FDA 1572 form og IND submission Philip Lange Møller, Lægemiddelinspektør DANSK GCP SELSKAB 2017 11 30
Historisk tilbageblik USA Thalidomide 2
PURPOSE FILE IND FILE NDA Drug Development and Review Process Preclinical Testing Phase I Phase II Phase III FDA Approval YEARS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Test Population Laboratory and Animal Studies 20 to 80 Healthy Volunteers 100 to 300 Subject Volunteers 1,000 to 3,000 Subject Volunteers Post-marketing safety monitoring Assess toxicity and biological activity Determine Acute Toxicity and Dosage Evaluate effectiveness. Look for Side effects. Verify effectiveness, monitor adverse reactions from Cumulative dosing and delayed Toxicity Expedited Review: Phases II and III combined to shorten approval process on new medicines for serious & lifethreatening diseases. Review usually takes about ½ - 1 year Distribution Education % of all new drugs that pass ~70% of INDs ~33% of INDs ~27% of INDs ~20% of INDs 3
FDA Interactions Pre-IND Phase IND Review Phase Marketing Application Phase Post-marketing Phase Development Pre- Clinical IND Review CLINICAL TRIALS Ph 1 Ph 2 Ph 3 NDA Review Post Marketing Pre Pre-IND Meeting (Informal) Pre-IND Meeting 30-day Review Clock End of Ph 2 Meeting End of Ph 3 Meeting Pre-NDA Meeting Post NDA Meeting Safety Meetings Frequent FDA and sponsor interactions 4
Hvornår skal man indsende en IND Sponsor skal indsende en IND til FDA hvis sponsor laver forsøg med ikke godkendte (nye) lægemidler, som senere tænkes markedsført. Bemærk at et lægemiddel er defineret ud fra dets tilsigtede brug, ikke stoffets art. 5
Hvad med markedsførte produkter? Hvis forsøget(ne) sigter mod en ændring af (ny) indikation eller markedsføring. Hvis forsøget(ne) involverer en administrationsvej, ændring af dosering eller patientpopulation der signifikant ændrer risikoen profilen negativt http://www.fda.gov/regulatoryinformation/guidances/ucm126486.htm 6
IND Application: FDA Actions An IND goes into effect 30 days after submission of the IND to the FDA (unless placed on hold) FDA Potential Actions: Placement of IND on clinical holds and requests for modifications Clinical hold is an order issued by the FDA to suspend ongoing investigations Termination of IND Inactivation of IND Granting meetings to discuss issues pertaining to IND 7
Investigational New Drug (IND) og 1572 IND var oprindeligt knyttet til import og eksport af forsøgslægemidler på tværs af staterne indenfor USA. Erklæring 1572 om overholdelse af lovgivningen i USA: I will ensure that an IRB that complies with the requirements of 21 CFR Part 56 will be responsible for the initial and continuing review and approval of the clinical investigation. Oprindelig en erklæring om: at investigator påtog sig ansvaret for forsøgspersonernes helbred og menneskerettigheder Andre henvisninger til lovgivningen i 1572 (21 CFR part 50, 56 312) 8
Hvorfor ikke 1572 Investigators kendskab til lovgivningen i USA? Investigator skriver under på at den Videnskabsetiske Komite overholder amerikansk lovgivning: Kravene til sammensætningen af IRB og VEK er forskellige Kravene til roller, opfølgning og ansvar er forskellige (specielt ved akutforsøg og børneforsøg) Vigtigste argument: Man underskriver noget man på forhånd ikke kender Man underskriver noget man på forhånd ikke vil efterleve 9
Alternativ hvis man skriver under på 1572 Waiver der undtager brugen af IRB som arbejder i henhold til lovgivningen i USA: Opfordring til at underskrive et dokument som ikke gælder helt 10
Hjemmeside om 1572 Brugen af FDA's 1572-formular til kliniske forsøg i Europa Skal investigatorer underskrive FDA's 1572-formular, og er det i overensstemmelse med EU-lovgivningen at udføre et klinisk forsøg i Europa i henhold til de amerikanske love for nye forsøgslægemidler (Investigational New Drug (IND))? Nej - nej 11
Nej, en investigator i Danmark kan ikke efterkomme kravene i 1572-formularen. Et klinisk forsøg, der udføres på et forsøgssted i EU eller i EØS-området, kan ikke gennemføres under et andet lands lovgivning. Forsøget skal gennemføres i henhold til den nationale lovgivning, der er fastlagt i direktiverne 2001/20/EF, 2001/83/EF og 2005/28/EF (og Forordning (EU) Nr. 536/2014, når den træder i kraft). Kliniske forsøg, der indsendes til de amerikanske lægemiddelmyndigheder (FDA) i forbindelse med ansøgning om markedsføringsgodkendelse, skal overholde INDlovgivningen for nye forsøgslægemidler, som fremgår af de amerikanske love under Title 21 Code of Federal Regulations (CFR) Part 312. Disse love kan overholdes, hvis forsøg: udføres i henhold til en IND-ansøgning udføres uden om en IND-ansøgning ( udenlandske kliniske forsøg, som ikke er underlagt IND ) eller hvis forsøg udføres som en kombination af forsøgssteder inden for USA, som er underlagt IND, og forsøgssteder uden for USA, som ikke hører under IND-ansøgningen (ikke underlagt IND), alt efter hvad der er mest hensigtsmæssigt. 12
Waiver fra IRB krav Hvis sponsor vælger at indsende en enkelt protokol til IND-ansøgningen og udføre forsøget på alle forsøgssteder i henhold til IND, skal sponsor og alle investigatorer overholde alle kravene i IND-lovgivningen. Det er dog muligt at søge om dispensation hos FDA fra den videnskabsetiske komités krav til specifikke forskningsaktiviteter eller til typer af forskningsaktiviteter, der er omfattet af reglerne for de videnskabsetiske komitéer (21 CFR 56.105), når investigator ved, at han/hun ikke kan opfylde alle kravene i FDA s 1572-formular. Inden forsøget igangsættes, skal sponsor sende anmodningen om dispensation til den IND-ansøgning, hvorunder forsøget skal udføres. Hvis der bliver givet dispensation, skal sponsor bede investigatorerne om at arkivere en kopi af dispensationen som en vedhæftning til den underskrevne 1572-formular. Hvis dispensationen ikke angiver, hvad der gives dispensation fra, skal en kopi af ansøgningen om dispensation vedhæftes. 13
(Waiver fortsat) Hvis nationale love eller regler forbyder underskrivelse af FDA s 1572-formular, forventer FDA, at forsøgsstederne optræder som steder, der ikke falder under IND, og at forsøget dermed ikke udføres som et IND-forsøg. 14
Forsøg helt udenfor USA Hvis sponsor vælger at udføre et klinisk forsøg uden om en IND-ansøgning og uden for USA, skal forsøget udføres i overensstemmelse med reglerne i 21 CFR 312.120 Foreign clinical studies not conducted under an IND. Disse krav opfyldes, hvis et klinisk forsøg udføres i overensstemmelse med internationale standarder for etik og datakvalitet, som er fastlagt i direktiverne 2001/20/EF, 2001/83/EF og 2005/28/EF (og Forordning (EU) Nr. 536/2014, når den træder i kraft). FDA s 1572-formular skal ikke bruges. Læs mere 15
Én forsøgsprotokol til alle sites Hvis sponsor vælger at udføre et multinationalt klinisk forsøg, hvor alle eller nogle forsøgssteder ligger uden for USA, kan sponsor vælge, at forsøgssteder uden for USA ikke skal være en del af IND-ansøgningen. Sponsor kan indsende én forsøgsprotokol til FDA og tydeligt definere og angive de forsøgssteder, der falder ind under IND, og hvilke der ikke gør. Investigatorerne på de forsøgssteder, der ikke falder ind under IND, skal ikke underskrive FDA s 1572-formular. Sponsor skal dog sikre, at forsøget på de forsøgssteder, der ikke falder ind under IND, overholder reglerne i 21 CFR 312.120, Foreign clinical studies not conducted under an IND, hvilket kræver, at forsøget udføres i overensstemmelse med god klinisk praksis (GCP), og at FDA kan validere forsøgsdata under en inspektion på forsøgssteder, hvis FDA vurderer, at det er nødvendigt. 16
To identiske protokoller Sponsor kan indsende én forsøgsprotokol for forsøgssteder, der er omfattet af IND (forsøgssteder i USA og visse steder uden for USA), og en separat forsøgsprotokol for forsøgssteder uden for USA, der ikke er omfattet af IND. FDA s 1572-formular gælder ikke for forsøgssteder, der ikke er omfattet af IND. Hvis det er hensigten at samle data fra forsøgssteder i USA med data fra forsøgssteder uden for USA i forbindelse med ansøgning om markedsføringsgodkendelse, vil forsøgsprotokollerne almindeligvis være nogenlunde ens eller identiske. Protokoller for forsøgssteder uden for USA, der ikke er omfattet af IND, skal ikke indsendes til IND-ansøgningen. FDA anbefaler dog, at sponsor diskuterer planerne om at samle data fra de forskellige sites med den relevante undersøgelseskomité hos FDA, inden forsøget igangsættes. 17
Den korte version af hvornår 1572 gælder En protokol i henhold til IND: Alle forsøgssteder indenfor og udenfor USA skal bruge 1572 Der kan søges om waiver der undtager brugen af IRB som arbejder i henhold til lovgivningen i USA. En protokol der på forhånd anmeldes med forsøgssteder både indenfor og udenfor USA (non-ind sites). Forhåndsaftale med FDA om sammenlægning af data fra begge typer forsøgssteder. To identiske protokoller, én der anmeldes som IND og den anden der ikke indsendes som IND. Forhåndsaftale med FDA om sammenlægning af data fra begge typer forsøgssteder. 18
EudraCT 2017-001234-01 EudraCT 2017-001234-01 Nye typer ansøgninger Cohort 1 Cohort 2 Cohort 3 Cohort 4 SA Cohort 5 SA Cohort 6 SA Cohort x Cohort 1 Cohort 2 Cohort 3 Cohort 4 EudraCT 2017-001234-02 Cohort 5 EudraCT 2017-001234-03 Cohort 6 EudraCT 2017-001234-04 Cohort x EudraCT 2017-001234-01 Master protocol EudraCT 2017-001234-02 Cohort 1 EudraCT 2017-001234-03 Cohort 2 EudraCT 2017-001234-04 Cohort 3 EudraCT 2017-001234-05 Cohort 4 EudraCT 2017-001234-06 Cohort 5 EudraCT 2017-001234-07 Cohort 6 EudraCT 2017-001234-08 Cohort x 19
Inspektion FDA: Inspektion IND Forsøg + Forsøg + Forsøg NDA Europa: Protokol (EudraCT) Protokol (EudraCT) Protokol (EudraCT) Ansøgning Inspektion 20
EudraCT 2017-001234-01 Inspektion af nye typer forsøg?? Cohort 1 Cohort 2 Lovhjemmel Cohort 3 Cohort 4 SA Cohort 5 Inspektion SA Cohort 6 SA Cohort x 21
Følg os 22