet af inflammatoriske akutfasereaktanter (C-reaktivt protein (CRP) og erytrocytsænkningshastighed (ESR)) og serumcytokiner (IL-6) sammenholdt med baseline. Serumniveauer af matrixmetalloproteinaser (MMP-1 og MMP-3), som forårsager vævsomdannelse, der er ansvarlig for bruskdestruktionen, var også nedsatte efter Humira-administration. Hæmatologiske tegn på kronisk inflammation forbedredes sædvanligvis hos patienter behandlet med Humira. Hos patienter med Crohns sygdom sås endvidere et hurtigt fald i CRP-niveau samt en reduktion i antallet af celler med ekspression af inflammatoriske markørere i colon, inklusive en betydelig reduktion i antallet af celler med TNFα-ekspression. Endoskopiske undersøgelser af tarmslimhinden har vist tegn på heling af slimhinden hos patienter, som blevet behandlet med adalimumab. Et hurtigt fald i CRP-niveau blev også observeret hos patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit. Kliniske forsøg Reumatoid artrit Humira er vurderet hos mere end patienter i de kliniske reumatoid artrit forsøg. Nogle patienter blev behandlet i op til 60 måneder. Humiras virkning og bivirkningsprofil ved behandling af reumatoid artrit blev vurderet i fem randomiserede, dobbeltblindede og velkontrollerede forsøg. RA-forsøg I evaluerede 271 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, hvor behandling var mislykket med mindst ét sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel, hvor methotrexat i doser på 12,5 til 25 mg (10 mg ved methotrexat-intolerans) hver uge havde haft utilstrækkelig effekt, og hvor methotrexat-dosen forblev konstant på 10 til 25 mg hver uge. Doser på 20, 40 eller 80 mg Humira eller placebo blev givet hver anden uge i 24 uger. RA-forsøg II evaluerede 544 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, hvor behandling var mislykket med mindst ét sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel. Doser på 20 eller 40 mg Humira blev givet ved subkutan injektion hver anden uge med placebo i de øvrige uger eller hver uge i 26 uger; placebo blev givet hver uge i samme periode. Ingen andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler blev tilladt. RA-forsøg III evaluerede 619 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, som havde haft et ikke-effektivt respons på methotrexat i doser på 12,5 til 25 mg eller som var intolerante over for 10 mg methotrexat hver uge. Der var tre grupper i dette forsøg. Den første fik placeboinjektioner hver uge i 52 uger. Den anden fik 20 mg Humira hver uge i 52 uger. Den tredje gruppe fik 40 mg Humira hver anden uge og placeboinjektioner i de øvrige uger. Derefter blev patienterne optaget i et åbent forlængelsesforsøg hvor 40 mg Humira blev administreret hver anden uge i op til 60 måneder. RA-forsøg IV vurderede primært sikkerheden hos 636 patienter, der var 18 år, med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit. Det var tilladt for patienterne at være enten fri for sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel eller at forblive i deres allerede eksisterende reumatologiske terapi, forudsat at terapien havde været stabil i mindst 28 dage. Disse terapier omfatter methotrexat, leflunomid, hydrozychloroquine, sulfasalazin og/eller guldsalte. Patienterne blev randomiseret til 40 mg Humira eller placebo hver anden uge i 24 uger. RA-forsøg V vurderede 799 methotrexat-naive voksne patienter med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit i tidligt stadium (gennemsnitlig sygdomsvarighed på mindre end 9 måneder). Dette forsøg vurderede virkningen af Humira 40 mg hver anden uge/methotrexat-kombinationsterapi, 104

105 Humira monoterapi 40 mg hver anden uge og methotrexat-monoterapi med hensyn til reduktion af tegn, symptomer og hastigheden af progressionen af ledskader ved reumatoid artrit i 104 uger. Det primære end-point i RA-forsøg I, II og III og det sekundære end-point i RA-forsøg IV var den procentdel af patienter, som fik ACR 20-respons i uge 24 eller 26. Det primære end-point i RA-forsøg V var procentdelen af patienter, som opnåede et ACR 50 respons i uge 52. Forsøgne III og V havde yderligere primære end-points i uge 52 med forsinket sygdomsprogression (bestemt ud fra røntgenresultater). RA-forsøg III havde også et primært end-point, som var ændringer i livskvalitet. ACR respons Den procent af Humira-behandlede patienter, der fik ACR 20-, 50- og 70-respons, var konsistent mellem RA-forsøg I, II og III. Resultaterne for 40 mg hver anden uge er opstillet i tabel 3. Tabel 3 ACR-respons i placebokontrollerede forsøg (Procent af patienter) Respons RA-forsøg I a ** RA-forsøg II a ** Ra-forsøg III a ** Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 måneder 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 måneder NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 måneder 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 måneder NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 måneder 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 måneder NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA-forsøg I efter 24 uger, RA-forsøg II efter 26 uger og RA-forsøg III efter 24 og 52 uger b 40 mg Humira givet hver anden uge c MTX = methotrexat **p < 0,01, Humira over for placebo I RA-forsøg I-IV forbedredes alle individuelle komponenter af ACR-responskriterierne (antal af ømme og hævede led, læge- og patientvurderinger af sygdomsaktivitet og smerter, fysisk funktionsevneindeksværdier (HAQ) og CRP (mg/dl)-værdier) efter 24 eller 26 uger sammenlignet med placebo. I RA-forsøg III holdt disse forbedringer sig i 52 uger. I tillæg hertil blev behandlingseffekt bedømt ved ACR-respons opretholdt hos størstedelen af patienterne, som blev fulgt i det åbne forlængelsesforsøg til uge 104. Der var 114 ud af 207 patienter, som fortsatte med Humira 40 mg hver anden uge i 60 måneder. Blandt disse havde 86, 72 og 41 patienter ACR response på henholdvis 20/50/70 ved 60 måneder. I RA-forsøg IV var ACR 20-respons for patienter behandlet med Humira plus standardpleje statistisk signifikant bedre end for patienter behandlet med placebo plus standardpleje (p < 0,001). I RA-forsøgne I-IV opnåede Humira-behandlede patienter statistisk signifikant ACR 20- og 50- respons sammenlignet med placebo allerede én til to uger efter behandlingsstart. I RA-forsøg V med patienter med reumatoid artrit på et tidligt stadium, som var methotrexat-naive, førte kombinationsbehandlingen med Humira og methotrexat til hurtigere og signifikant større ACR respons end methotrexat-monoterapi og Humira-monoterapi i uge 52, og effekten blev opretholdt i 104 uger (se tabel 4). 105

106 Respons MTX n=257 Tabel 4 ACR Respons i RA-forsøg V (Procentdel af patienter) Humira n=274 Humira/MTX n=268 p-værdi a p-værdi b p-værdi c ACR 20 Uge 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Uge ,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50 Uge 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Uge ,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 Uge 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Uge ,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-værdi for den parvise sammenligning af methotrexat-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationeterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test. b p-værdi for den parvise sammenligning af Humira-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test c p-værdi for den parvise sammenligning af Humira-monoterapi og methotrexat-monoterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test I uge 52 opnåede 42,9% af patienterne, som fik Humira/methotrexat-kombinationsterapi, klinisk remission (DAS28 < 2,6) sammenlignet med 20,6 % af patienterne, som fik methotrexat-monoterapi og 23,4% af patienterne, som fik Humira-monoterapi. Humira/methotrexat-kombinationsterapi var klinisk og statistisk bedre end methotrexat-monoterapi (p<0,001) og Humira-monoterapi (p<0,001) i opnåelsen af lav sygdomstilstand hos patienter med nylig diagnosticeret moderat til alvorlig reumatoid artrit. Responset i de to monoterapi-arme var ens (p=0,447). Radiografisk respons I RA-forsøg III, hvor de Humira-behandlede patienter havde haft reumatoid artrit gennemsnitlig i 11 år, blev den strukturelle ødelæggelse af leddene vurderet radiografisk og udtrykt som ændringer i modificeret Sharp Score (TSS) og dennes delkomponenter, erosionsscore og ledspalteforsnævring (JSN). Der blev observeret en significant mindre radiografisk progression hos Humira-/methotrexatpatienter end hos patienter som alene fik methotrexat efter 6 måneder og 12 måneder (se Tabel 5). Data fra det åbne forlængelsesforsøg indikerer, at reduktionen i hastigheden af progression af strukturel ødelæggelse opretholdes i 60 måneder i en delmængde af patienterne. 113/127 patienter, der oprindeligt blev behandlet med 40 mg Humira hver anden uge, blev radiografisk evalueret ved 5 år. Blandt disse viste 66 patienter ingen af progression af strukturel ødelæggelse defineret som ændring af TSS på nul eller mindre. 106

107 Tabel 5 Gennemsnitlige radiografiske ændringer gennem 12 måneder i RA-forsøg III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg hver anden uge Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% konfidensinterval b ) p-værdi Total Sharp-score 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) < 0,001 c Erosion score 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) < 0,001 JSN d score 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002 a methotrexat b 95% Konfidensintervaller for forskellen i ændring af score mellem methotrexat og Humira. c Baseret på ranganalyse d Ledspalteforsnævring I RA-forsøg V blev strukturel ledskade vurderet radiografisk og udtrykt som ændringer i modificeret Total Sharp Score (se tabel 6). Tabel 6 Gennemsnitlige radiografiske ændringer i uge 52 i forsøg V MTX Humira Humira/MTX n=257 n=274 n=268 p-værdi a p-værdi b p-værdi c (95% konfidens- (95% konfidens- (95% konfidensinterval) interval) interval) Total Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Score Erosion score 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 JSN score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a p-værdien for den parvise sammenligning af methotrexat-monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsbehandling ved anvendelse af Mann-Whitney U test. b p-værdien for den parvise sammenligning af Humira monoterapi og Humira/methotrexatkombinationsbehandling ved anvendelse af Mann-Whitney U test c p-værdien for den parvise sammenligning af Humira monoterapi og methotrexat- monoterapi ved anvendelse af Mann-Whitney U test Efter henholdsvis 52 ugers og 104 ugers behandling, var procentdelen af patienter uden progression (ændring fra baseline i modificeret Total Sharp Score 0,5) signifikant højere med Humira/methotrexat-kombinationsterapi (henholdsvis 63,8% og 61,2%) sammenlignet med methotrexat-monoterapi (henholdsvis 37,4% og 33,5%, p<0,001) og Humira monoterapi (henholdsvis 50,7%, p<0,002 og 44,5%, p<0,001). Livskvalitet og fysisk funktion Helbredsrelateret livskvalitet og fysisk funktion blev evalueret ud fra et fysisk funktionsevneindeks fra Health Assessment Questionnaire (HAQ) i de fire originale adækvate og velkontrollerede forsøg, som var et allerede specificeret primært end-point ved uge 52 i RA-forsøg III. Alle doser/skemaer for Humira i alle fire forsøg viste statistisk signifikant større forbedring ifølge HAQ s fysiske funktionsevneindeks fra baseline til 6. måned sammenlignet med placebo, og i RA-forsøg III blev det samme set efter 52 uger. Resultater fra Short Form Health Survey (SF 36) for alle doser/skemaer for Humira i alle fire forsøg understøtter disse resultater med statistisk signifikant værdi for physical component summary (PCS) såvel som med statistisk signifikant værdi for smerte- og vitalitetsområde for 40 mg dosering hver anden uge. Et statistisk signifikant fald i værdierne for træthed, målt ved funktionel vurdering af kronisk sygdomsbehandling (FACIT), blev set i alle tre forsøg (RA-forsøg I, III, IV). 107

108 I RA-forsøg III blev forbedringer i fysisk funktion opretholdt gennem 260 uger (60 måneder) med åben behandling. Forbedring af livskvalitet blev målt op til uge 156 (36 måneder) og forbedringen blev opretholdt gennem hele denne tidsperiode. I RA-forsøg V var forbedringen i HAQ funktionsevneindeks og den fysiske komponent fra SF 36 større (p<0,001) for Humira/methotrexat-kombinationsterapi end for methotrexat-monoterapi og Humira-monoterapi efter 52 uger. Effekten blev opretholdt i 104 uger. Polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis (JIA) Sikkerheden og virkningen af Humira blev vurderet i et multicenter-, randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppeforsøg hos 171 børn (4-17 år) med polyartikulær JIA. I den åbne indkøringsfase blev patienterne stratificeret i to grupper MTX-behandlede (methotrexat-behandlede) og ikke-mtxbehandlede. Patienter i stratummet af ikke-mtx-behandlede var enten aldrig blevet behandlet med MTX eller havde fået seponeret MTX mindst to uger før administration af forsøgslægemidlet. Patienterne fortsatte på faste doser NSAID er og/eller prednison ( 0,2 mg/kg/dag eller maksimalt 10 mg/dag) I den åbne indkøringsfase fik alle patienter 24 mg/m 2 op til et maksimum på 40 mg Humira hver anden uge i 16 uger. Fordelingen af patienter i henhold til alder samt modtaget minimums-, median- og maksimumsdosis i den åbne indkøringsfase er angivet i tabel 7. Tabel 7 Fordelingen af patienter i henhold alder og modtaget adalimumab-dosis i den åbne indkøringsfase Aldersgruppe Antal patienter ved baseline n (%) Minimums-, median- og maksimumsdosis 4-7 år 31 (18,1) 10, 20 og 25 mg 8-12 år 71 (41,5) 20, 25 og 40 mg år 69 (40,4) 25, 40 og 40 mg Patienter, der udviste et pædiatrisk ACR 30-respons ved uge 16, var egnede til randomisering i den dobbeltblindede fase og fik enten Humira 24 mg/m 2 op til et maksimum på 40 mg eller placebo hver anden uge i yderligere 32 uger eller indtil opblussen af sygdommen. Kriterier for opblussen af sygdommen blev defineret som en forværring på 30 % i forhold til baseline af 3 ud af 6 pædiatriske ACR-hovedkriterier, 2 aktive led samt en forbedring på > 30 % af ikke flere end 1 ud af de 6 kriterier. Efter 32 uger eller ved opblussen af sygdommen var patienterne egnede til inklusion i den åbne forlængelsesfase. 108

109 Tabel 8 Pædiatriske ACR-responser i JIA-forsøget Stratum MTX Uden MTX Fase Åben indkøringsfase uge 16 Pædiatrisk ACR 30- respons (n/n) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86) Dobbeltblindet Humira (n = 38) Placebo (n = 37) Humira (n = 30) Placebo (n = 28) Opblussen af sygdom i slutningen af de 32 uger a (n/n) Mediantid til opblussen af sygdom 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37) b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28) c > 32 uger 20 uger > 32 uger 14 uger a Pædiatriske ACR 30/50/70-responser ved uge 48 er signifikant bedre end responserne for placebobehandlede patienter b p = 0,015 c p = 0,031 Blandt de patienter, som responderede ved uge 16 (n=144), blev de pædiatriske ACR 30/50/70/90- responser opretholdt i op til to år i den åbne forlængelsesfase hos dem, der fik Humira gennem hele forsøget. Det samlede respons var generelt bedre og færre patienter udviklede antistoffer, når de blev behandlet med kombinationen af Humira og MTX sammenlignet med Humira alene. I betragtning af disse resultater anbefales Humira til anvendelse i kombination med MTX og til anvendelse som monoterapi til patienter, som ikke egner sig til behandling med MTX (se afsnit 4.2). Psoriasisartrit Humira givet i doser af 40 mg hver anden uge blev undersøgt hos patienter med moderat til alvorlig aktiv psoriasisartrit i to placebokontrollerede PsA-forsøg, forsøgne I og II. I PsA-forsøg I blev 313 voksne patienter, som havde et utilstrækkeligt respons over for nonsteroid anti-inflammatorisk behandling, behandlet i 24 uger, af disse patienter tog ca. 50% methorexate. I PsA-forsøg II blev 100 patienter, som havde utilstrækkelig respons over for DMARD-terapi, behandlet i 12 uger. Efter afslutningen af begge forsøg blev 383 patienter inkluderet i et åbent forlængelsesforsøg, hvor 40 mg Humira blev administreret hver anden uge. 109

110 Der foreligger utilstrækkelig evidens for virkningen af Humira hos patienter med ankyloserende spondylitis-lignende psoriasis arthropati, da kun få patienter er blevet undersøgt. Tabel 9 ACR respons i placebokontrollerede psoriasisartrit forsøg (Procentdel af patienter) Respons Placebo N=162 PsA-forsøg VI Humira N=151 PsA-forsøg VII Placebo N=49 Humira N=51 ACR 20 Uge 12 14% 58% *** 16% 39% * Uge 24 15% 57% *** N/A N/A ACR 50 Uge 12 4% 36% *** 2% 25% *** Uge 24 6% 39% *** N/A N/A ACR 70 Uge 12 1% 20% *** 0% 14% * Uge 24 1% 23% *** N/A N/A *** p<0,001 for alle sammenligninger mellem Humira og placebo * p<0,05 for alle sammenligninger mellem Humira og placebo N/A not applicable ACR respons i PsA-forsøg I var det samme med og uden methotrexat-kombinationsbehandling. ACR-respons blev opretholdt i det åbne forlængelsesforsøg i op til 136 uger. De radiografiske ændringer blev evalueret i psoriasisartrit-forsøgene. Der blev taget røntgenbilleder af hænder, håndled og fødder ved baseline og uge 24 i den dobbeltblindede periode, hvor patienterne fik Humira eller placebo, og ved uge 48, hvor alle patienterne fik åben Humira. Der blev anvendt en modificeret total Sharp-score (mtss), som medtog de distale interfalangealled (dvs. ikke identisk med den TSS, som anvendes til reumatoid artritis). Behandling med Humira reducerede den udviklingshastighed, hvormed de perifere led destrueredes, sammenlignet med behandling med placebo som målt ved ændring i forhold til baseline i mtss (gennemsnit ± SD) 0,8 ± 2,5 i placebogruppen (ved uge 24) sammenlignet med 0,0 ± 1,9; (p<0,001) i Humira-gruppen (ved uge 48).Af de forsøgspersoner, som blev behandlet med Humira uden at vise radiografisk progression fra baseline til uge 48 (n=102), viste 84 % fortsat ingen radiografisk progression i løbet af de 144 ugers behandling. Patienter, der blev behandlet med Humira, viste en statistisk signifikant forbedring i den fysiske funktion, som målt ved hjælp af HAQ og Short Form Health Survey (SF 36), sammenlignet med placebo ved uge 24. Den forbedrede fysiske funktion fortsatte i den åbne forlængelse frem til uge 136. Ankyloserende spondylitis Humira 40 mg hver anden uge blev undersøgt i to randomiserede, 24 ugers dobbelt-blinde placebokontrollerede forsøg med 393 patienter med aktiv ankyloserende spondylitis (gennemsnits score ved baseline for sygdomsaktivitet [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] var 6,3 i alle grupper), som ikke havde responderet tilstrækkeligt på konventionel behandling. Nioghalvfjerds (20,1%) af patienterne blev samtidigt behandlet med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, og 37 (9,4 %) af patienterne med glukokortikoider. Den blindede periode blev efterfulgt af en åben periode, hvor patienterne modtog Humira 40 mg hver anden uge subkutant i op til yderligere 28 uger. Forsøgspersoner (n=215, 54,7%), som ikke opnåede ASAS 20 ved uge 12, eller 16 eller 20 fik tidligere adgang til åben adalimumab 40 mg subkutant hver anden uge og blev efterfølgende behandlet som non-respondere i de dobbeltblindede statistiske analyser. 110

111 I det største AS-forsøg I med 315 patienter, viste resultaterne statistisk signifikant forbedring af tegn og symptomer på ankyloserende spondylitis hos patienter behandlet med Humira sammenlignet med placebo. Første signifikante respons blev observeret ved uge 2 og blev opretholdt frem til uge 24 (Tabel 10). Tabel 10 - Effekt respons i placebo-kontrolleret AS forsøg forsøg I Reduktion af tegn og symptomer Respons Placebo N=107 Humira N=208 ASAS a 20 Uge 2 16% 42%*** Uge 12 21% 58%*** Uge 24 19% 51%*** ASAS 50 Uge 2 3% 16%*** Uge 12 10% 38%*** Uge 24 11% 35%*** ASAS 70 Uge 2 0% 7%** Uge 12 5% 23%*** Uge 24 8% 24%*** BASDAI b 50 Uge 2 4% 20%*** Uge 12 16% 45%*** Uge 24 15% 42%*** ***,** Statistisk signifikant på<0,001, <0,01 for alle sammenligning mellem Humira og placebo ved uge 2, 12 og 24 a Assessment in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Patienter i behandling med Humira havde signifikant større forbedringer ved uge 12, som blev opretholdt frem til uge 24, i både SF36 og ankyloserende spondylitis livskvalitetsspørgeskema (ASQoL). Lignende tendenser (ikke alle statistisk signifikante) blev set i det mindre, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede AS-forsøg II på 82 voksne patienter med aktiv ankyloserende spondylitis. Crohns sygdom Sikkerhed og effekt af Humira er undersøgt i randomiserede, dobbelt-blinde, placebo-kontrollerede forsøg i over patienter med moderat til svær aktiv Crohns sygdom (Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI) 220 og 450). Af de tilmeldte patienter blev 524 (32%) defineret som havende en svær sygdom (CDAI score > 300 og samtidig kortikosteroid og/eller immunosuppresiva) svarende til populationen defineret i indikationen (se pkt. 4.1). Samtidige faste doser af aminosalicylater, kortikosteroider, og/eller immunmodulerende-midler var tilladt, og 80 % af patienterne fortsatte med at modtage mindst et af disse lægemidler. Induktion af klinisk remission (defineret som CDAI < 150) blev undersøgt i to forsøg, CD-forsøg I (CLASSIC I) og CD-forsøg II (GAIN). In CD-forsøg I, blev 299 TNF-antagonist-naive patienter randomiseret til en af fire behandlingsgrupper; placebo i uge 0 og 2, 160 mg Humira i uge 0 og 80 mg i uge 2, 80 mg i uge 0 og 40 mg i uge 2, og 40 mg i uge 0 og 20 mg i uge 2. I CD-forsøg II, blev

112 patienter, der ikke længere responderede eller var intolerante over for infliximab, randomiseret til at modtage enten 160 mg Humira i uge 0 og 80 mg i uge 2 eller placebo i uge 0 og 2. De oprindelige non-responders blev ekskluderet fra forsøgene, og derfor blev disse patienter ikke yderligere undersøgt. Vedligeholdelse af klinisk remission blev undersøgt i CD-forsøg III (CHARM). I CD-forsøg III modtog 854 patienter open-label 80 mg i uge 0 og 40 mg i uge 2. Ved uge 4 blev patienterne randomiseret til 40 mg hver anden uge, 40 mg hver uge, eller placebo gennem hele forsøgsforløbet på 56 uger. Patienter i klinisk respons (nedgang i CDAI 70) i uge 4 blev stratificeret og analyseret adskilt fra dem, som ikke havde klinisk respons ved uge 4. Nedtrapning af kortikosteroid var tilladt efter uge 8. Tabel 11 viser rater for induktion af remission og respons i CD-forsøg Iog CD-forsøg II. Table 11 Induktion af klinisk remission og respons (Procent af patienterne) CD-forsøg I: Infliximab naive patienter Placebo Humira Humira N=74 80/40 mg 160/80 m N = 75 g N=76 CD-forsøg II: Infliximab erfarne patienter Placebo N=166 Humira 160/80 mg N=159 Uge 4 Klinisk remission 12% 24% 36% * 7% 21% * Klinisk respons (CR- 100) 24% 37% 49% ** 25% 38% ** Alle p-værdier er parvise sammenligninger af forholdet for Humira vs. placebo * p<0,001 ** p<0,01 Lignende remissions-rater sås for 160/80 mg og 80/40 mg induktionsregimerne ved uge 8, mens bivirkninger oftere sås i gruppen med 160/80 mg. I CD-forsøg III var 58% (499/854) af patienterne i klinisk respons i uge 4 og blev vurderet i den primære analyse. Blandt patienter med klinisk respons i uge 4 havde 48% tidligere været eksponeret for anden anti-tnf-behandling. Vedligeholdelse af remission- og respons-raterne er vist i Tabel 12. Raterne for klinisk remission forblev forholdvis konstante uanset tidligere TNF-antagonisteksposition. I uge 56 var sygdomsrelaterede indlæggelser og antallet af operationer reduceret statistisk signifikant med adalimumab sammenlignet med placebo. 112

113 Tabel 12 Vedligeholdelse af klinisk remission og respons (Procent af patienterne) Placebo 40 mg Humira hver anden uge 40 mg Humira hver uge Uge 26 N=170 N=172 N=157 Klinisk remission 17% 40%* 47%* Klinisk respons (CR-100) 27% 52%* 52%* Patienter i steroid-fri remission i 90 dage a 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** Uge 56 N=170 N=172 N=157 Klinisk remission 12% 36%* 41%* Klinisk respons (CR-100) 17% 41%* 48%* Patienter i steroidfri remission i 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** 90 dage a * p<0,001 for Humira vs. placebo parvise sammenligninger af forholdet ** p<0,02 for Humira vs. placebo parvise sammenligninger af forholdet a Af dem som modtog kortikosteroider ved baseline Blandt de patienter, som ikke havde respons i uge 4, responderede 43 % af patienterne i Humira vedligeholdelsesbehandling ved uge 12 sammenlignet med 30 % af patienter i placebogruppen. Disse resultater tyder på, at nogle patienter, som ikke har responderet ved uge 4, har fordel af fortsat vedligeholdelsesbehandling til og med uge 12. Behandling længere end uge 12 resulterede ikke i signifikant flere respondere (se pkt. 4.2). 117/276 patienter fra CD-forsøg I og 272/777 patienter fra CD-forsøg II og III blev fulgt gennem mindst 3 års åben-label adalimumab-behandling. Henholdsvis 88 og 189 patienter forsatte med at være i klinisk remission. Klinisk respons (CR-100) blev fastholdt hos henholdvis 102 og 233 patienter. Livskvalitet I CD-forsøg I og CD-forsøg II, blev der opnået statistisk signifikante forbedringer i total score i det sygdoms-specifikke tarm-sygdoms-spørgeskema (IBDQ) ved uge 4 for patienter randomiseret til Humira 80/40 mg og 160/80 mg sammenlignet med placebo, og i CD-forsøg III blev det set ved uge 26 og 56, såvel som blandt den adalimumab-behandlede-grupper sammenlignet med placebo-gruppen. Psoriasis Humiras sikkerhed og effekt blev undersøgt hos voksne patienter med kronisk plaque-psoriasis ( 10% BSA-involveret og Psoriasis-Area- og Severity-Index (PASI) 12 eller 10), som var kandidater til systemisk behandling eller lysbehandling i randomiserede, dobbelt-blinde forsøg. 73% af patienterne i Psoriasis Forsøg I og II havde tidligere modtaget systemisk behandling eller lysbehandling. I Psoriasis Forsøg (REVEAL) blev 1212 patienter evalueret i tre behandlingsperioder. I periode A, modtog patienterne placebo eller Humira i en startdosis på 80 mg efterfulgt af 40 mg hver anden uge med start en uge efter den første dosis. Efter 16 ugers behandling, indgik patienterne, der havde opnået mindst et PASI-75-respons (PASI-score forbedring på mindst 75% i forhold til baseline), over i periode B og modtog åben 40 mg Humira hver anden uge. Patienter, der vedligeholdt PASI-75- respons ved uge 33, og som oprindeligt var randomiseret til aktiv behandling i periode A, blev randomiseret igen i periode C til at modtage 40 mg Humira hver anden uge eller placebo i yderligere 19 uger. På tværs af alle behandlingsgrupper, var den gennemsnitlige baseline PASI-score 18,9 og baseline Physician s Global Assessment (PGA) score fordelt fra moderat (53% af de inkluderede patienter) til alvorlig (41%) til meget alvorlig (6%). 113

114 I Psoriasis Forsøg II (CHAMPION) blev Humiras effekt og sikkerhed sammenlignet med methotrexat og placebo hos 271 patienter. Patienterne fik placebo, en startdosis på 7,5 mg methotrexat, og derefter steg dosis op til uge 12, med en maksimum-dosis på 25 mg, eller en startdosis på 80 mg Humira efterfulgt af 40 mg hver anden uge (med start en uge efter den første dosis) i 16 uger. Der er ingen tilgængelig dokumentation, som sammenligner Humira og methotrexat i mere end 16 ugers behandling. Patienter, som modtog methotrexat, som opnåede en PASI-50-respons ved uge 8 og/eller 12, fik ikke yderligere forøget dosis. På tværs af alle behandlingsgrupper, var den gennemsnitlige baseline PASI-score 19,7 og baseline PGA-score fordelte sig fra mild (<1%) til moderat (48%) til alvorlig (46%) til meget alvorlig (6%). I Psoriasis Forsøg I og II, var det primære endpoint den del af patienterne, som opnåede en PASI-75- respons fra baseline ved uge 16 (se Tabel 13 og 14). Tabel 13 Ps Forsøg I (REVEAL) Resultater af effekt ved uge 16 Placebo N=398 N (%) Humira 40 mg hver anden uge N=814 n (%) PASI 75 a 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI (0,8) 163 (20,0) b PGA: Klar/minimal 17 (4,3) 506 (62,2) b a Procent af patienterne, som opnåede PASI75 respons beregnet med center-tilnærmet hyppighed b p<0.001, Humira vs. placebo Tabel 14 Ps Forsøg II (CHAMPION) Resultater af effekt ved uge 16 Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Humira 40 mg hver anden uge N=108 n (%) PASI (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b Klar/minimal a p<0.001 Humira vs. placebo b p<0.001 Humira vs. methotrexat c p<0.01 Humira vs. placebo d p<0.05 Humira vs.methotrexat I Psoriasis Forsøg I, oplevede 28% af patienterne, som responderede på PASI-75, tab af tilstrækkeligt respons (PASI-score efter uge 33 og ved eller før uge 52, som resulterede i en <PASI-50-respons i forhold til baseline med en stigning på minimum 6-point i PASI-score i forhold til uge 33). Patienterne blev genrandomiseret til placebo ved uge 33 sammenlignet med 5%, som fortsatte på Humira, p< 0, % (25/66) og 55% (36/66) af patienterne, som mistede tilstrækkeligt respons efter genrandomisering til placebo, som derefter blev optaget i det åbne forlængelsesforsøg, genvandt PASI-75-respons efter henholdsvis 12 og 24 ugers genbehandling. Der blev vist signifikante forbedringer i DLQI (Dermatology Life Quality Index) ved uge 16 fra baseline sammenlignet med placebo (Forsøg I og II) og MTX (Forsøg II). I Forsøg I, var der også signifikante forbedringer i den fysiske og mentale komponent i den sammenfattede SF-36-score sammenlignet med placebo. 114

115 I et åbent forlængelsesforsøg, med patienter, hvis dosis blev trappet op fra 40 mg hver anden uge til 40 mg ugentligt på grund af PASI-respons under 50, og som blev evalueret 12 uger efter dosis-stigning, genvandt 59/243 (24,3%) af patienterne PASI-75-respons. Immunogenicitet Dannelse af adalimumab-antistoffer er forbundet med øget clearence og reduceret effekt af adalimumab. Der er ikke nogen tydelig sammenhæng mellem tilstedeværelse af antistoffer og forekomsten af bivirkninger. Patienterne i RA forsøg I, II og III blev testet på forskellige tidspunkter for anti-adalimumab antistoffer fra 6. til 12. måned. I de pivotale forsøg blev der identificeret anti-adalimumab-antistoffer hos 58/1.053 (5,5%) af de patienter, der blev behandlet med adalimumab, sammenlignet med 2/370 (0,5%) af de patienter, der fik placebo. Hos patienter, som ikke fik methotrexat samtidig, var incidensen 12,4% sammenlignet med 0,6%, når adalimumab blev givet i kombination med methotrexat. Hos patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis, blev der påvist antistoffer mod adalimumab hos 27/171 deltagere (15,8 %), der blev behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke fik samtidig methotrexat, var forekomsten 22/86 (25,6 %) sammenlignet med 5/85 (5,9 %), når adalimumab blev anvendt i tillæg til methotrexat. Hos patienter med psoriasis artrit blev der påvist anti-adalimumab antistoffer hos 38/376 patienter (10 %) behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke samtidig fik methotrexat, var forekomsten 13,5 % (24/178 patienter), sammenlignet med 7 % (14 ud af 198 patienter), når adalimumab blev anvendt som tillæg til methotrexat. Hos patienter med ankyloserende spondylitis blev der påvist anti-adalimumab antistoffer hos 17/204 patienter (8,3 %) behandlet med adalimumab. Hos patienter, der ikke samtidig fik methotrexat, var forekomsten 16/185 (8,6 %), sammnelignet med 1/19 (5,3 %), når adalimumab blev anvendt som tillæg til methotrexat. Hos patienter med Crohns sygdom, blev der identificeret anti-adalimumab-antistoffer hos 7/269 individer (2,6%) behandlet med adalimumab. Der blev identificeret antistoffer mod adalimumab antistoffer hos 77/920 forsøgspersoner (8,4%) hos patienter med psoriasis, som blev behandlet med adalimumab i monoterapi. Eftersom immunogenicitetsanalyser er produktspecifikke, giver det ikke nogen mening at sammenligne antistofhyppigheden med andre produkter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter subkutan administration af en enkelt 40 mg dosis var absorption og distribution af adalimumab langsom, og maksimal serumkoncentration blev nået omkring 5 dage efter administration. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af adalimumab, estimeret ud fra tre forsøg efter en enkelt 40 mg subkutan dosis, var 64%. Efter enkeltvise intravenøse doser på mellem 0,25 og 10 mg/kg var koncentrationerne dosisrelaterede. Efter doser på 0,5 mg/kg (~ 40 mg) var clearance ml/time, fordelingsvolumen (V ss ) var mellem 5 og 6 liter, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var cirka to uger. Koncentrationen af adalimumab i synovialvæsken fra adskillige reumatoid artritpatienter målt i serum var 31 96%. Efter subkutan administration af 40 mg Humira hver anden uge hos voksne patienter med rheumatoid artrit (RA) var middel steady-state-koncentrationerne på henholdsvis cirka 5 μg/ml (uden kombination med methotrexat) og 8-9 μg/ml (i kombination med methotrexat). Adalimumab-niveauet i serum ved steady-state-lavpunktet blev forøget omtrent proportionalt med doser på 20, 40 og 80 mg ved subkutan dosering hver anden uge og hver uge. 115

116 Hos patienter med Crohns sygdom, blev der i induktionsperioden med induktionsregime på 80 mg Humira i uge 0 fulgt af 40 mg Humira i uge 2, opnået laveste serum-adalimumab koncentrationer på ca. 5, μg/ml. Ved et induktionsregime på 160 mg Humira i uge 0 fulgt af 80 mg Humira i uge 2 blev opnået laveste serum-adalimumab-koncentrationer på ca. 12 μg/ml i induktions-perioden. Gennemsnitlige steady-state laveste niveauer på omtrent 7 μg/ml blev set hos patienter med Crohns sygdom, som modtog vedligeholdelsesdosis på 40 mg Humira hver anden uge. Efter administration af 24 mg/m 2 (op til et maksimum på 40 mg) subkutant hver anden uge til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artrit (JIA) var den gennemsnitligelaveste steady-state (værdier målt fra uge 20 til 48) serum-adalimumab-koncentration var 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 %CV) Humira monoterapi og 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) med samtidig methotrexat. Hos patienter med psoriasis var laveste gennemsnitlige-steady-state-koncentration 5 μg/ml ved behandling med adalimumab 40 mg i monoterapi hver anden uge. Farmakokinetiske populationsanalyser med data fra flere end 1300 RA patienter viste en tendens til en tilsyneladende højere clearance af adalimumab med stigende legemsvægt. Efter justering for vægtforskelle viste køn og alder sig kun at have minimal effekt på clearance af adalimumab. Serumniveauet i frit adalimumab (dvs. ikke bundet til anti-adalimumab-antistoffer, AAA) blev målt til at være lavere hos patienter med målbare anti-adalimumab-antistoffer. Humira er ikke undersøgt hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af forsøg af toksicitet efter enkeltdosering, gentagen dosistoksicitet og genotoksicitet. Et embryoføtalt udviklingstoksicitet-/perinatalt udviklingsforsøg foretaget på cynomolgusaber med 0,30 og 100 mg/kg (9-17 aber/gruppe) viste ingen tegn på fosterskader på grund af adalimumab. Hverken karcinogenicitetsforsøg eller standardvurdering af fertilitet og postnatal toksicitet blev udført med adalimumab, da der ikke findes passende modeller for et antistof med begrænset krydsreaktivitet over for gnaver-tnf og til udviklingen af neutraliserende antistoffer hos gnavere. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdihydrogenphosphatdihydrat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vand til injektionsvæsker 116

117 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 24 måneder 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 8 C). Må ikke nedfryses. Den fyldte pen opbevares i den ydre karton. Må ikke nedfryses. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i engangs fyldt pen til patient brug. Pakninger af: 1 fyldt pen med 1 alkoholserviet i en blisterpakning. 2 fyldte pen med 1 alkoholserviet i en blisterpakning. 4 fyldte pen med 1 alkoholserviet i en blisterpakning. 6 fyldte pen med 1 alkoholserviet i en blisterpakning. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion HUMIRA 40 mg opløsning til injektionsvæske indeholder ikke konserveringsmidler; derfor skal ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/007 EU/1/03/256/008 EU/1/03/256/009 EU/1/03/256/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 8 September

118 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN { MM/ÅÅÅÅ } 118

119 BILAG II A. FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF OG INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 119

120 A. FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF OG INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Abbott Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester MA USA og Abbott Biotechnology Ltd. Road No. 2, Km Barceloneta Puerto Rico USA og Lonza Biologics Porriño,S.L A Relva s/n O Porriño Pontevedra, Spanien Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Tyskland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; punkt. 4.2). BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL EN SIKKER OG VIRKNINGSFULD ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Inden markedsføring skal indehaveren af markedsføringstilladelsen sikre sig, at det uddannelsesprogram, der er implementeret for de nuværende godkendte indikationer, udvides med potentielle udskrivere af den nye indikation, juvenil idiopatisk artrit. Dette program skal sikre, at læger, som har til hensigt at udskrive Humira, er klar over: - risiko for alvorlige infektioner, sepsis, tuberkulose og andre opportunistiske infektioner - risiko for hjerteinsufficiens - risiko for demyeliserende sygdom i centralnervesystemet - risiko for maligne sygdomme - Patientkortet gives til patienter, der bruger Humira 120

121 ANDRE BETINGELSER Risikostyringsprogram (RMP) Indehaveren af markedsføringstilladelsen er forpligtet til at fortage de undersøgelser og supplerende pharmacovigilance-aktiviteter, som er beskrevet i detaljer i pharmacovigilance-planen. Som vedtaget i version 7.0 af Risk Management Plan (RMP), som findes i Modul af ansøgning om markedsføringstilladelse og i enhver efterfølgende opdatering af RMP, som er godkendt af CHMP. I overensstemmelse med CHMP-retningslinjerne for risikostyringsprogrammer for lægemidler til human brug skal en opdateret RMP fremsendes samtidig med den efterfølgende periodiske sikkerhedsopdateringsrapport (PSUR). Desuden skal en opdateret RMP fremsendes når der modtages ny information, der kan have indflydelse på den gældende sikkerhedsspecifikation, pharmacovigilance-plan eller på risikominimeringsaktiviteter senest 60 dage efter en vigtig milepæl er nået (pharmacovigilance eller risikominimering) på anmodning fra det Europæiske Lægemiddelagentur PSURs Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal indsende periodiske sikkerhedsopdateringsrapporter hvert år. 121

122 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 122

123 A. ETIKETTERING 123

124 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Et 0,8 ml-hætteglas indeholdende 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hætteglas indeholdende 40 mg adalimumab 1 steril injektionssprøjte med fastgjort kanyle 2 alkoholservietter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug.. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER 124

125 Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 125

126 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS PAKKE TEKST 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning Adalimumab 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd. 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot: 5. ANDET Opbevares i køleskab. Kun til engangsbrug 126

127 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER HÆTTEGLASETIKET 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) Humira, 40 mg injektion Subkutan anvendelse Adalimumab 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot: 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 40 mg/0.8 ml 6. ANDET 127

128 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml injektionssprøjte indeholdende 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 fyldt injektionssprøjte indeholdende 40 mg adalimumab 1 alkoholserviet 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. 128

129 Opbevar injektionssprøjten i den ydre karton 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 129

130 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml injektionssprøjte indeholdende 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske. Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 2 fyldte injektionssprøjter a 40 mg adalimumab 2 alkoholservietter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar injektionssprøjten i den ydre karton. 130

131 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 131

132 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml injektionssprøjte indeholdende 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 4 fyldte injektionssprøjter a 40 mg adalimumab 4 alkoholservietter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar injektionssprøjten i den ydre karton. 132

133 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 133

134 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml injektionssprøjte indeholdende 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 6 fyldte injektionssprøjter a 40 mg adalimumab 6 alkoholservietter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for born. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevaresi køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar injektionssprøjten i den ydre karton. 134

135 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 135

136 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS PAKKE TEKST 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte Adalimumab Subkutan anvendelse 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot: 5. ANDET Opbevares i køleskab Kun til engangsbrug 136

137 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER SPRØJTEETIKET 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) Humira, 40 mg injektion Adalimumab Subkutan anvendelse 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot: 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 40 mg/0.8 ml 6. ANDET 137

138 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte med beskyttelseshætte Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml injektionssprøjte med beskyttelseshætte indeholdende 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 fyldt injektionssprøjte indeholdende 40 mg adalimumab 1 alkoholserviet 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar injektionssprøjten i den ydre karton. 138

139 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 139

140 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS PAKKE TEKST 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte med beskyttelseshætte Adalimumab 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd. 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot: 5. ANDET Opbevares i køleskab Kun til engangsbrug 140

141 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER SPRØJTEETIKET 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) Humira 40 mg injektion Adalimumab Subkutan anvendelse 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot: 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 40 mg/0.8 ml 6. ANDET 141

142 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml pen indeholder 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 fyldt pen, indeholdende 40 mg adalimumab 1 alkoholserviet 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar den fyldte pen opbevares i den ydre karton. 142

143 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 143

144 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml pen indeholder 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 2 fyldte penne, indeholdende 40 mg adalimumab 2 alkoholservietter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar den fyldte pen opbevares i den ydre karton. 144

145 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 145

146 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml pen indeholder 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 4 fyldte penne, indeholdende 40 mg adalimumab 4 alkoholservietter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar den fyldte pen opbevares i den ydre karton. 146

147 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 147

148 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE YDRE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Adalimumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En fyldt 0,8 ml pen indeholder 40 mg adalimumab 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske Læs indlægssedlen for at få yderligere information. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 6 fyldte penne, indeholdende 40 mg adalimumab 6 alkoholservietter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Subkutan anvendelse Læs indlægssedlen inden brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Kun til engangsbrug 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab (2ºC-8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar den fyldte pen opbevares i den ydre karton. 148

149 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/03/256/ BATCHNUMMER Lot: 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT Humira 40 mg 149

150 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS PAKKE TEKST 1. LÆGEMIDLETS NAVN Humira, 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Adalimumab 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abbott Laboratories Ltd 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot: 5. ANDET Opbevares i køleskab Kun til engangsbrug 150

151 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER PEN ETIKET 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) Humira, 40 mg injektion Adalimumab Subkutan anvendelse 2. ANVENDELSESMÅDE 3. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Lot: 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 40 mg/0.8 ml 6. ANDET 151

152 PÅMINDELSESMÆRKATER (inkluderet i pakningen) Humira Sæt de vedlagte mærkater ind i Deres kalender som en påmindelse om tidspunktet for næste dosis. 152

153 TEKST TIL PATIENTKORT (ikke vedlagt i pakningen og indgår ikke i indlægssedlen) Patientkort for Humira Dette patientkort indeholder vigtige sikkerhedsinformationer, som du skal være opmærksom på før og under behandling med Humira. Vis dette kort til den behandlende læge. Infektioner Humira øger risikoen for infektioner. Infektioner kan udvikle sig hurtigere og kan være mere alvorlige. Dette gælder også for tuberkulose. Før behandling med Humira: Hvis du har en alvorlig infektion, bør du ikke anvende Humira. Du bør screenes for tuberkulose. Det er meget vigtigt, at du informerer lægen, hvis du selv har haft tuberkulose, eller hvis du har haft tæt kontakt til andre, som har haft tuberkulose. Angiv venligst datoen for seneste tuberkulosescreening nedenfor: Tuberkulintest: Røntgenundersøgelse af lunger: Under behandling med Humira: Hvis du udvikler symptomer, der tyder på en infektion, f.eks. feber, vedvarende hoste, vægttab eller sløvhed, skal du omgående søge lægehjælp. Hjerteinsufficiens Før behandling med Humira: Humira bør ikke anvendes, hvis du har moderat til alvorlig hjerteinsufficiens. Under behandling med Humira: Hvis du udvikler symptomer på hjerteinsufficiens (stakåndethed eller hævede fødder), skal du omgående søge lægehjælp. Humira-behandlingsdatoer: Første injektion: Efterfølgende injektioner: Se indlægssedlen til Humira for yderligere oplysninger. Sørg for at medbringe en oversigt over den medicin, du tager, ved enhver henvendelse til lægen. Patientens navn: Lægens navn: Lægens telefonnr.: Behold dette kort mindst 5 måneder efter sidste Humira-dosis, da bivirkninger kan forekomme i denne periode. 153

154 B. INDLÆGSSEDDEL 154

155 INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN Humira 40 mg injektionsvæske, opløsning i hætteglas Adalimumab Læs hele denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Din læge skal også udlevere et patientkort, der indeholder vigtige sikkerhedsinformationer, som du skal være opmærksom på før og under din behandling med Humira. Opbevar patientkortet på dig. - Spørg lægen eller apoteket, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Humira til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer, som du har. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Humira 3. Sådan skal du bruge Humira 4. Bivirkninger 5 Opbevaring 6. Yderligere oplysninger 1. VIRKNING OG ANVENDELSE Humira er beregnet til behandling af reumatoid artrit, psoriasisartrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Det er et lægemiddel, der reducerer disse sygdommes inflammatoriske proces. Det aktive stof, adalimumab, er et humant monoklonalt antistof, der er fremstillet ved dyrkning i celler. Monoklonale antistoffer er proteiner, som genkender andre unikke proteiner og bindes til disse. Adalimumab bindes til et specifikt protein (tumornekrosefaktor eller TNFα), som er til stede i forøget mængde i ledbetændelsessygdomme som reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Reumatoid artrit Reumatoid artrit er en betændelsessygdom i leddene. Hvis du har moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, vil du evt. først få andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, såsom methotrexat. Hvis du ikke responderer tilstrækkeligt på disse lægemidler, kan du få Humira til behandling af din reumatoide artrit. Humira kan også anvendes til behandling af alvorlig aktiv og progressiv reumatoid artrit, der ikke tidligere er behandlet med methotrexat. Humira har vist sig at kunne nedsætte hastigheden ned for ødelæggelse af brusk og knogler i leddene forårsaget af sygdommen og at forbedre de fysiske funktioner. Normalt gives Humira sammen med methotrexat. Hvis din læge ikke mener, at behandling med methotrexat er hensigtsmæssig, kan Humira anvendes alene. 155

156 Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit er en betændelseslignende sygdom, der rammer ét eller flere led. Diagnosen stilles typisk hos børn under 16 år. Du skal først behandles med andre sygdomsdæmpende medicin såsom methotrexat. Hvis du ikke reagerer tilstrækkeligt godt på disse lægemidler, vil du få Humira til behandling af din polyartikulære juvenile idiopatiske artrit. Psoriasisartrit Psoriasisartrit er en betændelsessygdom i leddene, som er forbundet med psoriasis. Humira har vist sig at kunne nedsætte hastigheden for ødelæggelse af brusk og knogler i leddene forårsaget af sygdommen og at forbedre den fysiske funktion. Ankyloserende spondylitis Ankyloserende spondylitis er en inflammatorisk sygdom i rygsøjlen. Hvis du har ankyloserende spondylitis, vil du først modtage anden medicin. Hvis du ikke respondere godt nok på den medicin, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af tegn og symptomer på din sygdom. Crohns sygdom Crohns sygdom er en inflammatorisk sygdom i mavetarmkanalen. Hvis du har Crohns sygdom, vil du først modtage anden medicin. Hvis du ikke har tilstrækkelig effekt på den medicin, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af sygdomstegn og symptomer på din sygdom. Psoriasis Psoriasis er en betændelseslignende hudsygdom. du vil først modtage anden medicin eller lysbehandling, hvis du har moderat til alvorlig plaque psoriasis. Hvis du ikke reagerer godt nok på disse behandlinger, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af tegn og symptomer på din psoriasis. 2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE HUMIRA Brug ikke Humira Hvis du er allergisk (overfølsom) over for adalimumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Humira. Hvis du har en alvorlig infektion, herunder aktiv tuberkulose (se Vær særligt forsigtig med at anvende Humira ). Det er vigtigt, at du informerer lægen, hvis du har symptomer på infektioner, f.eks. feber, sår, træthedsfornemmelse, tandproblemer. Hvis du lider af moderat til alvorlig hjerteinsufficiens. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du har eller har haft en alvorlig hjertesygdom (se Vær særligt forsigtig med at anvende Humira ). Vær ekstra forsigtig med at bruge Humira Hvis du oplever allergiske reaktioner med symptomer såsom trykken i brystet, hvæsen, svimmelhed, hævelser eller udslæt, undlad at injicere mere Humira, og straks kontakte lægen. Kanylens beskyttelseshætte indeholder en pakning af naturgummi (latex). Dette kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner hos patienter, som er overfølsomme over for latex. Patienter med kendt overfølsomhed over for latex rådes til at undgå at røre ved gummipakningen inde i beskyttelseshætten. 156

157 Hvis du har en infektion, herunder langvarig eller lokaliseret infektion (f.eks. bensår), bør du kontakte din læge, før du begynder at bruge Humira. Kontakt lægen, hvis du er i tvivl. Infektioner kan opstå lettere under behandling med Humira. Risikoen kan stige, hvis din lungefunktion er svækket. Disse infektioner kan være alvorlige og inkluderer tuberkulose, infektioner forårsaget af virus, svampe, parasitter eller bakterier eller andre opportunistiske infektioner og sepsis, som i sjældne tilfælde kan være livstruende. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du får symptomer som feber, sår, træthedsfornemmelse eller tandproblemer. din læge kan anbefale midlertidig afbrydelse af behandling med Humira. Eftersom der har været rapporteret tilfælde af tuberkulose hos patienter i behandling med Humira, vil lægen undersøge dig for tegn og symptomer på tuberkulose, før behandling med Humira påbegyndes. Dette vil omfatte en omhyggelig sygdomshistorie, røntgenundersøgelse af lunger og en tuberkulintest. Disse undersøgelser bør registreres på dit patientkort. Det er meget vigtigt at informere lægen, hvis du nogensinde selv har haft tuberkulose, eller hvis du har været i tæt kontakt med nogen, som havde tuberkulose. Hvis der viser sig symptomer på tuberkulose (vedvarende hoste, vægttab, sløvhed, let feber) eller anden form for infektion under eller efter behandlingen, bør lægen straks informeres. Rådfør dig med din læge, hvis du har fast bopæl eller rejser i områder, hvor svampeinfektioner som histoplasmose, kokcidioidomyse eller blastomykose er endemisk. Rådfør dig med lægen, hvis du har en sygdomshistorie med gentagne infektioner eller andre tilfælde, der forøger risikoen for infektioner. Rådfør dig med din læge, hvis du er bærer af hepatitis B-virus (HBV), hvis du har aktiv HBV eller, hvis du tror, du kan have risiko for at få HBV. Humira kan forårsage reaktivering af HBV hos mennesker, der bærer denne virus. I sjældne tilfælde, specielt hvis du tager anden medicin, der undertrykker immun-systemet, kan reaktivering af HBV blive livstruende. Hvis du er over 65 år, kan du være mere modtagelig for infektioner, mens du tager Humira. Du og din læge skal være særligt opmærksomme på tegn på infektion, mens du er i behandling med Humira. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, hvis du får symptomer på infektion såsom feber, sår, træthedsfornemmelse eller problemer med tænderne. Hvis du skal opereres eller have tandbehandling, bør du informere din læge om, at du tager Humira. Din læge kan anbefale midlertidig afbrydelse af behandlingen. Hvis du har demyeliniserende sygdom som dissemineret sklerose. Lægen vil afgøre, om du skal have Humira. Nogle vacciner bør ikke gives under Humira-behandling. Tal venligst med lægen, før du får nogen form for vaccine. Det anbefales, at patienter med børnegigt med betændelse i flere led føres a jour, hvad angår vaccinationer i overensstemmelse med gældende retningslinjer for vaccinationer, før behandlingen med Humira indledes. Hvis du har lettere hjerteinsufficiens og bliver behandlet med Humira, skal status for din hjerteinsufficiens følges nøje af din læge. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du har eller har haft en alvorlig hjertesygdom. Hvis du udvikler nye eller får forværrede symptomer på hjerteinsufficiens (f. eks. stakåndethed eller hævede fødder), skal du kontakte din læge øjeblikkeligt. Din læge vil tage stilling til, om du skal have Humira. Hos nogle patienter vil kroppen ikke producere tilstrækkeligt af de blodlegemer, som hjælper kroppen med at bekæmpe infektioner eller stoppe blødninger. Hvis du får feber, som ikke vil forsvinde, blå mærker eller bløder meget let eller er meget bleg, skal du omgående henvende dig til din læge. Din læge kan eventuelt beslutte at afbryde behandlingen. 157

158 Der er set meget sjældne tilfælde af visse kræfttyper hos børn og voksne patienter, som tager Humira eller andre TNF-hæmmere. Patienter med mere alvorlig reumatoid artrit, som har haft sygdommen i lang tid, kan have øget risiko i forhold til gennemsnittet for at få lymfomer (en form for kræft, som påvirker lymfesystemet) og leukæmi (en form for kræft) som påvirker blod og knoglemarv). Hvis du tager Humira, kan risikoen for at lymfom, leukæmi eller andre former for kræft øges. I sjældne tilfælde er der set en alvorlig undertype af lymfom hos patienter, som tog Humira.Nogle af disse patienter blev også behandlet med azathioprin eller 6- mercaptopurin. Derudover er der set meget sjældne tilfælde af ikke-melanom hudkræft hos patienter, der tager Humira. Hvis der kommer nye hudlæsioner under eller efter behandlingen, skal du fortælle det til din læge. Der har været tilfælde af kræft, der er forskellig fra lymfom hos patienter med en specifik lungesygdom kaldet kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der var i behandling med en anden TNF-hæmmer. Hvis du har KOL, eller ryger meget, bør du diskutere med din læge, om behandling med en TNF-hæmmer er passende for dig. Brug af anden medicin Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Humira kan anvendes sammen med methotrexat eller visse sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (sulfasalazin, hydroxychloroquin, leflunomid og guldpræparater til injektion), steroider eller smertemedicin, herunder non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAIDs). Du bør ikke tage Humira sammen med medicin, der indeholder det aktive stof anakinra eller abatacept. Hvis du har spørgsmål, skal du tale med din læge. Brug af Humira sammen med mad og drikke Da Humira injiceres under huden(subkutant), burde mad og drikke ikke have nogen effekt på Humira. Graviditet og amning Virkningen af adalimumab hos gravide er ikke kendt, hvorfor Humira ikke anbefales til gravide. De rådes til at undgå at blive gravid og at bruge passende prævention under behandling med Humira og mindst 5 måneder efter den sidste behandling med Humira. Det vides ikke, om adalimumab passerer over i modermælken. Hvis du ammer, bør du ophøre med at amme under Humira-behandling og mindst 5 måneder efter den sidste behandling med Humira. Trafik-og arbejdssikkerhed Humira kan påvirke din evne til at færdes i trafikken og betjene maskiner i mindre grad. Du kan få synsforstyrrelser og en fornemmelse af, at rummet drejer rundt efter, at du har taget Humira. 158

159 3. SÅDAN SKAL DU BRUGE HUMIRA Brug altid Humira nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket. Humira injiceres under huden (subkutan anvendelse). Den almindelige dosis til voksne med reumatoid artrit, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis er 40 mg adalimumab hver anden uge som enkeltdosis. Hvis du har reumatoid artrit, kan du fortsætte med methotrexat under behandling med Humira. Hvis din læge ikke mener, at behandling med methotrexat er hensigtsmæssig, kan Humira anvendes alene. Hvis du har reumatoid artrit og ikke får methotrexat i kombination med din Humira-behandling, kan lægen vælge at ordinere 40 mg adalimumab hver uge. Den anbefalede dosis Humira til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis i alderen 13 år og opefter er 40 mg adalimumab, der indgives hver anden uge som en enkeltdosis via injektion under huden. Startbehandlingen for Crohns sygdom er sædvanligvis 80 mg i uge 0 fulgt af 40 mg hver anden uge startende i uge 2. I tilfælde, hvor der kræves et hurtigere respons, kan din læge ordinere en dosis på 160 mg i uge 0 (som 4 injektioner på en dag eller 2 injektioner pr. dag i to på hinanden følgende dage), 80 mg (2 injektioner) i uge 2, og derefter 40 mg (1 injektion) hver anden uge. Afhængigt af dit respons, kan din læge forøge dosis til 40 mg hver uge. Den normale dosis for voksne med psoriasis, er en startdosis på 80 mg, efterfulgt af 40 mg hver anden uge, som starter en uge efter den første dosis. Humira bør injiceres i hele den periode, din læge har fortalt dig. Vejledning til forberedelse og injektion af Humira: Følgende er en vejledning i, hvordan man injicerer Humira. Læs venligst vejledningen grundigt, og følg den trin for trin. Din læge eller dennes assistent vil instruere dig i selvinjektion. Forsøg ikke at injicere dig selv, før du er sikker på, hvordan du skal forberede og give injektionen. Efter grundig oplæring kan injektionen gives af dig selv eller af en anden person, f.eks. et familiemedlem eller en ven. Denne injektion må ikke blandes med anden medicin i samme sprøjte eller hætteglas. 1) Forberedelse til injektion Vask hænderne grundigt Læg følgende ting på et rent underlag o o o Et hætteglas med Humira til injektion En sprøjte med fastgjort kanyle 2 alkoholservietter 159

160 Kontrollér udløbsdatoen på hætteglasset. Må ikke anvendes efter den angivne måned og år. 2) Valg og forberedelse af injektionssted Vælg et injektionssted på låret eller maven Hver ny injektion bør gives mindst 3 cm fra det senest anvendte injektionssted. o Injicer ikke i et område, hvor huden er rød, hård eller har mærker. Dette kan være tegn på en infektion. o Tør injektionsstedet af med den medfølgende alkoholserviet ved hjælp af cirklende bevægelser. o Berør ikke området igen før injektionen. 3) Injektion af Humira Forberedelse af Humira til injektion Ryst IKKE hætteglasset. Fjern plastikhætten fra hætteglasset med Humira. Fjern IKKE den grå prop eller aluminiumringen rundt om hætteglassets top. Anvend en ny alkoholserviet til at rengøre den grå prop på hætteglasset. Rør ikke proppen med hænderne efter rengøring. Fjern hætten fra kanylesprøjten, og sørg for ikke at berøre kanylen eller at lade den røre nogen overflade. Kontrollér, at stemplet er sat fuldstændigt ind i sprøjten. Stil hætteglasset på et fladt underlag, f.eks. et bord, og indfør kanylen lige i centerringen på den grå prop. Hvis kanylen er i korrekt stilling, vil du mærke en let modstand og derpå et smæld, når kanylen går igennem proppens centrum. Se efter kanylespidsen i hætteglasset. Hvis kanylen ikke er i korrekt stilling i forhold til centrum af proppen, vil du mærke konstant modstand, når den går gennem proppen, og intet smæld. Kanylen kan således gå igennem med en vinkel og bøje, brække eller forhindre korrekt udtagelse af hætteglassets indhold. Hvis dette sker, må sprøjte eller hætteglas ikke anvendes. Når kanylen sidder i hætteglasset, vendes hætteglasset på hovedet i øjenhøjde. Kontrollér, at kanylen er under opløsningens overflade. Træk langsomt stemplet tilbage, så opløsningen kommer ind i sprøjten. Når kanylen sidder i hætteglasset, kontrolleres sprøjten for luftbobler. Bank forsigtigt på sprøjten for at få boblerne op til toppen af sprøjten nær kanylen. Pres langsomt på stemplet for at skubbe boblerne ud af sprøjten og ind i hætteglasset. Hvis du, når du gør dette, kommer til at presse noget opløsning tilbage i hætteglasset, trækkes stemplet langsomt tilbage for at få hele indholdet af hætteglasset tilbage i sprøjten. Træk kanylen fuldstændigt ud af hætteglasset. Rør IKKE kanylen og lad den ikke røre noget. 160

161 Injektion af Humira Klem forsigtigt med én hånd om det rensede hudområde, og hold fast Hold sprøjten med den anden hånd i en vinkel på 45 mod huden med den rillede side opad.. Pres kanylen med en hurtig, kort bevægelse helt ind i huden Slip huden med den første hånd Pres stemplet ned for at injicere opløsningen det tager fra 2 til 5 sekunder at tømme sprøjten Når sprøjten er tom, trækkes kanylen ud af huden og holdes i den samme vinkel, som da den blev ført ind Pres tommelfingeren eller et stykke gazebind over injektionsstedet i 10 sekunder. Der kan forekomme en mindre blødning. Gnid ikke på injektionsstedet. Brug evt. et plaster. 4) Bortskaffelse af udstyr Humira-sprøjter må ALDRIG genbruges. Sæt ALDRIG hætten på kanylen igen. Efter injektion af Humira bortskaffes den brugte kanyle straks i en særlig beholder som angivet af din læge, sygeplejerske eller apotek. Beholderen opbevares utilgængeligt for børn Hvis du har taget for meget Humira Hvis du ved en fejltagelse injicerer Humira hyppigere end forskrevet af lægen, bør du kontakte lægen og fortælle ham/hende, at du har taget mere. Tag altid den ydre karton eller hætteglasset fra medicinen med, også selvom den er tom. Hvis du har glemt at tage Humira Hvis du glemmer at give dig selv en injektion, bør du injicere den næste dosis af Humira, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt dernæst med at injicere næste dosis som planlagt på den oprindelig fastlagte dag, som om du ikke havde glemt en dosis. Hvis du har yderligere spørgsmål til anvendelsen af dette produkt, skal du spørge din læge eller apotek. 4. BIVIRKNINGER Humira kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De fleste bivirkninger er af let til moderat grad. Der kan dog forekomme mere alvorlige bivirkninger, som kræver behandling. Bivirkninger kan forekomme op til 5 måneder efter den sidste Humira injektion. 161

162 Kontakt omgående lægen, hvis du får følgende symptomer: Alvorligt udslæt, nældefeber eller andre tegn på en allergisk reaktion; Hævelser i ansigt, hænder eller fødder; Besvær med at trække vejret eller synke; Stakåndethed ved fysisk anstrengelse eller når du ligger ned, eller hævede fødder; Tegn og symptomer, som kan tyde på blodsygdomme så som vedvarende feber, blå mærker, blødning, bleghed. Kontakt lægen så hurtigt som muligt, hvis du får følgende symptomer: Tegn på infektion, såsom feber, følelse af sygdom, sår, tandproblemer eller smerter ved vandladning; Følelse af svaghed eller træthed; Hoste; Snurren og prikken; Følelsesløshed; Dobbeltsyn; Svaghed i arme og ben; En bule eller åbent sår, som ikke vil hele. Ovennævnte symptomer kan være tegn på følgende bivirkninger, som er observeret ved brug af Humira: Meget almindelige ( optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter): reaktion ved injektionsstedet (herunder smerter, hævelse, rødme eller kløe); luftvejsinfektioner (inklusive forkølelse, løbende næse, bihulebetændelse, lungebetændelse); hovedpine; mavesmerter; kvalme og opkastning; udslæt; muskuloskeletale smerter. Almindelige (hos flere end 1 ud af 100 patienter men færre end 1 ud af 10 patienter): alvorlige infektioner (inklusive blodforgiftning og influenza); hudinfektioner (inklusive bindevævsbetændelse og helvedsild); øreinfektioner; infektioner i munden (inklusive tandinfektioner og forkølelsessår); infektioner i kønsvejene; urinvejsinfektion; svampeinfektioner; godartede svulster; hudkræft; allergiske reaktioner (inklusive sæsonbestemt allergi); humørsvingninger (inklusive depression); angst; træthedsfølelse og søvnbesvær; følelsesforstyrrelser såsom snurren, prikken eller følelsesløshed; migræne; ischias (inklusive smerter i den nederste del af ryggen og bensmerter); synsforstyrrelser; betændelse i øjet; vertigo; fornemmelse af hurtige hjerteslag; 162

163 højt blodtryk; rødmen; blodansamling; hoste; astma kortåndethed; blødning i tarmen; sure opstød (fordøjelsesbesvær, oppustethed, halsbrand); syrereflukssygdom; Sjøgrens syndrom (inklusive tørre øjne og tør mund); kløe; kløende udslæt; blå mærker; inflammation i huden (såsom eksem); fingernegle og tånegle knækker; øget svedtendens; muskelspasmer; blod i urinen; nyreproblemer; brystsmerter; ødem; nedsat antal blodplader med forøget risiko for blødning eller blå mærker; forringet sårheling.. Ikke almindelige (optræder hos flere end 1 ud af patienter, men hos færre end 1 ud af 100 patienter): opportunistiske infektioner (som inkluderere tuberkulose og andre infektioner, som forekommer, når modstandskraften mod sygdom er nedsat); neurologiske infektioner (inklusive viral meningitis); ledinfektioner; øjeninfektioner; bakterieinfektioner; kræft; kræft, der rammer lymfesystemet; modermærkekræft; dehydrering; rysten; betændelse i øjenlåget og hævede øjne; dobbeltsyn; høretab, summen for ørerne; fornemmelse af uregelmæssige hjerteslag såsom oversprungne slag; hjerteproblemer, som kan forårsage kortåndethed og hævede ankler; lungesygdom som forårsager kortåndethed (inklusive inflammation/vævsirritation); inflammation i bugspyrkirtlen, som kan give alvorlige smerter i maven og ryggen; synkebesvær; hævelsei ansigtet; inflammation i galdeblæren, galdesten; fedtholdig lever; nattesved; ar; unormale muskelssvigt; søvnafbrydelser; impotens; 163

164 inflammationer. Sjælden ( optræder hos flere end 1 ud af patienter, men færre end 1 ud af patienter): dissemineret sklerose; hjertet holder op med at pumpe; sæklignende udposning på væggen af en større pulsåre, betændelse og blodprop i en blodåre, tilstopning af et blodkar, følelse af; systemisk lupus erythematosus (inklusive betændelse i huden, hjertet, lungerne, leddene og andre organsystemer). Nogle bivirkninger, som ses i kliniske forsøg har ikke symptomer og kan kun opdages ved blodprøver. Disse inkluderer: Meget almindelige (optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter): lave målinger af hvide blodlegemer; lave målinger af røde blodlegemer; forhøjede lipider i blodet; forhøjede leverenzymer. Almindelige (optræder hos mere end 1 ud af 100 patienter, men hos færre ned 1 ud af 10 patienter): høje blodmålinger af hvide blodlegemer; lave blodmålinger af blodplader; unormale blodmålinger af kalium; forhøjet urinsyre i blodet; unormale blodmålinger af natrium; lave blodmålinger af calcium; lave blodmålinger af fosfat; højt blodsukker; høje blodmålinger af lactatdehydrogenase; tilstedeværelse af autoantistoffer i blodet. Sjældne (optræder hos mere end 1 ud af patienter, men færre end 1 ud af patienter): lave blodmålinger af hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodpladetællinger. Følgende bivirkninger med en ukendt hyppighed er observeret hos patienter, som tager Humira: alvorlig allergisk reaktion med shock; tarmperforering; reaktivering af hepatitis B; inflammation/betændelse i hudens blodkar (kutan vaskulitis); Stevens-Johnsons syndrom (tidlige symptomer inkluderer utilpashed, feber, hovedpine og udslæt); betændt hududslæt (erythema multiforme); hårtab; ødem i ansigtet forbundet med allergiske reaktioner; lupus-lignende syndrom; hepatosplenisk T-celle lymfom (en sjælden form for blodkræft, som ofte er dødelig); leukæmi (kræft som påvirker blod og knoglemarv); nye udbrud eller forværring af psoriasis; hjertetilfælde; slagtilfælde; 164

165 betændelse og infektion i tyktarmen (diverticulitis); blodprop i en blodåre i lungerne (lungeemboli); ophobning af væske mellem lungehinderne. Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 5. OPBEVARING Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke Humira efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen (Exp) er den sidste dag i den nævnte måned. Opbevares i køleskab( 2 8 C). Må ikke nedfryses.opbevar hætteglasset i den ydre karton. Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER HUMIRA 40 mg opløsning til injektionsvæske indeholder ikke konserveringsmidler; derfor skal ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bortskaffes i overensstemmelse med lokale bestemmelser. Humira indeholder Det aktive stof er adalimumab. De øvrige indholdsstoffer er mannitol, cirtonsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis, d.v.s. grundlæggende natriumfri. Udseende og pakningsstørrelser Humira 40 mg opløsning til injektion i hætteglas findes som en steril opløsning af 40 mg adalimumab opløst i 0,8 ml opløsning. Humira hætteglas er et hætteglas lavet af glas med en opløsning af adalimumab. Hver pakning indeholder 1 hætteglas med en tom steril injektionssprøjte og 2 alkoholservietter. Humira leveres også som fyldt injektionssprøjte og fyldt pen. 165

166 Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller: Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien Fremstiller: Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Tyskland Hvis du vil have yderligere oplysninger om Humira, skal du henvende dig til den lokale repræsentant: België/Belgique/Belgien Abbott SA Tél/Tel: България Т.П. Абот Лабораторис С.А. Teл.: Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Tel: Danmark Abbott Laboratories A/S Tlf: Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Tel: + 49 (0) Eesti Abbott Laboratories Baltics Tel: Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Τηλ: España Abbott Laboratories, S.A. Tel: France Abbott France Tél: + 33 (0) Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Tél/Tel: Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Tel.: Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: Nederland Abbott BV Tel: + 31 (0) Norge Abbott Norge AS Tlf: Österreich Abbott Ges.m.b.H. Tel: Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Tel: (0) România Abbott Laboratories S.A. Tel:

167 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd Tel: (0) Ísland Vistor hf. Tel: Italia Abbott Srl Tel: Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ.: Latvija Abbott Laboratories Baltics Tel: Slovenija Abbott Laboratories d.o.o. Tel: (1) Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Tel: (0) Suomi/Finland Abbott OY Puh/Tel: (0) Sverige Abbott Scandinavia AB Tel: + 46 (0) United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Tel: + 44 (0) Lietuva Abbott Laboratories Baltics Tel: Denne indlægsseddel blev senest godkendt {MM/ÅÅÅÅ} 167

168 INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN Humira 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte Adalimumab Læs hele denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Din læge skal også udlevere et patientkort, der indeholder vigtige sikkerhedsinformationer, som du skal være opmærksom på før og under din behandling med Humira. Opbevar patientkortet på dig. - Spørg lægen eller apoteket, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Humira til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer, som du har. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Humira 3. Sådan skal du bruge Humira 4. Bivirkninger 5 Opbevaring 6. Yderligere oplysninger 1. VIRKNING OG ANVENDELSE Humira er beregnet til behandling af reumatoid artrit, psoriasisartrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Det er et lægemiddel, der reducerer disse sygdommes inflammatoriske proces. Det aktive stof, adalimumab, er et humant monoklonalt antistof, der er fremstillet ved dyrkning i celler. Monoklonale antistoffer er proteiner, som genkender andre unikke proteiner og bindes til disse. Adalimumab bindes til et specifikt protein (tumornekrosefaktor eller TNFα), som er til stede i forøget mængde i ledbetændelsessygdomme som reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Reumatoid artrit Reumatoid artrit er en betændelsessygdom i leddene. Hvis du har moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, vil du evt. først få andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, såsom methotrexat. Hvis du ikke responderer tilstrækkeligt på disse lægemidler, kan du få Humira til behandling af din reumatoide artrit. Humira kan også anvendes til behandling af alvorlig aktiv og progressiv reumatoid artrit, der ikke tidligere er behandlet med methotrexat. Humira har vist sig at kunne nedsætte hastigheden ned for ødelæggelse af brusk og knogler i leddene forårsaget af sygdommen og at forbedre de fysiske funktioner. Normalt gives Humira sammen med methotrexat. Hvis din læge ikke mener, at behandling med methotrexat er hensigtsmæssig, kan Humira anvendes alene. 168

169 Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit er en betændelseslignende sygdom, der rammer ét eller flere led. Diagnosen stilles typisk hos børn under 16 år. Du skal først behandles med andre sygdomsdæmpende medicin såsom methotrexat. Hvis du ikke reagerer tilstrækkeligt godt på disse lægemidler, vil du få Humira til behandling af din polyartikulære juvenile idiopatiske artrit. Psoriasisartrit Psoriasisartrit er en betændelsessygdom i leddene, som er forbundet med psoriasis. Humira har vist sig at kunne nedsætte hastigheden for ødelæggelse af brusk og knogler i leddene forårsaget af sygdommen og at forbedre den fysiske funktion. Ankyloserende spondylitis Ankyloserende spondylitis er en inflammatorisk sygdom i rygsøjlen. Hvis du har ankyloserende spondylitis, vil du først modtage anden medicin. Hvis du ikke respondere godt nok på den medicin, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af tegn og symptomer på din sygdom. Crohns sygdom Crohns sygdom er en inflammatorisk sygdom i mavetarmkanalen. Hvis du har Crohns sygdom, vil du først modtage anden medicin. Hvis du ikke har tilstrækkelig effekt på den medicin, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af sygdomstegn og symptomer på din sygdom. Psoriasis Psoriasis er en betændelseslignende hudsygdom. Du vil først modtage anden medicin eller lysbehandling, hvis du har moderat til alvorlig plaque psoriasis.hvis du ikke reagerer godt nok på disse behandlinger, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af tegn og symptomer på din psoriasis. 2. DET SKAL DU VIDE,FØR DU BEGYNDER AT BRUGE HUMIRA Brug ikke Humira Hvis du er allergisk (overfølsom) over for adalimumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Humira. Hvis du har en alvorlig infektion, herunder aktiv tuberkulose (se Vær særligt forsigtig med at anvende Humira ). Det er vigtigt, at du informerer lægen, hvis du har symptomer på infektioner, f.eks. feber, sår, træthedsfornemmelse, tandproblemer. Hvis du lider af moderat til alvorlig hjerteinsufficiens. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du har eller har haft en alvorlig hjertesygdom (se Vær særligt forsigtig med at anvende Humira ). Vær ekstra forsigtig med at bruge Humira Hvis du oplever allergiske reaktioner med symptomer som trykken i brystet, hvæsen, svimmelhed, hævelser eller udslæt, undlad at injicere mere Humira, og straks kontakte lægen. Kanylens beskyttelseshætte indeholder en pakning af naturgummi (latex). Dette kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner hos patienter, som er overfølsomme over for latex. Patienter med kendt overfølsomhed over for latex rådes til at undgå at røre ved gummipakningen inde i beskyttelseshætten. 169

170 Hvis du har en infektion, herunder langvarig eller lokaliseret infektion (f.eks. bensår), bør du kontakte din læge, før du begynder at bruge Humira. Kontakt lægen, hvis du er i tvivl. Infektioner kan opstå lettere under behandling med Humira. Risikoen kan stige, hvis din lungefunktion er svækket. Disse infektioner kan være alvorlige og inkluderer tuberkulose, infektioner forårsaget af virus, svampe, parasitter eller bakterier eller andre opportunistiske infektioner og sepsis, som i sjældne tilfælde kan være livstruende. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du får symptomer som feber, sår, træthedsfornemmelse eller tandproblemer. Din læge kan anbefale midlertidig afbrydelse af behandling med Humira. Eftersom der har været rapporteret tilfælde af tuberkulose hos patienter i behandling med Humira, vil lægen undersøge dig for tegn og symptomer på tuberkulose, før behandling med Humira påbegyndes. Dette vil omfatte en omhyggelig sygdomshistorie, røntgenundersøgelse af lunger og en tuberkulintest. Disse undersøgelser bør registreres på dit patientkort. Det er meget vigtigt at informere lægen, hvis du nogensinde selv har haft tuberkulose, eller hvis du har været i tæt kontakt med nogen, som havde tuberkulose. Hvis der viser sig symptomer på tuberkulose (vedvarende hoste, vægttab, sløvhed, let feber) eller anden form for infektion under eller efter behandlingen, bør lægen straks informeres. Rådfør dig med din læge, hvis du har fast bopæl eller rejser i områder, hvor svampeinfektioner som histoplasmose, kokcidioidomyse eller blastomykose er endemisk. Rådfør dig med lægen, hvis du har en sygdomshistorie med gentagne infektioner eller andre tilfælde, der forøger risikoen for infektioner. Rådfør dig med din læge, hvis du er bærer af hepatitis B-virus (HBV), hvis du har aktiv HBV eller, hvis du tror, du kan have risiko for at få HBV. Humira kan forårsage reaktivering af HBV hos mennesker, der bærer denne virus. I sjældne tilfælde, specielt hvis du tager anden medicin, der undertrykker immun-systemet, kan reaktivering af HBV blive livstruende. Hvis du er over 65 år, kan du være mere modtagelig for infektioner, mens du tager Humira. Du og din læge bør være særligt opmærksomme på tegn på infektion mens du er i behandling med Humira. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, hvis du får symptomer på infektion såsom feber, sår, træthedsfornemmelse eller problemer med tænderne. Hvis du skal opereres eller have tandbehandling, bør du informere din læge om, at du tager Humira. Din læge kan anbefale midlertidig afbrydelse af behandlingen. Hvis du har demyeliniserende sygdom som dissemineret sklerose. Lægen vil afgøre, om du skal have Humira. Nogle vacciner bør ikke gives under Humira-behandling. Tal venligst med lægen, før du får nogen form for vaccine. Det anbefales, at patienter med børnegigt med betændelse i flere led føres a jour, hvad angår vaccinationer i overensstemmelse med gældende retningslinjer for vaccinationer, før behandlingen med Humira indledes. Hvis du har lettere hjerteinsufficiens og bliver behandlet med Humira, skal status for din hjerteinsufficiens følges nøje af din læge. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du har eller har haft en alvorlig hjertesygdom. Hvis du udvikler nye eller får forværrede symptomer på hjerteinsufficiens (f. eks. stakåndethed eller hævede fødder), skal du kontakte din læge øjeblikkeligt. Din læge vil tage stilling til, om du skal have Humira. Hos nogle patienter vil kroppen ikke producere tilstrækkeligt af de blodlegemer, som hjælper kroppen med at bekæmpe infektioner eller stoppe blødninger. Hvis du får feber, som ikke vil forsvinde, blå mærker eller bløder meget let eller er meget bleg, skal De omgående henvende dig til din læge. Din læge kan eventuelt beslutte at afbryde behandlingen. 170

171 Der er set meget sjældne tilfælde af visse kræfttyper hos patienter, som tager Humira eller andre TNF-hæmmere. Patienter med mere alvorlig reumatoid artrit, som har haft sygdommen i lang tid, kan have øget risiko i forhold til gennemsnittet for at få lymfomer (en form for kræft, som påvirker lymfesystemt) og leukæmi (en form for kræft) som påvirker blod og knoglemarv). Hvis du tager Humira, kan risikoen for at lymfom, leukæmi eller andre former for kræft øges. I sjældne tilfælde er der set en alvorlig undertype af lymfom hos patienter, som tog Humira. Nogle af disse patienter blev også behandlet med azathioprin eller 6- mercaptopurin. Derudover er der set meget sjældne tilfælde af ikke-melanom hudkræft hos patienter, der tager Humira. Hvis der kommer nye hudlæsioner under eller efter behandlingen, skal du fortælle det til din læge. Der har været tilfælde af kræft, der er forskellig fra lymfom hos patienter med en specifik lungesygdom kaldet kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der var i behandling med en anden TNF-hæmmer. Hvis du har KOL, eller ryger meget, bør du diskutere med din læge, om behandling med en TNF-hæmmer er passende for dig. Brug af anden medicin Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Humira kan anvendes sammen med methotrexat eller visse sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (sulfasalazin, hydroxychloroquin, leflunomid og guldpræparater til injektion), steroider eller smertemedicin, herunder non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAIDs). Du bør ikke tage Humira sammen med medicin, der indeholder det aktive stof anakinra eller abatacept. Hvis du har spørgsmål, skal du tale med din læge. Brug af Humira sammen med mad og drikke Da Humira injiceres under huden(subkutant), burde mad og drikke ikke have nogen effekt på Humira. Graviditet og amning Virkningen af adalimumab hos gravide er ikke kendt, hvorfor Humira ikke anbefales til gravide. De rådes til at undgå at blive gravid og at bruge passende prævention under behandling med Humira og mindst 5 måneder efter den sidste behandling med Humira. Det vides ikke, om adalimumab passerer over i modermælken. Hvis du ammer, bør du ophøre med at amme under Humira-behandling og mindst 5 måneder efter den sidste behandling med Humira. Trafik-og arbejdssikkerhed Humira kan påvirke din evne til at færdes i trafikken og betjene maskiner i mindre grad. Du kan få synsforstyrrelser og en fornemmelse af, at rummet drejer rundt, efter, at du har taget Humira. 171

172 3. SÅDAN SKAL DU BRUGE HUMIRA Brug altid Humira nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket. Humira injiceres under huden (subkutan anvendelse). Den almindelige dosis til voksne med reumatoid artrit, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis er 40 mg adalimumab hver anden uge som enkeltdosis. Hvis du har reumatoid artrit, kan du fortsætte med methotrexat under behandling med Humira. Hvis din læge ikke mener, at behandling med methotrexat er hensigtsmæssig, kan Humira anvendes alene. Hvis du har reumatoid artrit og ikke får methotrexat i kombination med din Humira-behandling, kan lægen vælge at ordinere 40 mg adalimumab hver uge. Den anbefalede dosis Humira til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis i alderen 13 år og opefter er 40 mg adalimumab, der indgives hver anden uge som en enkeltdosis via injektion under huden. Startbehandlingen for Crohns sygdom er sædvanligvis 80 mg i uge 0 fulgt af 40 mg hver anden uge startende i uge 2. I tilfælde, hvor der kræves et hurtigere respons, kan din læge ordinere en dosis på 160 mg i uge 0 (som 4 injektioner på en dag eller 2 injektioner pr. dag i to på hinanden følgende dage), 80 mg (2 injektioner) i uge 2, og derefter 40 mg (1 injektion) hver anden uge. Afhængigt af dit respons, kan din læge forøge dosis til 40 mg hver uge. Den normale dosis for voksne med psoriasis er en startdosis på 80 mg, efterfulgt af 40 mg hver anden uge, som starter en uge efter den første dosis. Humira bør injiceres i hele den periode, din læge har fortalt dig. Vejledning til forberedelse og injektion af Humira: Følgende er en vejledning i, hvordan man injicerer Humira. Læs venligst vejledningen grundigt, og følg den trin for trin. Din læge eller dennes assistent vil instruere dig i selvinjektion. Forsøg ikke at injicere dig selv, før du er sikker på, hvordan du skal forberede og give injektionen. Efter grundig oplæring kan injektionen gives af dig selv eller af en anden person, f.eks. et familiemedlem eller en ven. Denne injektion må ikke blandes med anden medicin i samme sprøjte eller hætteglas. 1) Forberedelse til injektion Vask hænderne grundigt Læg følgende ting på et rent underlag o o En fyldt Humira-injektionssprøjte En alkoholserviet 172

173 Kontrollér udløbsdatoen på injektionssprøjten. Må ikke anvendes efter den angivne måned og år. 2) Valg og forberedelse af injektionssted Vælg et injektionssted på låret eller maven Hver ny injektion bør gives mindst 3 cm fra det senest anvendte injektionssted. o Injicer ikke i et område, hvor huden er rød, hård eller har mærker. Dette kan være tegn på en infektion. o Tør injektionsstedet af med den medfølgende alkoholserviet ved hjælp af cirklende bevægelser. o Berør ikke området igen før injektionen. 3) Injektion af Humira Ryst IKKE sprøjten. Fjern hætten fra kanylesprøjten, og sørg for ikke at berøre kanylen og at den ikke rører nogen flade. Klem forsigtigt med én hånd om det rensede hudområde, og hold fast Hold sprøjten med den anden hånd i en vinkel på 45 mod huden med den rillede side opad. Pres kanylen med en hurtig, kort bevægelse helt ind i huden Slip huden med den første hånd Pres stemplet ned for at injicere opløsningen det tager fra 2 til 5 sekunder at tømme sprøjten Når sprøjten er tom, trækkes kanylen ud af huden og holdes i den samme vinkel, som da den blev ført ind Pres tommelfingeren eller et stykke gazebind over injektionsstedet i 10 sekunder. Der kan forekomme en mindre blødning. Gnid ikke på injektionsstedet. Brug evt. et plaster. 173

174 4) Bortskaffelse af udstyr Humira-sprøjter må ALDRIG genbruges. Sæt ALDRIG hætten på kanylen igen. Efter injektion af Humira bortskaffes den brugte kanyle straks i en særlig beholder som angivet af din læge, sygeplejerske eller apotek. Beholderen opbevares utilgængeligt for børn Hvis du har taget for meget Humira Hvis du ved en fejltagelse injicerer Humira hyppigere end forskrevet af lægen, bør du kontakte lægen og fortælle ham/hende, at du har taget mere. Tag altid den ydre karton eller hætteglasset fra medicinen med, også selvom den er tom. Hvis du har glemt at tage Humira Hvis du glemmer at give dig selv en injektion, bør du injicere den næste dosis af Humira, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt dernæst med at injicere næste dosis som planlagt på den oprindelig fastlagte dag, som om du ikke havde glemt en dosis. Hvis du har yderligere spørgsmål til anvendelsen af dette produkt, skal du spørge din læge eller apotek. 4. BIVIRKNINGER Humira kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De fleste bivirkninger er af let til moderat grad. Der kan dog forekomme mere alvorlige bivirkninger, som kræver behandling. Bivirkninger kan forekomme op til 5 måneder efter den sidste Humira injektion. Kontakt omgående lægen, hvis du får følgende symptomer: Alvorligt udslæt, nældefeber eller andre tegn på en allergisk reaktion; Hævelser i ansigt, hænder eller fødder; Besvær med at trække vejret eller synke; Stakåndethed ved fysisk anstrengelse eller når du ligger ned, eller hævede fødder; Tegn og symptomer, som kan tyde på blodsygdomme så som vedvarende feber, blå mærker, blødning, bleghed. Kontakt lægen så hurtigt som muligt, hvis du får følgende symptomer: Tegn på infektion, såsom feber, følelse af sygdom, sår, tandproblemer eller smerter ved vandladning; Følelse af svaghed eller træthed; Hoste; Snurren og prikken; Følelsesløshed; Dobbeltsyn; Svaghed i arme og ben; En bule eller åbent sår, som ikke vil hele. Ovennævnte symptomer kan være tegn på følgende bivirkninger, som er observeret ved brug af Humira: 174

175 Meget almindelige ( optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter): reaktion ved injektionsstedet (herunder smerter, hævelse, rødme eller kløe); luftvejsinfektioner (inklusive forkølelse, løbende næse, bihulebetændelse, lungebetændelse); hovedpine; mavesmerter; kvalme og opkastning; udslæt; muskuloskeletale smerter. Almindelige (hos flere end 1 ud af 100 patienter men færre end 1 ud af 10 patienter): alvorlige infektioner (inklusive blodforgiftning og influenza); hudinfektioner (inklusive bindevævsbetændelse og helvedsild); øreinfektioner; infektioner i munden (inklusive tandinfektioner og forkølelsessår); infektioner i kønsvejene; urinvejsinfektion; svampeinfektioner; godartede svulster; hudkræft; allergiske reaktioner (inklusive sæsonbestemt allergi); humørsvingninger (inklusive depression); angst; træthedsfølelse og søvnbesvær; følelsesforstyrrelser såsom snurren, prikken eller følelsesløshed; migræne; ischias (inklusive smerter i den nederste del af ryggen og bensmerter); synsforstyrrelser; betændelse i øjet; vertigo; fornemmelse af hurtige hjerteslag; højt blodtryk; rødmen; blodansamling; hoste; astma kortåndethed; blødning i tarmen; sure opstød (fordøjelsesbesvær, oppustethed, halsbrand); syrereflukssygdom; Sjøgrens syndrom (inklusive tørre øjne og tør mund); kløe; kløende udslæt; 175

176 blå mærker; inflammation i huden (såsom eksem); fingernegle og tånegle knækker; øget svedtendens; muskelspasmer; blod i urinen; nyreproblemer; brystsmerter; ødem; nedsat antal blodplader med forøget risiko for blødning eller blå mærker; forringet sårheling.. Ikke almindelige (optræder hos flere end 1 ud af patienter, men hos færre end 1 ud af 100 patienter): opportunistiske infektioner (som inkluderere tuberkulose og andre infektioner, som forekommer, når modstandskraften mod sygdom er nedsat); neurologiske infektioner (inklusive viral meningitis); ledinfektioner; øjeninfektioner; bakterieinfektioner; kræft; kræft, der rammer lymfesystemet; modermærkekræft; dehydrering; rysten; betændelse i øjenlåget og hævede øjne; dobbeltsyn; høretab, summen for ørerne; fornemmelse af uregelmæssige hjerteslag såsom oversprungne slag; hjerteproblemer, som kan forårsage kortåndethed og hævede ankler; lungesygdom som forårsager kortåndethed (inklusive inflammation/vævsirritation); inflammation i bugspyrkirtlen, som kan give alvorlige smerter i maven og ryggen; synkebesvær; hævelsei ansigtet; inflammation i galdeblæren, galdesten; fedtholdig lever; nattesved; ar; unormale muskelssvigt; søvnafbrydelser; impotens; inflammationer. Sjælden ( optræder hos flere end 1 ud af patienter, men færre end 1 ud af patienter): dissemineret sklerose; hjertet holder op med at pumpe; sæklignende udposning på væggen af en større pulsåre, betændelse og blodprop i en blodåre, tilstopning af et blodkar, følelse af; systemisk lupus erythematosus (inklusive betændelse i huden, hjertet, lungerne, leddene og andre organsystemer). Nogle bivirkninger, som ses i kliniske forsøg har ikke symptomer og kan kun opdages ved blodprøver. 176

177 Disse inkluderer: Meget almindelige (optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter): lave målinger af hvide blodlegemer; lave målinger af røde blodlegemer; forhøjede lipider i blodet; forhøjede leverenzymer. Almindelige (optræder hos mere end 1 ud af 100 patienter, men hos færre ned 1 ud af 10 patienter): høje blodmålinger af hvide blodlegemer; lave blodmålinger af blodplader; unormale blodmålinger af kalium; forhøjet urinsyre i blodet; unormale blodmålinger af natrium; lave blodmålinger af calcium; lave blodmålinger af fosfat; højt blodsukker; høje blodmålinger af lactatdehydrogenase; tilstedeværelse af autoantistoffer i blodet. Sjældne (optræder hos mere end 1 ud af patienter, men færre end 1 ud af patienter): lave blodmålinger af hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodpladetællinger. Følgende bivirkninger med en ukendt hyppighed er observeret hos patienter, som tager Humira: alvorlig allergisk reaktion med shock; tarmperforering; reaktivering af hepatitis B; inflammation/betændelse i hudens blodkar (kutan vaskulitis); Stevens-Johnsons syndrom (tidlige symptomer inkluderer utilpashed, feber, hovedpine og udslæt); betændt hududslæt (erythema multiforme); hårtab; ødem i ansigtet forbundet med allergiske reaktioner; lupus-lignende syndrom; hepatosplenisk T-celle lymfom (en sjælden form for blodkræft, som ofte er dødelig); leukæmi (kræft som påvirker blod og knoglemarv); nye udbrud eller forværring af psoriasis; hjertetilfælde; slagtilfælde; betændelse og infektion i tyktarmen diverticulitis); blodprop i en blodåre i lungerne (lungeemboli); ophobning af væske mellem lungehinderne. Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 5. OPBEVARING 177

178 Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke Humira efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen (Exp) er den sidste dag i den nævnte måned. Opbevares i køleskab( 2 8 C). Må ikke nedfryses.opbevar hætteglasset i den ydre karton. Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER HUMIRA 40 mg opløsning til injektionsvæske indeholder ikke konserveringsmidler; derfor skal ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bortskaffes i overensstemmelse med lokale bestemmelser. Humira indeholder Det aktive stof er adalimumab. De øvrige indholdsstoffer er mannitol, cirtonsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske.. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis, d.v.s. grundlæggende natriumfri. Udseende og pakningsstørrelser Humira 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte leveres som en steril opløsning med 40 mg adalimumab, der er opløst i 0,8 ml opløsning. Humira fyldt sprøjte er en glas spprøjte indeholdende en opløsning af adalimumab. Hver pakning indeholder 1, 2, 4 eller 6 fyldte injektionssprøjter til patientbrug med henholdsvis 1, 2, 4 eller 6 alkoholservietter. Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres alle steder. Humira leveres også som hætteglas og en fyldt pen.. Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller: Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien Fremstiller: Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Tyskland Hvis du vil have yderligere oplysninger om Humira, skal du henvende dig til den lokale repræsentant: 178

179 België/Belgique/Belgien Abbott SA Tél/Tel: България Т.П. Абот Лабораторис С.А. Teл.: Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Tel: Danmark Abbott Laboratories A/S Tlf: Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Tel: + 49 (0) Eesti Abbott Laboratories Baltics Tel: Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Τηλ: España Abbott Laboratories, S.A. Tel: France Abbott France Tél: + 33 (0) Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd Tel: (0) Ísland Vistor hf. Tel: Italia Abbott Srl Tel: Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ.: Latvija Abbott Laboratories Baltics Tel: Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Tél/Tel: Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Tel.: Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: Nederland Abbott BV Tel: + 31 (0) Norge Abbott Norge AS Tlf: Österreich Abbott Ges.m.b.H. Tel: Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Tel: (0) România Abbott Laboratories S.A. Tel: Slovenija Abbott Laboratories d.o.o. Tel: (1) Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Tel: (0) Suomi/Finland Abbott OY Puh/Tel: (0) Sverige Abbott Scandinavia AB Tel: + 46 (0) United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Tel: + 44 (0)

180 Lietuva Abbott Laboratories Baltics Tel: Denne indlægsseddel blev senest godkendt {MM/YYYY} 180

181 INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN Humira 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte med beskyttelseshætte Adalimumab Læs hele denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Din læge skal også udlevere et patientkort, der indeholder vigtige sikkerhedsinformationer, som du skal være opmærksom på før og under din behandling med Humira. Opbevar patientkortet på dig. - Spørg lægen eller apoteket, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Humira til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer, som du har. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Humira 3. Sådan skal du bruge Humira 4. Bivirkninger 5 Opbevaring 6. Yderligere oplysninger 1. VIRKNING OG ANVENDELSE Humira er beregnettil behandling af reumatoid artrit, psoriasisartrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Det er et lægemiddel, der reducerer disse sygdommes inflammatoriske proces. Det aktive stof, adalimumab, er et humant monoklonalt antistof, der er fremstillet ved dyrkning i celler. Monoklonale antistoffer er proteiner, som genkender andre unikke proteiner og bindes til disse. Adalimumab bindes til et specifikt protein (tumornekrosefaktor eller TNFα), som er til stede i forøget mængde i ledbetændelsessygdomme som reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Reumatoid artrit Reumatoid artrit er en betændelsessygdom i leddene. Hvis du har moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, vil du evt. først få andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, såsom methotrexat. Hvis du ikke responderer tilstrækkeligt på disse lægemidler, kan du få Humira til behandling af din reumatoide artrit. Humira kan også anvendes til behandling af alvorlig aktiv og progressiv reumatoid artrit, der ikke tidligere er behandlet med methotrexat. Humira har vist sig at kunne nedsætte hastigheden ned for ødelæggelse af brusk og knogler i leddene forårsaget af sygdommen og at forbedre de fysiske funktioner. Normalt gives Humira sammen med methotrexat. Hvis din læge ikke mener, at behandling med methotrexat er hensigtsmæssig, kan Humira anvendes alene. 181

182 Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit er en betændelseslignende sygdom, der rammer ét eller flere led. Diagnosen stilles typisk hos børn under 16 år. Du skal først behandles med andre sygdomsdæmpende medicin såsom methotrexat. Hvis du ikke reagerer tilstrækkeligt godt på disse lægemidler, vil du få Humira til behandling af din polyartikulære juvenile idiopatiske artrit. Psoriasisartrit Psoriasisartrit er en betændelsessygdom i leddene, som er forbundet med psoriasis. Humira har vist sig at kunne nedsætte hastigheden for ødelæggelse af brusk og knogler i leddene forårsaget af sygdommen og at forbedre den fysiske funktion. Ankyloserende spondylitis Ankyloserende spondylitis er en inflammatorisk sygdom i rygsøjlen. Hvis du har ankyloserende spondylitis, vil du først modtage anden medicin. Hvis du ikke respondere godt nok på den medicin, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af tegn og symptomer på din sygdom. Crohns sygdom Crohns sygdom er en inflammatorisk sygdom i mavetarmkanalen. Hvis du har Crohns sygdom, vil du først modtage anden medicin. Hvis du ikke har tilstrækkelig effekt på den medicin, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af sygdomstegn og symptomer på din sygdom. Psoriasis Psoriasis er en betændelseslignende hudsygdom. Du vil først modtage anden medicin eller lysbehandling, hvis du har moderat til alvorlig plaque psoriasis. Hvis du ikke reagerer godt nok på disse behandlinger, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af tegn og symptomer på din psoriasis. 2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE HUMIRA Brug ikke Humira Hvis du er allergisk (overfølsom) over for adalimumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Humira. Hvis du har en alvorlig infektion, herunder aktiv tuberkulose (se Vær særligt forsigtig med at anvende Humira ). Det er vigtigt, at du informerer lægen, hvis du har symptomer på infektioner, f.eks. feber, sår, træthedsfornemmelse, tandproblemer. Hvis dulider af moderat til alvorlig hjerteinsufficiens. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du har eller har haft en alvorlig hjertesygdom (se Vær særligt forsigtig med at anvende Humira ). Vær ekstra forsigtig med at anvende Humira Hvis du oplever allergiske reaktioner med symptomer som trykken i brystet, hvæsen, svimmelhed, hævelser eller udslæt, undlad at injicere mere Humira, og straks kontakte lægen. Kanylens beskyttelseshætte indeholder en pakning af naturgummi (latex). Dette kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner hos patienter, som er overfølsomme over for latex. Patienter med kendt overfølsomhed over for latex rådes til at undgå at røre ved gummipakningen inde i beskyttelseshætten. 182

183 Hvis du har en infektion, herunder langvarig eller lokaliseret infektion (f.eks. bensår), bør du kontakte din læge, før du begynder at bruge Humira. Kontakt lægen, hvis du er i tvivl. Infektioner kan opstå lettere under behandling med Humira. Risikoen kan stige, hvis din lungefunktion er svækket. Disse infektioner kan være alvorlige og inkluderer tuberkulose, infektioner forårsaget af virus, svampe, parasitter eller bakterier eller andre opportunistiske infektioner og sepsis, som i sjældne tilfælde kan være livstruende. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du får symptomer som feber, sår, træthedsfornemmelse eller tandproblemer. Din læge kan anbefale midlertidig afbrydelse af behandling med Humira. Eftersom der har været rapporteret tilfælde af tuberkulose hos patienter i behandling med Humira, vil lægen undersøge dig for tegn og symptomer på tuberkulose, før behandling med Humira påbegyndes. Dette vil omfatte en omhyggelig sygdomshistorie, røntgenundersøgelse af lunger og en tuberkulintest. Disse undersøgelser bør registreres på dit patientkort. Det er meget vigtigt at informere lægen, hvis du nogensinde selv har haft tuberkulose, eller hvis du har været i tæt kontakt med nogen, som havde tuberkulose. Hvis der viser sig symptomer på tuberkulose (vedvarende hoste, vægttab, sløvhed, let feber) eller anden form for infektion under eller efter behandlingen, bør lægen straks informeres. Rådfør dig med din læge, hvis du har fast bopæl eller rejser i områder, hvor svampeinfektioner som histoplasmose, kokcidioidomyse eller blastomykose er endemisk. Rådfør dig med lægen, hvis du har en sygdomshistorie med gentagne infektioner eller andre tilfælde, der forøger risikoen for infektioner. Rådfør dig med din læge, hvis du er bærer af hepatitis B-virus (HBV), hvis du har aktiv HBV eller, hvis du tror, du kan have risiko for at få HBV. Humira kan forårsage reaktivering af HBV hos mennesker, der bærer denne virus. I sjældne tilfælde, specielt hvis du tager anden medicin, der undertrykker immun-systemet, kan reaktivering af HBV blive livstruende. Hvis du er over 65 år, kan du være mere modtagelig for infektioner, mens du tager Humira. Du og din læge bør være særligt opmærksomme på tegn på infektion, mens du er i behandling med Humira. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, hvis du får symptomer på infektion såsom feber, sår, træthedsfornemmelse eller problemer med tænderne. Hvis du skal opereres eller have tandbehandling, bør du informere din læge om, at du tager Humira. Din læge kan anbefale midlertidig afbrydelse af behandlingen. Hvis du har demyeliniserende sygdom som dissemineret sklerose. Lægen vil afgøre, om du skal have Humira. Nogle vacciner bør ikke gives under Humira-behandling. Tal venligst med lægen, før du får nogen form for vaccine. Det anbefales, at patienter med børnegigt med betændelse i flere led føres a jour, hvad angår vaccinationer i overensstemmelse med gældende retningslinjer for vaccinationer, før behandlingen med Humira indledes. Hvis du har lettere hjerteinsufficiens og bliver behandlet med Humira, skal status for din hjerteinsufficiens følges nøje af din læge. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du har eller har haft en alvorlig hjertesygdom. Hvis du udvikler nye eller får forværrede symptomer på hjerteinsufficiens (f. eks. stakåndethed eller hævede fødder), skal du kontakte din læge øjeblikkeligt. Din læge vil tage stilling til, om du skal have Humira. Hos nogle patienter vil kroppen ikke producere tilstrækkeligt af de blodlegemer, som hjælper kroppen med at bekæmpe infektioner eller stoppe blødninger. Hvis du får feber, som ikke vil 183

184 forsvinde, blå mærker eller bløder meget let eller er meget bleg, skal du omgående henvende dig til din læge. Din læge kan eventuelt beslutte at afbryde behandlingen. Der er set meget sjældne tilfælde af visse kræfttyper hos patienter, som tager Humira eller andre TNF-hæmmere. Patienter med mere alvorlig reumatoid artrit, som har haft sygdommen i lang tid, kan have øget risiko i forhold til gennemsnittet for at få lymfomer (en form for kræft, som påvirker lymfesystemet), og leukæmi (en form for kræft) som påvirker blod og knoglemarv). Hvis du tager Humira, kan risikoen for at lymfom, leukæmi eller andre former for kræft øges. I sjældne tilfælde er der set en alvorlig undertype af lymfom hos patienter, som tog Humira. Nogle af disse patienter blev også behandlet med azathioprin eller 6- mercaptopurin. Derudover er der set meget sjældne tilfælde af ikke-melanom hudkræft hos patienter, der tager Humira. Hvis der kommer nye hudlæsioner under eller efter behandlingen, skal du fortælle det til din læge. Der har været tilfælde af kræft, der er forskellig fra lymfom hos patienter med en specifik lungesygdom kaldet kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der var i behandling med en anden TNF-hæmmer. Hvis du har KOL, eller ryger meget, bør du diskutere med din læge, om behandling med en TNF-hæmmer er passende for dig. Brug af anden medicin Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Humira kan anvendes sammen med methotrexat eller visse sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (sulfasalazin, hydroxychloroquin, leflunomid og guldpræparater til injektion), steroider eller smertemedicin, herunder non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAIDs). Du bør ikke tage Humira sammen med medicin, der indeholder det aktive stof anakinra eller abatacept. Hvis Du har spørgsmål, skal du tale med din læge. Brug af Humira sammen med mad og drikke Da Humira injiceres under huden(subkutant), burde mad og drikke ikke have nogen effekt på Humira. Graviditet og amning Virkningen af adalimumab hos gravide er ikke kendt, hvorfor Humira ikke anbefales til gravide. Du rådes til at undgå at blive gravid og at bruge passende prævention under behandling med Humira og mindst 5 måneder efter den sidste behandling med Humira. Det vides ikke, om adalimumab passerer over i modermælken. Hvis du ammer, bør du ophøre med at amme under Humira-behandling og mindst 5 måneder efter den sidste behandling med Humira. Trafik-og arbejdssikkerhed Humira kan påvirke din evne til at færdes i trafikken og betjene maskiner i mindre grad. Du kan få synsforstyrrelser og en fornemmelse af, at rummet drejer rundt efter, at du har taget Humira. 184

185 3. SÅDAN SKAL DU BRUGE HUMIRA Brug altid Humira nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket. Humira injiceres under huden (subkutan anvendelse). Den almindelige dosis til voksne med reumatoid artrit, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis er 40 mg adalimumab hver anden uge som enkeltdosis. Hvis du har reumatoid artrit, kan du fortsætte med methotrexat under behandling med Humira. Hvis din læge ikke mener, at behandling med methotrexat er hensigtsmæssig, kan Humira anvendes alene. Hvis du har reumatoid artrit og ikke får methotrexat i kombination med din Humira-behandling, kan lægen vælge at ordinere 40 mg adalimumab hver uge. Den anbefalede dosis Humira til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis i alderen 13 år og opefter er 40 mg adalimumab, der indgives hver anden uge som en enkeltdosis via injektion under huden. Startbehandlingen for Crohns sygdom er sædvanligvis 80 mg i uge 0 fulgt af 40 mg hver anden uge startende i uge 2. I tilfælde, hvor der kræves et hurtigere respons, kan din læge ordinere en dosis på 160 mg i uge 0 (som 4 injektioner på en dag eller 2 injektioner pr. dag i to på hinanden følgende dage), 80 mg (2 injektioner) i uge 2, og derefter 40 mg (1 injektion) hver anden uge. Afhængigt af dit respons, kan din læge forøge dosis til 40 mg hver uge. Den normale dosis for voksne med psoriasis er en startdosis på 80 mg, efterfulgt af 40 mg hver anden uge, som starter en uge efter den første dosis. Humira bør injiceres i hele den periode, din læge har fortalt dig. Vejledning til forberedelse og injektion af Humira: Følgende er en vejledning i, hvordan man injicerer Humira. Læs venligst vejledningen grundigt, og følg den trin for trin. Din læge eller dennes assistent vil instruere dig i selvinjektion. Forsøg ikke at injicere dig selv, før du er sikker på, hvordan du skal forberede og give injektionen. Efter grundig oplæring kan injektionen gives af dig selv eller af en anden person, f.eks. et familiemedlem eller en ven. Denne injektion må ikke blandes med anden medicin i samme sprøjte eller hætteglas. 185

186 1) Forberedelse til injektion Vask hænderne grundigt Læg følgende ting på et rent underlag o o En fyldt Humira-injektionssprøjte En alkoholserviet Kontrollér udløbsdatoen på injektionssprøjten. Må ikke anvendes efter den angivne måned og år. 2) Valg og forberedelse af injektionssted Vælg et injektionssted på låret eller maven Hver ny injektion bør gives mindst 3 cm fra det senest anvendte injektionssted. o Injicer ikke i et område, hvor huden er rød, hård eller har mærker. Dette kan være tegn på en infektion. o Tør injektionsstedet af med den medfølgende alkoholserviet ved hjælp af cirklende bevægelser. o Berør ikke området igen før injektionen. 186

187 3) Injektion af Humira Ryst IKKE sprøjten. Fjern hætten fra kanylesprøjten, og sørg for ikke at berøre kanylen og at den ikke rører nogen flade. Klem forsigtigt med én hånd om det rensede hudområde, og hold fast Hold sprøjten med den anden hånd i en vinkel på 45 mod huden med den rillede side opad. Pres kanylen med en hurtig, kort bevægelse helt ind i huden Slip huden med den første hånd. Pres stemplet ned for at injicere opløsningen det tager fra 2 til 5 sekunder at tømme sprøjten Når sprøjten er tom, trækkes kanylen ud af huden og holdes i den samme vinkel, som da den blev ført ind Hold sprøjten i den ene hånd og lad det yderste beskyttende lag af glide ind over kanylen med den anden hånd, indtil det er på plads Pres tommelfingeren eller et stykke gazebind over injektionsstedet i 10 sekunder. Der kan forekomme en mindre blødning. Gnid ikke på injektionsstedet. Brug evt. et plaster. 4) Bortskaffelse af udstyr Humira-sprøjter må ALDRIG genbruges. Sæt ALDRIG hætten på kanylen igen. Efter injektion af Humira bortskaffes den brugte kanyle straks i en særlig beholder som angivet af din læge, sygeplejerske eller apotek. Beholderen opbevares utilgængeligt for børn. Hvis du har taget for meget Humira Hvis du ved en fejltagelse injicerer Humira hyppigere end forskrevet af lægen, bør du kontakte lægen og fortælle ham/hende, at du har taget mere. Tag altid den ydre karton eller hætteglasset fra medicinen med, også selvom den er tom. Hvis du har glemt at tage Humira Hvis du glemmer at give dig selv en injektion, bør du injicere den næste dosis af Humira, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt dernæst med at injicere næste dosis som planlagt på den oprindelig fastlagte dag, som om du ikke havde glemt en dosis. Hvis du har yderligere spørgsmål til anvendelsen af dette produkt, skal du spørge din læge eller apotek. 187

188 4. BIVIRKNINGER Humira kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De fleste bivirkninger er af let til moderat grad. Der kan dog forekomme mere alvorlige bivirkninger, som kræver behandling. Bivirkninger kan forekomme op til 5 måneder efter den sidste Humira injektion. Kontakt omgående lægen, hvis du får følgende symptomer: Alvorligt udslæt, nældefeber eller andre tegn på en allergisk reaktion; Hævelser i ansigt, hænder eller fødder; Besvær med at trække vejret eller synke; Stakåndethed ved fysisk anstrengelse eller når du ligger ned, eller hævede fødder; Tegn og symptomer, som kan tyde på blodsygdomme så som vedvarende feber, blå mærker, blødning, bleghed. Kontakt lægen så hurtigt som muligt, hvis du får følgende symptomer: Tegn på infektion, såsom feber, følelse af sygdom, sår, tandproblemer eller smerter ved vandladning; Følelse af svaghed eller træthed; Hoste; Snurren og prikken; Følelsesløshed; Dobbeltsyn; Svaghed i arme og ben; En bule eller åbent sår, som ikke vil hele. Ovennævnte symptomer kan være tegn på følgende bivirkninger, som er observeret ved brug af Humira: Meget almindelige (optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter): reaktion ved injektionsstedet (herunder smerter, hævelse, rødme eller kløe); luftvejsinfektioner (inklusive forkølelse, løbende næse, bihulebetændelse, lungebetændelse); hovedpine; mavesmerter; kvalme og opkastning; udslæt; muskuloskeletale smerter. 188

189 Almindelige (optræder hos flere end 1 ud af 100, men hos færre end 1 ud af 10 patienter): alvorlige infektioner (inklusive blodforgiftning og influenza); hudinfektioner (inklusive bindevævsbetændelse og helvedsild); øreinfektioner; infektioner i munden (inklusive tandinfektioner og forkølelsessår); infektioner i kønsvejene urinvejsinfektion; svampeinfektioner godartede svulster; hudkræft; allergiske reaktioner (inklusive sæsonbestemt allergi); humørsvingninger (inklusive depression); angst; træthedsfølelse og søvnbesvær; følelsesforstyrrelser såsom snurren, prikken eller følelsesløshed; migræne; ischias (inklusive smerter i den nederste del af ryggen og bensmerter); synsforstyrrelser; betændelse i øjet; vertigo; fornemmelse af hurtige hjerteslag; højt blodtryk; rødmen; blodansamling; hoste; astma; kortåndethed; blødning i tarmen; sure opstød (fordøjelsesbesvær, oppustethed, halsbrand); syrereflukssygdom; Sjøgrens syndrom (inklusive tørre øjne og tør mund); kløe; kløende udslæt; blå mærker; inflammation i huden (såsom eksem); fingernegle og tånegle knækker; øget svedtendens; muskelspasmer; blod i urinen; nyreproblemer; brystsmerter; ødem; nedsat antal blodplader med forøget risiko for blødning eller blå mærker; forringet sårheling. 189

190 Ikke almindelige (optræder hos flere end 1 ud af patienter, men hos færre end 1 ud af 100 patienter): opportunistiske infektioner (som inkluderere tuberkulose og andre infektioner, som forekommer, når modstandskraften mod sygdom er nedsat); neurologiske infektioner (inklusive viral meningitis); ledinfektioner; øjeninfektioner; bakterieinfektioner; kræft; kræft, der rammer lymfesystemet; modermærkekræft; dehydrering; rysten; betændelse i øjenlåget og hævede øjne; dobbeltsyn; høretab, summen for ørerne; fornemmelse af uregelmæssige hjerteslag såsom oversprungne slag; hjerteproblemer, som kan forårsage kortåndethed og hævede ankler; lungesygdom som forårsager kortåndethed (inklusive inflammation/vævsirritation); inflammation i bugspyrkirtlen, som kan give alvorlige smerter i maven og ryggen; synkebesvær; hævelse i ansigtet; inflammation i galdeblæren, galdesten; fedtholdig lever; nattesved; ar; unormale muskelsvigt; søvnafbrydelser; impotens; inflammationer. Sjælden (optræder hos flere end 1 ud af patienter, men færre end 1 ud af patienter): dissemineret sklerose; hjertet holder op med at pumpe sæklignende udposning på væggen af en større pulsåre, betændelse og blodprop i en blodåre, tilstopning af et blodkar;systemisk lupus erythematosus (inklusive betændelse i huden, hjertet, lungerne, leddene og andre organsystemer). Nogle bivirkninger, som ses i kliniske forsøg har ikke symptomer og kan kun opdages ved blodprøver. Disse inkluderer: Meget almindelige (optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter): Lave målinger af hvide blodlegemer; lave målinger af røde blodlegemer; forhøjede lipider i blodet; forhøjede leverenzymer. 190

191 Almindelige (optræder hos mere end 1 ud af 100 patienter, men hos færre ned 1 ud af 10 patienter): høje blodmålinger af hvide blodlegemer; lave blodmålinger af blodplader; unormale blodmålinger af kalium; forhøjet urinsyre i blodet; unormale blodmålinger af natrium; lave blodmålinger af calcium; lave blodmålinger af fosfat; højt blodsukker; høje blodmålinger af lactatdehydrogenase; tilstedeværelse af autoantistoffer i blodet. Sjældne (optræder hos mere end 1 ud af patienter, men færre end 1 ud af patienter): lave blodmålinger af hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodpladetællinger. Følgende bivirkninger med en ukendt hyppighed er observeret hos patienter, som tager Humira: alvorlig allergisk reaktion med shock; nerveforstyrrelse(såsom øjennerve-inflammation og Guillain-Barré syndrom, som kan forårsage muskelsvaghed, unormal følelse, prikken i arme og overkrop; tarmperforering; reaktivering af hepatitis B; inflammation/betændelse i hudens blodkar (kutan vaskulitis); Stevens-Johnsons syndrom (tidlige symptomer inkluderer utilpashed, feber, hovedpine og udslæt); betændt hududslæt (erythema multiforme); hårtab; ødem i ansigtet forbundet med allergiske reaktioner; lupus-lignende syndrom; hepatosplenisk T-celle lymfom (en sjælden form for blodkræft, som ofte er dødelig); leukæmi (kræft som påvirker blod og knoglemarv); nye udbrud eller forværring af psoriasis; hjertetilfælde; slagtilfælde; betændelse og infektion i tyktarmen(diverticulitis); blodprop i en blodåre i lungerne(lungeemboli); ophobning af væske mellem lungehinderne. Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 5. OPBEVARING Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke Humira efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen (Exp) er den sidste dag i den nævnte måned. Opbevares i køleskab( 2 8 C). Må ikke nedfryses.opbevar den fyldte injektionssprøjte med beskyttelseshætte i den ydre karton. 191

192 Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER HUMIRA 40 mg opløsning til injektionsvæske indeholder ikke konserveringsmidler; derfor skal ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bortskaffes i overensstemmelse med lokale bestemmelser. Humira indeholder Det aktive stof er adalimumab. De øvrige indholdsstoffer er mannitol, cirtonsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis, d.v.s. grundlæggende natriumfri. Udseende og pakningsstørrelser Humira 40 mg opløsning til injektion i hætteglas findes som en steril opløsning af 40 mg adalimumab opløst i 0,8 ml opløsning. Humira fyldt sprøjte er en glas spprøjte indeholdende en opløsning af adalimumab. Hver pakning indeholder 1 fyldt injektionssprøjter med beskyttelseshætte til administration på hospital eller administration af en hjælper med henholdsvis 1 alkoholserviet. Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres alle steder. Humira leveres også som hætteglas og en fyldt pen. Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller: Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien Fremstiller: Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Tyskland 192

193 Hvis du vil have yderligere oplysninger om Humira, skal du henvende dig til den lokale repræsentant: België/Belgique/Belgien Abbott SA Tél/Tel: България Т.П. Абот Лабораторис С.А. Teл.: Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Tel: Danmark Abbott Laboratories A/S Tlf: Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Tel: + 49 (0) Eesti Abbott Laboratories Baltics Tel: Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Τηλ: España Abbott Laboratories, S.A. Tel: France Abbott France Tél: + 33 (0) Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd Tel: (0) Ísland Vistor hf. Tel: Italia Abbott Srl Tel: Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ.: Latvija Abbott Laboratories Baltics Tel: Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Tél/Tel: Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Tel.: Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: Nederland Abbott BV Tel: + 31 (0) Norge Abbott Norge AS Tlf: Österreich Abbott Ges.m.b.H. Tel: Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Tel: (0) România Abbott Laboratories S.A. Tel: Slovenija Abbott Laboratories d.o.o. Tel: (1) Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Tel: (0) Suomi/Finland Abbott OY Puh/Tel: (0) Sverige Abbott Scandinavia AB Tel: + 46 (0) United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Tel: + 44 (0)

194 Lietuva Abbott Laboratories Baltics Tel: Denne indlægsseddel blev senest godkendt {MM/ÅÅÅÅ} 194

195 INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN Humira fyldt pen 40 mg injektionsvæske, opløsning i fyldt pen Adalimumab Læs hele denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Din læge skal også udlevere et patientkort, der indeholder vigtige sikkerhedsinformationer, som du skal være opmærksom på før og under din behandling med Humira. Opbevar patientkortet på dig. - Spørg lægen eller apoteket, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Humira til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer, som du har. - Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Oversigt over indlægssedlen: 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at bruge Humira 3. Sådan skal du bruge Humira 4. Bivirkninger 5 Opbevaring 6. Yderligere oplysninger 1. VIRKNING OG ANVENDELSE Humira er beregnet til behandling af reumatoid artrit, psoriasisartrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Det er et lægemiddel, der reducerer disse sygdommes inflammatoriske proces. Det aktive stof, adalimumab, er et humant monoklonalt antistof, der er fremstillet ved dyrkning i celler. Monoklonale antistoffer er proteiner, som genkender andre unikke proteiner og bindes til disse. Adalimumab bindes til et specifikt protein (tumornekrosefaktor eller TNFα), som er til stede i forøget mængde i ledbetændelsessygdomme som reumatoid artrit, polyartikulær juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom og psoriasis. Reumatoid artrit Reumatoid artrit er en betændelsessygdom i leddene. Hvis du har moderat til alvorlig aktiv reumatoid artrit, vil du evt. først få andre sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler, såsom methotrexat. Hvis du ikke responderer tilstrækkeligt på disse lægemidler, kan du få Humira til behandling af din reumatoide artrit. Humira kan også anvendes til behandling af alvorlig aktiv og progressiv reumatoid artrit, der ikke tidligere er behandlet med methotrexat. Humira har vist sig at kunne nedsætte hastigheden ned for ødelæggelse af brusk og knogler i leddene forårsaget af sygdommen og at forbedre de fysiske funktioner. Normalt gives Humira sammen med methotrexat. Hvis din læge ikke mener, at behandling med methotrexat er hensigtsmæssig, kan Humira anvendes alene. 195

196 Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit Polyartikulær juvenil idiopatisk artrit er en betændelseslignende sygdom, der rammer ét eller flere led. Diagnosen stilles typisk hos børn under 16 år. Du skal først behandles med andre sygdomsdæmpende medicin såsom methotrexat. Hvis du ikke reagerer tilstrækkeligt godt på disse lægemidler, vil du få Humira til behandling af din polyartikulære juvenile idiopatiske artrit. Psoriasisartrit Psoriasisartrit er en betændelsessygdom i leddene, som er forbundet med psoriasis. Humira har vist sig at kunne nedsætte hastigheden for ødelæggelse af brusk og knogler i leddene forårsaget af sygdommen og at forbedre den fysiske funktion. Ankyloserende spondylitis Ankyloserende spondylitis er en inflammatorisk sygdom i rygsøjlen. Hvis du har ankyloserende spondylitis, vil du først modtage anden medicin. Hvis du ikke respondere godt nok på den medicin, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af tegn og symptomer på din sygdom. Crohns sygdom Crohns sygdom er en inflammatorisk sygdom i mavetarmkanalen. Hvis du har Crohns sygdom, vil du først modtage anden medicin. Hvis du ikke har tilstrækkelig effekt på den medicin, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af sygdomstegn og symptomer på din sygdom. Psoriasis Psoriasis er en betændelseslignende hudsygdom. Du vil først modtage anden medicin eller lysbehandling, hvis du har moderat til alvorlig plaque psoriasis. Hvis du ikke reagerer godt nok på disse behandlinger, vil du blive tilbudt Humira til reduktion af tegn og symptomer på din psoriasis. 2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE HUMIRA Brug ikke Humira Hvis du er allergisk (overfølsom) over for adalimumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Humira. Hvis du har en alvorlig infektion, herunder aktiv tuberkulose (se Vær særligt forsigtig med at anvende Humira ). Det er vigtigt, at du informerer lægen, hvis du har symptomer på infektioner, f.eks. feber, sår, træthedsfornemmelse, tandproblemer. Hvis du lider af moderat til alvorlig hjerteinsufficiens. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du har eller har haft en alvorlig hjertesygdom (se Vær særligt forsigtig med at anvende Humira ). Vær ekstra forsigtig med at bruge Humira Hvis du oplever allergiske reaktioner med symptomer som trykken i brystet, hvæsen, svimmelhed, hævelser eller udslæt, undlad at injicere mere Humira, og straks kontakte lægen. Kanylens beskyttelseshætte indeholder en pakning af naturgummi (latex). Dette kan forårsage alvorlige allergiske reaktioner hos patienter, som er overfølsomme over for latex. Patienter med kendt overfølsomhed over for latex rådes til at undgå at røre ved gummipakningen inde i beskyttelseshætten. 196

197 Hvis du har en infektion, herunder langvarig eller lokaliseret infektion (f.eks. bensår), bør du kontakte din læge, før du begynder at bruge Humira. Kontakt lægen, hvis du er i tvivl. Infektioner kan opstå lettere under behandling med Humira. Risikoen kan stige, hvis din lungefunktion er svækket. Disse infektioner kan være alvorlige og inkluderer tuberkulose, infektioner forårsaget af virus, svampe, paracitter eller bakterier eller andre opportunistiske infektioner og sepsis, som i sjældne tilfælde kan være livstruende. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du får symptomer som feber, sår, træthedsfornemmelse eller tandproblemer. Din læge kan anbefale midlertidig afbrydelse af behandling med Humira. Eftersom der har været rapporteret tilfælde af tuberkulose hos patienter i behandling med Humira, vil lægen undersøge dig for tegn og symptomer på tuberkulose, før behandling med Humira påbegyndes. Dette vil omfatte en omhyggelig sygdomshistorie, røntgenundersøgelse af lunger og en tuberkulintest. Disse undersøgelser bør registreres på dit patientkort. Det er meget vigtigt at informere lægen, hvis du nogensinde selv har haft tuberkulose, eller hvis du har været i tæt kontakt med nogen, som havde tuberkulose. Hvis der viser sig symptomer på tuberkulose (vedvarende hoste, vægttab, sløvhed, let feber) eller anden form for infektion under eller efter behandlingen, bør lægen straks informeres. Rådfør dig med din læge, hvis du har fast bopæl eller rejser i områder, hvor svampeinfektioner som histoplasmose, kokcidioidomyse eller blastomykose er endemisk. Rådfør dig med lægen, hvis du har en sygdomshistorie med gentagne infektioner eller andre tilfælde, der forøger risikoen for infektioner. Rådfør dig med din læge, hvis du er bærer af hepatitis B-virus (HBV), hvis du har aktiv HBV eller, hvis du tror, du kan have risiko for at få HBV. Humira kan forårsage reaktivering af HBV hos mennesker, der bærer denne virus. I sjældne tilfælde, specielt hvis du tager anden medicin, der undertrykker immun-systemet, kan reaktivering af HBV blive livstruende. Hvis du er over 65 år, kan du være mere modtagelig for infektioner, mens du tager Humira. Du og din læge bør være særligt opmærksomme på tegn på infektion mens du er i behandling med Humira. Det er vigtigt, at du fortæller din læge, hvis du får symptomer på infektion såsom feber, sår, træthedsfornemmelse eller problemer med tænderne. Hvis du skal opereres eller have tandbehandling, bør du informere din læge om, at du tager Humira. Din læge kan anbefale midlertidig afbrydelse af behandlingen. Hvis du har demyeliniserende sygdom som dissemineret sklerose. Lægen vil afgøre, om du skal have Humira. Nogle vacciner bør ikke gives under Humira-behandling. Tal venligst med lægen, før du får nogen form for vaccine. Det anbefales, at patienter med børnegigt med betændelse i flere led føres a jour, hvad angår vaccinationer i overensstemmelse med gældende retningslinjer for vaccinationer, før behandlingen med Humira indledes. Hvis du har lettere hjerteinsufficiens og bliver behandlet med Humira, skal status for din hjerteinsufficiens følges nøje af din læge. Det er vigtigt at informere lægen, hvis du har eller har haft en alvorlig hjertesygdom. Hvis du udvikler nye eller får forværrede symptomer på hjerteinsufficiens (f. eks. stakåndethed eller hævede fødder), skal du kontakte din læge øjeblikkeligt. Din læge vil tage stilling til, om du skal have Humira. Hos nogle patienter vil kroppen ikke producere tilstrækkeligt af de blodlegemer, som hjælper kroppen med at bekæmpe infektioner eller stoppe blødninger. Hvis du får feber, som ikke vil forsvinde, blå mærker eller bløder meget let eller er meget bleg, skal du omgående henvende dig til din læge. Din læge kan eventuelt beslutte at afbryde behandlingen. 197

198 Der er set meget sjældne tilfælde af visse kræfttyper hos patienter, som tager Humira eller andre TNF-hæmmere. Patienter med mere alvorlig reumatoid artrit, som har haft sygdommen i lang tid, kan have øget risiko i forhold til gennemsnittet for at få lymfomer (en form for kræft, som påvirker lymfesystemet) og leukæmi (en form for kræft) som påvirker blod og knoglemarv). Hvis du tager Humira, kan risikoen for at lymfom, leukæmi eller andre former for kræft øges. I sjældne tilfælde er der set en alvorlig undertype af lymfom hos patienter, som tog Humira. Nogle af disse patienter blev også behandlet med azathioprin eller 6- mercaptopurin. Derudover er der set meget sjældne tilfælde af ikke-melanom hudkræft hos patienter, der tager Humira. Hvis der kommer nye hudlæsisioner under eller efter behandlingen, skal du fortælle det til din læge. Der har været tilfælde af kræft, der er forskellig fra lymfom hos patienter med en specifik lungesygdom kaldet kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der var i behandling med en anden TNF-hæmmer. Hvis du har KOL, eller ryger meget, bør du diskutere med din læge, om behandling med en TNF-hæmmer er passende for dig. Brug af anden medicin Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Humira kan anvendes sammen med methotrexat eller visse sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (sulfasalazin, hydroxychloroquin, leflunomid og guldpræparater til injektion), steroider eller smertemedicin, herunder non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler(nsaids). Du bør ikke tage Humira sammen med medicin, der indeholder det aktive stof anakinra eller abatacept. Hvis du har spørgsmål, skal du tale med din læge. Brug af Humira sammen med mad og drikke Da Humira injiceres under huden(subkutant), burde mad og drikke ikke have nogen effekt på Humira. Graviditet og amning Virkningen af adalimumab hos gravide er ikke kendt, hvorfor Humira ikke anbefales til gravide. De rådes til at undgå at blive gravid og at bruge passende prævention under behandling med Humira og mindst 5 måneder efter den sidste behandling med Humira. Det vides ikke, om adalimumab passerer over i modermælken. Hvis du ammer, bør du ophøre med at amme under Humira-behandling og mindst 5 måneder efter den sidste behandling med Humira. Trafik-og arbejdssikkerhed Humira kan påvirke din evne til at færdes i trafikken og betjene maskiner i mindre grad. Du kan få synsforstyrrelse og en fornemmelse af, at rummet drejer rundt efter, at du har taget Humira. 198

199 3. SÅDAN SKAL DU BRUGE HUMIRA Brug altid Humira nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket. Humira injiceres under huden (subkutan anvendelse). Den almindelige dosis til voksne med reumatoid artrit, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis er 40 mg adalimumab hver anden uge som enkeltdosis. Hvis du har reumatoid artrit, kan du fortsætte med methotrexat under behandling med Humira. Hvis din læge ikke mener, at behandling med methotrexat er hensigtsmæssig, kan Humira anvendes alene. Hvis du har reumatoid artrit og ikke får methotrexat i kombination med din Humira-behandling, kan lægen vælge at ordinere 40 mg adalimumab hver uge. Den anbefalede dosis Humira til patienter med polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis i alderen 13 år og opefter er 40 mg adalimumab, der indgives hver anden uge som en enkeltdosis via injektion under huden. Startbehandlingen for Crohns sygdom er sædvanligvis 80 mg i uge 0 fulgt af 40 mg hver anden uge startende i uge 2. I tilfælde, hvor der kræves et hurtigere respons, kan din læge ordinere en dosis på 160 mg i uge 0 (som 4 injektioner på en dag eller 2 injektioner pr. dag i to på hinanden følgende dage), 80 mg (2 injektioner) i uge 2, og derefter 40 mg (1 injektion) hver anden uge. Afhængigt af dit respons, kan din læge forøge dosis til 40 mg hver uge. Den normale dosis for voksne med psoriasis er en startdosis på 80 mg, efterfulgt af 40 mg hver anden uge, som starter en uge efter den første dosis. Humira bør injiceres i hele den periode, din læge har fortalt dig. Vejledning til forberedelse og injektion af Humira: Følgende er en vejledning i, hvordan man injicerer Humira. Læs venligst vejledningen grundigt, og følg den trin for trin. Din læge eller dennes assistent vil instruere dig i selvinjektion. Forsøg ikke at injicere dig selv, før du er sikker på, hvordan du skal forberede og give injektionen. Efter grundig oplæring kan injektionen gives af dig selv eller af en anden person, f.eks. et familiemedlem eller en ven. Hvad skal jeg gøre, inden jeg giver mig selv subkutan injektion med Humira? 1. Vask hænderne grundigt. 2. Tag en dosispakke, der indeholder en fyldt pen med Humira fra køleskabet. 3. Ryst eller tab ikke den fyldte pen 4. Læg følgende ting på et rent underlag. En fyldt pen med Humira En alkoholserviet 199

200 HÆTTE 2 (Blomme farvet) Serviet VINDUE HÆTTE 1(grå) 5. Kontrollér udløbsdatoen på etiketten på den fyldte pen (EXP:). Anvend ikke produktet, hvis datoen har passeret den viste måned og år. 6. Hold den fyldte pen med den grå hætte (mærket 1 ) pegende opad. Kontrollér Humiraopløsningens udseende gennem vinduerne på siderne af den fyldte pen. Den skal være klar og farveløs. Hvis den er uklar, misfarvet eller indeholder flager eller partikler, må De ikke anvende den. Anvend ikke en fyldt pen, som er frossen, eller som har ligget i direkte sollys. Fjern først den grå hætte og den blommefarvede hætte umiddelbart før injektion. Vindue Synlig gul indikator Hvor skal jeg give injektionen? 1. Vælg et injektionssted på låret eller maven (undtagen rundt om navlen). 200

201 2. Skift stedet, hvor du injicerer hver gang, så du ikke bliver øm i området. Hver ny injektion bør gives mindst 3 cm fra det senest anvendte injektionssted. 3. Injicer ikke i et område, hvor huden er rød, hård eller har mærker. Dette kan være tegn på en infektion. Hvordan skal jeg tage min injektion? 1. Tør din hud af med den medfølgende alkoholserviet ved hjælp af cirklende bevægelser. Berør ikke området igen før injektionen 2. Fjern først den grå hætte og den blommefarvede hætte umiddelbart før injektion. Hold den fyldte pens grå hoveddel med den ene hånd. Sæt hånden på midten af pennen, så hverken den grå hætte (1) eller den blommefarvede sikkerhedshætte (2) er dækket. Hold den fyldte pen med den grå hætte (1) pegende opad. Træk med den anden hånd den grå hætte (1) lige af, og kassér den. Kontroller, at kanylens lille grå beskyttelseshætte er fjernet sammen med hætten. Det er i orden, hvis der kommer nogle få små dråber væske ud af kanylen. Det hvide beskyttelseshylster til kanylen vil nu kunne ses. Rør ikke ved kanylen inden i beholderen. SÆT IKKE HÆTTEN PÅ, da du kan beskadige kanylen indeni. 3. Træk den blommefarvede sikkerhedshætte (mærket 2 ) lige af. Den blommefarvede aktiveringsknap vises nu. Den fyldte pen er nu klar til brug. Tryk ikke på den blommefarvede aktiveringsknap, før pennen er korrekt placeret på huden, idet det vil resultere i udløsning af lægemidlet. SÆT IKKE HÆTTEN PÅ, idet pennen kan udløses. Injektion af Humira 1. Klem forsigtigt med din frie hånd om et passende område af den rensede hud på injektionsstedet, og hold fast (se nedenfor). 2. Hold den hvide ende af den fyldte pen i en ret vinkel (90 grader) mod huden, så du kan se vinduet. Det er normalt, at der findes en eller flere bobler i vinduet. 3. Hold på beholderen med den fyldte pen, og tryk let ned mod injektionsstedet (hold den på plads uden at bevæge den). 4. Tryk på den blommefarvede knap i toppen med din pegefinger eller tommelfinger, når du er klar til at begynde injektionen (se nedenfor). Du vil høre et højt klik, når kanylen udløses, og du vil føle et lille prik, når kanylen trænger ind. 5. Hold trykket, og fortsæt med at holde den fyldte pen korrekt på huden med et stabilt tryk i omkring 10 sekunder for at sikre fuldstændig injektion. Fjern ikke den fyldte pen, imens injektionen gives. 201

202 6. Du kan se en gul indikator bevæge sig i vinduet under injektionen. Injektionen er færdig, når den gule indikator ikke bevæger sig mere. 7. Løft pennen lige ud fra injektionsstedet. Det hvide beskyttelseshylster til kanylen vil flytte sig ned over kanylen og låses på plads lige over kanylespidsen. Forsøg ikke at røre kanylen. Det hvide beskyttelseshylster til kanylen er der for at beskytte dig mod at røre ved kanylen. Synlig Gul indikator Hvidt beskyttelses hylster Vindue 8. Du kan måske se en plet af blod på injektionsstedet. De kan presse et stykke vat eller et plaster over injektionsstedet i 10 sekunder. Gnid ikke på injektionsstedet. De kan eventuelt bruge et plaster. Bortskaffelse af udstyr Brug kun hver fyldt pen til én injektion. Sæt ikke nogen af hætterne tilbage på den fyldte pen. Den brugte fyldte pen bortskaffes straks efter injektion af Humira i en særlig beholder, som angivet af din læge, sygeplejerske eller apotek. Beholderen opbevares utilgængeligt for børn. Hvis du har taget for meget Humira Hvis du ved en fejltagelse injicerer Humira hyppigere end forskrevet af lægen, bør du kontakte lægen og fortælle ham/hende, at du har taget mere. Tag altid den ydre karton eller hætteglasset fra medicinen med, også selvom den er tom. 202

203 Hvis du har glemt at tage Humira Hvis du glemmer at give dig selv en injektion, bør du injicere den næste dosis af Humira, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt dernæst med at injicere næste dosis som planlagt på den oprindelig fastlagte dag, som om du ikke havde glemt en dosis. Hvis du har yderligere spørgsmål til anvendelsen af dette produkt, skal du spørge din læge eller apotek. 4. BIVIRKNINGER Humira kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De fleste bivirkninger er af let til moderat grad. Der kan dog forekomme mere alvorlige bivirkninger, som kræver behandling. Bivirkninger kan forekomme op til 5 måneder efter den sidste Humira injektion. Kontakt omgående lægen, hvis du får følgende symptomer: Alvorligt udslæt, nældefeber eller andre tegn på en allergisk reaktion; Hævelser i ansigt, hænder eller fødder; Besvær med at trække vejret eller synke; Stakåndethed ved fysisk anstrengelse eller når du ligger ned, eller hævede fødder; Tegn og symptomer, som kan tyde på blodsygdomme så som vedvarende feber, blå mærker, blødning, bleghed. Kontakt lægen så hurtigt som muligt, hvis du får følgende symptomer: Tegn på infektion, såsom feber, følelse af sygdom, sår, tandproblemer eller smerter ved vandladning; Følelse af svaghed eller træthed; Hoste; Snurren og prikken; Følelsesløshed; Dobbeltsyn; Svaghed i arme og ben; En bule eller åbent sår, som ikke vil hele. Ovennævnte symptomer kan være tegn på følgende bivirkninger, som er observeret ved brug af Humira: Meget almindelige (optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter): reaktion ved injektionsstedet (herunder smerter, hævelse, rødme eller kløe); luftvejsinfektioner (inklusive forkølelse, løbende næse, bihulebetændelse, lungebetændelse); hovedpine; mavesmerter; kvalme og opkastning; udslæt; muskuloskeletale smerter. 203

204 Almindelige (optræder hos flere end 1 ud af 100 patienter men færre end 1 ud af 10 patienter): alvorlige infektioner (inklusive blodforgiftning og influenza); hudinfektioner (inklusive bindevævsbetændelse og helvedsild); øreinfektioner; infektioner i munden (inklusive tandinfektioner og forkølelsessår); infektioner i kønsvejene; urinvejsinfektion; svampeinfektioner; godartede svulster; hudkræft; allergiske reaktioner (inklusive sæsonbestemt allergi); humørsvingninger (inklusive depression); angst; træthedsfølelse og søvnbesvær; følelsesforstyrrelser såsom snurren, prikken eller følelsesløshed; migræne; ischias (inklusive smerter i den nederste del af ryggen og bensmerter); synsforstyrrelser; betændelse i øjet; vertigo; fornemmelse af hurtige hjerteslag; højt blodtryk; rødmen; blodansamling; hoste; astma; kortåndethed; blødning i tarmen; sure opstød (fordøjelsesbesvær, oppustethed, halsbrand); syrereflukssygdom; Sjøgrens syndrom (inklusive tørre øjne og tør mund); kløe; kløende udslæt; blå mærker; inflammation i huden (såsom eksem); fingernegle og tånegle knækker; øget svedtendens; muskelspasmer; blod i urinen; nyreproblemer; brystsmerter; ødem; nedsat antal blodplader med forøget risiko for blødning eller blå mærker; forringet sårheling. 204

205 Ikke almindelig (optræder hos flere end 1 ud af patienter, men hos færre en 1 ud af 100 patienter): opportunistiske infektioner (som inkluderere tuberkulose og andre infektioner, som forekommer, når modstandskraften mod sygdom er nedsat); neurologiske infektioner (inklusive viral meningitis); ledinfektioner; øjeninfektioner; bakterieinfektioner; kræft; kræft, der rammer lymfesystemet; modermærkekræft; dehydrering; rysten; betændelse i øjenlåget og hævede øjne; dobbeltsyn; høretab, summen for ørerne; fornemmelse af uregelmæssige hjerteslag såsom oversprungne slag; hjerteproblemer, som kan forårsage kortåndethed og hævede ankler; lungesygdom som forårsager kortåndethed (inklusive inflammation/vævsirritation); inflammation i bugspyrkirtlen, som kan give alvorlige smerter i maven og ryggen; synkebesvær; hævelse i ansigtet; inflammation i galdeblæren, galdesten; fedtholdig lever; nattesved; ar; unormale muskelsvigt; søvnafbrydelser; impotens; inflammationer. Sjælden optræder hos flere end 1 ud af patienter, men færre end 1 ud af patienter): dissemineret sklerose hjertet holder op med at pumpe; sæklignende udposning på væggen af en større pulsåre, betændelse og blodprop i en blodåre, tilstopning af et blodkar;systemisk lupus erythematosus (inklusive betændelse i huden, hjertet, lungerne, leddene og andre organsystemer). Nogle bivirkninger, som ses i kliniske forsøg har ikke symptomer og kan kun opdages ved blodprøver. Disse inkluderer: Meget almindelige (optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter): lave målinger af hvide blodlegemer; lave målinger af røde blodlegemer; forhøjede lipider i blodet; forhøjede leverenzymer. 205

206 Almindelige (optræder hos mere end 1 ud af 100 patienter, men hos færre ned 1 ud af 10 patienter): høje blodmålinger af hvide blodlegemer; lave blodmålinger af blodplader; unormale blodmålinger af kalium; forhøjet urinsyre i blodet; unormale blodmålinger af natrium; lave blodmålinger af calcium; lave blodmålinger af fosfat; højt blodsukker; høje blodmålinger af lactatdehydrogenase; tilstedeværelse af autoantistoffer i blodet. Sjældne (optræder hos mere end 1 ud af patienter, men færre end 1 ud af patienter): lave blodmålinger af hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodpladetællinger. Følgende bivirkninger med en ukendt hyppighed er observeret hos patienter, som tager Humira: alvorlig allergisk reaktion med shock; nerveforstyrrelser (såsom øjennerve-inflammation og Guillain-Barré syndrom, som kan forårsage muskelsvaghed, unormal følelse, prikken i arme og overkrop; tarmperforering; reaktivering af hepatitis B; inflammation/betændelse i hudens blodkar (kutan vaskulitis); Stevens-Johnsons syndrom (tidlige symptomer inkluderer utilpashed, feber, hovedpine og udslæt); betændt hududslæt (erythema multiforme); hårtab; ødem i ansigtet forbundet med allergiske reaktioner; lupus-lignende syndrom; hepatosplenisk T-celle lymfom (en sjælden form for blodkræft, som ofte er dødelig); leukæmi (kræft som påvirker blod og knoglemarv); nye udbrud eller forværring af psoriasis; hjertetilfælde; slagtilfælde; betændelse og infektion i tyktarmen(diverticulitis); blodprop i en blodåre i lungerne(lungeemboli); ophobning af væske mellem lungehinderne. Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. 206

207 5. OPBEVARING Opbevares utilgængeligt for børn. Brug ikke Humira efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen (Exp) er den sidste dag i den nævnte måned.. Opbevares i køleskab( 2 8 C). Må ikke nedfryses.opbevar den fyldte pen i den ydre karton. Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER HUMIRA 40 mg opløsning til injektionsvæske indeholder ikke konserveringsmidler; derfor skal ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bortskaffes i overensstemmelse med lokale bestemmelser. Humira indeholder Det aktive stof er adalimumab. De øvrige indholdsstoffer er mannitol, cirtonsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphatdihydrat, natriumchlorid, polysorbat 80, natriumhydroxid og vand til injektionsvæske. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis, d.v.s. grundlæggende natriumfri. Udseende og pakningsstørrelser Humira 40 mg opløsning til injektion i fyldt pen findes som en steril opløsning af 40 mg adalimumab opløst i 0,8 ml opløsning. Humira fyldt pen er en engangs grå- og blommefarvede pen, som indeholder en glassprøjte med Humira. Der er to hætter - den ene er grå og mærket 1, og den anden er blommefarvet og mærket 2. Der er et vindue på hver side af pennen, gennem hvilket De kan se Humira-opløsningen inden i sprøjten. Humira fyldt pen findes i pakninger indeholdende 1, 2, 4 og 6 fyldte penne. Hver fyldt pen leveres med 1 alkoholserviet. Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres alle steder. Humira findes også som hætteglas og fyldt injektionssprøjte. Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller Abbott Laboratories Ltd Abbott House, Vanwall Business Park Vanwall Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Storbritannien Fremstiller 207

208 Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Tyskland Hvis du vil have yderligere oplysninger om Humira, skal du henvende dig til den lokale repræsentant: België/Belgique/Belgien Abbott SA Tél/Tel: България Т.П. Абот Лабораторис С.А. Teл.: Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Tel: Danmark Abbott Laboratories A/S Tlf: Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Tel: + 49 (0) Eesti Abbott Laboratories Baltics Tel: Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Τηλ: España Abbott Laboratories, S.A. Tel: France Abbott France Tél: + 33 (0) Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd Tel: (0) Ísland Vistor hf. Tel: Italia Abbott Srl Tel: Κύπρος Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Tél/Tel: Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Tel.: Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: Nederland Abbott BV Tel: + 31 (0) Norge Abbott Norge AS Tlf: Österreich Abbott Ges.m.b.H. Tel: Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Tel: (0) România Abbott Laboratories S.A. Tel: Slovenija Abbott Laboratories d.o.o. Tel: (1) Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Tel: (0) Suomi/Finland Abbott OY Puh/Tel: (0) Sverige 208

209 Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ.: Latvija Abbott Laboratories Baltics Tel: Abbott Scandinavia AB Tel: + 46 (0) United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Tel: + 44 (0) Lietuva Abbott Laboratories Baltics Tel: Denne indlægsseddel blev senest godkendt {MM/ÅÅÅÅ} 209