BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN NutropinAq 5 mg/ml, injektionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Et hætteglas indeholder 10 mg (30 IU) somatropin, fremstillet af rekombinant DNA, Escherichia coli. Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer - Langtidsbehandling af børn med vækstforstyrrelser som følge af utilstrækkelig sekretion af endogent væksthormon. - Langtidsbehandling af vækstforstyrrelser i forbindelse med Turners syndrom. - Behandling af præpubertale børn med vækstforstyrrelser i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens indtil gennemførelse af nyretransplantation. - Substitution af endogent væksthormon hos voksne med væksthormonmangel opstået i barndommen eller med debut i voksenalderen. Før behandling bør væksthormonmangel diagnosticeres korrekt (se også 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Diagnose og behandling med somatropin skal initieres og overvåges af læger med særlig erfaring inden for dette område. Doserings- og behandlingsplan for NutropinAq bør laves individuelt for hver patient. Dosering Vækstforstyrrelser hos børn som følge af utilstrækkelig sekretion af væksthormon: 0,025-0,035 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion. Vækstforstyrrelser i forbindelse med Turners syndrom: Op til 0,05 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion. Vækstforstyrrelser i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens: Op til 0,05 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion. Somatropin behandling kan fortsættes indtil gennemførelse af nyretransplantation. 2

3 Væksthormonmangel hos voksne: I starten af somatropin behandlingen anbefales lave startdoser på 0,15-0,3 mg som daglig subkutan injektion. Dosen bør trinvist justeres af lægen og reguleres ved hjælp af serum IGF-I-værdier (Insulin- Like Growth Factor-I). Den anbefalede slutdosis overstiger sjældent mere end 1,0 mg/dag. Generelt bør der gives den lavest effektive dosis. Hos ældre eller overvægtige patienter kan lavere doser være nødvendig. Indgivelsesmåde Injektionsvæsken (opløsningen) bør gives subkutant hver dag. Injektionsstedet skal skiftes. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for somatropin eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Somatropin må ikke anvendes som vækstbehandling hos patienter med lukkede epifyser. Væksthormon må ikke anvendes hos patienter med aktive neoplasmer. Behandlingen med NutropinAq må afbrydes, hvis der er tegn på udvikling af tumorvækst. Væksthormon må ikke ordineres til patienter med akut kritisk sygdom som følge af komplikationer efter åben hjerte- eller abdominalkirurgi, multiple accidentielle traumer eller akut respirations svigt. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Hos voksne med væksthormonmangel bør diagnosen etableres på grundlag af ætiologien. Ved debut i voksenalderen: Patienten skal have væksthormonmangel på grund af en hypothalamisk eller hypofysær lidelse, og der skal mindst være diagnosticeret en yderligere hormonmangel (undtagen prolaktin). Test for væksthormonmangel må ikke udføres, før hensigtsmæssig substitutionsterapi for andre hormonmangler er begyndt. Opstået i barndommen: Patienter med væksthormonmangel fra barndommen bør testes igen og deres væksthormonmangel bekræftes, inden substitutionsterapi med NutropinAq påbegyndes. Hos patienter med tidligere maligne sygdomme, bør man være særlig opmærksom på tegn og symptomer på recidiv. Patienter med tidligere intrakranielle læsioner bør regelmæssigt undersøges med hensyn til progression eller tilbagefald af læsionen. Væksthormons virkning er blevet undersøgt i to placebokontrollerede kliniske undersøgelser med 522 voksne patienter med akut kritisk sygdom på grund af komplikationer efter åben hjerte- eller abdominal- kirurgi, multiple accidentielle traumer eller akut respirations svigt. Dødeligheden blandt patienter, der blev behandlet med væksthormon (doser på 5,3-8 mg/dag), var højere (41,9 % i forhold til 19,3 %) end hos patienterne, der fik placebo. Sikkerheden ved fortsat behandling med somatropin på intensivafdelinger hos patienter med akut kritisk sygdom på grund af komplikationer efter åben hjerte- eller abdominalkirurgi, multiple accidentielle traumer eller akut respirationssvigt, der får substitutionsbehandling for godkendte indikationer, er ikke blevet påvist. Af denne årsag bør en benefit/risiko vurdering foretages inden behandlingen fortsættes. Pædiatriske patienter med endokrine forstyrrelser inklusive væksthormonmangel har en større tendens til forskydning af caput femoralis epifyser. Enhver patient, der begynder at halte eller får smerter i hoften og knæene, bør undersøges. 3

4 Da Somatropin kan nedsætte følsomheden over for insulin, bør patienterne observeres med henblik på glukoseintolerans. Hos patienter med diabetes mellitus kan det være nødvendigt at justere insulindosis efter start på behandlingen med NutropinAq. Patienter med diabetes eller glukoseintolerans bør observeres nøje under somatropin behandlingen. Intrakraniel hypertension med papilødem, synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og/eller opkastning er observeret hos et lille antal patienter behandlet med somatropin. Symptomerne forekommer normalt inden for de første otte uger efter start af NutropinAq behandling. I alle observerede tilfælde er tegn og symptomer på intrakraniel hypertension forsvundet efter reduktion af somatropin-dosis eller afbrydelse af behandlingen. Funduskopisk undersøgelse anbefales i begyndelsen af behandlingen og derefter regelmæssigt under behandlingens forløb. Hypothyreosis kan udvikles under behandling med somatropin, og ubehandlet hypothyreosis kan forhindre en optimal virkning af NutropinAq. Derfor bør patienternes thyreoideafunktion undersøges regelmæssigt, og behandling med thyreoideahormoner påbegyndes hvis indiceret. Patienter med alvorlig hypothyreosis må behandles på tilsvarende måde før påbegyndelse af NutropinAq behandling. Da der ikke findes tilstrækkelige undersøgelser vedrørende somatropinbehandling efter nyretransplatation, bør behandlingen med NutropinAq afsluttes efter operation. Samtidig behandling med glukokortikoider kan nedsætte den vækstfremmende virkning af NutropinAq. Hos patienter med ACTH-mangel bør substitutionsterapi med glukokortikoider omhyggeligt tilpasses for at undgå en hæmmende virkning på væksten. Anvendelse af NutropinAq hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, der behandles med glukokortikoider, er ikke blevet undersøgt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et begrænset antal offentliggjorte data viser, at behandling med væksthormon øger cytokrom P450 medieret antipyrin-clearance hos menneske. Observering anbefales, når NutropinAq anvendes i kombination med lægemidler, der metaboliseres ved hjælp af CYP450- leverenzymer, som f.eks. kortikosteroider, kønssteroider, antiepileptika og cyklosporin hos menneske. 4.6 Graviditet og amning For NutropinAq findes ingen kliniske data om påvirkning under graviditet. Derfor kendes risikoen for mennesker ikke. Selvom dyreforsøg ikke viser tegn på en potentiel risiko under graviditet, må behandling med NutropinAq afbrydes i tilfælde af graviditet. Det vides ikke, om somatropin udskilles i modermælken. En absorption af intakt protein gennem spædbarnets mavetarmkanal er dog usandsynlig. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af NutropinAq påvirkningen ef evnen til føre bil eller betjene maskiner. Somatropin har ingen kendt påvirkning på evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger 4

5 Bivirkninger, observeret i undersøgelser efter markedsføring. Sikkerhedsdata fra opfølgningsundersøgelser i USA efter markedsføring af 9829 patienter behandlet med Nutropin eller NutropinAq, viser at cirka 2% af patienterne kan forventes at ville få uønskede reaktioner i forbindelse med lægemidlet. I alt 81 patienter rapporterede bivirkninger inden for kroppen som helhed. Antallet af patienter med bivirkninger i andre områder kunne inddeles på følgende måde: Kredsløb: 5, fordøjelse: 9, endokrin: 7, hæmatologisk/lymfatisk: 2, stofskifte: 18, bevægeapparat: 33, nervesystem: 24, hud: 11, sanseorganer: 3, urogenital: 13 De mest almindelige observerede bivirkninger var smerter på injektionsstedet (0,5% af patienterne). Hovedpine (0,16%) og knoglesmerter (033%) blev rapporteret med en usædvanlig hyppighed, mens sukkersyge (0,05%), ødem/perifert ødem/ansigtsødem (0,08%), hyperglykæmi/formindsket glukosetolerans (0,05%), intrakraniel hypertension (0,08%), CNSneoplasma (0,08%), urticaria (0,04%), nævi (0,04) og gynækomasti (0,07%) blev rapporteret sjældent. Sjældne bivirkninger, der er blevet observeret hos mere end 1 patient, er ændringer i immunsystemet (0,02%), kredsløbsforstyrrelser (0,2%), diare (0,02%), opkastning (0,02%), øget kreatinin (0,02%), neuropati (0,02%), unormal nyrefunktion (0,02%). Patienter med endokrinologiske forstyrrelser er mere disponerede for at udvikle epiphysiolysis. Som ved alle andre lægemidler bestående af protein kan en mindre del af patienterne udvikle antistoffer mod proteinet somatropin. Væksthormons antistofbindingskapacitet var mindre end 2 mg/l hos patienter behandlet med NutropinAq, hvilket ikke har kunnet associeres med negativ påvirkning af vækstraten. Leukæmi er blevet rapporteret hos et lille antal patienter med væksthormonmangel, behandlet med væksthormon. En kausal sammenhæng med somatropin behandling er usandsynlig. Intrakraniel hypertension kan forekomme oftere hos børn med kronisk nyreinsufficiens, der behandles med NutropinAq, men børn med væksthormonmangel og Turners syndrom kan ligeledes have en øget frekvens. Den største risiko forekommer i begyndelsen af behandlingen. Perifert ødem og karpaltunnelsyndrom er hyppigere blevet observeret som bivirkning hos voksne end hos børn, der behandles med somatropin. 5

6 Bivirkninger i kliniske undersøgelser Følgende tabel giver et overblik over meget almindelige eller almindelige bivirkninger, observeret i mindst en af de fire behandlingsindikationer under kliniske undersøgelser foretaget i USA. Uønskede lægemiddelreaktioner fra kliniske undersøgelser Vækstforstyrrelser som følge af utilstrækkeli g sekretion af væksthormo n Vækstforstyrrelser i forbindelse med Turners syndrom Vækstforstyrrelser i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens Væksthormonmangel hos voksne Antal behandlede patienter i kliniske undersøgelser Procentdel af patienter som rapporterede bivirkninger (%) Gennemsnitlig dosering af 0,043 0,054 0,050 0,014 væksthormon (mg/kg/dag) Kroppen som helhed (n/%) Hovedpine 7 (3%) 1 (1%) 7 (4%) 5 (4%) Hæmatom på injektionsstedet 2 (1%) 1 (1%) 3 (2%) (-) Inflammation på (-) (-) 2 (>1%) (-) injektionsstedet Smerter på injektionsstedet 5 (2%) (-) 2 (>1%) (-) Reaktion på injektionsstedet 3 (1%) 1 (1%) 2 (1%) (-) Smerter 6 (3%) 1 (1%) 8 (5%) 15 (12%) Peritonitis (-) (-) 2 (>1%) (-) Asteni (-) (-) 1 (1%) 5 (4%) Rygsmerter (-) 2 (2%) Unormal laboratorietest (-) 2 (2%) Endokrin (n/%) Hypothyreosis 1 (0%) (-) (-) 4 (3%) Hæmatologisk/lymfatisk (n/%) Ecchymosis 3 (1%) (-) 1 (>1%) (-) Stofskifte/ernæring (n/%) Ødem 1 (0%) (-) (-) 31 (24%) Perifert ødem (-) 1 (0%) (-) 30 (24%) Nedsat glukosetolerans (-) (-) 1 (1%) 4 (3%) Hyperglykæmi (-) (-) (-) 2 (2%) Hyperlipidæmi (-) (-) (-) 3 (2%) Forøget kreatinin (-) (-) 2 (>1%) (-) Tenosynovitis (-) (-) (-) 7 (6%) Knoglesmerter 1 (0%) (-) 4 (2%) 1 (1%) Knoglenekrose (-) (-) 4 (2%) (-) 6

7 Uønskede lægemiddelreaktioner fra kliniske undersøgelser (fortsat) Vækstforstyrrelser som følge af utilstrækkeli g sekretion af væksthormo n Vækstforstyrrelser i forbindelse med Turners syndrom Vækstforstyrrelser i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens Væksthormonmangel hos voksne Bevægeapparatet (n/%) Artralgi 3 (1%) (-) 6 (4%) 23 (18%) Ledproblemer (-) (-) 1 (1%) 13 (10%) Arthrosis (-) (-) (-) 3 (2%) Myalgi (-) (-) (-) 5 (4%) Myasteni (-) (-) (-) 2 (2%) Nervesystem (n/%) Paræstesi (-) (-) (-) 17 (13%) Hypertoni 1 (0%) (-) (-) 2 (2%) Søvnløshed (-) (-) (-) 2 (2%) CNS-neoplasma 3 (>1%) (-) (-) (-) Hud (n/%) Udslæt 3 (>1%) (-) 1 (1%) (-) Urogenital (n/%) Menoragi (-) 2 (2%) (-) (-) Nyresvigt (-) (-) 3 (2%) (-) Brystsmerter (-) (-) (-) 4 (3%) Gynækomasti (-) (-) (-) 2 (2%) Usædvanlige bivirkninger er anført forneden. Disse reaktioner er observeret hos 1 ud af alle behandlede patienter (0,15%) - hvis ikke anført på anden måde. Kroppen som helhed: Atrofi på injektionsstedet, ødem på injektionsstedet, hæmoragi på injektionsstedet, overfølsomhed på injektionsstedet, fortykkelse på injektionsstedet (0,5%), karcinom, neoplasma, hypertrofi, underlivssmerter. Kredsløb: Vasodilatation (0,3%), hypertension, takycardi. Fordøjelse: Opkastning (0,6%), flatulens, kvalme. Hæmatologisk/lymfatisk: Anæmi, lipodystrofi, hypoglykæmi, hyperfosfatæmi. Bevægeapparatet: Knoglesmerter, muskelsvind. Nervesystemet: Somnolens, nystagmus, personlighedsforstyrrelser, svimmelhed. Hud: Hudatrofi, urticaria, exfoliativ dermatit, hirsutisme, hudhypertrofi. Sanseorganer: Diplopi, papilødem. 7

8 Urogenital: Urininkontinens, leukorrhoea, polyuri, øget urinfrekvens, urinabnormitet, blod i urin. Sammenlignet med ubehandlede patienter med Turners syndrom, er der ikke blevet registreret nye eller uventede sikkerhedsaspekter for patienter med Turnes syndrom behandlet med somatropin. Hyppigheden af kendte komplikationen det egentlige syndrom er uforandret. Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens er der ingen tegn på, at NutropinAq har forøget raten af nyreforstyrrelser eller nyreosteodystrofi. 4.9 Overdosering Akut overdosering kan resultere i hyperglykæmi. Langtidsoverdosering kan medføre tegn og symptomer på gigantisme og/eller akromegali svarende til de kendte virkninger af overproduktion af væksthormon. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Somatropin og analoger ATC-kode: H01 AC 01 Somatropin stimulerer væksthastigheden og øger voksenhøjden hos børn med mangel på endogent væksthormon. Behandling af voksne med væksthormonmangel med somatropin medfører reduceret fedtmasse, forøgelse af den magre kropsmasse og forøgelse af mineral tætheden i rygsøjlen. Metabolske forandringer hos disse patienter inkluderer normalisering af IGF-I-serum niveau. Prækliniske og kliniske in vitro- og in vivo-undersøgelser har vist, at somatropin terapeutisk svarer til det menneskelige væksthormon fra hypofysen. Reaktioner i forbindelse med humant væksthormon omfatter: Vævsvækst 1. Knoglevækst: Væksthormonet og dets mediator IGF-I stimulerer knoglevæksten hos børn med væksthormonmangel gennem effekt på de lange rørknoglers epifyser. Dette resulterer i en målbar øgning af kropshøjden, indtil epifyserne lukkes i slutningen af puberteten. 2. Cellevækst: Behandling med somatropin medfører en forøgelse af både antallet og størrelsen af skeletmuskelcellerne. 3. Organvækst: Væksthormonet øger de indre organers størrelse, inklusive nyrer, og forøger mængden af røde blodceller. Proteinstofskifte Lineær vækst fremmes delvist gennem en væskthormon stimuleret proteinsyntese. Dette afspejles i kvælstofretention, der ses ved nedsat udskillelse af kvælstof i urinen og urinstof i blodet under væksthormon behandlingen. Kulhydratstofskifte Patienter med utilstrækkelig væksthormonsekretion lider af og til af fastehypoglykæmi, der bedres ved hjælp af behandling med somatropin. Væksthormon kan nedsætte følsomheden over for insulin og påvirke negativt glukosetoleransen. 8

9 Mineralstofskifte Somatropin medfører retention af natrium, kalium og fosfor. Efter behandlingen med NutropinAq forøges serumkoncentrationen af uorganisk fosfor hos patienter med væksthormonmangel som følge af metabolsk aktivitet i forbindelse med knoglevækst og en øget tubulær reabsorption i nyrerne. Serumcalcium ændres ikke signifikant på grund af somatropin. Voksne med væksthormonmangel har en lav knogle-mineraltæthed, og hos patienter, der debuterer i barndommen har det vist sig, at NutropinAq kan øge knoglemineraltætheden i rygsøjlen alt efter dosering. Bindevævstofskifte Somatropin stimulerer både syntesen af chondroitinsulfat og collagen samt udskillelsen af hydroxyprolin i urinen. Kropssammensætning Voksne patienter med væksthormonmangel, der behandles med somatropin med en daglig gennemsnitsdosering på 0,014 mg/kg opnår en reduceret fedtmasse og en øgning af den magre kropsmasse. Når disse forandringer kombineres med forøgelse af den samlede kropsvæske og knoglemasse er den samlede virkning af somatropin behandlingen en forbedring af kroppens sammensætning; en effekt, der opretholdes ved fortsat behandling. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Generelle egenskaber De farmakokinetiske egenskaber af NutropinAq er udelukkende blevet undersøgt hos raske og voksne mænd. Absorption: Den absolutte bio-tilgængelighed af rekombinant humant væksthormon efter subkutan administration er cirka 80%. Fordeling: Dyreforsøg med somatropin har vist, at væksthormon lokaliseres i organer med høj gennemblødning, især lever og nyrer. Fordelingsvolumet af somatropin i steady state hos sunde, voksne mænd er cirka 50 ml/kg, hvilket omtrent svarer til serumvolumet. Metabolisme: Både lever og nyrer har vist sig at være vigtige proteinnedbrydende organer for væksthormon. Dyreforsøg tyder på, at nyrerne er hovedorganet for clearance. Væksthormon filtreres i glomeruli og reabsorberes i de proksimale tubuli. Derefter spaltes det i cellerne i nyrerene til aminosyrer, der vender tilbage til systemkredsløbet. Eliminering: Efter subkutan bolusadministration er den gennemsnitlige halveringstid t ½ af somatropin på cirka 2,3 time. Efter intravenøs bolusadministration af somatropin er den gennemsnitlige halveringstid t ½ β eller t ½ γ på cirka 20 minutter og den gennemsnitlige clearance er blevet observeret til at ligge i området ml/t/kg. Foreliggende litteraturdata indikerer, at clearance af somatropin er lignende hos voksne og børn. Egenskaber hos patienter Clearance og gennemsnitlig sluthalveringstid t ½ af somatropin hos voksne og børn med væksthormonmangel ligner værdier observeret hos sunde forsøgspersoner. 9

10 Børn og voksne med kronisk nyreinsufficiens og nyresygdomme i terminalstadiet er tilbøjelige til at have formindsket clearance sammenlignet med normale personer. Endogen væksthormonproduktion kan ligeledes øges hos nogle enkelte patienter med nyresygdomme i terminalstadiet. Der er dog ikke blevet konstateret akkumulering af somatropin hos børn med kronisk nyreinsufficiens eller nyresygdomme i terminalstadiet, der behandles med normal dosis. Et begrænset antal offentliggjorte data for eksogent administreret somatropin tyder på, at absorptions- og elimeringshalveringstiderne samt tiden for den maksimale koncentration t max hos patienter med Turners syndrom er lig med observationer hos normale populationer og populationer med væksthormonmangel. Hos patienter med alvorlig lever dysfunktion er en reduceret somatropin-clearance blevet observeret. Den kliniske betydning af dette kendes ikke. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toksiciteten af NutropinAq er blevet undersøgt hos rotter og aber, men der er ikke fundet data med toksikologisk relevans. På grund af sin hormonelle aktivitet kan somatropin have en stimulerende virkning på tumorvækst hos individer med tumorer. Hidtil er dette ikke blevet bekræftet hos patienter. Lokale toleransstudier med NutropinAq viser ingen væsentlige lokale bivirkninger. Undersøgelser på transgene mus tyder på et lav antistofdannende potentiale for gammelt flydende (liquid) Nutropin. Der er ikke blevet gennemført generelle reproduktionsundersøgelser. Langtidsbehandling af aber under graviditet og amning af nyfødte dyr indtil puberteten, kønsmodning og forplantning har ikke vist væsentlige forstyrrelser af frugtbarhed, graviditet, fødsel, amning eller udvikling af afkom. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Natriumklorid, fenol, polysorbat 20, natriumcitrat, citronsyre og vand til injektionsformål. 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør NutropinAq ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 18 måneder 28 dage efter første anvendelse 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C - 8 C. Må ikke nedfryses. 10

11 Opbevar beholderen i den ydre karton. Kemisk og fysisk anvendelsesstabilitet er blevet påvist i 28 dage ved 2 C - 8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt må produktet maksimalt opbevares i 28 dage ved 2 C - 8 C efter åbning. Andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar. 6.5 Emballage (art og indhold) Hvert hætteglas af typen I indeholder 2 ml injektionsvæske (opløsning) og er lukket med en butylgummiprop med låg af aluminium og plast til at trække af. 1 stk. pakning: hver karton indeholder 1 hætteglas. 6 stk. pakning: hver karton indeholder 6 hætteglas. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering NutropinAq leveres som en steril opløsning med konserveringsmiddel til flergangsbrug. Opløsningen skulle være klar umiddelbart efter udtagning fra køleskabet. Hvis opløsningen er uklar, må indholdet ikke injiceres. Ryst glasset forsigtigt. Må ikke rystes kraftigt for at undgå denaturering af proteinet. Til brug af NutropinAq anbefales anvendelsen af sterile sprøjter og kanyler, der kan fås hos lægen eller på apoteket. Før indføring af kanylen skal membranen på hætteglasset med NutropinAq tørres af med alkohol eller en antiseptisk opløsning for at undgå kontaminering af indholdet ved gentagne kanyle indføringer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Schwarz Pharma AG Alfred-Nobel-Straße Monheim Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 11

12 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 12

13 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE OG FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF Navn og adresse på fremstilleren af det biologisk aktive stof Genentech Inc. 1 DNA Way South San Francisco CA USA Tlf.: Fax: Der blev udstedt en inspektionsrapport den 26. april 2000 af Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Schwarz Pharma AG Alfred-Nobel Str. 10 D Monheim Tyskland Tlf.: Fax: Virksomhedsgodkendelse udstedt den 28. juni 1999 af Bezirksregierung Düsseldorf, Dezernat 24. B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2). 13

14 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 14

15 A. ETIKETTERING 15

16 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN NutropinAq 5 mg/ml, injektionsvæske, opløsning Somatropin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 10 mg, svarende til 30 IE, af det aktive stof somatropin. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Natriumklorid, fenol, polysorbat 20, natriumcitrat, citronsyre og vand til injektionsformål. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hætteglas med 2 ml injektionsvæske, opløsning. 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Subkutan anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP {måned/år} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C - 8 C. Opbevar beholderen i den ydre karton. Må ikke nedfryses. Kemisk og fysisk anvendelsesstabilitet er blevet påvist i 28 dage ved 2 C - 8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt må produktet maksimalt opbevares i 28 dage ved 2 C - 8 C efter åbning. Andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar. 16

17 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Schwarz Pharma AG Alfred-Nobel-Straße Monheim Tyskland 12. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch {nummer} 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN Læs indlægssedlen før brug. 17

18 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN NutropinAq 5 mg/ml, injektionsvæske, opløsning Somatropin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 10 mg, svarende til 30 IE, af det aktive stof somatropin. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Natriumklorid, fenol, polysorbat 20, natriumcitrat, citronsyre og vand til injektionsformål. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hætteglas med 2 ml injektionsvæske, opløsning. 5. ANVENDELSESMÅDE OG OM NØDVENDIGT INDGIVELSESVEJ(E) Subkutan anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP {måned/år} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 2 C - 8 C. Opbevar beholderen i den ydre karton. Må ikke nedfryses. Kemisk og fysisk anvendelsesstabilitet er blevet påvist i 28 dage ved 2 C - 8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt må produktet maksimalt opbevares i 28 dage ved 2 C - 8 C efter åbning. Andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar. 18

19 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Schwarz Pharma AG Alfred-Nobel-Straße Monheim Tyskland 12. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch {nummer} 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN Læs indlægssedlen før brug. 19

20 MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER 1. LÆGEMIDLETS NAVN OG, OM NØDVENDIGT, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) NutropinAq 5 mg/ml, injektionsvæske, opløsning 2. ANVENDELSESMÅDE Subkutan anvendelse 3. UDLØBSDATO EXP {måned/år} 4. BATCHNUMMER Batch {nummer} 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 10 mg/2 ml 20

21 B. INDLÆGSSEDDEL 21

22 INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad NutropinAq er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage NutropinAq 3. Hvordan De anvender NutropinAq 4. Hvilke mulige bivirkninger NutropinAq har 5. Hvordan De opbevarer NutropinAq NutropinAq 5 mg/ml, injektionsvæske, opløsning Somatropin (INN) stammende fra rekombinant DNA, Escherichia coli Det aktive stof i NutropinAq er somatropin. Somatropin er humant (menneskeligt) væksthormon, der fremstilles ved hjælp af genteknik under anvendelse af den bakterielle mikroorganisme Escherichia coli. Somatropins struktur er identisk med det menneskelige væksthormon fra hypofysen. De øvrige indholdsstoffer er natriumklorid, fenol, polysorbat 20, natriumcitrat, citronsyre og vand til injektionsformål. Hvert hætteglas NutropinAq indeholder 2 ml injektionsvæske med en samlet mængde på 10 mg, svarende til 30 internationale enheder (IU), af det aktive stof somatropin. Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstilleren af NutropinAq er: Schwarz Pharma AG Alfred-Nobel-Straße Monheim Tyskland 22

23 1. HVAD NutropinAq ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL NutropinAq er en opløsning til subkutan anvendelse. Den gennemsigtige, farveløse og sterile opløsning til flergangsbrug er fyldt på et hætteglas og lukket med en gummiprop med et låg af aluminium og plast til at trække af. NutropinAq kan fås i følgende pakningsstørrelser: Enkeltpakning: hver karton indeholder 1 hætteglas. Pakning med seks: hver karton indeholder 6 hætteglas. Somatropin har en virkning, der svarer til det menneskelige væksthormon fra hypofysen. Væksthormon har betydelig indflydelse på produktionen af andre hormoner, f.eks. IGF-1 og forskellige stofskiftereaktioner. Den anabolske (vævsopbyggende) og vækstfremmende virkning af somatropin er til en vis grad en indirekte effekt, der formidles af IGF-1. NutropinAq er beregnet til: Langtidsbehandling af børn med vækstforstyrrelser som følge af utilstrækkelig sekretion af endogent væksthormon. Langtidsbehandling af vækstforstyrrelser i forbindelse med Turners syndrom. Behandling af præpubertale børn med vækstforstyrrelser i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens indtil gennemførelse af nyretransplantation. Erstatning af væksthormon hos voksne, der allerede lider af væksthormonmangel opstået i barndommen eller med debut i voksenalderen. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE NutropinAq De bør ikke anvende NutropinAq: Hvis De er overfølsom over for somatropin eller et af de øvrige indholdsstoffer i NutropinAq. Som vækststimulerende behandling, når væksten allerede er afsluttet. Hvis en aktiv tumor diagnosticeres. Behandlingen med somatropin må afbrydes, hvis der er tegn på, at tumoren vokser. Under akut kritisk sygdom på grund af komplikationer efter åben hjerte- eller mave/tarm operation, ved multiple ulykkesbetingede traumer eller i tilfælde af akut respiratorisk svigt. Diagnose og behandling med somatropin skal påbegyndes og overvåges af læger med særlig erfaring inden for området. Vær særlig forsigtig med at anvende NutropinAq: Hos patienter med tidligere ondartede sygdomme, hvor lægen bør være særlig opmærksom på tegn og symptomer på tilbagefald. I tilfælde af en tidligere hjerneskade skal patienten regelmæssigt undersøges med hensyn til fremskriden eller tilbagefald af skaden. 23

24 Hos patienter med akutte, kritiske sygdomme på intensivafdelinger, hvor lægen omhyggeligt bør overveje sikkerheden ved en viderebehandling med somatropin. Hvis der under væksten forekommer halten eller smerter fra hofter og knæ, bør lægen konsulteres. Hos patienter, der behandles med NutropinAq, bør tegn på glukoseintolerans overvåges. Hvis patienten også har sukkersyge, bør lægen regelmæssigt konsulteres under behandlingen med NutropinAq. Det kan være nødvendigt at tilpasse insulindosis efter start på somatropin behandlingen. Hvis der opstår symptomer som synsforandringer, hovedpine, kvalme og/eller opkastning, især i de første otte uger efter start på behandlingen med somatropin, bør lægen kontaktes. I tilfælde af en ubehandlet nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen (hypothyreosis) kan den optimale virkning af somatropin være nedsat. Alvorlige tilfælde af hypothyreosis må behandles før start på NutropinAq behandling. Da der ikke findes tilstrækkelige undersøgelser over somatropin behandling efter en nyretransplantation, bør behandling med væksthormon afsluttes efter en sådan operation. Patienter med ACTH-mangel bør regelmæssigt konsultere lægen under behandling med væksthormon. Det kan være nødvendigt at tilpasse substitutionsbehandlingen med glukokortikoider efter påbegyndt behandling med NutropinAq. Graviditet NutropinAq behandlingen må afbrydes, hvis patienten bliver gravid. Spørg Deres lægen eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin. Amning Det vides ikke, om somatropin udskilles i modermælken. En absorption af intakt protein gennem spædbarnets mavetarmkanal er dog usandsynlig. Spørg Deres lægen eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin. Bilkørsel og betjening af maskiner: Der er ikke foretaget undersøgelser af NutropinAq påvirkningen ef evnen til føre bil eller betjene maskiner. Somatropin har ingen kendt påvirkning på evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Anvendelse af andre lægemidler: Samtidig behandling med glukokortikoider kan nedsætte den vækststimulerende virkning af somatropin. Da somatropin kan nedsætte følsomheden over for insulin, skal patienter med sukkersyge eventuelt have tilpasset deres diabetes-behandling. Ved en samtidig anvendelse af somatropin og kortikosteroider, kønssteroider, antiepileptika eller cyklosporin bør lægen kontaktes. Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. 3. HVORDAN DE ANVENDER NutropinAq 24

25 Lægen vil rådgive Dem angående den helt individuelle dosering af NutropinAq. Dosis må ikke ændres uden at konsultere lægen eller apoteket forinden. Normalt beregnes dosis i henhold til følgende regler: Vækstforstyrrelser hos børn som følge af utilstrækkelig sekretion af væksthormoner: 0,025-0,035 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion. Vækstforstyrrelser i forbindelse med Turners syndrom: Op til 0,05 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion. Vækstforstyrrelser i forbindelse med kronisk nyreinsufficiens: Op til 0,05 mg/kg kropsvægt som daglig subkutan injektion. Somatropin behandling kan fortsættes indtil gennemførelse af nyretransplantation. Væksthormonmangel hos voksne: Lav startdosis på 0,15-0,3 mg givet som daglig subkutan injektion. Dosis kan af lægen øges gradvist i forhold til patientens individuelle behov. Slutdosis er sjældent på mere end 1,0 mg/dag. Generelt bør der gives den lavest effektive dosis. Hos ældre eller overvægtige patienter kan lavere dosis være nødvendig. Den ordinerede dosis af NutropinAq injektionsvæske (opløsning) skal gives subkutant hver dag med skift af injektionssted for hver ny injektion. Ved behandlingens start anbefales det, at lægen eller en sygeplejerske giver injektionen. Efter træning kan injektionen foretages af patienten eller dennes hjælp. Lægemidlet leveres i et hætteglas som en steril opløsning med konserveringsmiddel til flergangsbrug. Anvend en ny, steril kanyle til hver injektion. Anvend kun opløsningen, når den er gennemsigtig og ikke uklar. Læs også brugsanvisningen. Behandlingen med somatropin er en langtidsbehandling. Spørg lægen om yderligere information. Hvis De anvender mere NutropinAq end De bør: En akut overdosis kan initialt føre til en glukosesænkning (hypoglykæmi) og derefter til en glukosestigning (hyperglykæmi). Langtidsoverdosering kan resultere i en øget vækst af ører, næse, læber, tunge og kindben (gigantisme og/eller akromegali). Disse tegn svarer til de kendte virkninger af overproduktion af menneskeligt væksthormon. Kontakt lægen, hvis der er anvendt mere NutropinAq end anbefalet. Hvis De glemmer at tage NutropinAq: De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser. Den ordinerede dosisplan skal fortsættes. Virkninger, når behandlingen med NutropinAq ophører: En afbrydelse eller tidlig afslutning af behandlingen med somatropin kan påvirke det gunstige resultat af væksthormon behandlingen. Spørg lægen til råds, inden behandlingen afsluttes. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER NutropinAq HAR Som alle andre lægemidler kan NutropinAq have bivirkninger. 25

26 Smerter, hæmatom og reaktion på injektionsstedet samt hovedpine og arthralgi (smerter i et eller flere led) er de almindelige bivirkninger. Ansamling af kropsvæske med en kortvarig let opsvulmen af hænder og fødder eller ansigtet (ødem) er meget almindelige blevet observeret hos voksne med væksthormonmangel. Følgende mindre almindelige bivirkninger er blevet rapporteret: På injektionsstedet: Inflammation på injektionsstedet, atrofi, ødem, blodudtrædning, overfølsomhed og fortykkelse på injektionsstedet. Vedrørende hjertet: Udvidelse af blodkarrene, forhøjet blodtryk, unormal hurtig hjertefrekvens (takykardi). Vedrørende maven: Opkastning, luft, kvalme. Vedrørende bevægeapparatet: Knoglesmerter, arthrose, ledproblemer, muskelsmerter (myalgi), mindsket muskelstørrelse (muskelatrofi), muskelsvækkelse. Vedrørende huden: Udslæt, hudatrofi, hud-hypertrofi, urticaria (allergisk reaktion, hvis kendetegn er hævede ødematøse pletter på hud eller slimhinder), inflammation i huden med afskalning, øget hårvækst i ansigt og på kroppen (hirsutisme). Vedrørende det urogenitale system: Brystsmerter, brystvækst (gynækomasti), unormal kraftig menstruationsblødning, urin inkontinens, slimudflåd fra vagina (leukorrhoea), øget produktion af urin, øget urinfrekvens, urinabnormitet, blod i urin. Stofskifteforstyrrelser: Sænkning eller forøgelse af blodglukose, stigning af lipid-, kreatininog fosfatniveauet i blodet, lipodystrofi (forstyrrelse af fedtomsætningen), knoglesmerter og - nekrose, nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen (hypothyreosis). Nerveforstyrrelser: Ubehagelige følelser (paræstesi), øget muskelspænding (hypertoni), søvnløshed, somnolens, hurtige ufrivillige bevægelser af øjnene (nystagmus), personlighedsforstyrrelser, svimmelhed. Andre mulige bivirkninger: Kraftesløshed (asthenia), rygsmerter, mavepine, neoplasmer, bughindebetændelse, ecchymosis (hudens område met forandret farve på grund blodudtrædning under huden), anæmi, betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis). Forstærket vækst af modermærker eller skønhedspletter (forud eksisterende nævi) kan forekomme. Kontakt så hurtigt som muligt lægen, hvis forandringer i huden bemærkes. Patienter med endokrinologiske forstyrrelser er mere disponerede for epiphysiolysis. Som ved alle andre lægemidler bestående af protein kan der hos nogle få patienter dannes antistoffer mod proteinet somatropin. Væksthormon-antistoffer med lav bindingskapacitet har ikke kunnet sættes i forbindelse med nedsat væksthastighed. Leukæmi er blevet observeret hos et lille antal af patienter med væksthormonmangel behandlet med væksthormon. En kausal sammenhæng med somatropin behandling er usandsynlig. Symptomer på godartet øget tryk i hjernen (godartet intrakraniel hypertension), der viser sig som papilødem, synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og opkastning, kan oftere forekomme hos børn med kronisk nyreinsufficiens, der behandles med NutropinAq. Karpaltunnelsyndrom ses oftere hos voksne end hos børn, der behandles med somatropin. 26

27 Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER NutropinAq Opbevares utilgængeligt for børn. Opbevares ved 2 C - 8 C. Opbevar beholderen i den ydre karton. Må ikke nedfryses. Lægemidlet må maksimalt opbevares i 28 dage ved 2 C - 8 C efter åbning. Andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar. Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på etiketten på hætteglasset og karton. Anvend ikke NutropinAq, hvis De bemærker, at opløsningen er uklar. Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato} 27