GJ_methotrexat_rev 3[1].docGJ_methotrexat_rev 3.doc

Transkript

1 Nr.: Emne Methotrexate Beskrivelse: Folsyreantagonist. Anvendes som cytostatikum og immunsupressivum. Anvendes desuden i kombination med prostaglandin til medicinsk abort. Indiceret til behandling af et bred spektrum af maligne lidelser, psoriasis, reumatoid artrit og andre immuninflammatoriske sygdomme. Kan administreres peroralt, intravenøst, intramuskulært eller intratekalt. Indholdsstoffer Dispenseringsform methotrexat Tabletter 2,5 mg Infusionsvæske 100 mg / ml Injektionsvæske 10 mg / ml Afgrænsning... Virkningsmekanisme Kinetik Risikovurdering Terapeutisk Methotrexat (MTX) virker blokerende på cellens metabolisme på flere områder. Stoffet bindes til dihydrofolsyrereduktase og blokerer derved folsyrereduktionen til tetrahydrofolat (folinsyre), som er nødvendig for purin- og pyrimidinbiosyntesen. Det omdannes endvidere i cellen til en polyglutamatform, der hæmmer en række enzymatiske processer i nukleinsyrestofskiftet. Methotrexat virker mest effektivt på prolifererende celler og celler, der omsættes hurtigt, fx i epidermis og mave-tarmkanal hvilket afspejler sig i stoffets toksiske effekter. Absorberes i lave (<30mg/m 2 ) doser godt fra mavetarmkanalen. Biotilgængelighed er da %. Ved højere doser er biotilgængeligheden mindre og stoffet skal da gives parenteral. Der er dog stor interindividuel variation. C max 1-2 timer efter po indgift, ½-1 time efter iv indgift. Proteinbinding ca. 50 %. Diffunderer let ud i vævene, således at de højeste koncentrationer opnås i lever og nyrer. Bindes reversibelt i pleuraekssudater og ascites. Udskillelsen fra organismen kan herved forsinkes betydeligt. Vd 0,5-1,0 liter/kg. Metaboliseres kun i meget beskeden grad i leveren til delvis aktive metabolitter. Den største del (80-90%) udskilles uomdannet gennem nyerne. Renal clearance er 1,5 ml/min/kg. Ved overdosering kan en nefrotoksisk metabolit 7-hydroximetotrexat ophobes. Som svag syre (pka 5) øges MTX elimination ved alkalisering af urinen % udskilles uomdannet med galden. Enterohepatisk cirkulation forekommer. T½ er 3-10 timer. Generelt Graden af forgiftningen følger størrelsen af den indtagne dosis og tiden cellerne har været eksponeret for MTX. Ved rettidig behandling er prognosen dog selv ved indtag af store doser god. Behandlingen bør startes så tidligt som muligt, og helst indenfor 24 timer. Terapeutisk dosis: Dosering varierer med indikationen: Psoriasis og rheumatoid artritis: Voksne: 5-20(25) mg po, sc, im eller iv én gang ugentlig. Børn: mg/m 2 legemsoverflade 1 gang ugl. Onkologisk behandling: Side 1 ud af 6

2 Lavdosis: mg/m² legemsoverflade po. eller iv. 1-2 gange ugentlig. Højdosis: 500mg 5g/m² legemsoverflade 1gang per døgn Obs.: Methotrexat kan anvendes intrathekalt i doser på 0,2-0,5 mg pr. kg legemsvægt hver dag eller 12 mg/m 2 legemsoverflade 1 gang ugentlig. Intratekalt givet præparat absorberes systemisk og kan lede til systemtoksicitet. Obs.: Ved højdosisbehandling overskrides den toksiske serum koncentration. Store terapeutiske doser (100mg/m 2 ) må derfor kun gives ved samtidig behandling med antidot (fx 15 mg folininsyre pr. m 2 legemsoverflade hver 6. time i 1-3 døgn. Første folininsyre-dosis gives almindeligvis 24 timer efter påbegyndt indgift af methotrexat.(4)) og nøje kontrol af MTX koncentrationen, leukocyt- og trombocyttal samt af nyrefunktionen Toksisk dosis: Voksen: 100 (200) mg eller 50 (100) mg/m 2. Børn: Enhver overdosering er potentiel toksisk. Obs.: Der er stor interindividuel variation i tolerancen af MTX og toksiske symptomer er beskreven ved lavere doseringer end de her anførte. Koncentrationsmålinger: Toksiciteten afhænger i høj grad af tiden cellerne eksponeres for stoffet og kan ikke relateres til en enkel plasmakoncentrationsmåling. Plasmakoncentrationen er dog vejledende for behandlingen ved overdosering af MTX og indgår i risikovurderingen. Terapeutiske plasma koncentrationer: 0,01 µmol/l (1x10-8 M) efter 24 timer (uden antidot) (2). Obs.: Med folininsyre som antidot kan der opnås betydelig højere koncentrationer, således kan børn i højdosisbehandling når op til 80 µmol/l og mere. Toksiske plasma koncentrationer: >0,01 µmol/l (1x10-8 M) (uden antidot) (2) Risikopatienter: - Nedsat nyrefunktion (GFR <50ml/min), dehydratio, samtidig behandling med NSAID, samtidig behandling med folsyreantagonister (fx sulfotrim), høj alder, folatmangel, konkurrerende infektioner øger risikoen for nyretoksicitet. - MTX-koncentration > 1.0µmol/l 48 timer efter opstart af behandlingen medfører øget risiko for slimhindedestruktion i GI-trakt og knoglemarvs suppression. - Gravide: Fetotoksisk. Anvendes til medicinsk abort (dosering 50mg/m 2 ) Interaktioner med andre lægemidler/stoffer Indometacin, ketoprofen, phenylbutazon, probenecid, salicylsyrederivater og trimethoprim: Øger MTX koncentrationen pga. forsinket renal udskillelse. Azathioprin, leflunomid, retinoider og sulfasalazin: Øger muligvis levertoksisiteten (Leverfunktionen bør overvåges nøje) NSAID: Øget risiko for nyretoksicitet ved samtidig behandling med MTX pga. nedsat nyreperfusion. Side 2 ud af 6

3 Klinik manifestation Symptomer og objektive fund: MTX toksiske effekter er primært betinget af hæmningen af celleomsætningen og ses mest udtalt i væv med høj celleproliferation. De fleste symptomer ses såvel som bivirkning til højdosis og langtidsbehandling som ved akut overdosering: - Lokale slimhindeskader i mavetarmkanalen kan føre til stomatit, mavesmerter, kvalme, opkastninger og diarre. I svære tilfælde forekommer gastrointestinale ulcerationer med blødning og hæmmorhagisk enterit. - Hepatotoksiscitet ses oftest i form af reversibel enzymstigning, sjældent som fulminant leversvigt. - MTX har en direkte nyreskadelig effekt ved dels ved at falde ud i tubuli, dels ved ophobning af nyretoksisk metabolit. Nyretoksiciteten viser sig oftest som reversibel kreatinin kan dog udvikle sig til nyresvigt med oligo- og anuri. - Interstitiel pneumonit (tør hoste, dys- og tachypnoe, cyanose, feber), lungeinfiltrater og pulmonal fibrose er beskreven såvel som bivirkning som overdosering af MTX. - Væske og elektrolyt forskydninger sekundær til slimhindedefekter, blødninger og nyreskader forekommer og kan udvikle sig til et choklignende billede. - Knoglemarvssupression med trombocytopeni, leukopeni og anæmi, evt. pancytopeni. Øget infektionstendens (sekundær til cytopeni). - CNS påvirkning, som hovedpine, konfusion, depression, abnorme reflekser, fokale sensomotoriske symptomer er sjældne ved po eller iv overdoseringer ses dog ved intratekal overdosering (kemisk araknoidit, nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati). Tidsmæssige forløb af forgiftning Forgiftningssymptomer opstår ofte sent i forløbet, ca. 3-5(-9) døgn efter overdosering når gamle celler begynder at blive erstattet af nye. Symptomerne kan svinde spontant efter 1½ til 3 uger men også persistere i lang tid. Nyresymptomer kan imidlertid forekomme tidligt pga af den direkte nyretoksiske virkning af MTX. Differentialdiagnostik. Forgiftning med andre biguanid derivater: Proguanil, pyrimetamin, trimetoprim. Undersøgelser Behandling MTX-konc., blodbillede, inkl. diff.tælling, nyretal, levertal tages ved indlæggelse og følges dagligt! Behandlingsindikation Pga. stor variation i tolerabiliteten bør behandlingsindikationen altid drøftes med vagthavende læge i Giftinformationen. Følgende retningslinjer er vejledende: Voksne: 1. Akut indtag af 100 (200) mg eller 50 (100) mg/m 2 eller 2. Fejlagtigt daglig indtag af ugentlig dosis i mere end 4 dage eller 3. Kliniske forgiftningssymptomer. Børn: Behandles på vid indikation. Således bør ethvert utilsigtet indtag af MTX behandles. Initial behandling Aktiv kul Side 3 ud af 6

4 50 g aktivt kul til voksne (1 g pr kg til børn) i op til 24 timer efter formodet indtag. Aktiv kul gentages gange 3 med 2 til 4 timers mellemrum (25g hhv. 50g ad gangen) Specifik behandling Antidot: Calciumfolinat inj.væ., opl. 10 mg/ml Isovorin tabl. 7,5 mg tabl. (SinGad) 7,5 mg inj.væske 10 mg/ml Folininsyre Levofolinsyre Indikation for antidot: Antidot behandling startes umiddelbart efter at overdosering er konstateret idet komplet profylakse mod forgiftningssymptomer kræver, at folininsyre gives senest 24 timer efter start af methotrexat, men senere indsat behandling kan være med til at afbøde fortsatte bivirkninger. Bedste effekt opnås når folininsyre gives indenfor 1time. Antidoten har ingen effekt på non-hæmatologiske toksiciteter af methotrexat så som nefrotoksicitet hidrørende fra udfældninger af methotrexat og/eller metabolitter i nyrerne. Dosering af folininsyre (Calciumfolina t): Børn og voksne: Ved moderat overdosering: mg calciumfolinat (folininsyre)/m 2 legemsoverflade x 4 iv Ved svær overdosering: 100 mg calciumfolinat (folininsyre)/m 2 legemsoverflade x 4 iv Dog gives folininsyre altid i mindst samme mængde som methotrexatdosis. Hvis 24 timers kreatininkoncentrationen ligger 50 % over baseline, eller 24 timers MTX koncentrationen > 5 µmol/l, eller 48 timers MTX koncetrationen > 0,9 µmol/l, øges folininsyredosis til 100 mg/m 2 iv hver 3. time. Behandlingen fortsættes indtil MTX konc.< 0.01 µmol/l (typisk 3-5 dage) eller indtil evt. knoglemarvsdepression ophører, uanset serum-methotrexat. OBS.: Da methotrexat effekten hos patienter med malign lidelse ikke ønskes fuldt antagoniseret skal behandlingssmålet ALTID drøftes med behandlingsansvarlig specialeafdeling. Dosering af levofolininsyre (Isovorin ): Levofolinsyre er den farmakologisk aktive S-enantiomer af racemisk folininsyre og doseres 50% lavere end folininsyre. Eliminationsfremmende tiltag Alkalinisering (urin ph ) Isoton natriumbikarbonat 167 mmol/l tilsat kaliumklorid 20 mmol/l. Infusionshastighed: Time 0-4: 400 ml/time, derefter: 150 ml/time Urin ph hver time, ph 7-8 tilstræbes. Justering af væskeindgift efter 1500 ml: Side 4 ud af 6

5 1. Urin ph > 7.5 fortsættes 150 ml/time. 2. Urin ph<7.5 og acidose i arterieblod fortsættes 400 ml/time som ved indlæggelsen, derefter ny urinkontrol. Obs.: Normalt S-Kalium nødvendigt for at kunne alkalinisere urinen. S-kalium bør være Ved hypokalemi må infusionsvæsken tilsættes kalium efter skøn. Timediureser: 3-6 ml/kg/time. Ved timediureser <100 ml eller tegn til overhydrering: Initialt 40 mg furosemid, kan suppleres med gentagne doser á 20 mg. Sammenlagt væskeindgift 1. døgn: ca. 4,5 liter. Der tilstræbes positiv væskebalance på maks ml. Hæmoperfusion/-dialyse: MTX kan fjernes ved hæmoperfusion (og evt. hæmodialyse), som bør overvejes ved persisterende MTX- koncentrationer >100µmol/l hos nyreraske eller > 8µmol/l hos nyreinsufficiente. Behandling af den sent ankomne patient Ved livstruende forgiftning er GI dekontamination (aktiv kul) også indiceret hos den sent ankomne patient. I øvrigt følges de samme retningslinier. Observation og monitorering Generelt Observation af patienten der har indtaget overdosis MTX bør altid ske på hospitalsafdeling pga. af de potentiel alvorlige forgiftningssymptomer. Pga. af den lange latenstid før forgiftningssymptomer opstår, er en lang observationsperiode nødvendigt (5-9 dage) Monitoreringsparametre Klinik: Almen tilstand, BT, puls, resp, temp. Paraklinik: MTX konc., blodbillede og diff.tælling, levertal. nyretal Tid mellem klinisk og paraklinisk status 12 til 24 timer. Ophør/nedtrapning af observation MTX konc. < 0.01 µmol/l. og klinisk bedring. Opfølgning Supplerende oplysninger Alvorlige bivirkninger så som blødning, infektion og knoglemarvssuppression kan opstår med betydelig latens, således at behandlingen bør følges op med blodprøve kontrol (blodbilldede, diff.tælling, nyre-, levertal) 7 og 14 dage efter indtag af MTX. Omregningsfaktor: mg/l x 2,2 = µmol/l (1x10-6 M (mol/l)= 1 µmol/l) højde ( cm) vægt( kg) Formel for legemsoverflade: 3600 Referencer 1. Medicin.dk 2009 Side 5 ud af 6

6 2. Svenske vejledninger Micromedex Healthcare Series [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically. 4. Goldfrank s Toxicologic Emergencie, 8th edition. 5. Produktresume Pfizer 6. Positionpaper MDAC. Clinical Toxicology, 37(6), (1999) Bilag Udarbejdet af: Gesche Jürgens (GJ02) Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: Side 6 ud af 6