Referenceprogram 2001 LUNGECANCER. Undersøgelse og behandling FORORD

Transkript

1 Referenceprogram 2001 LUNGECANCER Undersøgelse og behandling FORORD DANSK LUNGE CANCER GRUPPE

2 Referenceprogram 2001 LUNGECANCER Undersøgelse og behandling Udarbejdet af Dansk Lunge Cancer Gruppes Styregruppe: Kurt Andersen* Jørgen Steen Andersen Asger Dirksen* Peter Faurschou Mogens Hüttel Peter Buhl Jensen Jens Karstoft Mark Krasnik Roar Maagaard Jørgen Olsen Torben Palshof* Ulrik Pedersen Birgit Guldhammer Skov Kell Østerlind* (*koordinationsgruppe) med bidrag fra: Helle Gamborg Olfred Hansen Fred R Hirsch Inge-Birgit Holst Erik Jakobsen Jens Benn Sørensen Redaktion, Layout og sats: Torben Palshof Tryk: CC PRINT 92 APS - Århus Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG) ISBN: Eftertryk tilladt med angivelse af kilde. Publikationen kan rekvireres hos: DLCGs Sekretariat att.: Lægesekretær Inge-Birgit Holst Onkologisk afdeling Århus Kommunehospital Nørrebrogade 44, 8000 Århus C Tlf.: ; Fax: ; [email protected] Publikationen findes ligeledes på DLCG s hjemmeside: 2 REFERENCEPROGRAM 2001

3 FORORD ved SUNDHEDSSTYRELSEN Sundhedsstyrelsen udsendte i 1998 et referenceprogram vedrørende undersøgelse og behandling af lungecancer udarbejdet af Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG). Siden da har der været en øget opmærksomhed på indsatsen for patienter med lungekræft. DLCG har været særdeles aktive i denne sammenhæng. Bl.a. har DLCG bidraget til arbejdet med den nationale kræftplan og deltager nu også i arbejdet med udvikling af indikatorer til evaluering af behandlingen af patienter med lungekræft. Endvidere har DLCG oprettet Dansk Lunge Cancer Register (DLCR). Sundhedsstyrelsen finder, at det er en naturlig opgave for de faglige miljøer at udsende og opdatere referenceprogrammer vedrørende de faglige krav til tilrettelæggelsen af sundhedsvæsenets indsats. Det er i denne sammenhæng man skal se det foreliggende referenceprogram, som er opdateret og udbygget i forhold til det program Sundhedsstyrelsen udsendte i DLCGs referenceprogram indeholder en række anbefalinger til støtte for en nutidig kvalitet i diagnostik og behandling af patienter med lungekræft. Sundhedsstyrelsen finder at referenceprogrammet sammen med DLCGs øvrige initiativer udgør en god platform for fortsat at udvikle det faglige og organisatoriske arbejde til gavn for patienterne. Det er væsentligt, at initiativer til forbedring af indsatsen for patienter med tobaksrelaterede sygdomme altid anskues i et bredt perspektiv, der også omfatter mulighederne i den primære forebyggelse. DLCGs initiativer vedrører patienter, som har lungekræft eller hos hvem der er rejst mistanke om sygdommen. Sundhedsstyrelsen finder det imidlertid positivt, at DLCG også fremhæver vigtigheden af at tobaksforbruget i befolkningen nedbringes, og på betydningen af rygeophør hos den enkelte, bl.a. ved at rådgivning om ophør med tobaksrygning altid skal indgå i læge- patientforholdet i såvel praksis som på sygehusene. Sundhedsstyrelsen marts 2001 Steen Werner Hansen Sundhedsstyrelsens kontor for sundhedsplanlægning FORORD 3

4 FORORD ved DANSK LUNGE CANCER GRUPPE Denne publikation er Den Danske Lunge Cancer Gruppes (DLCG) første revision af referenceprogrammet vedrørende udredning, diagnostik, behandling og registrering af lungecancer. Med Sundhedsstyrelsens udgivelse af Referenceprogrammet i 1998 blev der mulighed for at sikre kvaliteten af den tværfaglige indsats overfor lungecancer, og med oprettelse og igangsættelse af den nationale kliniske database er det fra januar 2000 blevet muligt at monitorere implementeringen af rekommandationerne. Det er Styregruppens indtryk, at de udmeldte rekommandationer i meget høj grad følges, og at der de seneste år er tilført en del ressourcer til dette indsatsområde. Som anført i den "Nationale kræftplan", udgivet af Sundhedsstyrelsen februar 2000, forventes det at DLCGs målsætninger vedrørende: Et hensigtsmæssigt patientforløb både fagligt og ressourcemæssigt - God information til såvel patienter som befolkning - og Forbedrede kvalitetsparametre med hensyn til udredning og behandling, realiseres gennem referenceprogrammet. Den Danske Lunge Cancer Gruppes overordnede målsætninger fra 1992 omfatter bl.a., at 5-års overlevelsen for patienter med lungecancer forbedres fra de nuværende 5% til mindst 10%. I den Nationale kræftplan udtrykkes der forventning til at dette mål snarest opnås, således at det samlede behandlingsresultat er på skandinavisk niveau. Den væsentligste forudsætning herfor er tidlig diagnose og dermed mulighed for kurativ kirurgisk behandling af de patienter, hvor dette er den optimale strategi. Antallet af operationer skal dermed øges med 50%, således at andelen af operable patienter øges fra de nuværende ca. 20% (ca. 600) til 30 % (900) årligt. En tidligere diagnose fordrer, at primærsektoren dvs. de praktiserende kolleger udviser større opmærksomhed overfor sygdommen - bl.a. ved en mere konsekvent holdning til indikationen for undersøgelse af patienter i risikogruppe, dvs. rygere med nye eller ændrede lungesymptomer. DLCG har derfor i samarbejde med Selskabet for Almen Medicin rettet henvendelse til samtlige kolleger i primærsektoren med henblik på at orientere om referenceprogrammets retningslinier. Dette vil medføre, at antallet af patienter, som henvises til røntgenundersøgelse, stiger betydeligt. Antallet af patienter, som skal udredes for et suspekt infiltrat, skønnes at stige med en faktor 2 til 3 - opgaver som de radiologiske og lungemedicinske afdelinger forberedes på at løse. I Sundhedsministeriets bekendtgørelse om behandling af visse livstruende sygdomme af marts 2000 er det for lungecancer angivet, at tiden fra henvisning til behandling ikke må overstige 6 uger - samt at røntgenundersøgelse af thorax bør gennemføres indenfor højst 14 dage. I denne forbindelse er der derfor i en række amter udarbejdet patientforløbsprogrammer, som skal sikre at garantien overholdes for det stigende antal patienter, som vil blive henvist til undersøgelse, udredning og behandling. 4 REFERENCEPROGRAM 2001

5 Forberedelserne til revisionen af referenceprogrammet blev iværksat i begyndelsen af 2000 med deltagelse af styregruppens medlemmer samt eksterne ressourcepersoner. Det var primært intentionen at udarbejde et evidensbaseret referenceprogram - men dette forekom ikke at være realistisk indenfor en overskuelig tidsramme. I stedet er opbygningen ændret til en forhåbentlig mere brugervenlig struktur, ligesom nye afsnit er tilføjet. Alle kan få adgang til programmet via DLCGs hjemmeside på adressen Der er i tilslutning til Den Danske Lunge Cancer Gruppe foreløbig tilknyttet fire arbejdsgrupper: Registrering (Dansk Lunge Cancer Register - DLCR); Tidlig diagnostik (bl.a. screening); Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe (DOLG), som udarbejder behandlingsstrategier samt en Early Warning Gruppe der overvåger, vurderer og resumerer den betydelige mængde af oplysninger, der offentliggøres i tidsskrifter og ved møder (se side 6-7). Det er en betydelig faglig udfordring for DLCG, at lungecancer blev udvalgt som indikatorprojekt af Det Nationale Kvalitetsråd. Dette arbejde er nu påbegyndt, ligesom der er iværksat forskningsprojekter i samarbejde med EvalueringsCentret for Sygehuse. Med disse projekter søges det klarlagt i hvor høj grad referenceprogrammet er implementeret - og hvilke indikatorer som bedst giver udtryk for det optimale patientforløb og behandlingsresultat. En afgørende forudsætning for referenceprogrammets kvalitetssikring er, at alle udrednings- og behandlingsforløb registreres i den nationale database. Registreringen er forløbet planmæssigt i det første år (2000) - ved en betydelig indsats fra Registerets projektleder og sekretær samt de deltagende afdelinger. Aktiviteterne i år 2000 og 2001 finansieres af Odense Universitetshospital - men det forventes at udvikling og drift fra næste år sikres via en fælles økonomiaftale for de kliniske databaser i Danmark. Det er fortsat en grundlæggende forudsætning for at forbedre prognosen for lungecancer, at alle involverede fagspecialer er aktive i det fortløbende arbejde med at implementere referenceprogrammets rekommandationer. DLCG anbefaler, at den forebyggende indsats forstærkes bl.a. ved at rådgivning om ophør med tobaksrygning skal indgå i læge/patient forholdet i såvel praksis som på sygehusene. Hvis disse forudsætninger tilvejebringes, forventes det at det indenfor kort tid kan dokumenteres, at prognosen for patienter med lungecancer forbedres. Århus, marts 2001 På vegne af DLCGs Styregruppe Torben Palshof FORORD 5

6 Medlemmer af Styregruppe og Arbejdsgrupper. Den Danske Lunge Cancer Gruppe udgøres af en styregruppe med repræsentanter valgt af de videnskabelige selskaber. Styregruppen har aktuelt nedenstående sammensætning: Kurt Andersen & Mark Krasnik Asger Dirksen & Peter Faurschou Peter Buhl Jensen Torben Palshof Ulrik Pedersen Jens Karstoft Birgit Guldhammer Skov Mogens Hüttel Kell Østerlind Roar Maagaard Jørgen Olsen Jørgen Steen Andersen Dansk Thoraxkirurgisk Selskab Dansk Lungemedicinsk Selskab Dansk Selskab for Medicinsk Onkologi Dansk Selskab for Onkologi Dansk Selskab for Otolaryngologi - Hoved & Halskirurgi Dansk Radiologisk Selskab Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi Dansk Anæstesiologisk Selskab og Intensiv Medicin Dansk Selskab for Intern Medicin Dansk Selskab for Almen Medicin Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse Sundhedsstyrelsen Styregruppen ledes af et formandskab bestående af Kurt Andersen (formand) og Asger Dirksen (næstformand). Sekretariatsfunktionen varetages af Torben Palshof og hermed støttet af Århus Kommunehospital og Onkologisk afdeling. Sekretæren har redigeret og opsat programmet samt udarbejdet det efterfølgende afsnit om målsætninger og et resumé, som sammenkæder rekommandationerne for det samlede patientforløb. Der er foreløbig tilknyttet 4 arbejdsgrupper til Den Danske Lunge Cancer Gruppe. Associering af disse foregår ved, at styregruppen godkender arbejdsgruppens kommissorium og anbefaler gruppens medlemmer, at de orienterer deres videnskabelige selskab om dette medlemskab. Arbejdsgrupperne bestemmer selvstændigt deres organisation, valg af medlemmer etc., men fremsender mødereferater og andet relevant materiale til DLCGs sekretariat (medlemmer af DLCGs styregruppe er markeret med *). Dansk Lunge Cancer Register (DLCR): Kurt Andersen*, Asger Dirksen*,Ulrik Pedersen*, Torben Palshof*, Birgitte Guldhammer Skov* & Kell Østerlind* (formand). Endvidere projektleder Erik Jakobsen & sekretær Charlotte Rasmussen. Gruppen afholder møde ca. 4 gange årligt. Arbejdsgruppen for tidlig diagnostik: Kurt Andersen*,Asger Dirksen*, Fred R Hirsch, Mark Krasnik*, Martin P Iversen, Peter Lange, Jørgen H Olsen*,Jesper J Holst Pedersen (formand), Hans Pilegaard, Jørgen Vestbo, Kell Østerlind*. Gruppen afholder møde ca. 3 gange årligt. Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe (DOLG): Flemming Bach (Næstved), Britta Bjerregaard (Sønderborg), Hanna Frank (Aalborg), Olfred Hansen (Odense), Peter Buhl Jensen* (Rigshospitalet), Nina Jeppesen (Roskilde), Ulrik Lassen (Rigshospitalet), Anders Mellemgaard (Hillerød), Torben Palshof* (sekretær -Århus), Carsten Rytter (Århus),Bente Sørensen (Vejle), Jens Benn Sørensen (Rigshospitalet), Morten Sørensen, Kell Østerlind* (formand - Herlev),Kristian Aabo (Viborg), Gruppen afholder møde ca. 4 gange årligt. 6 REFERENCEPROGRAM 2001

7 Early Warning Gruppen: Kurt Andersen*, Paul Clementsen, Peter Faurschou*, Olfred Hansen, Martin Iversen, Mark Krasnik*,Torben Palshof*, Finn Rasmussen, Jesper Bohnsen Ravn, Birgit Guldhammer Skov*, Jens Benn Sørensen, Kell Østerlind*. Gruppen afholdt det første møde den 20. februar DLCGs (*) associering til andre forsknings- og arbejdsgrupper: Det Nationale Indikatorprojekt - Indikatorgruppen vedr. lungecancer: Lone Ammentorp, Kurt Andersen*, Vibeke Backer, Anders Bonde, Asger Dirksen*, Helle Gamborg, Erik Jakobsen, Inge Jørgensen, Åse Jørgensen, Torben Jørgensen, Allan Linneberg, Sussie Laustsen, Jan Mainz, Torben Palshof*, Jesper Bohnsen Ravn, Anne Vinkel, Inge Løcte & Kell Østerlind*. Projekter i samarbejde med EvalueringsCenter for Sygehuse: Projektstyregruppe. Anders Bonde, Asger Dirksen*, Erik Jakobsen, Roar Maagaard*, Gerd Mikkelsen, Charlotte Rasmussen, Kell Østerlind*. 1)Evaluering af referenceprogrammet fra Erik Jakobsen*, Gert Just Mikkelsen, Torben Palshof*, Kell Østerlind*. 2) Analyse af overlevelsesresultater. Mark Krasnik*, Kurt Andersen*, Paul Clementsen, Gerd Mikkelsen. Jørgen Olsen*. 3) Primær sektorens opgaver. Roar Maagaard*, Erik Jakobsen, Jens Karstoft*, Gerd Mikkelsen, Julie Damgaard Nielsen. 4) Palliation og rehabilitering. Anders Bonde, Anna Ingvardsen, Erik Jakobsen, Gerd Mikkelsen. FORORD 7

8 8 REFERENCEPROGRAM 2001

9 RESUMÉ RESUMÉ 9

10 RESUMÉ BAGGRUND DLCG S MÅLSÆTNINGER & DEN NATIONALE KRÆFTPLANS ANBEFALINGER DLCG s kortsigtede målsætninger Langsigtede målsætninger - realiseret inden år EPIDEMIOLOGI - PROGNOSE - ÆTIOLOGI - PRIMÆR PROFYLAKSE OPGAVENS OMFANG PATIENTFORLØB OG VISITATIONSPLAN DIAGNOSTIK Symptomer som skal give mistanke om lungekræft Billeddiagnostiske undersøgelser Bioptiske procedurer PATOLOGI DET KLINISKE STADIE - PROGNOSE - OPERABILITET PATIENTFORLØBSPROGRAM KIRURGISK BEHANDLING ONKOLOGISK BEHANDLING UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE REFERENCEPROGRAM 2001

11 BAGGRUND Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG) blev etableret i 1992 på initiativ af Dansk Thoraxkirurgisk Selskab, idet kliniske data tydede på, at prognosen for lungecancer gradvist var blevet forringet i Danmark sammenlignet med andre lande. Styregruppen i den Danske Lunge Cancer Gruppe består af repræsentanter fra de ansvarlige specialer (udpeget af de videnskabelige selskaber), Kræftens Bekæmpelse samt Sundhedsstyrelsen. Der er til DLCG tilknyttet en række uafhængige arbejdsgrupper, og DLCG er associeret til en række forsknings- og udviklingsprojekter (se side 7). Af styregruppens udredningsrapport fra 1994 fremgik det, at der var væsentlige forskelle i de anvendte diagnostiske kriterier og terapeutiske procedurer. Disse forhold dokumenterede et betydeligt behov for udarbejdelse af ensartede retningslinier, hvorfor det blev besluttet, at der snarest blev udarbejdet nationale retningslinier for visitation, diagnostik og behandling af patienter med lungecancer. I 1996 blev udkastet til et nationalt referenceprogram sendt til høring, og dette blev med få ændringer udgivet i 1998 af Sundhedsstyrelsen som det officielle faglige grundlag for diagnostik og behandling af patienter med lungecancer i Danmark [1]. Rekommandationerne er løbende udmøntet fagligt og organisatorisk, idet der er tilført en del af de nødvendige ressourcer. Ressourcebehovet er dog yderligere forstærket med ventetidsgarantien og den forventede stigning i antallet af patienter, som henvises til undersøgelse, udredning og behandling. De økonomiske, strukturelle og organisatoriske forhold er beskrevet i de patientforløbsprogrammer, som er udarbejdet i en række amter. Det anbefales heri, at koordinationen af henvisnings- og udredningsforløbene styrkes, og at der tilføres de nødvendige ressourcer. Styregruppen har siden 1996 arbejdet med udviklingen af en national database. En ensartet registrering af samtlige patientforløb har primært til formål at kvalitetssikre de faglige aktiviteter i relation til referenceprogrammet, og kan ligeledes dokumentere omfanget og indholdet af disse i relation til fx geografiske forhold og ventetidsgarantien. De kliniske data udgør endvidere en vidensbank og et dokumentationsredskab for kliniske og videnskabelige aktiviteter. Dansk Lunge Cancer Register (DLCR) blev endeligt etableret i 1999 med betydelig økonomisk støtte fra Sundhedsstyrelsen, Sundhedsministeriet, Kræftens Bekæmpelse og ikke mindst Odense Universitetshospital. Registret er tilknyttet thoraxkirurgisk afdeling på Odense Universitetshospital, og registreringen blev påbegyndt januar RESUMÉ 11

12 Denne publikation indeholder: F RESUMÉ F INDLEDNING F VISITATION OG PATIENTFORLØB F DIAGNOSTIK F PATOLOGI F STADIEINDDELING F KIRURGISK BEHANDLING F ONKOLOGISK BEHANDLING F UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE F DANSK LUNGE CANCER REGISTER F REFERENCER For yderligere oplysninger om DLCG, arbejdsgrupper, information om lungekræft, litteratur etc. henvises til hjemmesiden hvorfra referenceprogrammet kan læses og nedhentes. Referenceprogrammet fra 1998 kan læses på adressen Referenceprogrammet er baseret på den aktuelle viden, og tilkendegiver i relation til en række faglige emner nuancerede synspunkter. Det er fundet hensigtsmæssigt at redegøre for DLCGs målsætninger sammenholdt med Kræftstyregruppens anbefalinger i den Nationale kræftplan [2], samt at resumere og sammenkæde programmets rekommandationer og skitsere det anbefalede patientforløb så overskueligt som muligt. 12 REFERENCEPROGRAM 2001

13 DLCGS MÅLSÆTNINGER & DEN NATIONALE KRÆFTPLANS ANBEFALINGER Som omtalt i forordet er det DLCGs overordnede målsætning: At beskrive det fagligt mest hensigtsmæssige patientforløb således undersøgelse og behandling af samtlige patienter har den samme kvalitet, At angive kriterier og procedurer som bør anvendes og At forberede grundlaget for etablering af en klinisk database. Dette skulle sikre: Et hensigtsmæssigt patientforløb både fagligt og ressourcemæssigt, en beskrivelse som samtidig danner grundlag for, at informationen af patienter og befolkning er så god som mulig. Forbedrede kvalitetsparametre fx udredningtidens varighed - resektionsraten - forholdet mellem radikale og eksplorative operationer samt morbiditet og mortalitet. En registrering der dokumenterer den kliniske aktivitet og dens resultater. Ved DLCGs oprettelse i 1992 blev der formuleret nedenstående kort- og langsigtede målsætninger, som kommenteres i den Nationale Kræftplan [2]: DLCGS KORTSIGTEDE MÅLSÆTNINGER Landsdækkende registrering Dette er opnået ved oprettelse af Dansk Lunge Cancer Register (DLCR), som januar 2000 påbegyndte registrering af samtlige patientforløb. I den Nationale Kræftplan anbefales det at støtte udviklingen af denne kliniske kvalitetsdatabase (side 17). Ensartet klassifikation Retningslinier for primær diagnostik og behandling Dette er opnået gennem udgivelse af Referenceprogrammet i I den Nationale Kræftplan forventes det, at implementeringen af anbefalingerne vil lede til tidligere diagnostik, og således føre til at 5 års overlevelsen for danske patienter stiger fra 5% til det skandinaviske niveau på 8-10%. Dette sammenholdt med de overordnede målsætninger omfattende: Et hensigtsmæssigt patientforløb både fagligt og ressourcemæssigt; god information til såvel patienter som befolkning; forbedrede kvalitetsparametre med hensyn til udredning og behandling - forventes af Kræftstyregruppen at føre til en lavere sygelighed og dødelighed af lungekræft (side 73). Mindre end 30 dages delay fra første positive fund til primær behandling Dette anbefales i Referenceprogrammets patientforløbsprogram, men er nu yderligere RESUMÉ 13

14 sikret gennem Regeringens ventetidsgaranti [3] (se side 33). Det anbefales ligeledes, at den visiterende afdeling har ansvaret for en hensigtsmæssig koordination af undersøgelsesprogrammet. I den Nationale kræftplan støttes Referenceprogrammets konklusion om, at det hverken er hensigtsmæssigt eller muligt at centralisere al diagnostik, men at der amtsligt udpeges en lungemedicinsk afdeling, som er ansvarlig for koordinationen, således at udredningsforløbet bliver så hensigtsmæssigt som muligt. Eventuelle ændringer kan blive baseret på resultatet af undersøgelser, som sammenligner tidsforbruget af udredningsforløbene på de decentrale afdelinger med forløbet på den centrale lungemedicinske afdeling (side 72). Det anbefales ligeledes at overveje indbyrdes at sammenligne de forløbsprogrammer, som er udarbejdet i nogle af amterne. Eventuelt også at opsøge internationale erfaringer. Forslag til omlægninger skal fremsendes til Kræftstyregruppen, som foreslår at der afsættes midler til dette kvalitetssikringsarbejde (side 14). Årligt videnskabeligt møde Dette mål er ikke nået. Men i et samarbejde mellem Dansk Lunge Cancer Gruppe og Kræftens Bekæmpelse afholdes den 22. marts et symposium om, hvorledes prognosen for lungecancer kan forbedres. Den lægefaglige drøftelse af det foreliggende referenceprogram planlægges at finde sted i regi af Dansk Medicinsk Selskab. LANGSIGTEDE MÅLSÆTNINGER - REALISERET INDEN ÅR 2000 Centralisering af kirurgien til de thoraxkirurgiske afdelinger Dette mål blev også formuleret i 98 programmet. Med baggrund i Sundhedsstyrelsens Vejledning om specialeplanlægning og landsog landsdelsfunktioner i sygehusvæsenet fra 1996 samt i Referenceprogrammets rekommandationer, anbefaler Kræftstyregruppen, at al lungekirurgisk aktivitet i fremtiden finder sted på de 5 thoraxkirurgiske landsdelsafdelinger (side 72). 10% 5 års-overlevelse Dette mål er endnu ikke nået. I den Nationale Kræftplan forventes det, at implementeringen af anbefalingerne vil lede til tidligere diagnostik, og således føre til at 5 års overlevelsen for danske patienter stiger fra 5% til det skandinaviske niveau på 8-10% (side 73). 30% resektionsrate for NSCLC Mindre end 10% eksplorative/non-resektable torakotomier Mindre end 5% operativ mortalitet Resultatet af registrering af den kirurgiske aktivitet i Dansk Lunge Cancer Register vil vise i hvor høj grad disse mål er nået. En stigning af resektionsraten fra de nuværende 20% til 30% er alene betinget af, at sygdommen diagnosticeres tidligere. Andelen af eksplorative indgreb er entydigt relateret til en optimal klinisk TNMklassifikation. Anbefalingerne vedrørende præoperativ undersøgelse af den kardiopulmonale tilstand, anæstesi og postoperativ behandling er en afgørende for- 14 REFERENCEPROGRAM 2001

15 udsætning for en lav postoperativ mortalitet og morbiditet. Kræftstyregruppen støtter Referenceprogrammets anbefaling af, at lungecancerkirurgi kun bør udføres på thoraxkirurgiske afdelinger i tæt samarbejde med flere specificerede støttefunktioner, alle i døgnberedskab (side 72). Acceptabelt omsorgsniveau Dette mål er ikke direkte forfulgt af DLCG. Til det stiftende møde i 1992 var repræsentanter fra plejesektoren indbudt, men har siden ikke været inddraget i DLCGs arbejde. Aspekter vedrørende palliation og rehabilitering vil formentlig indgå som væsentlige indikatorer i Indikatorgruppens arbejde (se side 7). Rekommandationerne vedrørende understøttende, palliativ og terminal pleje og behandling er søgt styrket i det foreliggende Referenceprogram. Kræftstyregruppen anbefaler, at der afsættes øgede ressourcer til den palliative behandling og pleje, og at amterne evaluerer den nuværende indsats i relation til Sundhedsstyrelsens redegørelser vedrørende Omsorg for alvorligt syge og døende [180], samt Faglige retningslinier for den palliative indsats [179]. Alle patienter skal have tilbud om rehabilitering afpasset efter den enkeltes behov. Det anbefales, at der amtsligt iværksættes en evaluering af den aktuelle indsats, og at der fra de centrale sundhedsmyndigheder tages initiativ til, at der udarbejdes faglige retningsliner for rehabilitering af kræftpatienter (side 19). Folkeoplysning resulterende i 50% reduktion af tobaksforbruget Dette mål er ikke nået. Det skal tilføjes at DLCG er meget opmærksom på problemstillingen, men besluttede som præambel til kommissoriet, at varetagelse af denne opgave ligger udenfor gruppens indsatsområde. Evidensbaserede anbefalinger fra Kræftstyregruppen vedrørende indsatsen indenfor lungekræft (side 74-75) omfatter følgende områder: Diagnostik: Et forbedret resultat af behandlingsindsatsen er afhængig af, at primærsektoren identificerer risikopatienter, og at sekundærsektoren har ressourcer til at undersøge dem. Det må forventes, at det fokus på lungecancer, der er sket i faglige kredse med udarbejdelsen af det nationale lungecancerreferenceprogram og med oprettelsen af et nationalt lungecancerregister, vil have en positiv afsmittende effekt på behandlere i såvel sekundær- som primærsektoren, og hermed også en parallelt afsmittende effekt på almenbefolkningen, hvor holdningen herhjemme nok i højere grad end i udlandet hidtil har været præget af nihilisme. Behandlingsindsatsen: Der er med referenceprogrammet og den efterfølgende videnskabelige aktivitet på området lagt op til en intensiveret behandlingsindsats med iværksættelse af udarbejdede protokoller vedrørende eksperimentelle behandlinger. Det forventes hermed, at behandling til patienter med såkaldt lokaliseret småcellet lungecancer vil kunne optimeres, hvormed 5 års overlevelsen skulle kunne forbedres væsentligt fra de nuværende ca. 5%. Videre vil patienter i højere stadier af ikke-småcellet lungecancer i protokolregi nu blive tilbudt kombineret kirurgi, strålebehandling og kemoterapi, hvorved det forventes at 5 års overlevelsen vil kunne øges til 15-40%. Endelig er der holdepunkter for, at visse patienter med RESUMÉ 15

16 uhelbredelig fremskreden lungecancer vil kunne tilbydes en mere effektiv palliativ behandling i relation til almentilstand, smerter og i visse tilfælde levetidsforlængelse ved kemoterapi, som imidlertid i dag kun tilbydes et mindretal af patienterne. Behov for forskning og medicinsk teknologivurdering: Der er i Danmark etableret et tværfagligt og tværsektorielt samarbejde af de behandlere, som står for indsatsen for patienter med lungekræft. Ligeledes er der med oprettelse af Dansk Lunge Cancer Gruppe og Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe samt Dansk Lunge Cancer Register skabt enestående mulighed for i lighed med udviklingen inden for brystkræftområdet at gennemføre populationsbaserede undersøgelser inden for diagnostik og behandling. En sådan aktivitet vil skabe grundlag og grobund for et øget samspil mellem klinik og grundforskning, ligesom en sådan organisationsform vil være attraktiv i forhold til tilgang for afprøvning af ny medicin og internationalt samarbejde til gavn for danske lungekræftpatienter. Tilførsel af ressourcer til en opprioritering af indsatsen fordrer, at ny aktivitet så vidt muligt finder sted i protokollerede og kontrollerede regi. Eftersom sygdommens helbredelsesmuligheder er så afhængige af, at sygdommen diagnosticeres i tidligt stadie, og på grund af sygdommens hyppighed, har der været stor interesse for mulighederne for at screene for sygdommen. Videnskabelige undersøgelser har imidlertid ikke kunnet dokumentere en gunstig effekt af fx regelmæssige røntgenundersøgelser af lungerne hos storrygere. Der er i den seneste tid publiceret resultater, der tyder på, at tidlig diagnostik og dermed forbedret prognose for den enkelte er mulig ved rutinemæssig CT-scanning af befolkningsgrupper med forhøjet risiko. En arbejdsgruppe nedsat af Dansk Lungemedicinsk Selskab og Dansk Thoraxkirurgisk Selskab arbejder i øjeblikket på en protokol for en større randomiseret screeningsundersøgelse REFERENCEPROGRAM 2001

17 EPIDEMIOLOGI - PROGNOSE - ÆTIOLOGI - PRIMÆR PROFYLAKSE Den Danske Lunge Cancer Gruppes formodning om, at prognosen for patienter med lungecancer var blevet forringet gennem 1980 erne betød samtidig, at prognosen stadig var ringere sammenlignet med overlevelsen for patienter i de øvrige nordiske lande [4]. Analysen af de nordiske resultater er blevet revurderet, og det påpeges at årsagen til den ringere prognose formentlig er, at sygdommen hos danske patienter er mere fremskreden på diagnosetidspunktet [5-6]. Fem-års overlevelsen blandt de bedste lande i Norden (Finland) og Europa (Holland) er ca. 10% [7], og i USA over 15% [8-10]. En 5-års overlevelse på ca. 5% i Danmark er således utilfredsstillende, dels i forhold til at overlevelsen er mere end dobbelt så høj i store udenlandske materialer, dels i forhold til resultaterne opnået i de øvrige nordiske lande. I analysen fra de nordiske cancerregistre estimeres det, at det årlige antal dødsfald på grund af lungecancer hos mænd og kvinder i år 2010 vil være henholdsvis 2399 og 1899 [5]. Det årlige antal tilfælde af lungekræft i år 2010 vil være ca. 10% større end antallet af døde. Det vurderes aktuelt at disse estimater skal nedjusteres med ca. 10%. I en analyse af data fra Cancerregistret i Danmark skønnes det, at hyppigheden af lungekræft hos kvinder inden 2020 ville overstige den fortsat faldende hyppighed hos mænd [11]. Det årlige antal dødsfald på grund af lungekræft blandt kvinder nærmer sig hastigt det årlige antal dødsfald på grund af brystkræft, og det forventes i løbet af få år, at dødeligheden af lungekræft vil overstige dødeligheden af brystkræft [12]. Årsagen hertil skal primært søges i livsstilsfaktorer, hvor tobak uden sammenligning er den mest betydende faktor [13-16]. Selv om andelen af rygere og storrygere er faldende [17], forventes det at forbruget indtil nu vil bevirke, at sygdomshyppigheden fortsat vil stige. Strategien med at nedsætte indholdet af afhængighedsskabende og skadelige stoffer i cigaretter synes desværre at have slået fejl, og oven i købet måske at have haft den modsatte effekt! [18]. Da rygning er kausal årsag i 85% af tilfældene, kan sygdommen på længere sigt stort set elimineres ved at fjerne årsagsfaktoren [13]. Storrygeren har en ca. 20 gange så stor risiko som ikkerygeren, men risikoen kan halveres efter 10 års rygeophør, og herefter reduceres til det dobbelte af aldrigrygerens risiko [14,15]. Rådgivning om ophør med tobaksrygning bør derfor indgå i læge/patient forholdet i sundhedssektoren. OPGAVENS OMFANG - SEKUNDÆR PROFYLAKSE Der anmeldes årligt ca nye tilfælde af lungekræft, fordelt på ca mænd og ca kvinder [19]. Der er flere yngre kvinder end mænd, således er 27% af kvinderne under 59 år på diagnosetidspunktet sammenlignet med 20% af mændene. Halvdelen af de nye tilfælde optræder hos personer mellem 60 og 74 år, og medianalderen for samtlige er 65 år [11,19]. RESUMÉ 17

18 I DLCGs udredningsrapport fra 1994 skønnes det, at 75% af samtlige nye tilfælde (ca. 2400) diagnosticeres på de 80 afdelinger, som indgik i undersøgelsen. Det skønnes fortsat, at ca. halvdelen af samtlige nye tilfælde dvs. ca henvises til yderligere udredning med henblik kirurgisk/onkologisk behandling. Der er således hos ca. halvdelen af patienterne ikke indikation for yderligere udredning baseret på en samlet vurdering af patientens sygdomssituation og generelle tilstand. Det er dog indtrykket, at et stigende antal patienter henvises til endelig vurdering på de lungemedicinske/kirurgiske/onkologiske afdelinger. Den afgørende forudsætning for at prognosen kan forbedres er, at sygdommen på diagnosetidspunktet er mindre fremskreden end nu [5,6]. Dette vil betyde, at et stigende antal patienter henvises til udredning for et suspekt infiltrat påvist ved rtg. af thorax. Aktuelt har ca. hver anden af de henviste patienter lungecancer - den såkaldte hit-rate - men denne skønnes at falde til ca. 25%, betinget af, at der vil blive henvist mindst dobbelt så mange til udredning. Ved screeningsprogrammer med CT-scanning af højrisiko personer er det muligt at stille diagnosen tidligere og dermed forbedre overlevelsen [20], men det skønnes aktuelt ikke realistisk at etablere denne mulighed i Danmark. Der er de seneste år skabt mulighed for med genanalyser (cytogenetisk cytologi) at identificere personer med øget risiko for at udvikle/have cancer i tidlige stadier. Det er DLCGs mål at styrke dette forskningsområde i Danmark og dermed mulighederne for ved sekundær profylakse at forbedre prognosen. PATIENTFORLØB OG VISITATIONSPLAN Ventetidsgarantien for patienter, som skal udredes og behandles for lungekræft, medfører, at behandling skal påbegyndes indenfor 6 uger efter at henvisning på mistanke om lungekræft er modtaget. I bilag til bekendtgørelsen anføres de symptomer, som specielt hos risikopatienter bør medføre, at diagnosen lungekræft overvejes. Den primære undersøgelse omfatter røntgenundersøgelse af thorax som bør gennemføres inden for 14 dage. Den Nationale kræftplan foreskriver, at patienter med et suspekt infiltrat eller andre symptomer på lungekræft bør undersøges efter en lokalt aftalt visitationsplan. Diagnose og stadieinddeling varetages oftest i lungemedicinsk regi, og afklaring af behandlingsmulighederne bør finde sted på en fælleskonference med deltagelse af de specialer som indgår i det diagnostiske team. På længere sigt vil det være hensigtsmæssigt, at visitation og udredning centraliseres til den lungemedicinske afdeling, som dermed får ansvaret for at koordinere den diagnostiske funktion. 18 REFERENCEPROGRAM 2001

19 DIAGNOSTIK Symptomer som skal give mistanke om lungekræft Åndenød Åndenød kan være et symptom hos patienter med lungekræft af flere grunde. Atelektase medfører ofte åndenød, ligesom pleuraeksudat som ses ved spredning til pleura. Sjældnere lammes nervus phrenicus ved tumorindvækst med diafragmaparese til følge. De beskrevne årsager til åndenød giver principielt en restriktiv funktionsnedsættelse, men billedet er oftest broget, fordi der oftest er en forudbestående obstruktion (tobaksinduceret). Ved nyopstået åndenød tages røntgen af thorax. Stridor af ukendt årsag bør føre til røntgen af thorax, spirometri og laryngo-bronkoskopi, også selv om røntgen af thorax måtte være normalt. Almensymptomer Hvis der ikke er organrelaterede symptomer, men mere generelle symptomer, som giver anledning til mistanke om malign lidelse, er røntgen af thorax en undersøgelse, som bør stå højt på listen hos rygere. Stokes krave Halsvenestase med ødem af hals og hoved er oftest forårsaget af en lungetumor med indvækst i vena cava superior. Patienten bør henvises akut til undersøgelse på lungemedicinsk eller thoraxkirurgisk afdeling. Den onkologiske behandling omfatter stråleterapi eventuelt i kombination med kemoterapi. Hoste Hoste af mere end 6 ugers varighed hos en tidligere lungerask person eller ændringer i hostemønstret hos en person med kronisk bronchitis skal føre til, at der foretages røntgen af thorax. Hæshed Hæshed af mere end 3-4 ugers varighed bør undersøges af øre-næse-halslæge. Venstresidig stemmebåndsparese kan opstå ved tumorindvækst i nervus recurrens, og bør undersøges med røntgen af thorax og laryngo- bronkoskopi. Hæmoptyse Første gang der observeres hæmoptyse, bør der foretages røntgen af thorax. Hæmoptyse er hyppig hos patienter med kronisk bronchitis, men også hos patienter med lungekræft. Hæmoptyse af mere end en uges varighed hos risikopatienter dvs. rygere over 50 år bør føre til bronkoskopi, også selv om røntgen af thorax er normalt [21,22]. Thoraxsmerter En lungetumor kan ved indvækst i brystvæggen give smerter, og vedholdende nyopståede smerter hos rygere over 50 år bør foranledige røntgen af thorax. Smerter i øvre del af thorax med udstråling til skulder og arm ses ved apikal lungetumor med indvækst i ribben og plexus brachialis (sulcus superior tumor, Pancoast tumor). Knoglesmerter Da lungekræft ofte metastaserer til skelettet, skal der ved knoglesmerter af uklar genese også foretages røntgen af thorax. Nytilkomne luftvejssymptomer af 6 ugers varighed eller en ændring af kroniske luftvejssymptomer bør hos midaldrende personer og specielt hos rygere give mistanke om lungekræft og føre til røntgen af thorax. Undersøgelsen skal gennemføres indenfor 14 dage, og det bør derfor klart fremgå, at diagnosen er cancer pulmonis obs. pro. Samtlige almen praktiserende læger og relevante speciallæger har fået tilsendt et kort resumé af referenceprogrammet. Det understreges heri, at det er en afgørende forudsætning for at forbedre prognosen, at et betydeligt større antal patienter med ovenstående symptomatologi henvises til undersøgelse. RESUMÉ 19

20 Billeddiagnostiske undersøgelser Konventionel røntgenundersøgelse af thorax bør være første valg ved mistanke om lungecancer. Den kan med rimelig sikkerhed påvise parenkymatøse tumorer større end 1-2 cm. Den videre udredning omfatter nedenstående teknikker og supplerende undersøgelser: Fund CT-skanning af thorax og abdomen Supplerende undersøglser Central tumor eller tegn på mediastinal spredning dvs. glandler større end 1 cm Perifer tumor - mediastinale gl. < 1 cm Suspekte områder i lever og binyrer Infiltrat i kontralaterale lunge Bronko-mediastinoskopi Transtorakal finnålsbiopsi - indikationen for mediastinoskopi er ikke tvingende Ultralyd- eller CT vejledt biopsi Afklares med enten finnål eller resektion MR-skanning anvendes ikke rutinemæssigt, men fremstiller dog apex og mediastinale processer bedre end CT-teknik. PET undersøgelse anvendes heller ikke rutinemæssigt, men har måske større diagnostisk sikkerhed end CT-skanning. Det undersøges aktuelt om PET kan erstatte mediastinoskopi med hensyn til vurdering af den mediastinale N-status, samt andre invasive procedurer ved afklaring af metastasesuspekte processer. Bioptiske procedurer Invasiv diagnostik er nødvendig for at stille en histopatologisk diagnose og gennemføre den kliniske TNM-klassifikation. Indikation Diagnostisk sikkerhed Fiberbronkoskopi (FB) Bør altid udføres præoperativt 60-90% ved centrale tumorer, men Obligatorisk ved centrale tumorer under 10% ved perifere tumorer Fiberbronkoskopisk transbronkial nålebiopsi (TBNAB) Som led i vurdering af N-stadiet, Påviser tumorceller hos ca. 90% med CTsamt ved paratrakeal lymfadenopati påvist paratrakeal lymfadenopati Transtorakal nåleaspirationsbiopsi (TTNAB) Initiale undersøgelse ved perifere tumorer > 1 cm Sensitivitet 60-80%, 10% falske negative Mediastinoskopi Altid ved mediastinalglandler > 1 cm Positiv hos 90% med forstørrede glandler, og ved mistanke om mediastinal indvækst positiv hos 30% med glandler < 1 cm 20 REFERENCEPROGRAM 2001

21 De invasive diagnostiske procedurer omfatter også: Indikation Diagnostisk sikkerhed Endoskopisk transøsofageal ultralydvejledt finnålsbiopsi (EUL-NAB) Biopsi af processer i mediastinum og > 90% også ved biopsi af subcarinale og nær esophagus - kan påvise gl. < 5 mm aorta-pulmonale glandler Medicinsk diagnostisk torakoskopi Anvendes ved pleuraeffusion af ukendt genese Sensitivitet på 90% Video-assisteret torakoskopi (VATS) Biopsi af kontralaterale lungetumorer - mistanke om pleuracarcinose - mediastinale glandler som er udenfor rækkevidde ved mediastinoskopi - resektion af perifert infiltrat Vurdering af M-stadiet foretages primært ved at der rutinemæssigt foretages CTskanning af lever og binyrer - og ved at suspekte processer biopteres. Andre undersøgelser foretages såfremt der er kliniske symptomer. PATOLOGI Foruden den kliniske TNM-klassifikation er behandlingsstrategien baseret på den histologiske vurdering af, om det drejer sig om et småcellet- eller ikke-småcellet carcinom. Der er imidlertid flere forhold, som gør denne afgrænsning usikker: I) Som det fremgår af oversigten over de anvendte invasive procedurer, vil der i stigende grad alene være mulighed for at basere diagnosen på cytologisk materiale. Dette er ikke optimalt når det fx gælder om at udelukke forekomsten af småcellede komponenter. Det skønnes således, at mere end halvdelen af tumorerne er heterogene og dermed indeholder cellulære elementer fra flere af de 4 hovedtyper; identifikation heraf vanskeliggøres også ved, at der ofte kun er materiale fra en meget lille del af tumor til rådighed. II) Den nye WHO klassifikation indeholder ikke cytologiske kriterier for den diagnostiske klassifikation. Gennem de sidste dekader er andelen af planocellulære carcinomer faldet, mens hyppigheden af adenocarcinomer stiger. Dette skyldes en forbedret histologisk teknik, hvor de lysmikroskopiske karakteristika suppleres med immunhistokemiske undersøgelser på det histologiske materiale. Indenfor den nærmeste fremtid vil der blive mulighed for diagnostik baseret på molekylærbiologiske undersøgelser af såvel maligne som præmaligne forandringer. Det er således vigtigt, at histopatologiske diagnoser baseres på repræsentativt materiale samt relevante kliniske oplysninger, ligesom klinikeren må erkende begrænsningerne i den patoanatomiske diagnostik. RESUMÉ 21

22 DET KLINISKE STADIE - PROGNOSE OG OPERABILITET Det internationalt anvendte klassifikationssystem blev modificeret i Stadieindelingen baseret på TNM-klassifikationen er primært korreleret til prognosen - som resultat af behandlingsmulighederne. Den kliniske c-tnm stadieinddeling er baseret på det samlede resultat af de diagnostiske procedurer, mens den patoanatomiske p-tnm klassifikation baseres på resultatet af histopatologiske undersøgelser af operationsmaterialet. Kun i ca. halvdelen af tilfældene er der overensstemmelse mellem den kliniske og den patoanatomiske klassifikation, idet sidstnævnte ofte indikerer en forringet prognose. TNM-klassifikation - Prognose Stadie TNM-grupper 5-års overlevelse 0 Tis N0 M IA T1 N0 M IB T2 N0 M IIA T1 N1 M IIB T2 N1 M0 T3 N0 M IIIA T3 N1 M T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M T1 N3 M0 T2 N3 M0 T3 N3 M T4 N3 M IV AlleT Alle N M Prognosen er foruden TNM-stadiet afhængig af, om patienten tåler kirurgisk/onkologisk behandling. Patienter med ikke-småcellet tumor, som vurderes teknisk operable dvs. sygdom i stadie I, II og IIIA, skal vurderes klinisk omfattende almentilstanden, komplicerende sygdomme samt den kardiopulmonale tilstand. Respiratoriske forhold er den hyppigste årsag til postoperative komplikationer, og det er derfor afgørende at der foretages en valid præoperativ lungefunktionsundersøgelse. Denne bør baseres på algoritmen vedrørende tolerancerne for det kirurgiske indgrebs betydning for de postoperative lungefunktionsparametre (se side 57). Da lungeresektion medfører store hæmodynamiske påvirkninger af specielt det lille kredsløb, skal alle patienter med kliniske tegn på hjertelidelse kardiologisk vurderes. Tåler pneumonektomi Tåler lobektomi Tåler ikke operation FEV1 > 2 L eller Beregnet postoperativ Beregnet postoperativ > 60% af normalen FEV 1 mellem 40 og 30% FEV 1 < 30% af normalen Beregnet postop. FEV 1 > 40% af normalen Behandlingsresistent hjertesvigt - og arytmi - AMI inden for 3 mdr. med EF < 40% 22 REFERENCEPROGRAM 2001

23 ˆ PATIENTFORLØBSPROGRAM Primær sektor Patienten skal henvises til rtg af thorax eller direkte til udredende afdeling ved symptomer som anført på side 19 - eller ved anden mistanke - henvisningen skal påføres diagnosen cancer pulm. o.p. af hensyn til visitationen. Røntgenundersøgelsen skal foretages indenfor højst 14 dage. Ved påvisning af et suspekt infiltrat skal patienten henvises til udredning. Sekundær sektor Den lungemedicinske/intern medicinske/ anden afdeling indkalder patienten snarest til udredning i ambulant/ stationært regi. Det afgøres primært om der er indikation for udredning med henblik på behandling - eller der alene stiles mod en diagnostisk undersøgelse (se note ). Udredning af et suspekt infiltrat omfatter: afklaring af infiltratets cytologiske/histologiske natur - ved malignitet at foretage en stadieklassifikation - og at det samlede resultat vurderes på en tværfaglig konference mhp. at fastlægge behandlingsstrategien. CT-skanning Thorax - Mediastinum Hepar og binyrer ò ò ò Resultat gl. > 1 cm gl. < 1cm i.a. pos. biopsi ðinoperabel ò ò ò Bronkomedia- Centralt infiltrat ð Bronkoskopi ƒ stinoskopi Perifert infiltrat ð Operation / biopsi ˆ Resultat Ikke-småcellet Småcellet Benign finnålscytologi ò ò ò Vurdering af Henvisning til Afsluttes operabilitet onkologisk afd. Operabilitetsvurdering Patienter med stadium I & II sygdom skal anses for operable - patienter med stadium IIIA sygdom bør i forbindelse med operation indgå i protokollerede undersøgelser (se side 89). Udover sygdomsstadie skal operabilitetsvurderingen omfatte den kardiopulmonale tilstand. Lungefunktion: Mhp. skøn over den postoperative lungekapacitet. FEV1 og DLCO ø ³2,0 l eller > 60% forventet < 2,0 l eller < 60% forventet ò ò Tåler Pneumonektomi Skintigrafi mhp. beregnet postop. FEV1 ò ò ò FEV1 > 40% FEV1 > 30% FEV1 < 30% ò ò ò Pneumonektomi Lobektomi Inoperabel Kardiale status: Patienter med klinisk hjertelidelse bør præoperativt kardiologisk vurderes. ˆ Kontraindikationer -Behandlingsresistent hjerteinsufficiens -Behandlingsresistent arytmi -AMI inderfor 3 måneder med ekkokardiografisk verificeret nedsat ejection fraction < 40 % RESUMÉ 23

24 NOTER Det skønnes at alder, kardiopulmonal status og kliniske tegn på metastasering udelukker videre udredning hos ca. 50% af patienterne. Ved tegn på forstørrede glandler i mediastinum skal der foretages mediastinoskopi. ƒ Alle skal forinden torakotomi bronkoskoperes, Perifere T1N0 tumorer opereres ofte primært. Perkutan finnålsbiopsi foretages rutinemæssigt i nogle regimer, men pga. en falsk negativ rate på 10-15% bør FN ofte gentages specielt ved uspecifikt resultat. Ofte foretages der ved en uspecifik benign cytologi en diagnostisk torakotomi. Ved den kliniske klassifikation (ctnm) skal der mhp. operabilitet foruden den rutinemæssige vurdering af hepar og binyrer gennemføres supplerende undersøgelser vejledt af de kliniske symptomer. KIRURGISK BEHANDLING Patienter med ikke-småcellet lungecancer bør opereres forudsat at radikal resektion skønnes at kunne gennemføres, samt at de præoperative undersøgelser konkluderer, at patienten kan tåle det nødvendige indgreb. Kirurgi med kurativt sigte er indiceret hos patienter med stadium I, II og IIIA sygdom. Procedure Prognose Stadium IA og IB Udgør ca. 10% - Lobektomi er standard 5-års overlevelsen for IA er 75%; 55% for IB Stadium IIA og IIB Udgør ca. 10% - 5-års overlevelsen for IIA er 50%; 40% for IIB Pneumonektomi er ofte nødvendig Stadium IIIA T3 N01-sygdom udgør 5% 5-års overlevelsen er ca. 35% N2 sygdom udgør 10% 5-års overlevelsen er ca. 15% Udover lobektomi og pneumonektomi omfatter de kirurgiske procedurer sleeve-lobektomi, hvorunder en del at bronchus reseceres. Ved mindre tumorer kan kileresektion anbefales specielt til patienter med stærkt begrænset lungefunktion. Ekstensiv kirurgi er nødvendig ved T3-tumorer, idet den involverede del af thoraxvæggen skal reseceres. Ved N2-sygdom skal der foretages komplet mediastinal glandeleksairese. Carina-nære tumorer kan undertiden fjernes radikalt, når carina /trachea/hovedbronkus medinddrages i resektionen. De palliative teknikker omfatter endoskopisk laserresektion samt tubulering og stentning af de store luftveje. 24 REFERENCEPROGRAM 2001

25 Der bør altid gennemføres peroperativ staging med henblik på at kunne foretage den endelige p-tnm-klassifikation af sygdommen. Som omtalt medfører dette, at næsten halvdelen af de kliniske TNM-vurderinger må revideres. For at sikre at mortaliteten efter kirurgi er < 5%, kræves der foruden beherskelse af den operative teknik et tæt samarbejde med thoraxanæstesiologen samt et kvalificeret personale til varetagelse af den postoperative observation og behandling. Patienten bør i den postoperative fase være hæmodynamisk og respiratorisk stabil - uden arytmier - normohydreret og smertefri, og kan i denne situation mobiliseres i operationsdøgnet. Disse institutionelle krav bevirker, at lungecancerkirurgi alene bør udføres på de thoraxkirurgiske specialafdelinger med adgang til døgnberedskabet fra de tilknyttede specialer. ONKOLOGISK BEHANDLING Behandlingsstrategien baseres primært på den histologiske klassifikation samt patientens almentilstand. Kurativt sigte Pallierende sigte Behandlingsstrategier Småcellet - begrænset sygdom Småcellet - udvidet sygdom Lokal strålebehandling alene NSCL - stadium I-III NSCL - stadium IV Systemisk kemoterapi alene Alle som ikke tåler kurativ beh. Kombineret stråle-kemoterapi Karakteristika og Prognostika Modaliteter- og Resultater Småcellet sygdom (SAC) Primært særdeles følsom for stråle- og kemoterapi Begrænset sygdomsstadie (ca. 30% af ialt ca. 500/år)...Respons hos 90% - median ovl. på 14 mdr.... Fem års sygdomsfri overlevelse på 10-15% Udvidet sygdom...respons hos ca. 75% - median ovl. 8 mdr.... Fem års sygdomsfri overlevelse ca. 2 % Ikke-småcellet sygdom (NSLC) Relativ resistent for stråle- og kemoterapi Stadium I og II (ialt ca. 500/år)...Eksperimentel præoperativ kemoterapi... Fem års sygdomsfri overlevelse på 40-75% Stadium IIIA (ialt ca. 150/år)...Kombineret kirurgi-stråle- og kemeoterapi... Fem års sygdomsfri overlevelse på 15-35% Stadium IIIB (ialt ca. 200/år)...Eksperimentel stråle/kemoterapi... Fem års sygdomsfri overlevelse på 3-7% Stadium IV (ialt ca. 400/år)... Eksperimentel kemoterapi... Fem års sygdomsfri overlevelse på 1% RESUMÉ 25

26 Det er således af afgørende betydning, at den histopatologiske diagnose er repræsentativ for tumor, samt at resultatet af de kliniske stadieundersøgelser i så høj grad som muligt er i overensstemmelse med den reelle sygdomssituation. Behandlingen af småcellet sygdom er de seneste år forbedret ved at supplere kombinationskemoterapi med lokal torakal/cerebral strålebehandling til patienter med begrænset sygdom. Desværre synes andelen af patienter med begrænset sygdomsudbredning at være faldende, hvilket vanskeliggør mulighederne for at gennemføre kliniske undersøgelser. For alle patienter med småcellet sygdom gælder, at der initialt er meget stor sandsynlighed for at behandlingen er effektiv, og således meget hurtigt lindrer de sygdomsrelaterede symptomer og dermed forbedrer livskvaliteten. Behandlingsregimerne kan i stigende omfang gennemføres i ambulant regi, og de gastrointestinale bivirkninger kan lindres effektivt hos de fleste. Hos ca. 85% indtræder der imidlertid recidiv, og tumor har da udviklet multiresistens, således at kun ca. 25% vil respondere på anden form for kemoterapi eller på den tidligere behandling. Indikationen for onkologisk behandling til patienter med ikke-småcellet sygdom er de seneste år ændret radikalt. Patienter med stadium IIIA behandles nu i fælles skandinaviske protokoller, hvor værdien af såvel kirurgi som kemoterapi undersøges i randomiserede undersøgelser. Det overvejes aktuelt at inkludere patienter med stadium I og II sygdom i en undersøgelse angående effekten af præoperativ kemoterapi. Postoperativ strålebehandling har desværre og noget overraskende vist at have negativ effekt på overlevelsen. Patienter med sygdom i stadium IIIB bør tilbydes deltagelse i videnskabelige behandlingsforsøg, men dette er aktuelt ikke muligt i alle tilfælde på grund af den begrænsede strålebehandlingskapacitet. Den største gruppe af patienter har på diagnosetidspunktet sygdom i stadium IV, og er således udenfor kurativ rækkevidde. Behandlingsindsatsen skal derfor koncentreres om at yde den mest lindrende terapi. Den bedste symptomlindring opnås, såfremt behandlingen er effektiv mod selve sygdommen. Patienter i god almentilstand bør derfor tilbydes kemoterapi, som hos næsten halvdelen vil medføre symptomlindring og en om end beskeden levetidsforlængelse. Indsatsen mod behandlingsrelaterede komplikationer, som især omfatter påvirkning af knoglemarvsfunktionen og gastrointestinalkanalen, skal være optimal. For alle patienter skal det tilstræbes at opnå så stor symptomkontrol som muligt. Der suppleres derfor ofte med lokal strålebehandling mod sygdomsrelaterede manifestationer fx: vena cava superior syndrom - hjernemetastaser - medullært tværsnitssyndrom samt knoglemetastaser. Tilrettelæggelse og koordination af den onkologiske behandling skal foregå i samarbejde med de specialer, som indgår i det diagnostiske og behandlende team. På landsplan varetages den onkologiske strategi af Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe, som udarbejder og monitorerer behandlingsprotokoller. 26 REFERENCEPROGRAM 2001

27 UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE Patienter med lungekræft har ofte et stort behov for understøttende og pallierende behandling og pleje. Livskvaliteten er ofte påvirket af fysiske symptomer, men hele sygdomssituationen ledsages af psykologiske, åndelige og sociale problemstillinger. Der er derfor i høj grad behov for en koordineret og kvalificeret indsats fra de pro-fessionelle i den samlede sundhedssektor. De hyppigste sygdomsrelaterede symptomer hidrører fra lunger og luftveje med dyspnoe som det mest ubehagelige symptom. Symptomerne forværres ofte af en i forvejen nedsat lungefunktion samt angsten for at opleve kvælningsfornemmelse. Hoste og hæmoptyser er ofte udmattende og alarmerende og bør lindres og forebygges bedst muligt. Det første sygdomssymptom er ofte utilsigtet vægttab, som fortsætter så længe sygdommen progredierer. Dette opfattes derfor som et skræmmende tegn på sygdomssituationen, men er ofte vanskelig at forhindre trods kosttilskud og vejledning. Smerter er et af de symptomer som såvel patienten som de pårørende frygter mest. Der indgår både fysiske og psykologiske elementer i tilstanden, og det er derfor vigtigt at behandlingen rettes mod såvel smertetypen som de psykiske problemstillinger. Sygdommens dystre udsigter giver ofte anledning til, at situationen er præget af håbløshed og opgivenhed. Information af patienten vanskeliggøres derfor af, at denne befinder sig i et følelsesmæssigt kaos, hvilket understreger behovet for løbende information. Den psykiske støtte skal baseres på kendskab til det psykiske krisereaktionsmønster. Psykologisk bistand, fysioterapi og alternative behandlingsmetoder kan tilbydes som supplement til anden behandling. Lindring og støtte til patient og pårørende skal baseres på et indgående kendskab til deres samlede situation. Denne opgave varetages derfor ofte i et nært samarbejde mellem patientens egen læge, hjemmesygepleje, hospitalsafdeling og rådgivningsklinik. Kommunikationen mellem de forskellige led bør derfor være så optimal som mulig, således at patientens overgang i de forskellige sygdomsfaser og imellem de forskellige behandlende instanser ikke giver anledning til kvalitetsbrist. Den palliative indsats bør styrkes og tilrettelægges i henhold til Sundhedsstyrelsens retningslinier herfor, ligesom omsorgen for alvorligt syge og døende samt udbygning af hospiceprogrammet foregår efter de anbefalinger, som også er udarbejdet af den centrale sundhedsmyndighed. RESUMÉ 27

28 28 REFERENCEPROGRAM 2001

29 INDLEDNING VISITATION PATIENTFORLØB INDLEDNING & VISITATION 29

30 INDLEDNING INDLEDNING Hvor hyppig er lungekræft? Epidemiologi Hvad er årsagerne til lungekræft? Risikofaktorer Kan lungekræft forebygges? Prognosen ved lungecancer er fortsat dårlig VISITATION OG PATIENTFORLØB Ventetidsgaranti Hvor foregår udredning af patienterne, som mistænkes for at have lungecancer? REFERENCEPROGRAM 2001

31 INDLEDNING HVOR HYPPIG ER LUNGEKRÆFT? Epidemiologi Der registreres årligt ca tilfælde af lungekræft (1996-data), som dermed er den hyppigste kræftform hos mænd, årligt ca tilfælde, og den næsthyppigste efter brystkræft hos kvinder [19]. Medianalderen på diagnosetidspunktet er ca. 65 år [11], således er ca. halvdelen af patienterne mellem 60 og 74 år, mens 20% af mænd og 27% af kvinderne er under 59 år [19]. Hyppigheden blandt mænd nåede et toppunkt i 1985 med ca tilfælde, hvorefter der indtrådte et fald, som er under fortsat udvikling (figur 1.) Hyppigheden blandt kvinder har siden 1960 (170 tilfælde årligt) udvist en markant stigning på 20-50% per 5 års kalenderperiode, og der er ikke tegn til ændring i denne udvikling [11]. Hyppigheden hos kvinder er nu dobbelt så høj som i Norge og Sverige og fire gange hyppigheden blandt finske kvinder. Det forventes, at hyppigheden hos danske kvinder vil stige med 50% i perioden , og få år senere overstige hyppigheden hos mænd! Figur 1: Den registrerede og estimerede hyppighed hos kvinder og mænd i perioden INDLEDNING & VISITATION 31

32 HVAD ER ÅRSAGERNE TIL LUNGEKRÆFT? Risikofaktorer Hovedparten af lungekræfttilfældene kan forebygges, idet rygning er årsag til omkring 80% af tilfældene hos kvinder og 85% hos mænd [13]. Der er en klar sammenhæng imellem tobaksforbrug og hyppighed af lungekræft, således at incidensudviklingen følger udviklingen i rygemønsteret med ca. 30 års forsinkelse. Andre vigtige risikofaktorer er eksponering for nikkel-krom-kadmium- og arsenforbindelser samt asbest, ligesom medicinsk strålebehandling er årsagsmedvirkende [13]. Radon i indeluften bidrager til ca. 10% af alle lungekræfttilfælde i befolkningen. Både radon og asbest potenserer den kræftfremkaldende virkning af tobaksrøg, og vice versa. KAN LUNGEKRÆFT FOREBYGGES? Forekomsten af lungekræft i den danske befolkning kan stort set elimineres ved at fjerne de kendte årsager i miljø og livsstil. Lungekræft er en af de få kræftsygdomme, hvor årsagerne er kortlagt tilfredsstillende [13], og tobaksrygning er uden sammenligning den mest betydende faktor. Storrygeren har en ca. 20 gange så stor risiko for at udvikle lungekræft som aldrigrygeren. Ved rygeophør reduceres denne risiko, men det tager mere end 10 år før den er halveret [14], og den kommer ikke under det dobbelte af aldrigrygerens risiko [15]. Rådgivning om rygeophør bør altid indgå i læge/patient forholdet i primær- og sekundær sektoren. Anvendelse af antioxidanter til forebyggelse af lungekræft er på forskningsstadiet. Der foreligger imidlertid studier som påviser, at der ikke er nogen gevinst ved regelmæssig indtagelse af beta-karoten, som er den kostkomponent, der var de største forventninger til [16]. Området er fortsat utilstrækkeligt belyst, hvorfor det er for tidligt at drage endelige konklusioner. PROGNOSEN FOR LUNGEKRÆFT ER FORTSAT DÅRLIG 5-års overlevelsen har de sidste 50 år været uændret. I Danmark radikalopereres knap 20% af patienterne med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). 5-års overlevelsen for disse patienter er ca. 30%, således at 5-års overlevelsen for hele sygdomsgruppen er ca. 5%. Disse rater er beskedne sammenlignet med forholdene i andre lande. I USA og Canada er 5 års overlevelsen i visse regioner 13-15% [10]. I en undersøgelse foretaget af de 5 nordiske Cancerregistre i 1995 beregnes 5-års overlevelsen i Danmark signifikant lavere sammenlignet med overlevelsen i de øvrige nordiske lande [4]. Dette forhold er siden bekræftet i en fornyet analyse [5]. Ved sammenligning af sygdomsforløb fremgår det, at sygdommen diagnosticeres i et mere fremskredent stadie i Danmark, og dette forhold antages at være den 32 REFERENCEPROGRAM 2001

33 væsentligste forklaring på den ringere 5-årsoverlevelse [6]. Andel af såvel mænd som kvinder med lokaliseret sygdom (dvs. operable) på diagnosetidspunktet er 33% i Norge men kun 22% blandt danske patienter. I den nedenstående tabel anføres 5-års overlevelsen for henholdsvis mænd og kvinder i de nordiske lande i perioden 1968 til 1987 [5] * Sverige 4.1 / 4,3 5.0 / 6,8 6,6 / 8,3 6,0 / 8,5 Norge 5,5 / 6,8 5,3 / 6,3 5,2 / 7,8 6,5 / 5,8 Island 4,3 / 1,2 4,2 / 1,2 7,1 / 9,9 7,1 / 9,9 Finland 4,7 / 6,8 5,5 / 6,8 7,1 / 7,8 8,6 / 8,2 Danmark 4,2 / 3,9 4,3 / 4,8 4,2 / 4,9 3,8 / 4,0 * Nyere sammenlignelige data foreligger ikke. VISITATION OG PATIENTFORLØB Ventetidsgaranti Af Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 161 af 8. marts stk. 4 og 5 [3] fremgår, at operation skal være foretaget eller behandling med kemoterapi være påbegyndt inden for 6 uger fra den dato, hvor sygehuset har modtaget lægehenvisning med henvisningsdiagnosen cancer pulmonis eller cancer pulmonis obs. pro. Af bekendtgørelsens bilag 2 om Sundhedsstyrelsens retningslinier om maksimale ventetider for patienter med lungekræft anføres det om behandlingens omfang og varighed: Den praktiserende læge bør overveje diagnosen lungekræft hos midaldrende personer, specielt rygere, med behandlede/ubehandlede luftvejssymptomer (hoste, opspyt - især blodtilblandet, kortåndethed, brystsmerter eller hæshed) af mere end 6 ugers varighed, eller ved ændringer i permanente luftvejssymptomer - specielt hoste. Denne patientgruppe bør primært henvises til røntgenundersøgelse af lungerne. En sådan undersøgelse bør almindeligvis kunne gennemføres inden for 14 dage. Udredning af patienter, hvor der er rejst mistanke om lungekræft (det integrerede diagnostiske system), omfatter almindeligvis CT-skanning, fiberbronkoskopi, vurdering af vævsprøve eller celleprøve ved speciallæge i patologi, og en udredning af om der i øvrigt er tilstande hos patienten af betydning for gennemførelsen af et eventuelt operativt indgreb eller en onkologisk behandling med kurativt sigte. Udredning bør i reglen være gennemført, således at samtale - med henblik på at opnå informeret samtykke til henvisning til operation, eller med henblik på henvisning til onkologisk afdeling - kan gennemføres inden for 14 dage. INDLEDNING & VISITATION 33

34 Kirurgisk behandling af patienter, der modtages på thoraxkirurgisk landsdelsafdeling, bør gennemføres få dage efter at patienten modtages på afdelingen. Onkologisk behandling for lungekræft kan bestå af kemoterapi og stråleterapi. Kemoterapi bør i reglen igangsættes inden for en uge efter at patienten har givet informeret samtykke hertil, med mindre hensynet til patientens helbredstilstand tilsiger noget andet, eller patienten ønsker noget andet. Påbegyndelse af strålebehandling er aktuelt ikke omfattet af ventetidsgarantien pga. utilstrækkelig behandlingskapacitet. HVOR FOREGÅR UDREDNING AF PATIENTER, SOM MISTÆNKES FOR AT HAVE LUNGECANCER? Den Nationale kræftplan [2] foreskriver, at undersøgelse af patienter mistænkt for lungekræft foregår efter en lokalt aftalt visitationsplan. Ofte foregår undersøgelserne på flere afdelinger. Alment praktiserende læger og praktiserende speciallæger bør informeres klart om visitationsveje, og denne information bør opdateres med passende mellemrum. Tidlig henvisning og diagnostik er, som tidligere anført, afgørende for behandlingsresultatet. Ved henvisning til videre udredning på mistanke om lungekræft bør der foreligge røntgen af thorax. Herefter er diagnose og stadieinddeling med afklaring af behandlingsindikation en specialistopgave, som oftest varetages af en lungemedicinsk afdeling. Undersøgelsesprogrammet vil i reglen kunne gennemføres ambulant. I det diagnostiske team indgår lungemediciner, øre-næse-halslæge, radiolog, thoraxkirurg, patolog og onkolog. På grundlag af resultaterne af den kliniske undersøgelse foretages den videre visitation. Dette bør foregå ved en konference mellem alle de involverede specialer. Det vil være usædvanligt, at alle de procedurer, som indgår i den diagnostiske proces, beherskes i en enkelt afdeling, men de må være tilgængelige på sygehusets øvrige afdelinger. På længere sigt vil det være hensigtsmæssigt at centralisere visitationen til amtets lungemedicinske afdeling for at skabe størst mulig rutine i den diagnostiske proces, og for at sikre at behandlingsstrategien følger rekommandationerne. Den visiterende afdeling skal varetage en diagnostisk koordinerende funktion. 34 REFERENCEPROGRAM 2001

35 DIAGNOSTIK DIAGNOSTIK 35

36 DIAGNOSTIK HVILKE SYMPTOMER BØR GIVE MISTANKE OM LUNGECANCER? Hoste Hæmoptyse Hæshed Thoraxsmerter...37 Åndenød Stokes krave Knoglesmerter...38 Almensymptomer HENVISNING TIL RØNTGENUNDERSØGELSE AF THORAX DET TILFÆLDIGT FUNDNE INFILTRAT HVILKEN SENSITIVITET OG SPECIFICITET HAR BILLEDDIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER? Konventionel røntgenundersøgelse af thorax (KRT) CT-skanning af thorax og øvre abdomen MR-skanning Positron emmisions tomografi (PET) BILLEDDIAGNOSTIK AF LYMFEKNUDER I MEDIASTINUM BIOPTISKE PROCEDURER - SENSITIVITET OG SPECIFICITET Fiberbronkoskopi (FB) Transtorakal nåleaspirationsbiopsi (TTNAB) Fiberbronkoskopisk transbronkial nålebiopsi (TBNAB) Mediastinoskopi Endoskopisk transøsofageal ultravejledt finnålsbiopsi (EUL-NAB) Medicinsk diagnostisk thorakoskopi VIDEO-ASSISTERET TORAKOSKOPISK (VATS) UNDERSØGELSE FOR METASTASERENDE LIDELSE - M STADIE REFERENCEPROGRAM 2001

37 DIAGNOSTIK Nytilkomne luftvejssymptomer af 6 ugers varighed eller en ændring af kroniske luftvejssymptomer bør hos midaldrende personer og specielt hos rygere give mistanke om lungekræft og føre til røntgen af thorax. HVILKE SYMPTOMER BØR GIVE MISTANKE OM LUNGEKRÆFT? Typiske symptomer ved lungekræft er hoste, opspyt, hæmoptyse, dyspnoe, brystsmerter, hæshed og almensymptomer i form af træthed, manglende appetit og vægttab. Som komplikation til lungekræft ses pneumoni, effusion i pleura, Stokes krave, neuropathi, knoglesmerter og trommestikfingre, og disse symptomer bør ligesom et suspekt infiltrat på røntgen af thorax føre til nærmere udredning. Nedenfor kommenteres nogle af symptomerne. Hoste Hoste af mere end 6 ugers varighed hos en tidligere lungerask person eller ændringer i hostemønstret hos en person med kronisk bronchitis skal føre til, at der foretages røntgen af thorax. Hæmoptyse Første gang der observeres hæmoptyse, bør der foretages røntgen af thorax. Hæmoptyse er hyppig hos patienter med kronisk bronchitis, men også hos patienter med lungekræft. Hæmoptyse af mere end en uges varighed hos risikopatienter dvs. rygere over 50 år bør føre til bronkoskopi, også selvom røntgen af thorax er normalt [21,22]. Hæshed Hæshed af mere end 3-4 ugers varighed bør undersøges af øre-næse-halslæge. Venstresidig stemmebåndsparese kan opstå ved tumorindvækst i nervus recurrens, og bør undersøges med røntgen af thorax og laryngo- bronkoskopi. Thoraxsmerter En lungetumor kan ved indvækst i brystvæggen give smerter, og vedholdende nyopståede smerter hos rygere over 50 år bør foranledige røntgen af thorax. Smerter i øvre del af thorax med udstråling til skulder og arm ses ved apikal lungetumor med indvækst i ribben og plexus brachialis (sulcus superior tumor, Pancoast tumor). Åndenød Åndenød kan være et symptom hos patienter med lungekræft af flere grunde. Atelektase medfører ofte åndenød, ligesom pleuraeksudat som ses ved spredning til pleura. Sjældnere lammes nervus phrenicus ved tumorindvækst med diafragmaparese til følge. De beskrevne årsager til åndenød giver principielt en restriktiv funktionsnedsættelse, men billedet er ofte broget, fordi der hyppigt er en forudbestående obstruktion (tobaksinduceret). Ved nyopstået åndenød, tages røntgen af thorax. Stridor af ukendt årsag bør føre til røntgen af thorax, spirometri og laryngobronkoskopi, også selvom røntgen af thorax måtte være normalt. DIAGNOSTIK 37

38 Stokes krave Halsvenestase med ødem af hals og hoved er oftest forårsaget af en lungetumor med indvækst i vena cava superior. Patienten bør henvises akut til undersøgelse på lungemedicinsk eller thoraxkirurgisk afdeling. Den onkologiske behandling omfatter stråleterapi eventuelt i kombination med kemoterapi (se side 84). Knoglesmerter Da lungekræft ofte metastaserer til skelettet, skal der ved knoglesmerter af uklar genese også foretages røntgen af thorax. Almensymptomer Hvis der ikke er organrelaterede symptomer, men mere generelle symptomer, som giver anledning til mistanke om malign lidelse, er røntgen af thorax en undersøgelse, som bør stå højt på listen hos rygere. HENVISNING TIL RØNTGENUNDERSØGELSE AF THORAX Patienter med et eller flere af ovennævnte symptomer skal henvises til røntgenundersøgelse af thorax. Af hensyn til undersøgelsens prioritering bør henvisningsdiagnosen være cancer pulmonis obs. pro. Denne undersøgelse skal gennemføres indenfor 14 dage [3]. DET TILFÆLDIGT FUNDNE SUSPEKTE INFILTRAT Hvis dette er nytilkommet skal det udredes i følge referenceprogrammets retningslinier. HVILKEN SENSITIVITET OG SPECIFICITET HAR BILLEDDIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER? Konventionel røntgenundersøgelse af thorax (KRT) KRT er en hurtig og let tilgængelig undersøgelse, som fortsat bør være første valg ved mistanke om lungecancer. KRT har en rimelig diagnostisk sikkerhed, når det gælder tumorer over to cm i diameter beliggende i lungeparenkymet. Ved mindre tumorer falder den diagnostiske sikkerhed kraftigt [23]. Såfremt patienten er fysiologisk operabel, og der ikke foreligger klinisk mistanke om dissemineret lidelse, bør patienten efter KRT snarest muligt, evt. i direkte tilslutning til KRT, have foretaget CT-skanning af thorax og øvre abdomen for at bedømme lymfeknudestatus i mediastinum og eventuel forekomst af metastaser i lever og binyrer [24-27]. Såfremt der foreligger klinisk mistanke om dissemineret sygdom, bør dette udredes, og mistanke om fjernmetastaser bør som hovedregel afklares ved invasiv diagnostik. 38 REFERENCEPROGRAM 2001

39 CT-skanning af thorax og øvre abdomen CT-skanning af thorax og øvre abdomen skal udføres inden for få dage [28-31]. Skanningen udføres som volumen-skanning, med henblik på den lokale udstrækning af sygdommen fx indvækst i thoraxvæg, samt for at vurdere glandelstatus i mediastinum og hilus og eventuelle andre lungeinfiltrater. Øvre halvdel af abdomen skal medinddrages for at vurdere binyrer og lever for mulige metastaser. CT vurderes med henblik på følgende forhold: T og N status: Hvis der foreligger central tumor eller tegn til mediastinal spredning (T 3-4 eller N 2-3 ), bør der altid foretages bronkoskopi og mediastinoskopi.ved perifert infiltrat uden mistanke om glandelmetastaser til mediastinum, dvs. ingen glandler større end 1 cm indgår transtorakal finnålsbiopsi (TTNAB) i den primære diagnostik, og indikationen for mediastinoskopi inden operation er ikke tvingende [24-28]. I nogle centre udføres mediastinoskopi som en rutineundersøgelse præoperativt hos alle patienter. Metastasesuspekte områder i lever eller binyrer bør afklares med ultralyd - eller CT-vejledt biopsi [26,32]. Ved negativ biopsi bør udredningsprogrammet fortsætte mhp. operation. Ved fund af et infiltrat i den kontralaterale lunge bør naturen af dette infiltrat afklares ved finnålspunktur. Ved et uspecifikt benignt fund foretages resektion af infiltratet, enten torakoskopisk eller ved minitorakotomi, og udredningsprogrammet af den primære tumor fortsættes. I denne sammenhæng opererer man med begrebet synkrone lungetumorer, dvs. 2 primære lungecancere i hver sin lunge, hvilket forekommer i mindre end 1% ved primær lungecancer [33]. Hvis den fjernede tumor er benign fortsætter udredningsprogrammet mhp. operation for den primære tumor. Hvis diagnosen bilateral primær lungecancer kan bekræftes, klassificeres og behandles begge primærtumorer hver for sig efter de vedtagne retningslinier. MR-skanning MR-skanning anvendes aktuelt ikke rutinemæssigt ved udredning af lungecancer. Undersøgelser fra de seneste år har imidlertid vist, at tumorer lokaliseret i apex og i tilslutning til mediastinum fremstilles bedre ved MR end ved CT-skanning [34]. Den diagnostiske sikkerhed ved mindre tumorer i lungeparenkymet er dog fortsat ikke på niveau med CT-skanning [35] (se også det efterfølgende afsnit om billeddiagnostik af lymfeknuder i mediastinum). Positron emmisions tomografi (PET) Maligne celler har generelt et øget sukkerstofskifte, og en øget optagelse af den radioaktive sukkeranalog 18 F FDG (fluoro-deoxy-glucose) kan visualiseres ved PET [36]. Studier tyder på, at undersøgelsen er både sensitiv og specifik ved lungekræft med en større diagnostisk sikkerhed end CT. De amerikanske sundhedsmyndigheder har godkendt såkaldt dedikeret PET (i modsætning til gamma-kamera PET) som DIAGNOSTIK 39

40 rutineundersøgelse både til at skelne mellem benigne og maligne lungeinfiltrater samt til stadieinddeling. Formålet med PET undersøgelsen er primært at kunne diagnosticere og vurdere stadie ved en non-invasiv procedure. Undersøgelsen er aktuelt kun tilgængelig på få centre i Danmark. Den diagnostiske værdi er endnu ikke afklaret. BILLEDDIAGNOSTIK AF LYMFEKNUDER I MEDIASTINUM Den diagnostiske sikkerhed for påvisning af lymfeknudemetastaser i mediastinum er meget lav ved den konventionelle røntgenundersøgelse af thorax. CT-skanning af thorax kan påvise de fleste lymfeknuder med en diameter på over 5 mm med en sensitivitet på omkring 70%, men med en relativ lav specificitet, fordi man ikke kan skelne reaktivt forstørrede lymfeknuder fra metastatiske lymfeknuder [37,38]. MR har muligvis større diagnostisk sikkerhed end CT-skanning [34], men kan heller ikke skelne mellem reaktivt forstørrede lymfeknuder og metastatiske lymfeknuder. Udviklingen af specifikke kontrastmidler kan muligvis forbedre den diagnostiske sikkerhed. Ved metastaser i lever, binyrer og hjerne har MR større diagnostisk sikkerhed end CT og med den fordel, at der med moderne teknik kan skelnes mellem benigne adenomer og metastaser i binyrerne [39]. PET-skanning har større diagnostisk sikkerhed end både CT og MR, men er mere unøjagtig med hensyn til lokalisation af maligne lymfeknuder [40]. MR- og PET-skanningskapaciteten er aktuelt af en sådan størrelse, at de kun kan anvendes på speciel indikation. Da forstørrede lymfeknuder i mediastinum påvist ved CT og MR ikke er specifikke for metastasering, bør undersøgelserne suppleres med invasiv diagnostik, dvs. mediastinoskopi eller EUL (se side 42). Ligeledes bør suspekte forandringer i binyrer eller lever biopteres. BIOPTISKE PROCEDURER - DERES SENSITIVITET OG SPECIFICITET - VED DIAGNOSTIK AF LUNGEKRÆFT Hvis den kliniske bedømmelse ikke udelukker kurativ behandling, skal der i alle tilfælde udføres invasiv diagnostik. Invasive undersøgelser har generelt høj specificitet, men variabel sensitivitet. Sekundære tumorer (metastaser) i lungerne omtales ikke i dette program. Nedenfor kommenteres følgende procedurer: fiberbronkoskopi, transtorakal nåleaspiration, mediastinoskopi, fiberbronkoskopisk transbronkial nålebiopsi, endoskopisk transøsofageal ultralydsvejledt finnålsbiopsi, diagnostisk torakoskopi samt videoassisteret torakoskopi. Cytologisk undersøgelse af ekspektoratet har vist sig af minimal værdi [41]. 40 REFERENCEPROGRAM 2001

41 Fiberbronkoskopi (FB) FB bør altid udføres før operation for at sikre, at tumor er teknisk resektabel og for at planlægge omfanget af indgrebet. I langt de fleste tilfælde kan FB foregå i lokalanæstesi, og patienten kan udskrives efter få timer. Ved FB med transbronkial bioptering bør patienten være indlagt et døgn, pneumothorax ses i ca. 6% af tilfældene, og ca. halvdelen af disse kræver drænbehandling [42]. FB er obligatorisk ved centrale tumorer, den diagnostiske sikkerhed er 60-90%, ved perifert beliggende tumorer er denne under 10% [42,43]. Udføres FB med transbronkial bioptering, børstebioptering eller skylning stiger den diagnostiske sikkerhed ved perifere infiltrater til 20-40% [44]. På trods af den relativt lave diagnostiske sikkerhed ved perifere infiltrater anbefales det, at alle patienter initialt bronkoskoperes for at udelukke en tumor i bronkieslimhinden [43]. I visse tilfælde udføres bronkoskopisk N-stadie-inddeling ved transtrakeal nåleaspirations bioptering (TBNAB). Undersøgelsen udføres som en såkaldt DUO - en kombination af FB med N-stadie inddeling og efterfølgende TTNAB i samme anæstesi. Transtorakal nåleaspiration (TTNAB). Ved perifere tumorer bør den initiale undersøgelse være transtorakal biopsi. Denne undersøgelse har en sensitivitet på 60-80% [42,45,46], og en falsk negativ rate på ca. 10% [45,47,48]. Gentagne biopsier giver en sikrere diagnostik. Cytologisvaret bør ideelt foreligge samme dag eller senest dagen efter undersøgelsen, for derved evt. at kunne gentage den, inden patienten udskrives. Såfremt de cytologiske undersøgelser er inkonklusive (atypiske celler/uspecifikt benignt resultat), skal der foretages resektion, enten ved video-assisteret torakoskopisk kirurgi (VATS) eller minitorakotomi. CT-skanning bør udføres inden transtorakal biopsi med henblik på infiltratets lokalisation. Transtorakal biopsi udføres oftest under to-dimensional gennemlysning. Infiltrater beliggende tæt på thoraxvæggen kan også biopteres vejledt af ultralyd. Infiltrater under 10 mm ses vanskeligt i gennemlysning og bør biopteres CT-vejledt. Den foretrukne biopsikanyle bør være en finnålsbiopsikanyle (diameter: 0.6 mm) eller aspirationskanyle, hvor det udhentede materiale overvejende består af cytologisk materiale. Transtorakal nåleaspirationsbiopsi med grovere kanyler øger ikke sensitiviteten, men er derimod behæftet med flere komplikationer [45,49]. Pneumothorax opstår hos 16% af patienterne, og ca. halvdelen behøver pleuradræn. For patienter er mortaliteten opgjort til 0.05% [50,51]. Fiberbronkoskopisk transbronkial nålebiopsi (TBNAB) TBNAB kan udføres samtidig med FB og bl.a være led i en N-stadie inddeling. Metoden kan formentlig i en del tilfælde blive et alternativ til mediastinoskopi [52]. Hos patienter med paratrakeal lymfadenopati påvist ved CT-skanning fandtes tumorceller ved TBNAB hos 89.1% af patienterne [53]. DIAGNOSTIK 41

42 Mediastinoskopi Mediastinoskopi er den væsentligste invasive procedure i selektionen af patienter til kirurgisk behandling. Undersøgelsen udføres på thoraxkirurgisk eller otologisk afdeling. Hvis CT af thorax ikke afslører lymfeglandler i mediastinum der er større end 1 cm, kan mediastinoskopi undlades før operation. Det er imidlertid vist, at patienter med perifere tumorer og med normale forhold i mediastinum i 20% af tilfældene får påvist tumorspredning til mediastinum ved supplerende mediastinoskopi [54-56]. Hvis CT af thorax afslører lymfeglandler i mediastinum større end 1 cm, bør der altid udføres mediastinoskopi og ingen patient bør bedømmes inoperabel blot på CT-påvist lymfeknudeforstørrelse. N2-lidelse bør således verificeres histopatologisk. Hvis røntgen eller CT af thorax viser forstørret hilus eller forstørrede mediastinale glandler er der 90% risiko for malign metastasering. Er undersøgelserne normale, vil der være ca. 70% sandsynlighed for, at der ikke foreligger spredning til mediastinum. Hvis der således ikke udføres mediastinoskopi vil 30% af de opererede patienter have mediastinal lymfeknudemetastasering [56,57]. Nogle centre udfører derfor også mediastinoskopi hos patienter med normal hilus/mediastinum bedømt ved CT-skanning. Hvor CT-skanning ikke udføres rutinemæssigt, bør mediastinoskopi være en rutineundersøgelse. Mediastinoskopi er obligatorisk i alle tilfælde, hvor CT-skanning har vist: 1. Tegn på eller mistanke om metastaser i hilus eller mediastinum (N1, N2, N3). De tilgængelige lymfeknudestationer er gengivet i figuren side 44 [58]. 2. Tegn på eller mistanke om mediastinal tumorinvasion eller invasion i thoraxvæggen (T3,T4). Mediastinoskopi er ikke indiceret ved fjernmetastaser, herunder pleuracarcinose. Mediastinoskopi giver ikke adgang til de anteriore mediastinale glandelstationer eller til det aorto-pulmonale vindue (se figur side 44). Anterior mediastinotomi kan derfor anbefales, hvis CT-skanning giver mistanke om mediastinal tumorinvasion eller metastaser til mediastinum, trods negativ mediastinoskopi [59]. Proceduren kan desuden anbefales ved central tumor ledsaget af vena cava superior syndrom. Endoskopisk transøsofageal ultralydsvejledt finnålsbiopsi (EUL-NAB) EUL-NAB er en ny og lovende metode til at diagnosticere malignitetssuspekte processer i mediastinum i tæt relation til esophagus. Ved hjælp af et endoskop påmonteret en ultralydstransducer kan man ved ultralydsvejledt finnålspunktur udtage celler til cytologisk vurdering. Undersøgelsen foretages som en almindelig øsofagoskopi med patienten i let sedation. Selvom undersøgelsens indikationer endnu ikke er 42 REFERENCEPROGRAM 2001

43 klart definerede, synes metoden at have stor klinisk værdi med en diagnostisk sensitivitet på over 90% ved lungetumorer med esophagusnær relation [60]. Samme høje sensitivitet er vist ved spredning til mediastinale lymfeknuder lokaliseret esophagusnært, herunder subcarinale glandler og glandler i det aorto-pulmonale vindue. Metodens afgrænsning til mediastinoskopien er uafklaret, men lymfeknuder beliggende foran trachea kan ikke påvises ved EUL pga. luft i trachea. Man må derfor forvente, at metoden vil komplettere mediastinoskopi. Hidtidige studier har overvejende fokuseret på patienter, som allerede har fået påvist processer ved CT-skanning. Da man ved EUL benytter sig af højfrekvent ultralyd (frekvens 5-10 MHz), er billedopløsningen betydelig bedre end ved CT. Det betyder, at selv lymfeknuder på 3-5 mm kan påvises og i mange tilfælde biopteres [61]. Om metoden er i stand til at forbedre den præterapeutiske stadieinddeling af lungecancer hos patienter uden forstørrede lymfeknuder ved CT er endnu uafklaret. Medicinsk diagnostisk torakoskopi Udføres i lokalanæstesi efter etablering af pneumothorax. Hovedindikationen er pleuraeffusion af ukendt genese oftest forudgået af 3 undersøgelser af pleuravæsken. Kun i ca. 50% af tilfældene med pleuracarcinose findes tumorceller ved undersøgelse af pleuravæsken. Torakoskopien har her en diagnostisk sensitivitet på 90% [62]. VIDEO-ASSISTERET TORAKOSKOPISK (VATS) KLASSIFIKATION AF LUNGECANCER VATS er en relativ ny teknik i thoraxkirurgien. Det er endnu uafklaret, hvilken rolle denne teknik vil få fremover ved klassifikation af lungecancer. Alle de i figuren anførte lymfeknudestationer er indenfor rækkevidde. VATS vil i mange tilfælde være et oplagt alternativ til eksplorativ torakotomi. VATS er en værdifuld procedure til følgende: Biopsi af pleura ved negativ torakocentese. VATS er fundet velegnet til verifikation af mistanke om pleural carcinose, som sjældent afsløres ved CT [63]. Mistanke om metastaser i kontralaterale lunge trods negativ finnålspunktur. CT-påviste forstørrede lymfeknuder i mediastinum uden for mediastinoskopiens rækkevidde. VATS giver adgang til det aorto-pulmonale vindue, mediastinum anterius, ligamentum pulmonale inferior, nedre lungevene, samt glandlerne paraøsofagealt. CT-påvist invasion af tumor i mediastinum, men negativ mediastinoskopi. Diagnostisk resektion af solitært perifert infiltrat. Ved VATS diagnostik skal muligheden for straks at konvertere til torakotomi altid være til stede, idet indgrebet kan vise sig at være uigennemførligt torakoskopisk, eller fulgt af komplikationer, som kræver umiddelbar torakotomi. DIAGNOSTIK 43

44 1 Øvre mediastinale glandler: 1 Høje mediastinale 2 Øvre paratrakeale 3 Retrotrakeale 4 Nedre paratrakeale (incl. azygos) N2: ipsilaterale N3: kontralaterale samt supraclavikulære Aortarelaterede glandler (N2): 5 A-P vindue 6 Paraaorta Nedre mediastinale glandler (N2): 7 Subcarinale 8 Paraoesophageale 9 Lig. pulmonale N1 glandler: 10 Hilære 11 Interlobære 12 Lobære 13 Segmentale 14 Subsegmentale Reproducet efter tilladelse fra Bristol-Myers Squibb Compagny, Princeton, NJ, USA. 44 REFERENCEPROGRAM 2001

45 UNDERSØGELSER FOR METASTASERENDE LIDELSE - M STADIE Lungekræft metastaserer ofte udenfor thorax, og det kan være indiceret at bioptere fra hud, halslymfekirtler, lever eller binyrer. Præoperativ rutineundersøgelse af asymptomatiske organsystemer har vist sig at give et så beskedent udbytte, at de bør undlades [64]. Imidlertid bør det være rutine at inkludere øvre abdomen, dvs. lever og binyrer, i forbindelse med CT-skanningen af thorax. I disse tilfælde er incidensen af okkulte metastaser 1-4% [29,47,64]. Mistanke om malignitet bør dog altid bekræftes ved finnålsbiopsi. Ved kliniske symptomer på fjernmetastaser til lever, knogle og hjerne bør der foretages ultralydsskanning af abdomen, knoglerøntgen, knogleskintigrafi eller CTskanning af cerebrum. Rutinemæssig knogleundersøgelse er ikke indiceret [65,66]. Ved småcellet lungecancer foretages ofte knoglemarvsbiopsi af hensyn til stadieinddelingen. DIAGNOSTIK 45

46 46 REFERENCEPROGRAM 2001

47 PATOLOGI PATOLOGI 47

48 PATOLOGI HVAD KRÆVES FOR AT STILLE DIAGNOSEN LUNGECANCER? Primære tumorer i lungerne kan inddeles efter deres udgangspunkt i alveolært lungeparenkym, bronkier og bronkiale glandler. Histologisk anvendes WHOs klassifikation [67], der er baseret på lysmikroskopiske, histologiske karakteristika evt. suppleret med immunhistokemi (se side 50). På trods af at en stadig stigende del af tumorerne diagnosticeres på cytologisk materiale, indgår der ikke cytologiske kriterier i denne klassifikation. Carcinomer klassificeres i henhold til den bedst definerede komponent og graderes i henhold til den lavest differentierede komponent. I det daglige diagnostiske arbejde inddeles maligne, epiteliale tumorer fra præoperative prøver (cytologisk materiale og mucosabiopsier) ofte i to grupper, nemlig småcellet karcinom (SCLC) og ikkesmåcellet karcinom (NSCLC), som er den inddeling, der umiddelbart har behandlingsmæssig konsekvens. Den nye WHO klassifikation indeholder flere væsentlige ændringer sammenlignet med den tidligere udgave. Bronkioalveolært carcinom er defineret som et ikke-invasivt adenocarcinom med spredning langs bevarede alveoleseptae. Hvis der foreligger stromal, vaskulær eller pleural invasion klassificeres tumor som adenocarcinom med bronkioalveolært vækstmønster. Gruppen af neuroendokrine tumorer er blevet ændret og indeholder nu bl.a. storcellet neuroendokrint karcinom som selvstændig tumortype og kriterierne for atypisk karcinoid er blevet modificeret. Atypisk, adenomatøs hyperplasi opfattes som en potentiel præmalign tilstand og kriterierne for præmaligne forandringer i bronkieslimhinden (pladeepiteldysplasi og carcinoma in situ) er blevet redefineret. Molekylærbiologiske undersøgelser har vist, at hamartomer og scleroserende hæmangiomer er ægte neoplasmer og ikke tumorlignende læsioner. Mere end 90% af de maligne tumorer udgøres af 4 hovedtyper (planocellulært karcinom, adenokarcinom, storcellet karcinom og småcellet karcinom). Den procentvise forekomst af disse 4 hovedtyper har vist tydeligere ændringer igennem de seneste decennier såvel nationalt som internationalt, idet forekomsten af planocellulært carcinom er faldende, mens antallet af adenokarcinomer er stigende. Ændringen tilskrives forbedret histologisk teknik og ændret form for diagnostik (bl.a. med fiberbronkoskopi og transtorakal finnålsaspiration), men trods materialets uensartethed forekommer stigningen af adenokarcinomer reel. Imidlertid er mere end 50% af tumorerne heterogene og indeholder elementer fra flere af de fire grupper, især når det drejer sig om lavt differentierede tumorer og adenocarcinomer. Dette er af betydning fordi en stadig stigende del af patienterne med lungecancer får diagnosen stillet på basis af en cytologisk eller histologisk 48 REFERENCEPROGRAM 2001

49 biopsi, der udgør en minimal del af hele tumor, ligesom valg af behandling træffes ud fra den mikroskopiske undersøgelse af denne meget lille del af tumor. Den faldende hyppighed af autopsi vanskeliggør imidlertid kvalitetssikring af data. Cytologisk materiale (expectorat, skyllevand, BAL-væsker, børstemateriale og aspirationscytologi) fra forandringer suspekte for lungecancer undersøges på en række forskellige måder. Primært gælder det ved rutineprocedure at be- eller afkræfte malignitet i prøven, og dernæst i tilfælde af at der foreligger en malign tumor at klassificere denne i relation til hovedgrupperne. Ud over dette kan cytologisk materiale anvendes til påvisning af en række benigne lidelser og til diagnostisk af visse opportunistiske infektioner. Histologisk materiale (mucosabiopsier, transbronkiale biopsier og lungeresektater) undersøges ligeledes på en række forskellige måder og giver ofte mere diagnostisk information end cytologisk materiale og danner som anført grundlag for klassifikationen. Kan typen af den maligne tumor ikke med sikkerhed afgøres ved den primære undersøgelse foretages supplerende immunhistokemiske undersøgelser. Herved kan en stor del af tumorerne klassificeres. Tilsvarende procedurer anvendes, når det skal afgøres om der foreligger en primær eller sekundær tumor. Som hovedregel udføres immunhistokemiske undersøgelser på histologisk materiale. Peroperativt foretages frysesnitsundersøgelse af lymfeknuder, fokale processer uden for den suspekte tumor samt af resektionsrande for at afgøre operationens omfang og sikre radikalitet. Det er af afgørende betydning for optimal diagnostik af det fremsendte materiale, at dette er repræsentativt, optimalt bevaret og ledsaget af relevante, kliniske oplysninger. Det er desuden af stor betydning, at klinikeren erkender den patoanatomiske diagnostiks muligheder og begrænsninger. Hos patienter hvor videre udredning ikke vil få terapeutisk konsekvens, kan man være henvist til at basere diagnosen lungekræft alene på sygehistorien, objektive fund og suspekte forandringer på røntgen af thorax. PATOLOGI 49

50 EPITHEPIAL TUMOURS BENIGN Papillomas Squamous cell papilloma Exophytic Inverted Glandular papilloma Mixed squamous and glandular papilloma Adenomas Alveolar adenoma Papillary adenoma Adenomas of salivary gland type Mucous gland adenoma Pleomorphic adenoma Other Mucinous cystadenoma Others PREINVASIVE LESIONS Squamous dysplasia/carcinoma in situ Atypical adenomatous hyperplasia Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia INVASIVE MALIGNANT Squamous cell carcinoma Variants: Papillary Clear cell Small cell Basaloid Small cell carcinoma Variant: Combined small cell carcinoma Adenocarcinoma Acinar Papillary Bronchioalveolar carcinoma Non-mucinous (Clara cell/type II pneumocyte) type Mucinous (goblet cell) type Mixed mucinous and non-mucinous (Clara cell/type II pneumocyte and goblet cell) type, or indeterminate cell type Solid adenocarcinoma with mucin formation Adenocarcinoma with mixed subtypes Variants: Well-differentiated fetal adenocarcinoma Mucinous ( colloid ) adenocarcinoma Mucinous cystadenocarcinoma Signet ring adenocarcinoma Clear cell adenocarcinoma Large cell carcinoma Variants: Large cell neuroendocrine carcinoma Combined large cell neuroendocrine carcinoma Basaloid carcinoma Lymphoepithelioma-like carcinoma Clear cell carcinoma Large cell carcinoma with rhabdoid phenotype Adenosquamous carcinoma Carcinoma with pleomorphic, sarcomatoid or sarcomatous elements Carcinomas wih spindle and/or giant cells Pleomorhic carcinoma Spindle cell carcinoma Giant cell carcinoma Carcinosarcoma Pulmonary blastoma Carcinoid tumours Typical carcinoid Atypical carcinoid Carcinomas of salivary gland type Mucoepidermoid carcinoma Adenoid cystic carcinoma Unclassified carcinomas 50 REFERENCEPROGRAM 2001

51 STADIEINDDELING STADIEINDDELING 51

52 STADIEINDDELING SKAL PATIENTER MED LUNGECANCER STADIEINDDELES? Hvordan stadieinddeles lungekræft? Tumorklassifikation - TNM HVORDAN BØR FORLØBET AF TNM-KLASSIFIKATIONEN PLANLÆGGES, OG HVILKEN KONSEKVENS FOR OPERABILITETEN HAR RESULTATET? HVILKE PATIENTER TÅLER KIRURGISK BEHANDLING MED KURATIVT SIGTE? Præoperativ undersøgelse af lungefunktionen Præoperativ undersøgelse af hjertefunktionen Algoritme vedrørende tolerance for pneumonektomi og lobektomi HVAD BETYDER SYGDOMSSTADIET FOR PROGNOSEN? FREMTIDSPERSPEKTIVER PATIENTFORLØBSPROGRAM REFERENCEPROGRAM 2001

53 STADIEINDDELING SKAL PATIENTER MED LUNGECANCER STADIEINDDELES? En nøje beskrivelse af tumors udbredelse er nødvendig for at afgøre operabiliteten. Stadieinddeling anvendes også ved bedømmelsen af prognosen, og er aldeles afgørende i forbindelse med sammenligning af behandlingsresultater. Det forekommer ofte, at patientens almentilstand, påvisning af dissemineret lidelse eller kardiopulmonale forhold medfører inoperabilitet og gør videre udredning meningsløs. HVORDAN STADIEINDDELES LUNGEKRÆFT? Tumorklassifikation - TNM The American Joint Committee (AJC) og the Union Internationale Contre le Cancer (UICC) har i 1986 defineret det internationalt anvendte klassifikationssystem og i 1997 modificeret den såkaldte TNM stadieinddeling [68-70], som er gengivet i nedenstående figur. T står for primærtumors størrelse og udstrækning, N for regional lymfeknude involvering, og M for fravær eller tilstedeværelse af fjernmetastaser. Som ved andre kræftsygdomme sammenfattes TNM-kategorierne i 4 stadier TNM stadieinddeling TX Maligne celler; ingen tumor, TIS Carcinoma in situ, Stadium IA T1 N0 M0 T1 < 3 cm diameter, T2 > 3 cm diameter samt atelektase, Stadium IB T2 N0 M0 T3 Udbredning til pleura, thoraxvæg diaphragma eller perikardium, Stadium IIA T1 N1 M0 T4 Indvækst i mediastinum og/eller organer Stadium IIB T2 N1 M0 i thorax eller malignt pleuraeffusion. T3 N0 M0 (flyttet fra IIIA) N0 Ingen glandel involvering Stadium IIIA T3 N1 M0 N1 Ipsilaterale bronkopulmonale eller hilære T1-3 N2 M0 N2 Ipsilat. eller subcarinale mediastinale gl., Ipsilaterale supraclaviculære, Stadium IIIB *T4 AlleN M0 N3 Kontralat. hilære eller supraclaviculære. AlleT N3 M0 M0 Ingen fjernmetastaser Stadium IV AlleT AlleN M1** M1 Fjernmetastaser *T4 omfatter ipsilobulære satellit-tumorer; **M1 omfatter extralobulære satellit-tumorer. Den kliniske stadieinddeling - benævnt ctnm - baseres på billeddiagnostiske undersøgelser og invasive diagnostiske undersøgelser. ctnm-stadiet er afgørende for operabiliteten (se figurer side 54 - reproduceret med tilladelse efter reference [71]. Den postkirurgiske/patoanatomiske stadieinddeling - benævnt ptnm - er baseret på analyser af operationsvæv og er afgørende for prognose og adjuverende onkologisk behandling. I mindre end halvdelen af tilfældene er der overensstemmelse mellem ctnm og ptnm, idet ptnm i reglen er højere end ctnm [72]. Dette medfører bl.a. at ca. 10% af torakotomierne ender som eksplorative indgreb. Ved genoptagelse af behandling og nyklassifikation benævnes stadiet rtnm. Undertiden er det muligt ved kemo- og/eller strålebehandling at mindske cancerens udbredelse og dermed forbedre stadiet (down-staging), således at patienten kan opereres. STADIEINDDELING 53

54 Stadium IA: Tumor < 3cm / - invasion af lobær bronkus Stadium IIB: T2N1M0 samt T3N0M0 Stadium IIIA: T3 tumorer i N1,M0 stadie samt N2 sygdom med T1,T2,T3 tumorer Stadium IIIB: Invasion af organer/kar - metastaser til kontralaterale mediastinale/ hilære glandler samt supraclavikulære glandler. Stadium IIIB: Forekomst af satellittumorer i den primære lobus klassificeres som T4. Stadium IV: Forekomst af samsidige tumorer i en eller flere lobi udenfor den primære klassificeres som M1. 54 REFERENCEPROGRAM 2001

55 HVORDAN BØR FORLØBET AF TNM-KLASSIFIKATION PLANLÆGGES, OG HVILKEN KONSEKVENS FOR OPERABILITETEN HAR RESULTATET? Patientsforløbsdiagrammet på side 59 har som udgangspunkt en patient med et malignitetssuspekt infiltrat på røntgen af thorax, fundet tilfældigt eller forudgået af symptomer. Udredningen kan som grundidé følge diagrammet, men kan selvfølgelig ændres afhængig af individuelle kliniske forhold og lokale rutiner. Forløbet kan være anderledes opbygget i forbindelse med prospektive kliniske undersøgelser. Efter rtg af thorax følger andet trin omfattende CT af thorax inklusive øvre abdomen. Ved et perifert infiltrat og ingen forstørrede glandler i mediastinum kan mediastinoskopi undlades og bronkoskopi kan udføres i forbindelse med operation. Finnålsbiopsi (TTNAB) kan udføres inden eventuel operation: Ved specifik benign biopsi, fx hamartom er operationsindikationen ikke tvingende, men infiltratet bør følges ved røntgenkontrol, Ved uspecifik benign histologi kan biopsien gentages, ellers bør der foretages torakotomi eller VATS-resektion. Ved fund af atypiske celler foretages torakotomi, Ved tegn til malignitet (ikke-småcellet) foretages torakotomi, Ved fund af småcellet carcinom henvises til onkologisk behandling. TTNAB og fiberbronkoskopi kan udføres i én seance (DUO). Ved centralt infiltrat eller tegn til forstørrede glandler i mediastinum bør der foretages mediastinoskopi eventuelt suppleret med EUL. Kan spredning til mediastinum ikke bekræftes, bør patienten torakotomeres. Patienter med N2 lidelse opereres rutinemæssigt ikke - men bør indgå i protokolleret behandling omfattende en kombineret kirurgisk-onkologiske strategi, som omtalt side 78. Hvis N2 lidelse påvises ved torakotomi trods relevant præoperativ evaluering ( minimal N2 disease ), bør komplet resektion af tumor og de metastasesuspekte glandler tilstræbes [33,73-87]. Patienter med T3 lidelse bør ligeledes indgå i protokolleret behandling som anført ovenfor. Præoperativt verificeret N 3 og T 4 -lidelse bør ikke opereres. To-års overlevelsen efter kirurgi er højst 3% [33,73-75]. Metastatisk sygdom (M1) har en yderst dårlig prognose, og må bedømmes som uhelbredelig. STADIEINDDELING 55

56 HVILKE PATIENTER TÅLER KIRURGISK BEHANDLING MED KURATIVT SIGTE? Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) i stadie I, II og IIIA undersøges med henblik på operabilitet. Der lægges her vægt på en helhedsbedømmelse inklusive almentilstand, komplicerende lidelser, alder og hjerte-lungefunktion. De patienter, som skønnes operable, henvises til thoraxkirurgisk afdeling. Præoperativ undersøgelse af lungefunktionen Erfaringen viser, at respiratoriske problemer er årsag til de væsentligste komplikationer postoperativt. Simpel spirometri med bestemmelse af forceret eksspirationsvolumen i 1 sekund (FEV1) og forceret vitalkapacitet (FVC) bør udføres på et tidligt tidspunkt i undersøgelsesprogrammet, idet resultatet er afgørende for muligheden for operation [44,78-83]. Er FEV1 mindre end 1 liter præoperativt er operation sjælden mulig. Algoritme vedrørende tolerance for pneumonektomi og lobektomi er anført side 57. a. Patienter med FEV 1 og D L CO som overstiger 60% af den forventede normalværdi for højde, køn og alder kan accepteres til torakotomi inkl. pneumonektomi uden yderligere rutineundersøgelser. b. Patienter med FEV 1 og D L CO under 60% af normalværdien bør have foretaget ventilations- og perfusionsskintigrafi. Den præoperative FEV 1 værdi multipliceres med den ikke involverede lunges perfusionsfraktion og giver et skøn over den postoperative FEV 1. Hvis den beregnede postoperative FEV 1 er større end 40% af normalværdien for den pågældende patient kan pneumonektomi gennemføres. Beregnet FEV 1 under 40% udelukker pneumonektomi [82]. Beregnet FEV 1 under 30% udelukker torakotomi [82]. c. Ud over disse standardundersøgelser er måling af maksimal iltoptagelse ved arbejde (VO 2 ) en brugbar parameter. Hvis VO 2 ved maksimal belastning er større end 15 ml/kg/min. kan patienten tåle en torakotomi. Patienter, der kan gennemføre trappegang mere end 2 etager, har erfaringsmæssigt en VO 2 tilstrækkelig til at kunne tåle en torakotomi [83]. Præoperativ undersøgelse af hjertefunktionen Patientens kardiale status er yderst vigtig for overlevelsen, idet lungeresektion er forbundet med store hæmodynamiske påvirkninger relateret specielt til det lille kredsløb. Patienterne er endvidere ofte ældre og har hyppigt iskæmisk hjertelidelse. Kardiale kontraindikationer er: behandlingsresistent hjertesvigt - behandlingsresistent arytmi - AMI inden for 3 måneder med ekkokardiografisk verificeret nedsat ejection fraction (EF<40%). Patienter med resecerbar NSCLC og kliniske tegn til hjertelidelse bør præoperativt undersøges på en kardiologisk afdeling med henblik på risiko og behandlingsstrategi. Der er indikation for én eller flere af følgende undersøgelser: arbejds-ekg, ekkokardiografi samt hjertekateterisation inkl. coronar angiografi. 56 REFERENCEPROGRAM 2001

57 Algoritme verørende tolerance for pneumonektomi og lobektomi. FEV1 FEV1 > 2 L eller FEV1 < 2 L eller > 60% af normalen < 60% af normalen ò Tåler pneumonektomi Scintigrafi med henblik på beregnet postoperativ FEV1 FEV1 > 40% 40%>FEV1< 30% FEV1 < 30% ò ò ò Tåler pneumonektomi Tåler lobektomi Tåler ikke operation Ved indikation for revaskularisering af myokardiet (koronar by-pass eller PTCA) eller korrektion af klaplidelse, bør denne behandling foretages forud for lungeresektionen. I de senere år er der beskrevet gode resultater efter kombineret by-pass operation og lungeresektion [86-88]. HVAD BETYDER SYGDOMSSTADIET FOR PROGNOSEN? Sygdomsstadiet er afgørende for prognosen. Således er 5 års overlevelsen for stadium I 55-75%, i stadium II 40-50%, stadium III A 15-35%, stadium IIIB og IV 5-10% [70,89]. I tabellen side 58 angives en skønnet fordeling på kliniske stadier for danske patienter i sammenligning med en amerikansk population (fra en kirurgisk afdeling) samt den estimerede 5-års overlevelse. Som det fremgår på side 67, er der en væsentlig forskel i prognosen når det kliniske stadie sammenlignes med det postkirurgiske-histopatologiske stadie. Erfaringerne fra lungevolumenreducerende kirurgi (LVRS) har i nogen grad kompliceret problemstillingen, idet man ved undersøgelse af det resecerede væv overraskende har påvist forekomst af lungecancer i 5-10% af tilfældende [84,85]. FREMTIDSPERSPEKTIVER En tidlig diagnose af lungekræft stillet ved screening kunne tænkes at forbedre prognosen [6,90]. I højrisikogrupper fandt man i en undersøgelse for 20 år siden ikke nogen forbedring af prognosen ved hyppig undersøgelse med konventionelt røntgen af lunger med eller uden samtidig undersøgelse af ekspektorat for tumorcel- STADIEINDDELING 57

58 Stadium TNM Ca. andel (%) USA / DK 5-års overlevelse (%) efter komplet kirurgisk resektion 0 Tis, N0, M A T1, N0, M /10 1B T2, N0, M IIA T1, N1, M IIB T2, N1, M0 7 /15 40 T3, No, M IIIA T1-3, N2, M T3, N1, M0 5 /20 35 IIIB T1-3, N3, M T4, Alle N, M0 3-7 IV Alle T, Alle N, M1 37 /55 1 ler [91,92]. De senere år er det imidlertid blevet muligt at screene med CT [20,93,94]. Stråledosis kan reduceres til en dosis, der svarer til mammografi [95], og invasive undersøgelser kan holdes på et minimum ved som kriterium for malignitet at anvende infiltratets vækst ved gentagne CT [96,97]. Mens et infiltrat på et konventionelt røntgen sjældent erkendes, før det måler 2 cm, kan det ved CT påvises, før det måler 0,5 cm. Vækst fra 0,5 cm til 2 cm svarer til 6 fordoblinger af volumen, hvilket betyder, at canceren gennemsnitligt skulle kunne påvises mere end et år tidligere ved CT end ved konventionel røntgen. Hvad det betyder for prognosen, må dokumenteres i randomiserede undersøgelser. Endvidere må de etiske forhold overvejes, specielt i relation til falsk positive fund, før screening for lungecancer af rygere med lavdosis CT kan anbefales. Hertil kommer afvejning af sådanne initiativer overfor primære profylaktiske tiltag. Påvisning af en genetisk betinget markør er forsøgt uden overbevisende resultat [98]. Identifikation af tumormarkører er aktuelt genstand for en betydelig forskningsaktivitet. Foreløbig har markørstudier dog ikke fundet rutinemæssig klinisk anvendelse [99-101], Der er i de senere år udviklet diagnostiske fiberbronkoskopiske metoder til afsløring af tidlig cancer i bronkieslimhinden, hvor det hvide lys erstattes af laserlys. Reflektionen fra slimhinden kan måles ved hjælp af computerteknik og et fintfølende kamera (autofluorscens bronkoskopi=life bronkoskopi) [102]. 58 REFERENCEPROGRAM 2001

59 ˆ PATIENTFORLØBSPROGRAM Primær sektor Patienten skal henvises til rtg af thorax eller direkte til udredende afdeling ved symptomer som anført side 37 - eller ved anden mistanke - henvisningen skal påføres diagnosen cancer pulm. o.p. af hensyn til visitationen. Røntgenundersøgelsen skal foretages indenfor højst 14 dage. Ved påvisning af et suspekt infiltrat skal patienten henvises til udredning. Sekundær sektor Den lungemedicinske/intern medicinske/ anden afdeling indkalder patienten snarest til udredning i ambulant/ stationært regi. Det afgøres primært om der er indikation for udredning med henblik på behandling - eller der alene stiles mod en diagnostik undersøgelse (se note ). Udredning af et suspekt infiltrat omfatter: afklaring af infiltratets cytologiske/histologiske natur - ved malignitet at foretage en stadieklassifikation - og at det samlede resultat vurderes på en tværfaglig konference mhp. at fastlægge behandlingsstrategien. CT-skanning Thorax - Mediastinum Hepar og binyrer ò ò ò Resultat gl. > 1 cm gl. < 1cm i.a. pos. biopsi ðinoperabel ò ò ò Bronkomedia- Centralt infiltrat ð Bronkoskopi ƒ stinoskopi Perifert infiltrat ð Operation / biopsi ˆ Resultat Ikke-småcellet Småcellet Benign finnålscytologi ò ò ò Vurdering af Henvisning til Afsluttes operabilitet onkologisk afd. Operabilitetsvurdering Patienter med stadium I & II sygdom skal anses for operable - patienter med stadium IIIA sygdom bør i forbindelse med operation indgå i protokollerde undersøgelser (se side 78). Udover sygdomsstadie skal operabilitetsvurderingen omfatte den kardio-pulmonale tilstand. Lungefunktion: Mhp. skøn over den postoperative lungekapacitet. FEV1 og DLCO ø ³2,0 l eller > 60% forventet < 2,0 l eller < 60% forventet ò ò Tåler Pneumonektomi Skintigrafi mhp. beregnet postop. FEV1 ò ò ò FEV1 > 40% FEV1 > 30% FEV1 < 30% ò ò ò Pneumonektomi Lobektomi Inoperabel Kardiale status: Patienter med klinisk hjertelidelse bør præoperativt kardiologisk vurderes. ˆ Kontraindikationer -Behandlingsresistent hjerteinsufficiens -Behandlingsresistent arytmi -AMI inderfor 3 måneder med ekkokardiografisk verificeret nedsat ejection fraction < 40 % PATIENTFORLØBSPROGRAM 59

60 NOTER Det skønnes at alder, kardiopulmonal status og kliniske tegn på metastasering udelukker videre udredning hos ca. 50% af patienterne. Ved tegn på forstørrede glandler i mediastinum skal der foretages mediastinoskopi. ƒ Alle skal forinden torakotomi bronkoskoperes. Perifere T1N0 tumorer opereres ofte primært. Perkutan finnålsbiopsi foretages rutinemæssigt i nogle regimer, men pga. en falsk negativ rate på 10-15% bør FN ofte gentages specielt ved uspecifikt resultat. Ofte foretages der ved en uspecifik benign cytologi en diagnostisk torakotomi. Ved den kliniske klassifikation (ctnm) skal der mhp. operabilitet foruden den rutinemæssige vurdering af hepar og binyrer gennemføres supplerende undersøgelser vejledt af de kliniske symtomer. 60 REFERENCEPROGRAM 2001

61 KIRURGISK BEHANDLING KIRURGISK BEHANDLING 61

62 KIRURGISK BEHANDLING HVILKE PATIENTER BØR TILBYDES KIRURGI MED KURATIVT SIGTE? DE KIRURGISKE INDIKATIONER OG RESULTATER STADIUM FOR STADIUM STANDARDOPERATIONER EKSTENSIV KIRURGI PALLIATIV KIRURGI KIRURGISK BEHANDLING AF SMÅCELLET LUNGECANCER VATS I DEN DEFINITIVE BEHANDLING AF PRIMÆR LUNGECANCER. 66 PEROPERATIV STADIEINDDELING ANÆSTESI POSTOPERATIV MONITORERING OG BEHANDLING Smerteterapi Respiratoriske problemer INSTITUTIONELLE KRAV REFERENCEPROGRAM 2001

63 KIRURGISK BEHANDLING IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER Patienter med ikke-småcellet lungecancer, NSCLC, bør opereres, forudsat at en radikal resektion kan gennemføres med en acceptabel risiko for komplikationer. Hensigten med operation er en komplet fjernelse af tumor. Fem års overlevelsen afhænger overvejende af tumorstadiet, mindre af den histologiske type, men ikke af køn og kun i mindre grad af alder, om end prognosen er bedre for patienter under 50 år. Den bedste overlevelse har patienter, som har fået påvist lungecancer, men som endnu ikke har kliniske manifestationer [10,64,94]. Kirurgi med kurativt sigte er indiceret hos patienter i stadium I og II og kun for udvalgte patienter i stadium IIIA. HVILKE PATIENTER BØR TILBYDES KIRURGI MED KURATIVT SIGTE? Den vigtigste forudsætning for et godt resultat efter kirurgi er en optimal præoperativ udredning. Det vil sige en udvælgelse af de patienter, som dels har mulighed for radikal kirurgi, og som samtidig kan tåle det kirurgiske indgreb. Ikke-radikal kirurgi gavner ikke patienterne og bør derfor undgås [74,103]. Derfor er kirurgerne traditionelt integreret i den invasive diagnostiske fase, og den definitive operationsindikation bør stilles af thoraxkirurgen. Patientforløbsprogram. Røntgen af thorax Cancersuspekt infiltrat STADIEINDDELING Almen medicin Lungemedicin Otologi Patologi Klinisk fysiologi Kardiologi Lungefunktion Hjertefunktion Bronkoskopi Finnålsbiopsi (FN) M-lidelse? CT-skanning Thorax Abdomen Neg. Pos. è FN T1-2 N0 T1-4 N1-3 Perifert infiltrat Centralt infiltrat Mediastinale gl. è Evt FN Bronkomediastinoskopi TIDSFORBRUG HØJST 4 UGER Ú Ú TORAKOTOMI Ú Ú KIRURGISK BEHANDLING 63

64 Alle patienter med tumor begrænset til den ene lunge uden metastaser til lymfeknuder i mediastinum skal opereres, forudsat at patientens kardiopulmonale reserve tillader operation, jvf. ovenstående forløbsprogram. De senere år har udviklingen inden for kirurgi, anæstesiologi og postoperativ behandling reduceret den peroperative mortalitet og risikoen for postoperative komplikationer betydeligt, og i dag er det muligt at foretage selv store lungeresektioner og mere ekstensive indgreb på bronkietræet, mediastinum og thoraxvæggen med gode resultater [ ]. Kirurgisk behandling tilbydes årligt ca. 700 patienter, ca. 85% af disse kan opereres radikalt med en kumulativ 5 års overlevelse på ca. 30%. DE KIRURGISKE RESULTATER STADIUM FOR STADIUM Stadium I udgør i Danmark desværre næppe mere end 10% af patienterne med NSCLC. Fem-års overlevelsen for stadium IA, det vil sige T1, N0-gruppen er 75% og 55% for stadium IB (side 58). Den eneste prædiktive faktor for denne gruppe med hensyn til overlevelse er tumors størrelse, idet en størrelse over 3 cm medfører en signifikant dårligere prognose [111]. Standardbehandlingen er lobektomi. Stadium II. Når tumor har spredt sig til lymfeknuderne i hilus er prognosen væsentlig dårligere. Sandsynligheden for okkulte fjernmetastaser i stadium II tiltager i forhold til stadium I, og 5 års overlevelsen er ca. 40% efter komplet resektion [76]. Pneumonektomi er ofte nødvendig for at sikre radikaliteten. Stadium IIIA. Ved T3 og N2-lidelse kan ekstensiv resektion med radikalt sigte foretages i udvalgte tilfælde. Ved T3-tumor med indvækst i thoraxvæggen (inklusive sulcus superior tumor, også kaldet pancoasttumor) er komplet en bloc resektion af lungelappen og den angrebne thoraxvæg indiceret forudsat at spredning til mediastinum kan udelukkes. Fem-års overlevelsen efter resektion for T3, N0-lidelse er ca. 40% i selekterede materialer [ ,112]. Ved tumorindvækst i de proksimale luftveje kan der i enkelte tilfælde udføres pneumonektomi kombineret med resektion af carina [110]. En stor del af patienterne har N2-lidelse på diagnosetidspunktet med spredning til ipsilaterale eller subcarinale lymfeknuder. Operation ved mediastinoskopiverificeret N2-lidelse kan på nuværende tidspunkt alene anbefales såfremt denne foretages som del af en protokolleret behandlingsstrategi (se side 78). Hvis N2-lidelse påvises ved torakotomi trods negativ mediastinoskopi, såkaldt minimal N2-disease bør resektion og komplet lymfeknudefjernelse om muligt foretages [73-77]. Stadium IIIB. T4-tumorer og N3-lidelse bør betragtes som uden mulighed for radikal kirurgi [33]. Stadium IV. Patienter med begrænset lidelse i lungen og en solitær metastase til hjernen bør om muligt opereres. Forudsætningen er, at en komplet resektion kan foretages både af hjernemetastasen og af lungetumor. Fem-års overlevelsen er i denne situation ca. 20% [65,113]. 64 REFERENCEPROGRAM 2001

65 Patienter med primær lungecancer og en solitær hjernemetastase bør derfor omhyggeligt udredes med henblik på om radikal operation kan gennemføres af den ofte symptomgivende cerebrale metastase, udelukkelse af metastaser i andre organer og endelig om primærtumor i lungen senere kan fjernes radikalt. Helt så gode resultater er ikke opnået i forbindelse med solitære metastaser i binyrer og lever [32]. STANDARDOPERATIONER Lobektomi og pneumonektomi er standardoperationerne og udføres i Danmark i forholdet 2:1 i henholdsvis 50 og 25% af tilfældene. Segmentære eller subsegmentære kileresektioner udgør ca. 10% og eksplorative torakotomier ca. 15%. Hvis tumor er begrænset til en enkelt lap er lobektomi den foretrukne procedure, idet en væsentlig del af lungeparenkymet kan bevares (se figurer side 54, reproduceret efter tilladelse fra Mountain CF og Libshitz HI, Houston, Texas). Det postoperative forløb er oftest ukompliceret og 30 dages mortaliteten er under 2% [114,115]. Pneumonektomi bør imidlertid hyppigt foretages af hensyn til radikaliteten, og alle patienter, der tilbydes operation, bør vurderes med henblik på pneumonektomi da resektionens omfang aldrig med sikkerhed kan forudses præoperativt. Hvis pneumonektomi ikke kan gennemføres radikalt bør operation undlades, da en inkomplet resektion øger den operative risiko uden at forlænge overlevelsen [74,76]. Pneumonektomi ledsages af en væsentlig højere morbiditet og mortalitet end lobektomi. 30 dages mortaliteten er 4-8%, uafhængig af alderen [114,115]. Ved sleeve-lobektomi forstås lobektomi samtidig med resektion af et segment af hoved/stammebronchus. Udføres i udvalgte tilfælde ved centrale overlapstumorer som alternativ til pneumonektomi med den fordel at underlappen bevares. Resultaterne er gode, svarende til lobektomi i små selekterede materialer [104]. Mindre indgreb som segmentær og subsegmentær kileresektion (wedge-resektion) anbefales ofte ved mindre tumorer hos patienter med begrænset lungefunktion. Den operative mortalitet er lav, ca. 2-3%, men nyere undersøgelser har vist en signifikant højere incidens af lokalrecidiv sammenlignet med lobektomi [116]. Proceduren bør derfor begrænses til patienter med svær nedsat lungefunktion i den hensigt at bevare mest muligt funktionsdygtigt lungevæv. EKSTENSIV KIRURGI Ekstensive resektioner ved N2 og T3-sygdom er kun indiceret i udvalgte tilfælde. T3-lidelse med tumorindvækst i thoraxvæggen inklusive sulcus superior tumor bør reseceres en bloc forudsat at der ikke er spredning til de mediastinale glandler og at resektionen af thoraxvæggen kan foretages radikalt. Fem-års overlevelsen med komplet resektion for T3, N0 sygdom er 12-40% [ ] i selekterede materialer. Over 50% af samtlige patienter med NSCLC har på diagnosetidspunktet N2-lidelse. KIRURGISK BEHANDLING 65

66 Indikationen for torakotomi ved præoperativ mediastinoskopisk verificeret N2- lidelse bør som tidligere omtalt alene udføres i protokolleret regi (se side 78). Hvis N2-lidelse imidlertid påvises ved torakotomi bør resektion inklusiv komplet glandeleksairese overvejes. Flere udenlandske centre har i stærkt selekterede materialer vist acceptable resultater med en 5 års overlevelse på 15-25% [73,108,109]. Ved carina-resektion forstås pneumonektomi og samtidig fjernelse af carina samt en begrænset del af den modsidige hovedbronchus og trachea. Operationen udføres i sjældne tilfælde ved carina-nære tumorer forudsat at lidelsen kan klassificeres som N0 eller N1. Resultaterne er acceptable i stærkt selekterede materialer [110, 117]. PALLIATIV KIRURGI Ved massiv hæmoptyse eller lungeabsces vil en palliativ resektion kunne bedre livskvaliteten. Effektiv smerteterapi og anvendelse af endoskopisk laserbehandling og stentning har reduceret behovet for palliative torakotomier. Endoskopisk laserresektion kan ved flere manifestationer af lungecancer i bronkiesystemet give hurtig palliation [117]. Ved hjælp af CO 2, neodynium YAG-laser eller argon-laser kan man bronkoskopisk resecere okkluderende tumorvæv i trachea, carina eller hovedbronkier. Behandlingen bør udføres i generel anæstesi [118]. Ved endobronkial tubulering/stentning er det muligt at nedlægge silikonestents eller netmetalstents i trachea, carina og hovedbronkier. Indikationerne er okkluderende tumorer, afklemning på grund af tumortryk udefra eller esophagotracheale eller bronkiale fistler [119]. Anvendelsen af stents er nu rutine på alle thoraxkirurgiske afdelinger, og de foreløbige resultater er gode. KIRURGISK BEHANDLING AF SMÅCELLET LUNGECANCER SCLC betragtes sædvanligvis som en medicinsk onkologisk lidelse, men har en yderst dårlig prognose. 5-10% af tilfældene kan imidlertid klassificeres som stadium I, og behandling af denne gruppe bør bestå i resektion efterfulgt af kemoterapi. Fem års overlevelsen er under disse forudsætninger over 30% [120]. VATS I DEN DEFINITIVE BEHANDLING AF LUNGECANCER I de seneste år er der udfoldet mange bestræbelser på at introducere videotorakoskopi i lungecancerkirurgien [117,121,122]. Metodens anvendelse er tiltaget betydeligt og mindre resektioner inklusive lobektomier udføres med gode resultater. Resultater fra store patientmaterialer i form af langtidsoverlevelse savnes dog stadig. Forudsætningen for at gennemføre en operation torakoskopisk bør være, at den kan gennemføres med samme sikkerhed og radikalitet som ved konventionel kirurgi. Der er endnu ikke enighed om at torakoskopisk udført lobektomi eller pneumonektomi kan honorere disse krav [ ]. Anvendelse af VATS ved primær lungecancer er indiceret hos patienter med perifere infiltrater som dårligt tåler eller ikke øn- 66 REFERENCEPROGRAM 2001

67 sker torakotomi. VATS anvendt på anden indikation i lungecancerbehandling anbefales indtil videre at foregå i forbindelse med kontrollerede undersøgelser evt. som en national strategi. PEROPERATIV STADIEINDDELING Peroperativ staging bør altid gennemføres med henblik på en definitiv p-tnmklassifikation. Tumorspredning uden for lungen bør nøje identificeres ved vævsprøve og histologisk undersøgelse. Alle regionale lymfeknuder bør opsamles systematisk. Alle stationer anført på figuren side 44 bør eksploreres, markeres og un-dersøges mikroskopisk. Som det fremgår af nedenstående figur (data fra reference [125]) er der væsentlig forskel mellem 5-års overlevelsessandsynligheden afhængig af, om denne tager udgangspunkt i det kliniske (ctnm) eller det histopatologiske (ptnm) resultat af stadieklassifikationen c-ia p-ia c-iia p-iia c-iiia p-iiia Fem-års overlevelsen i relation til det kliniske c-tnm-stadie (åben søjle) omfattende 5230 patienter med småcellet og ikke-småcellet cancer og i forhold til det postkirurgiske-histopatologiske p-tnm-stadie (mørk søjle) foretaget på 1910 patienter med ikke-småcellet lungecancer. ANÆSTESI Det postoperative forløb bestemmes af et samspil mellem følgende forhold. Patientens præoperative status, specielt de kardiopulmonale forhold, det operative indgreb, anæstesiteknikken, samt den postoperative intensive monitorering og behandling. Udgangspunktet for den perioperative anæstesiologiske behandling og monitorering er et indgående kendskab til det kirurgiske indgreb og de mulige postoperative komplikationer. Målet for anæstesien er en patient, som efter operationen er ekstuberet, vågen, rolig, smertefri i hvile og i stand til at hoste og ekspektorere. Patienten bør være hæmodynamisk stabil uden arytmitilbøjelighed samt normohydreret - KIRURGISK BEHANDLING 67

68 helst uden for stor væskeomsætning. Inden anæstesien indledes monitorering med EKG, pulsoxymetri og evt. arterietryk. Der etableres torakal epidural analgesi på niveau af Th 3-4 ned til Th 6-7. Efter dette indledes anæstesien. Der anvendes altid dobbeltløbet tube - og da den kliniske kontrol af korrekt placering ikke er tilstrækkelig, anvendes altid fiberbronkoskopi. Under operationen tilstræbes normokapni. Når pleura åbnes, etableres CPAP på den non-ventilerede lunge. Den elektive patient ekstuberes ved operationens afslutning. Blodtab over en vis størrelse erstattes med blod - og da perspiratio er begrænset, minimeres væskeindgiften. POSTOPERATIV MONITORERING OG BEHANDLING Patienten bør rutinemæssigt observeres og behandles på et intensivt afsnit bemandet med læger og sygeplejersker med erfaring i det postoperative thoraxkirurgiske forløb. Der bør derfor forefindes 24-timers beredskab af både thoraxkirurger og anæstesiologer. Den pneumonektomerede patient bør oftest observeres i mere end 1 døgn i det intensive regi, idet komplikationerne er alvorlige og ofte optræder senere sammenlignet med lobektomipatientens. Den operative mortalitet efter pneumonektomi er 4-8%. Alle patienter bør monitoreres intensivt med følgende teknologi: Ekg, invasiv arterietryk, CVP, pulsoxymetri samt hyppig blodgasmåling. Afhængig af patientens præoperative kardiopulmonale tilstand er pneumonektomi et betydeligt traume for det centrale kredsløb. Hjertesvigt, AMI og arytmi forekommer hyppigt og er ofte livstruende. Indikationer for Swan-Ganz-monitorering er lungeødem ved normalt CVP, hypotension ved normalt CVP, tegn til myokardieiskæmi eller AMI samt behov for betydelig inotropi [126]. Hypovolæmi bør undgås, men i operationsdøgnet er for stor væskeindgift nok farligere og væskeindgift bør balanceres nøje overfor behovet for adækvat systemisk perfusion. Hyppigheden af postoperativ arytmi er ca. 20% [127]. Supraventrikulær takykardi er sjældent livstruende og behandles ofte effektivt med digoxin. Alle ventrikulære arytmier er livstruende og bør behandles aggressivt evt. i samarbejde med kardiolog. Smerteterapi Når den umiddelbare restanæstesieffekt er klinget af, er smertebehandlingen den vigtigste rutinebehandling. Torakal epiduralanalgesi synes anden smertebehandling overlegen. Der anbefales en kombination af marcain og morfika som kontinuerlig infusion, evt. som patientkontrolleret analgesi (PCA). Det er vigtigt, at sygeplejerskerne har erfaring med denne metode og dens bivirkninger. Behandlingen er højeffektiv og kan gennemføres i op til 5-7 dage postoperativt [128]. 68 REFERENCEPROGRAM 2001

69 Respiratoriske problemer Patientens vågenhedsgrad, vejrtrækning og evne til at ilte bør løbende observeres. Patienten bør have ilttilskud som rutine de første døgn. Ud over kirurgiens reduktion af lungens volumen medfører torakotomi de første døgn en yderligere belastning af respirationen, specielt er thoraxvæggens og diaphragmas bevægelighed kompromitteret, ligesom lungens compliance er ændret. Samtidig har de fleste patienter kronisk, obstruktiv lungelidelse med risiko for sekretobstruktion. Lungefysioterapi er derfor obligatorisk, bør udøves hele døgnet og påbegyndes så snart patienten er vågen og smertedækket. Sekretobstruktion, atelektase og hypoxsi bør behandles tidligt og aggressivt med intensiv lungefysioterapi, nasotrakealsugning eller bronkoskopi. Tidlig reintubation er indiceret ved svigt af konservativ behandling. Ved mistanke om atelektase, pneumothorax, hæmothorax samt dislokation af mediastinum bør der på vide indikationer foretages røntgenundersøgelse hos den ustabile patient. Generelt bør den nyopererede, stabile patient allerede om aftenen efter operationen mobiliseres. Drikke og let føde kan indtages allerede i operationsdøgnet. Den velinformerede, smertefrie patient har sjældent behov for sedativa. INSTITUTIONELLE KRAV Lungecancerkirurgi bør kun udføres på de thoraxkirurgiske specialafdelinger [1,2] i et tæt samarbejde med flere medicinske funktioner, alle i døgnberedskab: Thoraxanæstesiologisk lægelige ekspertise. Intensiv/postoperativ afdeling med speciel erfaring i thoraxkirurgiske forhold. Medicinske specialer: Kardiologi, lungemedicin, neurologi, hæmatologi, nefrologi og infektionsmedicin. Hertil kommer adgang til diagnostisk radiologi, patologi, klinisk kemisk afdeling samt lungefysioterapi i døgnberedskab. KIRURGISK BEHANDLING 69

70 70 REFERENCEPROGRAM 2001

71 ONKOLOGISK BEHANDLING ONKOLOGISK BEHANDLING 71

72 ONKOLOGISK BEHANDLING SMÅCELLET LUNGECANCER Sygdomskarakteristika Stadieinddeling Kemoterapi Strålebehandling Prognostiske faktorer og behandlingsstrategi Nye cytostatika...76 Behandlingsstrategier ved SCLC Begrænset sygdom Udvidet sygdom Konklusion IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER Kemoterapi Adjuverende (postoperativ) kemoterapi ved NSCLC Neoadjuverende (præoperativ) kemoterapi ved NSCLC Kemoterapi til avanceret sygdom Konklusion STRÅLEBEHANDLING VED IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER Stadium I & IIA Behandling af lokalt recidiv og ikke radikalt opererede Stadium IIIA Stadium IIIB - Lokal avanceret sygdom Palliativ strålebehandling SPECIALAFSNIT OM UDVIKLING AF NYE ANTICANCERMIDLER Moderne tiltag til opdagelse af nye cytostatiske midler Udvikling af in vitro modeller af SCLC og NSCLC Resistensmekanismer Beskyttelse af normale celler Udnyttelse af ekstracellulære faktorer Fremtid SYGDOMSRELATEREDE KOMPLIKATIONER Vena cava superior syndrom Småcellet lungecancer Ikke-småcellet lungecancer Hjernemetastaser Småcellet lungecancer Ikke-småcellet lungecancer Meningeal carcinomatose Medullært tværsnitssyndrom REFERENCEPROGRAM 2001

73 Knogle- og knoglemarvsmetastaser Småcellet lungecancer Ikke-småcellet lungecancer Hypercalcæmi BEHANDLINGSRELATEREDE KOMPLIKATIONER Kemoterapi Hæmatologiske komplikationer Gastrointestinal toksicitet Neurologiske symptomer Alopeci Allergi Strålebehandling APPENDIX ONKOLOGISK BEHANDLING 73

74 ONKOLOGISK BEHANDLING AF LUNGECANCER SMÅCELLET LUNGECANCER Sygdomskarakteristika Småcellet lungecancer (SCLC) udgør 25% af de tilfælde af lungecancer, på hvilke der stilles en cyto- eller histologisk diagnose. Sygdommen er karakteriseret ved tidlig metastasering og hurtig vækst. Færre end 5% af patienterne er potentielt operable, og uden adjuverende kemoterapi vil flertallet af selv komplet resecerede patienter få recidiv. Tidlig spredning viser sig ved at 55-65% af patienter med SCLC har udvidet sygdom på diagnosetidspunktet. Mindre end 35-45% har således begrænset sygdom, der omfatter én lunge (men ikke pleura) og regionale lymfeknuder. Når sygdommen er begrænset, kan primær tumor rummes indenfor grænserne af et torakalt strålefelt. Stadieinddeling omfatter: Rtg. af thorax, bronkoskopi, CT-skanning af thorax, CTeller ultralyd skanning af abdomen (lever og binyrer) og cristabiopsi (inkl. marvaspirat). I udlandet udføres ofte skeletskintigrafi, men ingen knoglemarvsundersøgelse. CT-skanning af hjernen reserveres til patienter med symptomer på cerebrale metastaser. Kemoterapi Denne omfatter kombinationskemoterapi bestående af 2-3 stoffer. For patienter med begrænset sygdomsstadie har behandlingsstrategien helbredende sigte, mens målet ved udvidet sygdom primært er symptomlindring og livsforlængelse. Til patienter med begrænset sygdom suppleres kemoterapien med strålebehandling rettet mod primær tumor og de regionale lymfeknuder. På denne kombinationsbehandling opnås komplet remission af tumor hos 50-60% af patienterne, og kun hos ca. 10% er der primær resistens (dvs. en responsrate på 90%). Blandt patienter med udvidet sygdom er mange (15-20%) så sygdomspåvirkede, at de dør indenfor den første måned og responsraten tilsvarende lavere: 75-80%, hvoraf dog 30% er komplette remissioner. Behandlingseffekten indtræder prompte (dage) og selv svært sygdomsstig-matiserede patienter kan efterfølgende gennemføre behandlingen i ambulant regi. Median overlevelsen er omkring 8 måneder for patienter med udvidet sygdom og 14 måneder for patienter med begrænset sygdom. Fem års sygdomsfri overlevelse opnås hos 10-15% af patienter med begrænset sygdom mod kun 1,5% af patienter med udvidet sygdom. Udover sygdomsstadiet er en normal serum LDH værdi og en god performance status vigtige forudsætninger (dvs. kliniske prædiktorer) for langtidsoverlevelse [129]. Performance status (PS) er et grundlæggende og vigtigt begreb i onkologien. Patienter med god PS har kun få eller ingen symptomer. 74 REFERENCEPROGRAM 2001

75 Omfattende klinisk forskning de sidste 25 år, med mange randomiserede behandlingsundersøgelser, har skabt betydelig om end ikke fuld klarhed over forskellige kemoterapiregimers effektivitet, betydning af stråleterapi, behandlingsvarighed og dosis intensitet etc. [130]. Mange stoffer er aktive overfor småcellet lungecarcinom, utallige kombinationer er mulige, mange har været forsøgt, men ingen er aktuelt definitivt bedre end kombinationen af etoposid plus cisplatin eller carboplatin, der derfor i dag kan karakteriseres som standardbehandling. Strålebehandling til SCLC For patienter med begrænset sygdom er der indikation for torakal bestråling (TI) mod det tumorområde, der identificeres før kemoterapi påbegyndes. En meta-analyse fra 1992 konkluderede, at 3 års overlevelsen øges fra 8.9% til 14.3% [131], men man fandt samtidig, at kombinationsbehandlingen var mere toksisk med en oddsratio for behandlings relateret død på 2.5, et forhold der eliminerede behandlingsfordelen for patienter ældre end 65 år. Dosis er Gy, og selv om de fleste undersøgelser tyder på, at de bedste resultater opnås ved at initiere strålebehandling tidligt i behandlingsforløbet og uden at holde pause med kemoterapien, er dette ikke ganske afklaret [132]. To randomiserede undersøgelser favoriserer hyperfraktioneret strålebehandling (behandling givet 2 gange dagligt) givet tidligt i forløbet [133,134] med forventede 5 års overlevelser over 25%. Profylaktisk kraniel bestråling (PCI) reducerer risikoen for hjernemetastaser efter afsluttet kemoterapi fra omkring 50% til 25-30% ifølge en nyligt publiceret metaanalyse [135]. Mange patienter dør af systemisk recidiverende sygdom, men PCI reducerer også den generelle dødsrisiko [136]. Dosis er Gy på 10 fraktioner. Prognostiske faktorer og behandlingsstrategi De tre mest betydningsfulde faktorer ved småcellet lungecancer er: sygdomsstadie, performance status og serum LDH [137]. Det er muligt at definere en meget robust prognostisk score baseret på disse tre karakteristika: Faktor Værdi Score Sygdomsstadie Udvidet 1 Performance status 2, 3 eller 4 1 Serum LDH Forhøjet 1 Patienter med begrænset sygdom får herved score 0-2, mens patienter med udvidet sygdom får score 1-3. Behandlingsstrategi, risiko for tidlig død (< 4 uger), samt forventet 2 års overlevelse fremgår af nedenstående tabel (som er baseret på patienter < 70 år behandlet i forsøgsprotokoller): ONKOLOGISK BEHANDLING 75

76 SCLC - BEGRÆNSET SYGDOM Sygdoms Progn. % af Tidlig 2 års Strategi stadie score patienter død overlevelse Begrænset 0 24% 2% 25% Helbredelse Begrænset 1 19% 4% 15% Udvidet 1 10% 4% 10% Palliation Begrænset 2 4% 10% 3% og Udvidet 2 21% 10% 3% Livsforlængelse Udvidet 3 22% 25% 2% Nye cytostatika De seneste år har der fundet en omfattende klinisk afprøvning sted af tre nye cytostatika (grupper): Taxaner (paclitaxel og docetaxel), topo-1 isomerase hæmmere (topotecan og irinotecan) samt gemcitabin, som er en antimetabolit. De tre stoffer har hver især ydet et positivt bidrag til behandlingsresultaterne ved en række kræftsygdomme, men ved småcellet lungecancer er det endnu for tidligt at udtale sig om deres fremtidige anvendelse i behandlingsstrategien. Da topo-2 isomerase hæmmeren etoposid er et af de mest aktive stoffer ved SCLC, knytter der sig betydelige forhåbninger til topo-1 hæmmere - givet alternerende med etoposid. Behandlingsforsøg med regimer, der indeholder de nye stoffer, retter sig primært mod de patientkategorier, hvor det endelige mål er helbredelse (jvf. ovenstående tabel). Behandlingsstrategier ved SCLC Begrænset sygdom Behandlingsmålet er i denne sygdomssituation helbredelse. Behandlingen omfatter kombineret kemoterapi og lokal strålebehandling. Den systemiske behandling omfatter: Etoposid 120 mg/m 2 i.v. dgl. i 3 dage + Vincristin 1,4 mg/m 2 + Carboplatin AUC=5. (AUC = area under the curve) beregnet ud fra EDTA-clearance, i dette tilfælde som: 5 x (clearance i ml/min + 25)). Tidligt i behandlingsforløbet (fx efter 3 uger) suppleres der med stråleterapi mod primær tumor og regionale lymfeknuder fx 2 Gy x 23. Patienter, som er i komplet remission efter afsluttet kemoterapi, tilbydes bestråling mod cerebrum (25-30 Gy), idet denne reducerer såvel risikoen for efterfølgende fremvækst af hjernemetastaser (fra 50% til 25%) som for død (med 16% - hazard ratio 0,84) [135]. Den Danske Onkologiske Lungecancer Gruppe (DOLG) blev etableret i 1998 med det sigte at sikre en ensartet kvalitet i den onkologiske behandling gennem udarbejdelse af nationale behandlingsprotokoller med international standard. Behandlingsprotokollen for begrænset sygdom blev aktiveret medio 2000, og forventes afsluttet ultimo Det forventes, at 5-års overlevelsen med denne behandling øges fra ca. 10% til ca. 25%. Protokoller fra DOLG-gruppen kan hentes fra den Danske Lunge Cancer Gruppes hjemmeside: 76 REFERENCEPROGRAM 2001

77 Udvidet sygdom Patienter med udvidet sygdom i bedste prognose gruppe (se omstående) kan behandles med de tre stoffer i samme dosering, mens man til patienter svækket af alder og sygdom kan reducere doseringen til: Etoposid 100 mg/m 2 i.v. dag 1-3 hhv. 120 mg/m 2 p.o. + Vincristin 1,4 mg/m 2 + Carboplatin AUC=4. I begge tilfælde gives 6 behandlingsserier. En ny behandlingsprotokol udarbejdet af DOLG aktiveres primo 2001, Konklusion Ved behandling af småcellet lungecancer er det vigtigt indledningsvis at gøre sig terapimålet klart. Langt de fleste af patienterne vil dog kunne pallieres og opnå levetidsforlængelse ved en relativ skånsom kemoterapi. En mindre andel kan helbredes - primært patienter med begrænset sygdom, hvor kombinationskemoterapi suppleres med strålebehandling mod primær tumor og mediastinum samt såkaldt profylaktisk bestråling mod cerebrum, såfremt sygdommen er komplet remitteret efter seks serier kemoterapi. Selv i den bedste prognosegruppe er 5 års overlevelsen fortsat skuffende lav (<25%), så det er stadig vigtigt, at alle patienter opfordres til at indgå i videnskabelige behandlingsforsøg. IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER Kemoterapi Baseret på den internationale litteratur er der nu indikation for, at behandlingsstrategien for ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) ændres radikalt. Hidtil har behandlingen alene omfattet kirurgi for de ca. 20% af patienterne, som på diagnosetidspunktet vurderes som operable. Dette gælder for patienter med sygdom i stadium I, II og nogle med IIIA sygdom, mens der intet standard behandlingstilbud har været til den resterende størstepart af patienterne med stadium IIIB og IV sygdom samt en del i stadium IIIA. Kemoterapi til patienter med NSCLC kan gives adjuverende dvs. efter operation for at reducere recidivrisikoen, idet ca. 60% af patienterne får recidiv og dør inden for 5 år efter primær operation. Hidtil har resultaterne af adjuverende kemoterapi dog været skuffende, og denne behandling er derfor aktuelt ikke standard. Recidivrisikoen er afhængig af stadiet. Neoadjuverende (præoperativ) kemoterapi kan anvendes eksperimentelt til at mindske sygdomsbyrden (down-staging) for patienter med lokal, avanceret sygdom (stadium IIIA) efterfulgt af operation eller strålebehandling. Kemoterapi anvendes også til patienter, hvor operation ikke kan komme på tale, dvs. en del patienter med stadium IIIA samt patienter med stadium IIIB og IV. Adjuverende (postoperativ) kemoterapi ved NSCLC ONKOLOGISK BEHANDLING 77

78 Der foreligger en lang række undersøgelser publiceret fra 1970 til 1993, som randomiserer komplet resecerede patienter i stadium I, II og IIIA til +/- adjuverende kemoterapi oftest indeholdende et platin-stof. I ingen af undersøgelserne var den samlede overlevelse statistisk signifikant forlænget, selvom den mediane overlevelse numerisk var højere for patienterne, som modtog platinholdig kemoterapi. Yderligere undersøgelser med adjuverende kemoterapi ved NSCLC er ønskelig for at afklare, om der er en overlevelsesgevinst med henblik på den samlede overlevelse. Neoadjuverende (præoperativ) kemoterapi ved NSCLC Igennem de seneste 10 år er neoadjuverende behandling intensivt evalueret ved lokal avanceret NSCLC, og der foreligger talrige fase-2 undersøgelser med såvel kemoterapi alene som kemoterapi kombineret med strålebehandling. Disse undersøgelser viser klart, at induktionsbehandling efterfulgt af operation i mange tilfælde er mulig, men at store konklusive kontrollerede (randomiserede) undersøgelser er nødvendige for definitivt at kunne dokumentere en mulig gavnlig effekt. Der foreligger aktuelt to mindre randomiserede undersøgelser. Rosell et al. [138] anvendte et præoperativt regime med mitomycin C, ifosfamid og cisplatin, mens Roth et al. [139] anvendte en kombination af cyclofosfamid, etoposid og cisplatin. I begge undersøgelser fandtes en signifikant forlænget overlevelse blandt patientgruppen, som modtog neoadjuverende kemoterapi inden operation (p<0.001 og p<0.008). Imidlertid er undersøgelserne små, idet de hver inkluderede i alt 60 patienter. Selvom de foreløbige resultater således er opmuntrende, er neoadjuverende behandling fortsat at betragte som eksperimentel og resultaterne af store internationale undersøgelser savnes stadigt. Der pågår to randomiserede undersøgelser i Skandinavien ved NSCLC stadium IIIA. Ved N2-sygdom randomiseres patienterne til 3 serier neoadjuverende Taxol + Carboplatin +/- operation, i alle tilfælde efterfulgt af stråleterapi. Ved T3-sygdom randomiseres til +/- 3 serier neoadjuverende Taxol + Carboplatin, efterfulgt af operation. Undersøgelserne er aktive i Danmark, Norge, Sverige, Finland og Island og skal medvirke til at afklare den optimale behandling ved stadium III A (se Appendix 1). Det overvejes aktuelt at inkludere patienter med stadium I og II sygdom i samme protokol som patienter med T3 sygdom, dvs. at de randomiseres til +/- præoperativ kemoterapi (se Appendix 1). Kemoterapi til avanceret sygdom Effekt af kemoterapi på overlevelsen sammenlignet med såkaldt best supportive care (BSC) - hos patienter med avanceret NSCLC blev forsøgt afklaret i en række ret små randomiserede kliniske forsøg i 1980-erne. Disse viste alle en tendens til længere overlevelse hos patienter, som fik kemoterapi sammenlignet med de patienter, som ikke modtog kemoterapi. Denne tendens var statistisk signifikant i 4 ud af 9 undersøgelser - og positiv effekt af kemoterapi var endvidere statistisk signifikant i en sammenfattende metaanalyse [140]. Analysen påviste en statistisk signifikant reduktion i mortaliteten ved 3 mdr. og 6 mdr. Mortaliteten var også numerisk 78 REFERENCEPROGRAM 2001

79 lavere ved 9, 12 og 18 måneder, men ikke signifikant. Effekten af kemoterapi er fortsat beskeden: af størrelsesorden 3 måneders forlængelse af den mediane overlevelse samt en forøgelse af fraktionen af 1-års overlevelse fra ca. 10% til omkring 30%. Kemoterapi kan som bekendt være forbundet med væsentlige bivirkninger, så behandlingen bør forbeholdes ambulante patienter i god almentilstand. Det er endvidere generelt accepteret, at kombinationskemoterapi er mere aktiv end enkeltstof kemoterapi ved NSCLC. For 5-6 år siden bestod de mest aktive kombinationer af cisplatin i kombination med enten et vincaalkaloid eller etoposid med eller uden mitomycin C. Cisplatin afløses i disse år af carboplatin, som ikke har cisplatins nefro- og neurotoksicitet. Mange steder, bl.a. i Norge og Sverige, har kombinationen af carboplatin og vinorelbin karakter af standardbehandling. Efter omfattende kliniske forsøg er etoposid og mitomycin C nu erstattet af nye cytostatika: gemcitabin og taksanerne Taxotère eller Taxol. Man opnår herved højere responsrater, palliation af flere patienter samt en større fraktion 1-års overlevere. Kun enkelte patienter bliver dog fortsat langtidsoverlevere. Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe udarbejder løbende nye behandlingsprotokoller (se DLCGs hjemmeside). Konklusion Det må på ovenstående baggrund konkluderes, at kemoterapi bør indgå i behandlingen af patienter i god almentilstand med inoperabel NSCLC. Samtidig må det dog iagttages, at behandling af NSCLC med stråle- og kemoterapi fortsat er i en udviklingsfase, når det drejer sig om adjuverende og neo-adjuverende terapi, samt i behandling af patienter med avanceret sygdom. De foreliggende behandlingsresultater viser imidlertid, at kemoterapi sammen med kirurgi og strålebehandling - spiller en vigtig rolle i behandling af NSCLC. Det er derfor vigtigt, at man deltager i det omfattende internationale udviklingsarbejde, som foregår omkring denne sygdomsenhed. STRÅLEBEHANDLING VED IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER For at sikre optimal behandling er det nødvendigt at bruge CT-baseret dosis-planlægning af strålebehandlingen af NSCLC. Det er imidlertid ikke afklaret hvor omfattende strålefelterne skal være, specielt i hvilken udstrækning ikke involverede lymfeknudestationer skal inddrages. Der har dog gennem de sidste 20 år været en stigende tendens til at formindske feltstørrelsen og i stedet øge stråledosis til det dokumenterede tumorvolumen. Stadium I-IIA Patienter som ikke kan tåle operation eller som afstår fra denne kan, såfremt lungefunktionen er tilstrækkelig, tilbydes kurativt tilsigtet strålebehandling: Gy / fraktioner afhængig af lokalisation. Der er ikke indikation for elektiv strålebehandling af lymfeknuder. Den forventede 5 års overlevelse er i denne situation på ca. 15% [141]. Behandling af lokalt recidiv og ikke radikalt opererede ONKOLOGISK BEHANDLING 79

80 Disse patienter bør tilbydes kurativt intenderet behandling (60Gy/30F). Stadium IIIA Der mangler generelt data for, hvilken behandlingsstrategi der er at foretrække, og det må anbefales, at patienterne tilbydes indgang i randomiserede studier. Patienter med T3 tumorer dvs. i stadium IIB (T3, N0) og IIIA (T3, N1), som teknisk er operable, behandles internationalt hyppigt med en kombination af neoadjuvant kemoterapi og operation med henvisning til de positive resultater fra de to tidligere omtalte (se side 78) randomiserede undersøgelser, der fandt, at denne kombination var operation alene overlegen [138, 139]. Den skandinaviske neoadjuverende protokol for patienter med T3-sygdom er anført i Appendix 1. Patientgruppen udgør kun 5% af patienter med NSCLC, hvilket medfører at patienttilgangen er beskeden. Patienter med stadium IIIA sygdom med spredning til samsidige mediastinale/subcarinale lymfeknuder (N2) er ikke primært operable. Behandlingsstrategien omfatter her neoadjuvant kemoterapi fulgt af operation og stråleterapi. Om resektion kan undværes undersøges bl.a. i den skandinaviske protokol. Den skandinaviske neoadjuverende protokol for patienter med N2-sygdom er anført i Appendix 1. Patientgruppen udgør ca. 10% af patienter med NSCLC. Stadium IIIB - lokal avanceret sygdom Inoperable patienter (stadium IIIB) i god performance status kan behandles med stråleterapi alene i doser på Gy / fraktioner. Der er ikke konsensus om strålefelternes størrelse. Der opnås hermed en 3 års overlevelse på 10% og en 5 års overlevelse på 5%. Der foreligger imidlertid ikke randomiserede undersøgelser, som afklarer om strålebehandling, kemoterapi eller kombinationer heraf er den bedste strategi. Meta-analyser har imidlertid godtgjort, at kemoterapi og strålebehandling giver længere overlevelse end strålebehandling alene. Gevinsten har hidtil været anset for relativ beskeden [140,142], men nyere undersøgelser har vist, at induktionskemoterapi fordobler 4 års-overlevelsen til 11% [143]. En randomiseret undersøgelse (hvor 2/3 patienterne havde stadium IIIB sygdom) har påvist, at samtidigt administreret kemoterapi og strålebehandling er det alternerende regime overlegen med 16% 5 års overlevelse mod 9%. 80 REFERENCEPROGRAM 2001

81 Palliativ strålebehandling Der kan gives palliativ strålebehandling for bl.a. smertegivende processer, strikturerende processer, vena cava superior syndrom og hæmoptyse. For de fleste patienters vedkommende, hvor der er relativ begrænset forventet levetid af størrelsesordenen 3-6 måneder, giver en enkelt fraktion på 10 Gy eller 17 Gy på 2 fraktioner en lige så effektiv palliation som regimer der omfatter flere fraktioner [145, 146]. For patienter med en forventet restlevetid på mere end 6 måneder giver en samlet større stråledosis over flere fraktioner længere overlevelse [147]. Sådanne patienter kan fx behandles med 30 Gy på 10 fraktioner. Smertegivende knoglemetastaser bliver hos 50-80% af patienterne tilfredsstillende pallieret ved anvendelse af en enkelt fraktion på 8 Gy [148]. Hjernemetastaser: Patienter med en solitær hjernemetastase på mindre end 3 cm, hvor patienten ikke har sygdom udenfor hjernen, og i øvrigt er i god performance status, anbefales operativ fjernelse af metastasen [149] eller stereotaktisk strålebehandling mod metastasen evt. efterfulgt at strålebehandling mod hele hjernen. Patienter med symptomgivende hjernemetastaser behandles med glukokortikoider (fx prednisolon mg dgl.) og strålebehandling, almindeligvis i doseringen 20 Gy på 4-5 fraktioner mod hele hjernen. SPECIALAFSNIT OM UDVIKLING AF NYE ANTICANCERMIDLER Trods den høje initielle kemosensitivitet af SCLC overfor en række cytostatika er succesraten ved SCLC behandling ikke øget de sidste to årtier. I en nylig analyse af 1111 patienter med udvidet stadie SCLC behandlet i øst-danmark fra blev 526 patienter behandlet i den tidlige periode ( ) og 585 i den sene periode ( ). Der var ingen forskel i fordelingen af prognostiske faktorer og fraktionen af patienter med udvidet sygdom var ens i de to perioder. Man fandt ingen forskel i responsraten eller i den mediane overlevelse (P = 0.49), som var 7 måneder i begge grupper [150]. Tilsvarende data fra andre forskningsgrupper har ledt til det pessimistiske synspunkt, at overlevelse ved udvidet sygdom er stagneret ved 7-8 måneder uanset behandlingsstrategien. Andre fastholder at der er fremskridt, og at nyere resultater med aggressive behandlinger viser længere overlevelse [151]. Uanset dette synspunkt er det dog stadig således, at næsten alle patienter får recidiv og langtidsoverlevelse er sjælden [152]. Hovedårsagen til den manglende fremgang i behandlingen er udvikling af resistens i tumorer som initialt er kemofølsomme. Forsøg på at omgå resistensudviklingen har omfattet: Høj-dosis kemoterapi med og uden autolog knoglemarvstransplantation, alternerende kemoterapi i hht. Goldie-Coldman hypotesen, vedligeholdelsesbehandling osv. Alt sammen med skuffende kliniske resultater [153]. Baggrunden for dette faktum er formentlig multifaktoriel, men det er naturligt at fokusere på udvikling af resistens og på udviklingsprogrammer for nye stoffer mod lungecancer. Moderne tiltag til opdagelse af nye cytostatiske midler Siden 1980erne er der etableret mere end 1000 tumorcellelinier fra patienter med SCLC og NSCLS [154]. Disse cellelinier har ledt til mange studier af resistensmekanismer og til screening efter nye aktive midler. Spørgsmålet om celleliniers repræsentativitet og stabilitet blev fornylig undersøgt i et større arbejde. Tolv etablerede NSCLC cellelinier blev sammenlignet med deres korresponderende ONKOLOGISK BEHANDLING 81

82 primær-tumorer. Med undtagelse af P53 mutationer, som var hyppigere i cellelinierne, var der generelt en meget klar overensstemmelse mellem lungetumor cellelinierne og deres korresponderende tumorer [155], det gælder morfologi (100%), aneuploidi (100 %), HER2/neu expression (100%), P53 protein (100%), tab af heterozygoti på kromosom 13 (97%), microsattelit variation (75%), p53 (67%) og K-ras (100 %) gen-mutationer. Tilsvarende var der 100 % konkordans i alle 115 sammenlignede alleltab. Sådanne data støtter ideen om, at tumorcellelinier udgør en anvendelig model for biomedicinske studier af lungekræft. Udvikling af in vitro modeller af SCLC og NSCLC Mange forskningsgrupper har studeret kemofølsomhed i paneler af vildtype NSCLC og SCLC cellelinier in vitro. Generelt er der fundet et differentieret følsomhedsmønster overfor etablerede anticancermidler forstået på den måde, at forskellige stoffer med forskellige virkningsmekanismer giver forskellige mønstre [ ]. Flere grupper påviste tidligt, at cellelinier kunne anvendes til at bestemme et stofs virkningsmekanisme. Det vil sige, at et stofs virkemekanisme er tæt forbundet med dets mønster af sensitivitet og krydsresistens - og dermed kan systemet identificere stoffer med nye mønstre [161, 156, 162, 163, 158, 159]. Noget overraskende er der derimod kun ringe evidens for, at cellelinier fra et specifikt organ med fordel kan anvendes til at selektere stoffer mod netop denne tumortype [164]. I den nuværende NCI (USA) in vitro sygdomsorienteret screening anvendes 60 humane cellelinier fra adskillige forskellige solide tumorer [160, 164, 165]. I NCI s database er der nu sensitivitetsmønstre på mere end forskellige stoffer. Databasen er tilgængelig for alle, og man kan her søge på strukturer og sammenligne mønstre. Hvis man er villig til at udlevere den tredimensionelle struktur af ens stof, kan man uden vederlag få stoffet testet på cellelinierne. Resistensmekanismer Op til 70% af SCLC patienter responderer på enkeltstofbehandling med etoposid, og etoposid er formentlig det mest aktive enkeltstof ved denne sygdom. Etoposid omdanner det essentielle kerne enzym topoisomerase II til et celledræbende protein. Det er vist, at jo mere topoisomerase II cellen har jo mere følsom er den, og omvendt kan cellen opnå resistens, hvis cellerne reducerer niveauet af målenzymet. Det har længe været en gåde, hvorfor NSCLC i modsætning til SCLC er primært resistent overfor etoposid, men det har nu vist sig, at der er meget mindre topoisomerase II i tumorer fra patienter med NSCLC end i SCLC [166, 167]. NSCLC celler er dermed ikke kandidater til behandling med topoisomerase II aktive midler. Der er to andre kendte resistensmekanismer overfor etoposid, begge giver krydsresistens til en række andre midler såkaldt multidrug-resistens (MDR). P-glycoprotein og MRP (multidrug resistance related protein) er begge ATP drevne pumper, som effektivt reducerer den intracellulære etoposid koncentration. Disse pumper har bred substrat-specificitet og transporterer begge en række kemisk meget forskelligartede stoffer, fx mange topoisomerase II aktive stoffer ikke kun etoposid, men også doxorubicin, daunorubicin og 4-epirubicin, tubulinaktive stoffer som vincristin, paclitaxel og docetaxel samt topoisomerase I-aktive midler som topotecan og det alkylerende melphalan. Selvom der således ved MDR er krydsresistens til en række vigtige midler, er det dog vigtigt at gøre sig klart, at der ikke er krydsresistens til alle midler. Overfor en række midler er der slet ingen resistens, og endelig er der stoffer, som er mere effektive på MDR-celler end på vildtype celler. Sådanne 82 REFERENCEPROGRAM 2001

83 differentielle sensitivitetsmønstre støtter den grundlæggende antagelse om, at krydsresistens ikke er panresistens. Der er således ikke fundet cellelinier, der er resistente overfor alle stoffer. Det er netop grundlaget for et optimistisk syn på muligheden for at identificere nye aktive midler. Beskyttelse af normale celler I de senere år har studier af cellelinier givet en meget bredere forståelse for regulering af cellecylus samt mekanismer bag programmeret celledød, apoptose. Det forventes, at denne information kan lede til bedre anvendelse af vore konventionelle anticancermidler. En sådan mulighed eksisterer i designet af cellecyklusblokerende stoffer, som er i stand til at stoppe normale celler ved cellecyklus checkpoints, hvorimod check-point-syge kræftceller (fx pga. mutationer i RB eller P53) ikke respekterer et sådant stopsignal. Et sådant system kan øge det terapeutiske index af S-fase specifikke stoffer som camptothecin og gemcitabin og af M-fase specifikke stoffer som taxanerne. Udnyttelse af ekstracellulære faktorer Foruden studier af programmeret celledød og cellecyklusregulation er der andre betydningsfulde forskningsområder i eksperimentel onkologi, såsom dannelse af blodkar i tumor, mikromiljøet i tumor og studier af den metastatiske proces. Nye stoffer indenfor disse område vil ikke kunne identificeres med cytotoxicitets-modeller, men vil kræve mere komplekse screeningssystemer. Også den kliniske bedømmelse af sådanne stoffer, der ikke har direkte effekt på tumorceller, vil kræve nye responskriterier. Nogle vil kun kunne evalueres i fase III studier gennem deres indflydelse på overlevelsen [168]. Fremtid Som set tidligere med monoklonale antistoffer og genterapi kan nye forskningsområder hurtigt blive meget populære, selvom resultaterne indtil videre er meget begrænsede. Således har næsten alle farmaceutiske virksomheder et program for udvikling af angiogenesehæmmere. Selv kendte stoffer som paclitaxel og camptothecin fik et mere modern look, da det blev opdaget, at de også var hæmmere af angiogenese [169, 170]. 25 års erfaring med medicinsk behandling af lungecancer fortæller os, at tumorceller er svære at slå ihjel, eftersom de adapterer til stress og udviser en heterogen fænotype. NSCLC og SCLC bør naturligvis angribes fra nye vinkler, men man må gøre sig klart, at nye behandlinger i bedste fald komplementerer anvendelsen af etoposid, cisplatin og taxaner. Det faktum, at den medicinske behandling af lungecancer ikke har haft megen fremgang de sidste 20 år, bør ikke lede til desperation og videnskabelig håbløshed. Vi står ikke overfor et valg mellem gamle muligheder og nye ideer. Ny viden og nye ideer har igen tændt håbet om bedre behandling. Etablerede stoffer som etoposid og platin-derivaterne kan i dag anvendes bedre, ganske enkelt fordi vi nu ved, hvordan de virker, og hvordan deres effekt kan reguleres. Der skal stadig søges efter nye cellegifte, og der er fortsat et stort potentiale for denne behandlingsmodalitet. SYGDOMSRELATEREDE SYMPTOMER Vena cava superior Lungecancer giver i mange tilfælde anledning til vena cava superior syndrom (SVCsyndrom), både som initial præsentation og under behandlingsforløbet. ONKOLOGISK BEHANDLING 83

84 SVC-syndrom vil typisk manifestere sig med øget venetegning på thorax forflade, ødem af hals og ansigt samt evt. ødem af proximale dele af begge OE. Observation af disse patienter er vigtig specielt vedrørende halsomfang, respirationssymptomer etc. Behandlingen af SVC-syndrom er afhængig af tumors histologi og hvornår i sygdomsforløbet tilstanden indtræder. SVC ved småcellet lungecancer Ved SVC-syndrom på diagnosetidspunktet udgør kemoterapi den primære behandling. Behandlingseffekt ses hos langt de fleste patienter allerede indenfor få dage. Hos patienter, hvor behandlingen ikke har effekt indenfor 1-2 uger eller hvor syndromet opstår under behandling, vil strålebehandling være indiceret. Det bestrålede område omfatter tumor + 2 cm margin, og behandlingen kan gives som en enkelt fraktioneret behandling (10Gy/1F) eller over flere fraktioner (20Gy/4F). En del patienter behandles med høj-dosis steroid (tbl. prednisolon mg dgl.), men der foreligger ikke kontrollerede undersøgelser, som kan dokumentere effekten. SVC ved ikke-småcellet lungecancer Strålebehandling er i disse tilfælde den primære behandling, og administreres oftest som anført ovenfor. I hvert enkelt tilfælde vurderes patientens SVC-syndrom i forhold til sygdomstilstand og AT i øvrigt. Hos nogle patienter i dårlig AT vil henvisning til strålebehandling ikke være aktuel, og i stedet bør man koncentrere sig om medikamentel palliativ behandling, inklusiv anvendelse af morfin og ilt. Selv om der som anført ikke foreligger videnskabelig dokumentation for anvendelse af steroid, suppleres der ofte hermed i håb om lindring ved at reducere ødemet i bronkierne. Hjernemetastaser Hjernemetastaser forekommer ofte hos patienter med lungecancer. På diagnosetidspunktet har ca. 10% af patienterne hjernemetastaser stigende til ca. 50% hos patienter, som lever mere end 2 år. Hjernemetastaser kan klinisk manifestere sig fra yderst diskrete neurologiske symptomer til dramatisk indsættende symptomatologi, fx pludselig indsættende hemiparese, hvilket kan være udtryk for en blødning i en metastase. Diagnostik af hjernemetastaser baseres på en klinisk neurologisk undersøgelse og efterfølgende CT- eller MR-skanning. Behandlingen af hjernemetastaser afhænger af forskellige faktorer: Tumors histologiske type, hvornår i forløbet diagnosticeres metastasering, sygdomsstatus udenfor CNS, patientens AT og prognose. Ved symptomatiske hjernemetastaser bør der straks påbegyndes steroidbehandling svarende til en prednisolon dosis på mg dgl., hvilket i de fleste tilfælde inden for timer til få dage giver lindring af symptomerne. Denne behandling forsættes uændret i 2 uger efter afsluttet strålebehandling. Hvis der opnås betydende symptomatisk effekt, kan steroiddosis halveres, og dernæst aftrappes langsomt, fx med 5 mg hver anden dag til dosis 0. Såfremt de neurologiske symptomer herunder 84 REFERENCEPROGRAM 2001

85 recidiverer eller forværres, skal aftrapningen indstilles. Såfremt der ikke hurtigt indtræder objektiv bedring skal differentialdiagnoser som fx haemorrhagi overvejes. Hjernemetastaser ved småcellet lungecancer Hjernemetastaser på diagnosetidspunktet behandles initialt med kemoterapi som led i den primære behandling af grundmorbus. Man bør dog evaluere effekten af behandlingen efter 2-3 måneder ved fornyet CT-skanning med henblik på supplerende strålebehandling. Dersom patienten kun har en solitær metastase i hjernen uden andre tegn på fjernmetastatisk sygdom, bør neurokirurgi overvejes. Stereotaktisk strålebehandling benyttes sædvanligvis ikke mod hjernemetastaser fra småcellet lungecancer. Dersom hjernemetastaser udvikles under behandlingsforløbet, må behandlingen være afhængig af sygdomsstatus, performance status etc. Ved manglende symptomatisk effekt af steroid bør patienten henvises til strålebehandling, hvis patientens performance status er rimelig (PS = 0-2). Stråledosis kan være 20 Gy / 4 fraktioner. I denne situation fortsættes kemoterapi, idet fremkomst af CNS-sygdom ikke alene kan tages som udtryk for behandlingssvigt, idet passagen af kemoterapi over blodhjerne-barrieren ikke er komplet. Hjernemetastaser ved ikke-småcellet lungecancer Solitære hjernemetastaser hos operable patienter henholdsvis patienter som allerede er radikalt opererede vurderes med henblik på neurokirurgisk extirpation subsidiært stereotaktisk strålebehandling. Øvrige tilfælde pallieres med steroid eventuelt i kombination med strålebehandling i en dosering som ved SCLC. Meningeal carcinomatose Er en sjælden, klinisk betydningsfuld sygdomsmanifestation ved lungecancer. Bør overvejes som differentialdiagnose ved diffuse neurologiske symptomer. Diagnosen stilles ved MR-skanning, eventuelt suppleret med cytologi fra spinalvæsken. Behandlingen af meningeal carcinomatose afhænger af patientens almentilstand og sygdomsstatus i øvrigt. Prognosen er dårlig, så specifik behandling i form af intrathecal/spinal kemoterapi er sjældent indiceret. Palliativ stråleterapi er undertiden mulig. Medullært tværsnitssyndrom Optræder ikke sjældent hos patienter med lungecancer, og manifesterer sig oftest ved hurtigt indsættende udfaldssymptomer i form af sensibilitetsforstyrrelser, pareser stigende til paralyse, urinretention og inkontinens for fæces. Radikulære smerter og gangbesvær kan være et begyndelsessymptom på medullær påvirkning/kom- ONKOLOGISK BEHANDLING 85

86 pression. Det er vigtigt, at det diagnostiske arbejde påbegyndes straks ved klinisk mistanke (neurologisk vurdering, MR-skanning). Høj-dosis steroid behandling bør indledes på den kliniske mistanke, og neurokirurgisk afdeling bør kontaktes initialt i alle tilfælde, hvor et kirurgisk indgreb ikke på forhånd er udelukket (fx udbredt sygdom og dårlig almentilstand, konkurrerende lidelser, høj alder etc.). Det bedste resultater [171] opnås ved kirurgisk fjernelse af tumor/aflastning af medulla efterfulgt af strålebehandling, som påbegyndes ca. 12 dage efter operation. Hvis operation ikke er mulig/indiceret skal strålebehandling indledes akut. Strålefeltet inkluderer en uafficeret hvirvel på hver side af det afficerede spinale område. Dosis er Gy / på 4 til 5 fraktioner. Knogle- og knoglemarvsmetastaser Småcellet lungecancer Medfører ofte spredning til knoglemarv, men yderst sjældent radiologisk manifeste knoglemetastaser. Ca. 25% af patienterne har knoglemarvsinvolvering på diagnosetidspunktet diagnosticeret ved bilateral knoglemarvsundersøgelse (cristae iliacae). Knoglemarvsmetastaser giver sjældent kliniske symptomer, men kan af og til forårsage trombocytopeni og anæmi. Patienter med verificeret knoglemarvsinvolvering og påvirkning af de hæmatologiske parametre bør imidlertid behandles med fuld dosis kemoterapi. Ikke-småcellet lungecancer Medfører ofte knoglemetastaser, specielt osteolytiske metastaser ved planocellulært carcinom og adenocarcinom. Ved smertegivende knoglemetastaser gives strålebehandling efter retningslinier som anført på side 80. Behandlingen kan gentages ved smerterecidiv, forudsat at primær behandlingen har medført symptomatisk effekt vurderet 4-5 uger efter behandlingen. Hypercalcæmi Ses især hos patienter med ikke-småcellet lungecancer, dels som følge af knoglemetastaser, dels som et paraneoplastisk fænomen uden radiologisk erkendelig knoglemetastasering. Hypercalcæmi ses praktisk talt aldrig ved småcellet carcinom. Hypercalcæmi med dehydrering behandles primært med i.v. væske. Bisfosfonater i.v. udgør den specifikke behandling, der med fordel indledes tidligt inden patienten når at udvikle dehydrering/konfusion og andre neurologiske symptomer. Ses især hos patienter med ikke-småcellet lungecancer, dels som følge af knogle- Behandlingsrelaterede komplikationer Kemoterapi Følgende komplikationer ses hyppigst ved kemoterapi: Hæmatologiske komplikationer Gastrointestinale symptomer Neurologiske symptomer 86 REFERENCEPROGRAM 2001

87 Alopeci Allergi Hæmatologiske komplikationer De fleste kemoterapeutika forårsager knoglemarvssuppression. Leukopeni ses som regel 8-12 dage efter 1. dags behandling. Graden af leukopeni er dosisafhængig og varierer desuden fra medikament til medikament. Patienterne skal informeres om at kontakte den behandlende afdeling ved feber >38C. Ved granulocyttal <0.5 og temperatur >38C gives almindeligvis profylaktisk antibiotisk behandling, forudgået af relevante mikrobiologiske dyrkninger. Såfremt infektionsfokus påvises påbegyndes specifik antibiotisk behandling. Varigheden af den antibiotiske behandling udstrækkes almindeligvis til efter et døgns feberfrihed og/eller granulocyttal >0.5. Hvilken antibiotisk behandling der gives varierer fra afdeling til afdeling. Ved positivt dyrkningssvar ændres behandlingen i henhold til dette. Ofte ses i den leukopene fase stomatitis, som behandles med antimykoticum (fx fluconazol). Trombocytopeni ses hos en del patienter - undertiden med næseblødning og/eller hudblødninger (petekkier), men sjældent anden manifest blødning. Grænsen for nødvendigheden af trombocyttransfusion er afhængig af et klinisk skøn. Anæmi forekommer jævnligt under kemoterapi. Symptomatiske patienter med hæmoglobin <6 mmol/l tilbydes blodtransfusion eller i sjældne tilfælde erytropoietin. Gastrointestinal toksicitet Ses ved de fleste kemoterapiregimer. Tidligere var kvalme/opkastninger en meget generende bivirkning, men denne er i dag reduceret betydeligt efter introduktionen af H2-antagonister og steroider i behandlingen. Mange patienter oplever dog forventningskvalme blot ved synet af hospitalet, lugten i ambulatorierne etc. Afledning og forebyggelse er væsentlig i behandlingen af denne gene. Stomatitis ses hyppigt og behandles lokalt med fx klorhexidin eller systemisk med caps. Diflucan mg dgl. i 5-7 dage. Diarré forekommer også hyppigt på grund af behandlingens cytotoksiske effekt på tarmslimhinden og/eller sekundært til en tarminfektion. Dersom patienten er upåvirket behandles den symptomatisk med fx loperamid, Retardin, opiumsdråber etc. Hos den påvirkede febrile patient med diarré bør fæces dyrkes og behandles med specifikt antibiotikum oftest vanco-mycin (for Cl. difficile) og/eller metronidazol. Obstipation ses ved neurotoksiske kemoterapeutika fx vincristin, som i svære tilfælde kan give paralytisk ileus. Varig seponering af det symptomgivende cytostaticum kan blive nødvendig. Neurologiske symptomer Flere cytostatika kan give lette eller svære centrale og perifere neurologiske symptomer. Dette gælder især cisplatin og vincristin, men forekommer også ved andre cytostatica. Oftest drejer det sig om polyneuropatiske symptomer i over- og underekstremiteter, og affektionerne kan blive så udtalte at reduktion eller ophør er nødvendig. ONKOLOGISK BEHANDLING 87

88 Tokcisiteten kan være langsomt reversibel (måneder til år), men ikke altid. Vincristin kan give bortfald af dybe reflekser og i meget svære tilfælde dropfod. Alopeci Ses ofte som følge af kemoterapi og efter bestråling mod kraniet. Behandlende afdeling udleverer rekvisition til paryk. Tilstanden er i de fleste tilfælde reversibel. Allergi Mange af de i dag anvendte cytostatica kan i sjældne- tilfælde give allergiske reaktioner, hvilket kan strække sig fra lettere hudmanifestationer til anafylaksi. Specielt skal man være opmærksom på allergiske manifestationer i forbindelse med administrationen af de nye cytostatica af gruppen taxaner. Det er endvidere sandsynligt, at sjældent forekommende hæmaturi i forbindelse med cytostatica har en allergisk ætiologi. Strålebehandling De umiddelbare (akutte) bivirkninger ved den pallierende strålebehandling for SVCsyndrom - CNS - og knoglemetastaser er få - og behandlingen kan ved god symptomatisk effekt i det fleste tilfælde gentages, da det ikke forventes at senbivirkninger vil opleves. Behandling mod det pulmonale tumorområde medinddrager lungevæv og i de fleste tilfælde esophagus. Efter behandlingen kan der optræde pneumonitis visende sig ved tør hoste, febrilia, infiltrater på thoraxrøntgen samt åndenød. Risikoen afhænger af stråledosis og feltets størrelse og ses derfor hyppigst ved kurativt intenderet strålebehandling som led i den samlede strategi for ikke-småcellet lungecancer. Behandlingen omfatter antibiotika (da infektion sjældent kan udelukkes) samt prednisolon fx 50 mg dagligt, som udtrappes langsomt over uger. Symptomerne varer oftest 1-2 uger. Esophagitis optræder hyppigst når kemoterapi og strålebehandling gives samtidigt som i strategien ved småcellet lungecancer. Dette viser sig ved svien i esophagus medførende spisebesvær især i slutningen af behandlingen og varende 2-3 uger efter afslutning af strålebehandlingen. Sværhedsgraden afhænger også af stråledosis og feltstørrelse. Behandlingen kan være H2-blokkere og andre syrepumpehæmmere og i de sværeste tilfælde sondeernæring. 88 REFERENCEPROGRAM 2001

89 APPENDIX 1 SLCG 96/I: NSCLC stadie IIIA / T3 (T3N0 & T3N1, m en excl. T3N2) R A N D O M I S E R I N G 3 serier Operation Komplet Kontrol kemoterapi Inkomplet Strålebeh. resektion Operation Kom plet Kontrol Inkomplet Strålebeh. resektion Oversigt over den skandinaviske protokol for patienter med ikke-småcellet lungecancer i stadium IIIA - og med T3,N0,N1 sygdom SLCG 96/II: NSCLC stadie IIIA / N2 (T1N2, T2N2 & T3N2) R A N D O M I S E R I N G 3 serier kemoterapi 3 serier kemoterapi Operation Strålebehandling Kontrol Strålebehandling Kontrol Oversigt over den skandinaviske protokol for patienter med ikke-småcellet lungecancer i stadium IIIA - og med N2 sygdom ONKOLOGISK BEHANDLING 89

90 90 REFERENCEPROGRAM 2001

91 UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE PALLIATION 91

92 UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE GENERELT Dyspnoe Hoste Hæmoptyse Ernæring og hydrering Smertebehandling og pleje Smertebehandlingen med opioider skal være opbygget af: Andre behandlingsformer PSYKOLOGISKE ASPEKTER TVÆRFAGLIGT SAMARBEJDE I PRIMÆR / SEKUNDÆRSEKTOREN Generelt Terminal pleje Hospice Palliativt team REFERENCEPROGRAM 2001

93 UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE GENERELT Uanset den histologiske diagnose, tumors størrelse, lokalisation og eventuelle spredning samt mulige kurative behandlingstilbud, repræsenterer patienter med lungecancer en patientkategori med et stort behov for understøttende og pallierende behandling og pleje. Dette behov er eksisterende fra patientens primære kontakt til sundhedsvæsenet og vil være aktuelt i hele behandlings - og plejeforløbet, uanset udfaldet af sygdommen. De fysiske symptomer, der fører patienten til læge, vil initialt være ledsaget af en række psykologiske reaktioner. Lungecancer tilhører en af de mest frygtede cancersygdomme og vil for nogle patienters vedkommende (rygerne) yderligere være belastet af skyldfølelse og et reduceret selvværd. Sygdommens organiske påvirkning og ovennævnte forhold, kombineret med de faktiske behandlingstilbud og resultaterne heraf, stiller krav om en optimal tværfaglig indsats af udøverne i den primære og sekundære sundhedstjeneste. De professionelle bør være opmærksomme på patientens totale situation, både hvad angår fysiske, psykologiske, åndelige og sociale aspekter. Såvel under eventuelle behandlingstiltag med kurativt sigte, som i et terminalt forløb uden aktive behandlingsmuligheder vil understøttende og palliativ behandling og pleje være de tilbud, der kan sikre patienten en optimal livskvalitet og lindring [172]. Dyspnoe Dyspnoe er et kendetegnende og meget ubehageligt symptom hos patienten med lungecancer. Det er ikke ualmindeligt, at dyspnoe optræder tidligt i forløbet og forværres i takt med sygdommens udvikling. Dyspnoe kan komme pludseligt eller snigende, den kan være konstant eller intermitterende, og kan forekomme i flere grader, fra funktionsdyspnoe til hviledyspnoe. Graden kan ofte vurderes ved simpel inspektion af patienten sammenholdt med patientens angivelse af, hvor nedsat hans funktion er. Det kan af og til være vanskeligt at skelne egentlig dyspnoe forårsaget af sygdommen fra kvælningsfornemmelser pga. angst. Det er vigtigt at hjælpe patienten til at opnå maksimal beherskelse af det psykologiske element for at undgå den onde cirkel, hvor frygten for dyspnoe forværrer denne, hvilket kan resultere i respiratorisk panik [173]. Behandling og pleje: Det er vigtigt at huske, at dyspnoe hos patienter med malign sygdom kan have ikke malign årsag, fx kronisk obstruktiv lungesygdom, kardial in-kompensation og anæmi. Disse kan søges afhjulpet ved vanlig behandling. PALLIATION 93

94 En eventuel tilgrundliggende infektion bør behandles. Ved pleuraeksudat kan pleurapunktur overvejes, om end eksudatet ofte gendannes. Ved tryk fra tumor gives strålebehandling ved NSCLC eller kemoterapi ved SCLC. Iltterapi kan være gavnlig for nogle patienters vedkommende. Farmakologiske tiltag: Mange patienter med dyspnoe kan, til trods for den respirationsdeprimerende effekt, have glæde af opioider. Behandlingen gives fortrinsvis peroralt, fx morfinmikstur eller morfin-dråber 20mg/ml ( røde dråber ) som fremstilles på Glostrup og Skanderborg apoteker. De røde dråber opslemmes i lidt vand og doseres i forhold til patientens symptomer og anden opioid behandling. Benzodiazepiner i lav dosering har ligeledes effekt hos mange patienter, selvom der ikke findes kontrollerede studier heraf [174]. Personalet må søge at skabe størst mulig tryghed for patienten fx ved at åbne en dør til sygehusgangen, nærværelse af pårørende, kendt plejepersonale eller evt. fast vagt. Det er vigtigt for patienten med en optimal lejring i seng eller stol for at sikre maksimal respiration. Et åbent vindue med frisk luft eller en elektrisk vifte kan forsøges. Fysioterapeuten kan lindre dyspnoen ved respirationsøvelser, afspænding og/eller massage. Desuden kan fysioterapeuten lære patienten, hvordan han skal forholde sig for at få kontrol over vejrtrækningen ved evt. begyndende respiratorisk panik. I det samlede behandlingstilbud vil der altid være tale om en kombination af ikke farmakologisk og farmakologisk behandling. Hoste Hoste, der kan optræde intermitterende eller konstant, er et udmattende symptom, som påvirker både den vågne og den sovende patient. Tør hoste skyldes sædvanligvis cigaretrøg eller andre irriterende faktorer, obstruktion eller pulmonal infektion. Den produktive hoste er ofte forårsaget af tilstødende lungeinfektion. Behandling og pleje: Ved tør hoste kan man forsøge at lette hosten med varm fugtig luft. Fx dampende vand fra kedel eller varmt vand i forstøver. Mukolytika så som bromhexin (Bisolvon) kan evt. reducere bronchialsekretets viskositet og dermed lette ekspektorationen. Til opretholdelse af væskebalancen anbefales rigeligt med varme drikke. Som hostestillende midler, der hæmmer hosterefleksen, anbefales fx pectyl mikstur, kodein, noskapin og morfin mikstur. Vær opmærksom på sidstnævnte præparaters mulige bivirkninger. Hæmoptyse Generelt: Hos ca. 25% af patienterne opstår hæmoptyse. Det er vigtigt ikke at negligere dette symptom, der selv i mindre omfang opfattes som både alarmerende og livstruende af patient og pårørende. En god og grundig information er påkrævet såvel for patienten som til de pårørende. Voldsomme hæmoptyser er sjældent forekommende, men kan ses hos denne patientkategori. En kraftig hæmoptyse kan medføre patientens pludselige død, hvilket er en yderst panikskabende situation. 94 REFERENCEPROGRAM 2001

95 Behandling og pleje: Strålebehandling kan anvendes og det rekommanderes, at der gives en enkelt behandling på 10 Gy. Ved voldsom blødning gives intravenøst morfin og benzodiazepin. Er det ikke muligt at skaffe intravenøs adgang, må medicinen injiceres dybt intramuskulært. Det er vigtigt at personalet holder hovedet koldt og ikke lader sig gribe af panik. Bliv hos patienten og forsøg at berolige så meget som muligt. Ernæring og hydrering Generelt: Alvorlig sygdom og psykiske belastninger medfører almindeligvis ændringer i appetit og fødeindtagelse såvel som et markant vægttab. Samtidig med at fødeindtagelsen er et basalt fysisk behov, der medvirker til at opretholde eksistens og velvære, repræsenterer det for de fleste mennesker et socialt element, et traditionelt samvær. Det vil ofte være skræmmende for patienten og dennes pårørende at konstatere et betydeligt vægttab, som er forårsaget af den nedsatte appetit, sygdommens organiske påvirkning og evt. behandlingsgener. Behandling og pleje: Man bør tilbyde små lette måltider. Det er vigtigt at opfylde individuelle ønsker både hvad angår fødeemne og tidspunkt, ligesom man bør forsøge at skabe en rar atmosfære, gerne med selskab ved måltiderne. Kosttilskud i form af protein og kalorierige drikke kan evt. tilbydes. Alkohol kan virke appetitstimulerende [175]. Smertebehandling og pleje Smerteproblemer hos patienter med lungecancer tager udgangspunkt både i den fysiske smerte og de påtrængende psykologiske forhold ved sygdommen. Netop ved lungecancer eksisterer for patienten samt pårørende og behandlere en udtalt frygt for intraktable smerter, risiko for kvælning eller uudholdelig dyspnoe i sygdommens sidste fase. Hertil kommer frygten for en evt. afhængighed af morfika samt angsten for, om der vil være tilstrækkelige midler til rådighed i hele forløbet. Behandlingsprincipper: En omhyggelig smerteanamnese suppleret med en grundig objektiv undersøgelse er udgangspunktet for en optimal smertebehandling. Samtidig er det medvirkende til etableringen af det tillidsforhold imellem patient og behandler, som er afgørende for smertebehandlingens succes. Smertetypen skal erkendes, ikke sjældent er lungecancer patienter plaget af både nociceptive (somatiske og viscerale) og neurogene smerter, hvilket kræver behandling med flere forskellige typer af analgetika. Patienten orienteres om baggrunden for den ordinerede behandling, at evt. døsighed, kvalme og opkastning ved brug af morfika oftest svinder efter nogle dage, at man ikke bliver narkoman af nødvendig smertebehandling, at morfika altid kan trappes ned ved aftagende smerter og at morfika ikke bliver ineffektive trods langvarigt brug. PALLIATION 95

96 Medikamentel smertebehandling af kræftpatienter bør følge WHOs velkendte smertetrappe, modificeret efter danske forhold [173]: 1. trin: Paracetamol og / eller NSAID 2. trin: Perorale opioider + Paracetamol / NSAID 3. trin: Plasterbehandling (opioid) +/- hjælpestoffer Opioidrotation Epidural / spinal kateter (opiod + lokal analgesi) 4. trin: Subkutan infusion (opioid + hjælpestoffer) Intravenøs infusion (opioid + hjælpestoffer) Non-opioide analgetika: Paracetamol er første valg pga. den lave bivirkningsfrekvens, NSAID præparater er andet valg. Det er vigtigt at lytte til patientens erfaring med disse præparater, ligesom der må tages hensyn til evt. gastrit, blødningstendens, allergier etc. Opioider: Ved tiltagende smerter af moderat styrke kan man anvende de svage opioider fx tramadol eller kodein, ofte kombineret med paracetamol. I mange tilfælde vil man dog gå direkte til de stærke opioider Morfin er første valg, både som hurtigvirkende og som depotpræparat. Smertebehandlingen med opioider skal være opbygget af: Grundbehandling: Her anvendes langtidsvirkende præparater. Dette kan være depottabletter, smerteplaster og kontinuerlige infusioner. Sigtet er kontrol med den konstante grundsmerte og forebyggelse af gennembrudssmerter. Behandlingen gives med faste intervaller tilpasset den individuelle patient. P.N. behandling: Denne tilsigter kontrol af gennembrudssmerter ved anvendelse af hurtigvirkende og korttidsvirkende præparater, fx tabletter, mikstur, brusetabletter, suppositorier og injektioner. Det er vigtigt at huske at øge p.n. doseringen i forhold til grundbehandlingens størrelse. For begge typer behandling bør man altid vælge den enkleste administrationsform i samarbejde med patienten. Det er vigtigt at behandlingen kan videreføres i hjemmet uden vanskeligheder. Behandling af neurogene smerter med opioider er tvivlsom, og det er derfor ofte nødvendigt at supplere med de såkaldte sekundære analgetika, antidepressiva og antikonvulsiva [173]. Anvendelse af hjælpestoffer: Det er ofte nødvendigt at benytte hjælpestoffer til den analgetiske behandling. Ved opioidbehandling skal samtidig iværksættes profylaktisk behandling med laxantia, så obstipation undgås, og ikke sjældent kan det være nødvendigt at anvende antiemetika. Andre behandlingsformer Fysioterapi i form af aktiv eller passiv træning, massage og afspænding er mulige alternativer eller supplementer til medikamentel behandling. Den naturlige berøring 96 REFERENCEPROGRAM 2001

97 i forbindelse hermed kan være af stor psykologisk værdi. Alternative behandlingsmetoder som musik og visualisering er benyttet med vekslende resultater. Som i al anden behandling er det væsentligt at patienten er motiveret for behandlingen, og at den udøvende har kendskab til og viden om behandlingsformen. Psykologisk bistand kan overvejes ved smertetilstande, som synes umulige at lindre. PSYKOLOGISKE ASPEKTER Den generelle holdning til lungecancer er ofte præget af håbløshed og opgivenhed, hvilket kan vanskeliggøre kommunikationen mellem kræftpatienten, de pårørende og de professionelle. Sygdommens dystre udsigter dominerer patientens hverdag fra det øjeblik, diagnosen er stillet og gennem hele forløbet. Det er sjældent at erfare positive oplevelser vedrørende prognose og overlevelse hos denne patientgruppe med en mortalitet på 70% indenfor et år. Information: Patienten er ved sygdommens konstatering ofte i et følelsesmæssigt kaos af fortvivlelse, uro og angst. Ved information til patienten om sygdommens forløb og behandling er det vigtigt at forholde sig til disse forhold, ligesom til de forskellige faktorer, der har indflydelse på information og kommunikation. Det er ikke usædvanligt, at patientens situation medfører en nedsat koncentration og dermed en dårligere indlæring, hvorfor gentagelse af information er nødvendig ligesom deltagelse af pårørende er en fordel. Løbende information bør derfor tilbydes igennem hele forløbet, helst af få og samme personer. Man må erindre, at patienten har ret til at blive informeret ligesom en ret til at frasige sig informationer. Det er patienten der bestemmer tempoet. Desuden er det vigtigt, at informationen gives på en nænsom måde. Psykisk støtte: Det er en traumatisk oplevelse at konstatere, at man er alvorligt syg, alle i familien bliver dybt berørt, og alle i den syges omgivelser bliver stillet overfor store og følelsesmæssige krav. For nogen vil der være tale om en krisetilstand med tanke - og følelsesforvirring, ofte præget af nedsat koncentrationsevne, hukommelsesbesvær, uro, søvnbesvær og emotionel labilitet. Den enkelte har svært ved at passe sit arbejde og de daglige gøremål. For andre er det knap så traumatiserende, de kan magte deres dagligdag rimeligt normalt og tilpasser sig på en eller anden måde situationen og de fremmedartede følelser. Psykiske reaktioner som fornægtelse, vrede, købslåen, sorg og accept er alle menneskelige reaktioner på kriser. De velkendte stadier beskrevet af bl.a. Kübler Ross [176] og Johan Cullberg [177] skal betragtes som en hjælp til forståelsen af de mange og fremmedartede følelser patienten kan opleve. Det er dog en misforståelse at skulle hjælpe patienten gennem,,stadierne. Ethvert menneske gennemlever sin krise på sin måde, og ikke sjældent helt uden for de teoretiske angivelser. Håb: For patienten kan håbet være medvirkende til at værne mod angst og frygt, og håbet er nødvendigt for at patienten kan mobilisere kræfter til at være til stede selv under forhold, hvor det må erkendes at livet nærmer sig sin afslutning. PALLIATION 97

98 Håbet er ikke altid, at livet vil vare mange år endnu, men det kan være et ønske om at dø uden smerter, at se det ventede barnebarn, at opleve endnu et forår etc. Ofte er det kortvarige realistiske håb, patienten sætter sig, og som vi skylder at støtte med al respekt. TVÆRFAGLIGT SAMARBEJDE I PRIMÆR OG SEKUNDÆR SEKTOR Generelt Patienter, som ophører med aktiv behandling pga. progression eller recidiv, kan komme i en vanskelig plejemæssig situation [178]. Der er et stort behov for opfølgning og intensivering af omsorgen samt støtte i tilrettelæggelsen af plejeforløbet og den palliative behandling. Det er vigtigt, at patienten ikke føler sig isoleret nu, hvor indsatsen ikke længere sigter mod helbredelse og forlængelse af livet, men mod en værdig livsafslutning. Palliation Palliation kan foregå alle steder. På sygehus, plejehjem, hjemme eller på hospice. Hvor patienten vælger at afslutte sit liv vil være tæt forbundet med patientens livserfaring, holdning til døden, familieforhold, samt de værdier og mål, vedkommende har sat sig. Det altafgørende er, at den enkelte patient kender til de valgmuligheder, der er i den givne situation. De professionelle hjælpere har pligt til og ansvar for, at patienten og dennes pårørende er i besiddelse af den viden, som er nødvendig for at kunne træffe det rette valg. Sundhedsstyrelsen har i 1999 udarbejdet vejledende retningslinier for den palliative indsats [179]. I de kommende år må det forventes at flere alvorligt syge og døende, herunder lungecancer patienter, vælger at være i deres eget hjem i den sidste levetid og om muligt at dø der. En forudsætning for at dette kan lade sig gøre er, at der eksisterer klare samarbejdsaftaler imellem forskellige instanser (sygehuslæge, praktiserende læge, hjemmesygeplejerske og evt. palliativt team), og at sundhedspersonalet er uddannet til den palliative indsats. For hjemmeværende cancerpatienter udgør den praktiserende læge og hjemmesygeplejersken den basale støtte. Behovet for hjælp kan variere alt efter patientens tilstand, og må derfor løbende vurderes. Det er vigtigt, at patienten og de pårørende ikke er i tvivl om, hvor de kan henvende sig og få den fornødne hjælp incl. medicinske ordinationer, også selvom det er aften eller nat. Hospice Et hospice er et hjem for alvorligt syge og døende patienter, som ikke har mulighed for at være i eget hjem, eller som ikke ønsker at afslutte deres liv på et sygehus. Sundhedsstyrelsen har i 1996 udarbejdet vejledende retningslinier for omsorg af alvorligt syge og døende samt hospiceprogrammer [180]. Det første hospice åbnede i 1992 på Sankt Lukas Stiftelsen i Hellerup. Siden kom Sct. Maria Hospice Center i Vejle i 1995 og i 1998 Diakonissestiftelsens Hospice på Frederiksberg. Alle tre 98 REFERENCEPROGRAM 2001

99 hospicer er pr under Lov om sygehusvæsenet (Hospice og frit sygehusvalg) og derfor uden omkostninger for patienten. I 1999 åbnede yderligere to hospicer i henholdsvis Aalborg og Århus. Begge er finansieret af det offentlige sundhedsvæsen. Hospice indeholder velegnede fysiske rammer samt et personale med den nødvendige viden om palliation. På hospice er fokus rettet mod kvaliteten af det liv der skal leves, indtil døden naturligt indtræder. Udover omsorgen for patienten er omsorgen for de pårørende en vigtig del af hospiceplejen. Palliativt team Palliativt team er en tværfagligt sammensat gruppe bestående af læger og sygeplejersker med speciel viden og erfaring om palliation. Et palliativt team er en udefunktion, som følger patienten i eget hjem i tæt samarbejde med den praktiserende læge og hjemmeplejen. Teamet kan udgå fra et hospice eller en palliativ enhed. Nogle teams er døgndækkende året rundt, hvilket betyder at patient og familie kan få den nødvendige bistand ved telefonisk rådgivning eller ved besøg i hjemmet og derved forhindre unødige indlæggelser på sygehuset [180]. Teamets opgaver er udover symptomlindring at bidrage til at skabe tryghed hos patienten og familien ved bl.a. at tale åbent om forløbets forventede karakter og om, hvilke handlemuligheder der kan blive aktuelle. De foreløbige erfaringer med det palliative team i Københavns Amt (Sankt Lukas Hjemmehospice) tyder på, at forudseenhed i vid udstrækning kan minimere behovet for vagtbesøg [181]. PALLIATION 99

100 100 REFERENCEPROGRAM 2001

101 DANSK LUNGE CANCER REGISTER DANSK LUNGE CANCER REGISTER 101

102 INDHOLD BAGGRUND FORMÅL ORGANISATION SYSTEM DATA RAPPORTER HJEMMESIDE UDVIKLING OG FREMTID REFERENCEPROGRAM 2001

103 DANSK LUNGE CANCER REGISTER Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG) har etableret en national klinisk database, hvis hovedformål er at indsamle oplysninger om udredning og behandling af lungecancer i Danmark. Dansk Lunge Cancer Register (DLCR) startede indsamlingen af oplysninger 1. januar BAGGRUND Referenceprogrammet er basis for den kliniske database og fastlægger procedurer og mål for kvaliteten af diagnostik og behandling af lungecancer i Danmark. Betingelsen for, at en løbende registrering vil kunne gennemføres med succes, er at samtlige afdelinger deltager efter frivillighedsprincippet. Motivationen for deltagelse bør ligge i en viden om kvalitetskontrollens overordnede formål samt vigtigheden af en løbende statistisk information om den enkelte afdelings resultater, som kan sammenlignes med andre afdelinger, landsgennemsnittet og internationale normer. FORMÅL Referenceprogram og klinisk database vil sikre et hensigtsmæssigt patientforløb. Databasen åbner mulighed for at dokumentere den kliniske aktivitet og vurdere om behandlingsresultaterne er på højde med de ønskede mål. En række kvalitetsparametre som fx overlevelse, morbiditet, resektionsrater, udredningstid kan belyses. De deltagende afdelinger får et instrument til løbende kvalitetsvurdering. Databasen har som formål at registrere følgende konkrete delelementer: Overlevelse totalt og relateret til stadiefordeling, type, behandlingsmetode og behandlingssted. Patientfordeling i Danmark. ƒ Tid fra symptomdebut til kontakt til sundhedsvæsenet, fra første kontakt til henvisning til udredning, udredningstid, ventetid fra færdigudredning til behandling og behandlingstid. Terapeutiske risikofaktorer. Metodik anvendt til diagnostisk udredning. Stadiefordeling i patientpopulationen. Behandlingstype. ˆ Behandlingsresultater. Årsager til at patienterne ikke bliver behandlet. Š Behandlingsrelateret morbiditet og mortalitet. DANSK LUNGE CANCER REGISTER 103

104 Registeret skal desuden informere: de deltagende afdelinger, amtskommunerne og sundhedsmyndighederne, befolkningen, internationalt og samarbejde med tilsvarende registre i udlandet, Dansk Lunge Cancer Gruppe. samt generere ny viden om lungecancer, og medvirke til udviklingen og gennemførelsen af videnskabelige projekter. ORGANISATION Sekretariatsfunktionen for Dansk Lunge Cancer Register er placeret på thoraxkirurgisk afdeling T på Odense Universitetshospital. Dansk Lunge Cancer Gruppes styregruppe har det overordnede ansvar for registeret. Styregruppen har nedsat et forretningsudvalg med repræsentanter for de lægelige specialer, den driftsansvarlige afdeling og Odense Universitetshospital. En sekretær varetager den daglige kontakt til de tilsluttede afdelinger. Driften betales af Odense Universitetshospital. Udvikling og etableringen af Sundhedsministeriet, Odense Universitetshospital, Fyns Amt og Kræftens Bekæmpelse. SYSTEM Registeret er opbygget med en central database beliggende på Kommunedata A/S s nethotel i Odense. Til den centrale database importeres data overført fra de deltagende afdelinger. Data indrapporteres fra afdelingerne via et lukket netværk til en hjemmeside, hvorfra de overføres til den centrale database. Deltagende afdelinger kan løbende via hjemmesiden orientere sig om egne data indberettet til registeret. Sideløbende med denne indberetning fra de kliniske afdelinger foretages 4 gange årligt en samkøring mellem den centrale database og andre nationale registre. Der samkøres med Cancerregisteret, CPR-registeret og Det Centrale Patologi-register. Denne samkøring sikrer dels at alle lungecancer patienter optages i registeret og dels at oplysningerne på de udredte patienter har høj grad af validitet. For at kunne indrapportere patienter skal afdelingerne have PC ere tilsluttet sygehusets Edb-netværk, der igen via det pågældende amts Edb-netværk står i forbindelse med Kommunedatas lukkede netværk. Dermed kan afdelingerne via en standard internet-browser nå DLCRs hjemmeside hos Kommunedata og således indrapporterer patienterne. Hentning af afdelingens statusrapport og patientmateriale foregår på samme måde. Systemet kan således ikke nås via det offentlige internet. 104 REFERENCEPROGRAM 2001

105 DATA Afdelingerne indberetter data af principielt 3 typer: Anamnese og diagnostik, kirurgi og onkologi. Data indsamles fra patienternes journalmateriale og indrapporteres ved afslutningen af et udrednings- eller behandlingsforløb. Data kan enten indsamles løbende på der til udarbejdede papirskemaer og efterfølgende indtastes på PC er eller indtastes direkte uden brug af skemaer. Desuden hentes som anført data fra andre nationale registre. Data indsamles med baggrund i en række kvalitetsindikatorer og mål formuleret i Referenceprogrammet og udmøntet i en kravspecifikation og en rapportmodel udarbejdet af DLCR. På basis af disse er dannet de inddatalister, der senere er anvendt til udarbejdelse af de felter og skærmbilleder, som anvendes i DLCR s internetbaserede program. Den her anvendte metode skal sikre, at de uddata (rapporter), der udarbejdes på baggrund af inddata, rent faktisk kan anvendes til at udtale sig om de kvalitetsindikatorer og mål, som registeret ønsker at belyse [182,183]. Anvendelse af samkøring med andre nationale registre har flere formål. Således er formålet at indhente vitalstatistika om de enkelte patienter på en hensigtsmæssig og enkel måde, og sikre at hele lungecancerpopulationen er beskrevet i registeret, samt at validere indsamlede data. RAPPORTER På basis af de indrapporterede data udarbejdes et antal rapporter. De deltagende afdelinger kan til enhver tid hente opgørelser over egne data, enten i form af en kort rapport, der viser sammentællinger over patientmaterialet i en forud bestemt periode, eller selve patientmaterialet i form af rådata. Disse data er frit tilgængelige over det lukkede netværk for alle registrerede brugere på afdelingen. Hentes rådata er disse omfattet af registerlovgivningen. En gang årligt eller efter behov udarbejdes desuden en Status-rapport over lungecancer behandlingen i Danmark. Denne rapport viser nationale sammentællinger og datas gennemsnit og spredning samt forholder sig til de kvalitets-indikatorer og -mål, som er opstillet af Dansk Lunge Cancer Gruppe. I statusrapporten er anført regionale forskelle og sammenligninger, men ikke sammenligninger mellem afdelinger. Til de tilsluttede afdelinger udarbejdes en årsrapport, hvori anføres den pågældende afdelings resultater sammenlignet med landsresultater. Dette med henblik på at afdelingen kan identificere egne resultater og løbende monitorere udviklingen. Endelig udarbejdes en række temarapporter, der beskriver aktuelle områder fx sygdomsudviklingen hos kvinder. HJEMMESIDE Dansk Lunge Cancer Gruppes hjemmeside indeholder oplysninger om styregruppen samt de tilknyttede arbejdsgrupper. Referenceprogrammet, rapporter og protokoller kan læses og downloades fra adressen DANSK LUNGE CANCER REGISTER 105

106 UDVIKLING OG FREMTID I januar 2001 var i alt 53 afdelinger tilsluttet Dansk Lunge Cancer Register. Dansk Lunge Cancer Register startede dataindsamlingen 1. januar 2000 og er således et nyt register. På længere sigt er det håbet, at registeret kan leve op til sit formål og medvirke til at overlevelsen for lungecancerpatienterne bedres. Desuden har registeret et ønske om i lighed med andre nationale registre at kunne medvirke til at opnå ny viden. 106 REFERENCEPROGRAM 2001

107 REFERENCER REFERENCER 107

108 1. Dansk Lunge Cancer Gruppe. Referenceprogram - LUNGECANCER - Undersøgelse og behandling. Sundhedsstyrelsen Sundhedsstyrelsen. Den Nationale Kræftplan, København, Sundhedsministeriet. Bekendtgørelse om behandling af visse livstruende sygdomme. Bekendtgørelse nr 161 af 8. marts Engeland A, Haldorsen T, Tretli S, Hakulinen T, Hörte LG, Luostarinen T, et al. Prediction of cancer incidence in the Nordic countries up to the years 2000 and 2010, on the basis of relative survival analysis.apmis 1995; 103 (suppl. 49): Engeland A, Haldorsen T, Dickman PW, Hakulinen T, Möller TR et al. Relative survival of cancer patients. A comparison between Denmark and the other Nordic countries. Acta Oncol 1998; 37: Storm HH, Dickman PW, Engeland A, Haldorsen T, Hakulinen T. Do morphology and stage explain the inferior lung cancer survival in Denmark? Eur Respir J 1999; 13: Rørth M, Storm HH. Behandling af kræftpatienter i Norden. Nord med 1998; 113: Berrino F, Sant M, Verdecchia A, Capocaccia R, Hakulinen T., EstÈve J (eds). Survival of cancer patients in Europe. The Eurocare study. IARC Scientific Publications no 132, Lyon, Miller BA, Ries LAG, Hankey BF, Kosary CL, Edwards BK (eds). Cancer Statistics Review National Cancer Institute, NIH Pub no , Olsen JH., Hirsch FR. Lung cancer epidemiology. In: Hirsch FR, editor. Lung cancer. Prevention, diagnosis and treatment. Lyngby: Bristol-Myers Squibb, 1996, pp Skuladottir H, Hirsh FR, Olsen JH. Primær lungekræft i Danmark: Historiske og aktuelle udviklingstendenser. Ugeskr Laeg 1999; 161: Sundhedsstyrelsen Dødsårsagerne i Danmark 1996 samt Sundhedsstatistikken 1998, Sundhedsstyrelsen. 13. Olsen JH, Andersen A, Dreyer L, Pukkala E, Tryggvadottir L, Gerhardsson de Verdier M et al. Avoidable cancers in the Nordic countries. APMIS 1997; 105 (suppl 76): Burns DM. Primary prevention, smoking, smoking cessation: implications for future trends in lung cancer prevention. Proceedings of the International Conference on Prevention and Early Diagnosis of Lung Cancer, Varese, Italy; 1998: Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R. Smoking, smoking cessation, and lung cancer in UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ 2000; 321: Lippman SM, Lee JJ, Savidi AL. Cancer chemoprevention: Progress and promise [Commentary]. J Natl Cancer Inst 1998; 90: REFERENCEPROGRAM 2001

109 17. Nielsen PE, Sørensen JF. Danskernes rygevaner Ugeskr læeger 1995; 157: PLS Consult. Analyser for Tobaksskaderådet, Hjerteforeningen, Danmarks Lungeforening og Kræftens Bekæmpelse. Kan læses på Sundhedsstyrelsen. Cancer incidence in Denmark Copenhagen: Sundhedsstyrelsen, (Sunhedsstatistikken 1999:2). 20. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich D, McGuinness B, Miettinen OS, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999; 354: Jackson CV, Savage PJ, Quinn DL. Role of fiberoptic bronchoscopy in patients with hemoptysis and a normal chest roentgenogram. Chest 1985; 87(2): Poe RH, Israel RH, Marin MG, Ortiz CR, Dale RC, Wahl GW, et al. Utility of fiberoptic bronchoscopy in patients with hemoptysis and a nonlocalizing chest roentgenogram. Chest 1988; 93(1): Quekel LGBA, Kessels AGH, Goei R, van Engelshoven JMA. Miss rate of lung cancer on chest radiograph in clinical practice. Chest 1999; 115: Daly BDT, Faling LJ, Pugatch RD, Jung-Legg Y, Gale ME, Bite G, et al. Computed tomography. An effective technique for mediastinal staging in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 88: Thermann M, Bluemm R, Schroeder U, Wassmuth E, Dohmann R. Efficacy and benefit of mediastinal computed tomography as a selection method for mediastinoscopy. Ann Thorac Surg 1989; 48: Lewis JW, Pearlberg JL, Beute GH, Alpern M, Kvale PA, Gross BH, et al. Can computed tomography of the chest stage lung cancer?. Ann Thorac Surg 1990; 49: Ratto GB, Frola C, Cantoni S, Motta G. Improved clinical efficacy of computed tomographic scan in the preoperative assessment of patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: Armstrong P. Preoperative computed tomographic scanning for staging lung cancer. Thorax 1994; 49: Muers MF. Preoperative screening for metastases in lung cancer. Thorax 1994; 49: Sparup J, Friis M, Brenøe J, Vejlsted H, Villumsen B, Olesen KP. Computed tomography and the TNM classification of lung cancer. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 24: Shields TW. Screening, diagnosis, and staging of non-small cell lung cancer and consideration of usual primary tumors of the lungs. Curr Opin Oncol 1992; 4: Pagani JJ. Non-small cell lung carcinoma adrenal metastases: Computed tomography and percutaneous needle biopsy in their diagnosis. Cancer 1984; 53: REFERENCER 109

110 33. Shields TW. Surgical treatment of non-small cell bronchial carcinoma. In: Shields TW, editor. General thoracic surgery. Fourth ed. Baltimore: William & Wilkins, 1994: Landwehr, Schulte and Lackner: MR imaging of the chest: Mediastinum and chest wall. European Radiology 1999; 9 (9). 35. Kauczor and Kreitiner. MRI of the pulmonary parenchyma. European Radiology 1999; 9(9). 36. AlSugair A, Coleman RE. Applications of PET in lung cancer. Seminars in Nuclear Medicine. 1998; 4: Potepan et al. Non-invasive lymphatic staging of lung neoplasms: Comparative stydy with computerized tomography and endoscopic ultrasonography. Radiol-Med. Torino 1999; 97 (1-2): Ingram et al. Normal Lymph Node Size in the Mediastinum: Retrospective Study in Two Patient Groups. Clinical Radiology 1989; 40: Schwartz, Ginsberg, Burt, Brown, Getrajdman, Panicek. MRI as an alternative to CT-guided biopsy of adrenal masses in patients with lung cancer. Ann Thorac Surg 1998; 665(1): Boiselle, Patz-EF Jr., Vining, Weissleder, Shepard, McLoud. Imaging of mediastinal lymph nodes: CT, MR and FDG PET. Radiographics 1998; 18(5): Tanaka T, Yamamoto M, Tamura T, Moritani Y, Miyia M, Hiraki S. Cytologic and histologic correlation in primary lung cancer. A study of 154 cases with resectable tumors. Acta Cytol 1985; 29: Milman N, Munch EP, Faurschou P, Grode G, Petersen BN, Struve-Christensen E, et al. Fiberoptic bronchoscopy in local anaesthesia. Indications, results and complications in examinations. Acta Endoscopia 1993; 23: Swinburn A. Fine percutaneous needle biopsy vs. fiberoptic bronchoscopy as a means of achieving a histological diagnosis in peripheral pulmonary opacity. Respir Med 1989; 83: Milman N, Faurschou P, Munch EP, Grode G. Transbronchial lung biopsy through the fiberoptic bronchoscope. Results and complications in 452 examinations. Respir Med 1994; 88: Grode G, Faurschou P, Milman N. Percutaneous transthoracic fine-needle lung biopsy with 3 different needles. Respiration 1993; 60: Westcott JL. Percutaneous transthoracic needle biopsy. Radiology 1988; 169: Shields TW. Presentation, diagnosis, and staging of bronchial carcinoma and of the asymptomatic solitary pulmonary nodule. In: Shields TW, editor. General thoracic surgery. Fourth ed. Baltimore: William & Wilkins, 1994: Colquhoun SD, Rosenthal DL, Morton DL. Role of percutaneous fine-needle aspiration biopsy in intrathoracic malignancy. Ann Thorac Surg 1991; 51: REFERENCEPROGRAM 2001

111 49. Balsløv S, Vestbo J, Viskum K. Value of true-cut lung biopsy in focal and diffuse lung disease. Thorax 1988; 43: Struve-Christensen E. Perkutan transtorakal lungebiopsi. 1976; Copenhagen: FADLs Forlag (dissertation). 51. Francis D. Transtorakal aspirationsbiopsi. 1979; Copenhagen: FADLs Forlag (dissertation). 52. Harrow EM, Wang Ko-Pen. The staging of lung cancer by bronchoscopic transbronchial needle aspiration. Chest Surg Clin N Am 1996; 6: Schenk DA. Comparison of the Wang 19-gauge and 22-gauge needles in the mediastinal staging of the lung cancer. Am Rev Respir Dis 1993; 147: Ashraf MH, Milsom PL, Walesby RK. Selection of mediastinoscopy and long term survival in bronchial carcinoma. Ann Thorac Surg 1980; 30: Luke WP, Pearson FG, Todd TR, Patterson GA, Cooper JD. Prospective evaluation of mediastinoscopy for assessment of carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1986; 91: Goldstraw P. Mediastinoscopy 1992: Is it still essential? Lung Cancer 1992; 8: Kristensen S, Aaby C, Møller Nielsen S. Mediastinal staging of lung cancer. Is mediastinoscopy still essential? Dan Med Bull 1995; 42: Moutain CF, Dresler Modifications from Naruke/ATS-LCSG Map Bristol-Myers Squibb. 59. Best L, Munichor M, Ben-Shankar M, Lemer J, Lichtig C, Peleg H. The contribution of anterior mediastinotomy in the diagnosis and evaluation of diseases of the mediastinum and lung. Ann Thorac Surg 1987; 43: Pedersen BH, Vilmann P, Folke K et al. Endoscopic Ultrasonography and Real-time Guided Fine-needle Aspiration Biopsy of Solid Lesions of the Mediastinum Suspected of Malignancy. Chest 1996; 110: Vilmann P. Endoscopic ultrasonography with curved array transducer in diagnosis of cancer in and adjacent to the upper gastrointestinal tract. Scanning and guided fine needle aspiration biopsy. Copenhagen: Munksgaard, 1998 (dissertation). 62. Hansen M, Faurshou P, Clemmentsen P. Medical thoracoscopy, results and complications in 146 patients. A retrospective study. Respir Med 1998; 92: Wain JC. Video-assisted thoracoscopy and the staging of lung cancer. Ann Thorac Surg 1993; 56: Ramsdell JW. Multiorgan scans for staging lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1977; 73:653. REFERENCER 111

112 65. Davis SD. CT evaluation for pulmonary metastases in patients with extrathoracic malignancy. Radiology 1991; 180: Covelli HD, Zaloznick AJ, Shekifka KM. Evaluation of bone pain in carcinoma of the lung. JAMA 1980; 244: Travis WD, Colby TV, Corrin B et al. Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. International Classification of Tumours, No 1, 3rd edn.world Health Organisation: Geneva, Olsen JH, Skuladottir H, Hirsch FR. Lung cancer: Occurrence, survival and prevention. In: Hirsch FR, editor. Lung cancer. Recent developments in diagnosis and treatment. Lyngby: Bristol-Myers Squibb, Mountain CF. A new international staging system for lung cancer. Chest 1986; 89: Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: Mountain CF, Libshitz HI, Hermes KE. Lungcancer. A handbook for Staging, Imaging and Lymph Node Classification. Charles P. Young Company. USA, Fernando HC, Goldstraw P. The accuracy of clinical evaluative intrathoracic staging in lung cancer as assessed by postsurgical pathology staging. Cancer 1990; 65: Shields TW. The significance of ipsilateral mediastinal lymph node metastases (N2 disease) in non-small cell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: Goldstraw P, Mannam GC, Kaplan DK, Michail P. Surgical management of non-small cell lung cancer with ipsilateral mediastinal node metastases (N2 disease). J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107: Van Raemdonck DE, Schneider A, Ginsberg RJ. Surgical treatment for higher stage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1992; 54: Martini N. Surgical treatment of non-small cell lung cancer by stage. Semin Surg Oncol 1990; 6: Watanabe Y, Shimizu J, Oda M. Aggressive surgical intervention in N2 non-small cell cancer of the lung. Ann Thorac Surg 1991; 51: Miegham Wv, Demedts M. Cardiopulmonary function after lobectomy or pneumonectomy for pulmonary neoplasm. Respir Med 1989; 83: Groth S, Oxhøj H, Dahl R. Practical use of lung function tests. Indications and choice of methods. 1990; Copenhagen: FADLs Forlag. 80. Smith TH, Kinasewitz GT, Tucker WY, Spillers WP, George RB. Exercise capacity as a predictor of postthoracotomy morbidity. Am Rev Respir Dis 1984; 129: REFERENCEPROGRAM 2001

113 81. Nakagawa K, Nakahara K, Miyoshi S, Kawashima Y. Oxygen transport during incremental exercise load as a predictor of operative risk in lung cancer patients. Chest 1992; 101: Olsson GN. Pulmonary physiologic assessment of operative risk. In: Shields TW, editor. General thoracic surgery. Fourth edition ed. Baltimore: William & Wilkins, 1994: Ferguson MK, Reeder LB, Mick R. Optimizing selection of patients for major lung resection. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: Hazelrigg SR, Boley TM, Weber D, Magee MJ, Naunheim KS. Incidence of lung nodules found in patients undergoing lung volume reduction. Ann Thorac Surg 1997 Aug; 64(2): Rozenshtein A, White CS, Austin JH, Romney BM, Protopapas Z, Krasna MJ. Incidental lung carcinoma detected at CT in patients selected for lung volume reduction surgery to treat severe pulmonary emphysema. Radiology 1998 May; 207(2): Miller DL, Orszulak TA, Pairolero PC. Combined operation for lung cancer and cardiac disease. Ann Thorac Surg 1994; 58: Anderson RW, Alexander JC. Preoperative cardiac evaluation of the thoracic surgical patient and management of perio perative cardiac events. In: Shields TW, editor. General thoracic surgery. Fourth edition ed.baltimore: William & Wilkins, 1994: Canver CC. Pulmonary resection combined with cardiac operations. Ann Thorac Surg 1990; 50: Rens MTM van, Rivière AB de la, Elbers HRJ, Bosch JMM van den. Prognostic assessment of 2,361patients who underwent pulmonary resection for non-small cell lung cancer, stage I, II, and IIIA. Chest 2000; 117: Christensen ED, Harvald TB, Jendresen M, Aggestrup S, Petterson G. The impact of delayed diagnosis of lung cancer on the stage at the time of operation. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12: Roberts CM, Spiro SG. Is screening for lung cancer meaningful? Eur Respir J 1990; Walter SD, Kubik A, Parkin DM, Reissigova J, Adamec M, Khlat M. The natural history of lung cancer estimated from the results of a randomized trial of screening. Cancer Causes and Control 1992; 3: Smith IE. Screening for lung cancer: time to think positive. Lancet 1999; 354: Shimizu N, Ando A, Teramoto S, Moritani Y, Nishii K. Outcome of patients with lung cancer detected via mass screening as compared to those presenting with symptoms. J Surg Oncol 1992; 50: Rusinek H, Naidich DP, McGuinness G, Leitman BS, McCauley DI, Krinsky GA, et al. Pulmonary nodule detection: low-dose versus conventional CT. Radiology 1998; 209: Yankelevitz DF, Henschke CI. Does 2-year stability imply that pulmonary nodules are benign? AJR 1997; 168: Yankelevitz DF, Gupta R, Zhao B, Henschke CI. Small pulmonary nodules: Evaluation with repeat CT preliminary experience. Radiology 1999; 212: REFERENCER 113

114 98. Puchetti V, Faccini GB, Micciolo R, Chimenton F, Bertrand C, Zatti N. Dextrometorphan test for evaluation of congenital predisposition to lung cancer. Chest 1994; 105: Ebert W, Leichtweis B, Schapöhler B, Myley T. The new tumor marker Cyfra is superior to SCC antigen and CEA in the primary diagnosis of lung cancer. Tumordiag u Ther 1993; 14: Szabo E, Birrer MJ, Mulshine JL. Early detection of lung cancer. Sem Oncol 1993; 20: Mulshine JL, Treston AM, Scott FM, Ingallil A, Boland C. Lung cancer: Rational strategies for early detection and intervention. Prim Care Cancer 1991; Bolliger CT, Mathur PN (eds): Interventional Bronchoscopy. Prog Respir Res. Basel. Karger, 2000, vol 30, Nou E, Åberg T. Quality of survival in patients with surgically treated bronchial carcinoma. Thorax 1980; 35: Røder O, Andersen K. Bronchoplastic procedures for bronchial carcinoma. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 21: Mountain CF. Expanded possibilities for surgical treatment of lung cancer. Survival in stage III disease. Chest 1990; 97: Paulson DL. The surgical sulcus lesion. In: Baue AE, editor. Glenn s Thoracic and Cardiovascular Surgery. 5th. ed. Norwalk: Appleton and Lange, 1991: Dartvelle P, Marzelle J, Chapellier A. Extended operations for T3T4 primary lung cancers; indications and results. Chest 1989; 96: Naruke T, Gaye T. The importance of surgery to non-small cell carcinoma of the lung with lymph node metastasis. Ann Thorac Surg 1988; 46: Martini N. The role of surgery in N2 lung cancer. Surg Clin North Am 1987; 67: Dartevelle P, Khalife J. Tracheal sleeve pneumonectomy for bronchial carcinoma. Report of 55 cases. Ann Thorac Surg 1988; 46: Martini N et al.: Survival after resection in stade II non small-cell-lung cancer. Ann Thorac Surg 1992; 54: Albertucci M, DeMeester TR, Rothberg M, Hager JA, Santoscoy R, Smyrk TC. Surgery and the management of peripheral lung tumors adherent to the parietal pleura. Ann Thorac Surg 1992; 54: Read RC. Management of NSCLC with solitary brain metastasis. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 98: Haahr PE, Andersen LI, Andersen K. Kirurgisk behandling af lungecancer i Danmark Ugeskr Læger 1991; 153: REFERENCEPROGRAM 2001

115 115. Ginsberg RJ, Hill LD, Eagan RT. Modern thirty-day operative mortality for surgical resection in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86: Ginsberg RJ, Rubinstein L. A randomized comparative trial of lobectomy vs. limited resection for patients with T1N0 non-sclc lung cancer. Lung Cancer 1992; 7: Roviaro G, Varoli F, Rebuffat C, Vergani C, D Hoore A, Scalambra SM, et al. Major pulmonary resections: Pneumonectomies and lobectomies. Ann Thorac Surg 1993; 56: Miller JI, Philips TW: Neodynium YAG-laser and brachytherapi in the management of inoperabel bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 1990; 50: Vakela A: The use of Gianturco selfexpandable stents in the tracheal bronchial tree. Ann Thorac Surg 1990; 49: Shepard FA, Ginsberg RJ, Patterson GA, et al: Is there ever at role for salvage operations in limited small-cell lung cancer? J Thor Cardiovasc Surg 1989; 97: McKenna JR. Lobectomy by video-assisted thoracic surgery with mediastinal node sampling for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107: Robert J, McKenna et al: Is lobectomi by video assisted thoracic surgery an adequate operation? Ann Thorac Surg 1998; 66: Ginsberg RJ. Thoracoscopy: A cautionary note. Ann Thorac Surg 1993; 56: Miller JI. Present role and future considerations of video-assisted thoracoscopy in general thoracic surgery. Ann Thorac Surg 1993; 56: Newsletter fra European Society of Thoracic Surgeons. Newsletter 1999; 1: Joob AW, Hartz RS. General principles of postoperative care. In: Shields TW, editor. General thoracic surgery. Fourth ed. Baltimore: William & Wilkins, 1994: Beck Nielsen J, Sørensen HR, Alstrup P. Atrial fibrillation following thoracotomy for non-cardiac diseases, in particular cancer of the lung. Acta Med Scand 1973; 193: Lubenow TR, Penfield FL. Postthoracotomy pain management using continuous epidural analgesia in 1,324 patients. Ann Thorac Surg 1994; 58: Lassen U, Østerlind K, Hansen M, Dombernowsky P, Bergman B, Hansen HH. Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18+ years - an analysis of 1,714 consecutive patients. J Clin Oncol 1995; 13: Østerlind K. Chemotherapy in small cell lung cancer (Chpt. 11, pp ). In S.G. Spiro (ed.): Carcinoma of the lung. European Respiratory Monograph (Vol. 1, No. 1). European Respiratory Society Journals Ltd. Sheffield. UK REFERENCER 115

116 131. Pignon J-P, Arriagada R, Ihde DC, Johnson DH, Perry MC, Souhami RL et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: Work E, Nielsen OS, Bentzen SM, Fode K, Palshof T and the Aarhus Lung Cancer Group. Randomized study of initial versus late chest irradiation combined with chemotherapy in limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997; 15: Goto K, Nishiwaki Y, Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T et al. Final results of a phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy (TRT) in combination with cisplatin (P) and etoposide (E) for limitedstage small cell lung cancer (LDSCLC): the Japan Clinical Oncology Group (JCOG) study. Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 18, A Turrisi A, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: Aupérin A, Arriagada R, Pignon J-P, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. N Engl J Med 1999; 341: Work E, Bentzen SM, Nielsen OS, Fode K, Michalski W, Palshof T and The Aarhus Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in limited small celle lung cancer: Survival benefit in patients with favourable characteristics. Eur J Cancer 1996; 32A: Sørensen JB, Østerlind K. Prognostic factors: From clinical parameters to new biological markers (Chpt. 2). In: P. Van Houtte, J. Klastersky & P. Rocmans (eds.): Progress and Perspectives in Lung Cancer. Springer. Heidelberg Rosell R, Gómez-Codina J, Camps C, Maestre J, Padille J, Cantó A et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1994; 330: Roth JA, Fosella F, Komaki R, Ryan B, Putnam JB, Jr., Lee JS et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86: Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lunger cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995; 311: Sibley GS. Radiotherapy for patients with medically inoperable stage I nonsmall cell lung carcinoma. Smaller volumes and higher doses - a review. Cancer 1998; 82: Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. A meta-analysis [published erratum appears in Ann Intern Med 1997 Apr 15;126(8):670]. Ann Intern Med 1996; 125: Komaki R, Scott CB, Sause WT, Johnson DH, Taylor SG, IV, Lee JS et al. Induction cisplatin/vinblastine and irradiation vs. irradiation in unresectable squamous cell lung cancer: Failure patterns by cell type in RTOG 88-08/ ECOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: REFERENCEPROGRAM 2001

117 144. Furuse K., Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: Medical Research Council Cancer Working Party. Inoperable non-small cell lung cancer(nsclc): a Medical Research Council randomised trial of palliative radiotherapy with two fraction or ten fractions. Br J Cancer 1991; 63: Medical Research Council Cancer Working Party. A Medical Research Council (MRC) randomised trial palliative radiotherapy with two fractions or a single fractions or a single fraction in patients with inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status. Br J Cancer 1992; 65: Macbeth FR, Bolger JJ, Hopwood P, Bleehen NM, Cartmell J, Girling DJ et al. Randomized trial of palliative two-fraction versus more intensive 13-fraction radiotherapy for patients with inoperable non-small cell lung cancer and good performance status. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1996; 8: Nielsen OS. Palliative radiotherapy of bone metastases: there is now evidence for the use of single fractions. Radiother Oncol 1999; 52: Loeffler JS, Shrieve DC. What is the appropriate therapy for a patient with a single brain metastasis? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: Lassen UN, Hirsch FR, Østerlind K, Bergman B, Dombernowsky P. Outcome of combination chemotherapy in extensive stage small-cell lung cancer: any treatment related progress? Lung Cancer 1998; 20: Aisner, J. Extensive-disease small-cell lung cancer: The thrill of victory; The agony of defeat. J Clin Oncol 1996; 14: Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Johnson BE. Twenty years of phase III trials for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: percetible progress. J Clin Oncol 1999; 17: Bonomi P. Review of selected randomized trials in small cell lung cancer. Sem Oncol 1998; 25: suppl 9, Moody TW, Cuttitta F. Growth factors and peptide receptors in small cell lung cancer. Life Sci 1993; 52: Wistuba II, Bryant D, Behrens C, Milchgrub S, Virmani AK, Ashfaq R, et al. Comparison of features of human lung cancer cell lines and their corresponding tumors. Clin Cancer Res 1999; 5: Jensen PB, Christensen, IJ, Sehested M, Hansen HH, Vindeløv L. Differential cytotoxicity of 19 anticancer agents in wild type and etoposide resistant small cell lung cancer cell lines. Br J Cancer 1993; 67: Jensen PB, Holm B, Sorensen M, Christensen IJ, Sehested M. In vitro cross-resistance and collateral sensitivity in seven resistant small cell lung cancer cell lines. Preclinical identification of suitable drug partners to taxotere, taxol, topotecan & gemcitabine. Br J Cancer 1997; 75: REFERENCER 117

118 158. Weinstein JN, Kohn KW, Grever MR, Viswanadhan VN, Rubinstein LV, Monks AP, et al. Neural computing in cancer drug development: predicting mechanism of action. Science 1992; 258: Weinstein JN, et al. An information-intensive approach to the molecular pharmacology of cancer. Science 1997; 275: Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemaker R, Paull K, Vistica D, et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen utilizing a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J Natl Cancer Inst 1991; 83: Roed H, Vindeløv LL, Christensen IJ, Spang-Thomsen M, Hansen HH. The cytotoxic activity of cisplatin, carboplatin, and teniposide alone and combined determined on four human small cell lung cancer cell lines. Eur J Clin Oncol 1998; 24: Paull KD, Lin CM, Malspeis L, Hamel E. Identification of novel antimitotic agents acting at the tubulin level by computer-assisted evaluation of differential cytotoxicity data. Cancer Res 1992; 52: Pettit GR, Cichacz ZA, Gao F, Herald CL, Boyd MR, Schmidt JM, et al. Isolation and structure of Spongistatin 1. J Org Chem 1993; 58: Boyd MR, Paull KD. Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery screen. Drug Develop Res 1995; 34: Monks A, Scudiero DA, Johnson GS, Paull KD, Sausville EA. The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets. Anticancer Drug Design 1997; 12: Guinee DG., Holden JA, Benfield JR, Woodward ML, Przygodzki RM, Fishback NF, et al. Comparison of DNA topoisomerase II expression in small cell and non small cell carcinoma of the lung. In search of a mechanism of chemotherapeutic response. Cancer 1996; 78, Kreisholt J, Sorensen M, Jensen PB, Nielsen BS, Andersen CB, Sehested M. Immunohistochemical detection of DNA topoisomerase II, P-glycoprotein and Multi Drug Resistance related protein (MRP) in small cell and non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1998; 77: Gelmon K A, Eisenhauer EA, Harris AL, Ratain MJ, Workman P. Anticancer agents targeting signaling molecules and cancer cell environment: Challenges for drug development. J Natl Cancer Inst 1999; 91: O Leary JJ, Shapiro RL, Ren CJ, Chuang N, Cohen HW, Potmesil M. Antiangiogenic effects of camptothecin analogues 9-amino-20(S)-camptothecin, topotecan, and CPT-11 studied in the mouse cornea model. Clin Cancer Res 1999; 5: Belotti D, Vergani V, Drudis T, Borsotti P, Pitelli MR, Viale G et al. The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin. Cancer Res 1996; 2: Bach F, Agerlin N, Sørensen JB, Bøge-Rasmussen T, Dombernowsky P et al. Metastatisk spinalt tværsnitssyndrom hos patienter med lungecancer. Ugeskr Læger 1996; 158: Doyle D, Hanks GWC, MacDonald N, editors. Oxford text-book of palliative medicine 1993; Oxford, New York, Toronto: Oxford University Press. 118 REFERENCEPROGRAM 2001

119 173. Ankersen L et al. Behandling og pleje af patienter med kræftsygdomme, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck, København Fonnest I, Hjortshøj K, Strømgren LAS. Palliering af dyspnø ved malign sygdom, Ugeskr Laeg 1999; 161: Allingstrup L. Kræft, kost og energi. G.E.C. Gads Forlag, København Kübler-Ross E. Døden og den døende. Gyldendal. København Cullberg J. Krise og udvikling: et psykoanalytisk og socialpsykiatrisk studie. Hans Reitzel. København Christoffersen S. Onkologisk sygepleje en special funktion. Munksgaard, København Sundhedsstyrelsen. Faglige retningslinier for den palliative indsats. København Sundhedsstyrelsen. Omsorg for alvorligt syge og døende. Redegørelse. Om hospiceprogrammer og andre initiativer indenfor den palliative indsats. København Hee I, Henriksen H, Riis J. Sankt Lucas hjemmehospice. Palliativt team i Københavns Amt. Redegørelse for det første år. Sankt Lukas Stiftelsen. Hellerup Olsen PS Kliniske databaser - Opbygning, integration og drift København, Sundhedsstyrelsen Sundhedsstyrelsen. Delrapport fra udvalget for etablering af mål for kvaliteten af sygehusbehandlingen REFERENCER 119