Mykotoksiner og animalsk fødevareproduktion Mykotoksiner er blevet et fælles anliggende for både landmænd, læger, dyrlæger, agronomer og den almindelige forbruger. Et tværgående one health-samarbejde er nødvendigt for at komme udfordringerne til livs. Men hvad er egentlig årsagen til, at mykotoksiner er blevet»det nye sort«- og hvad skal vi være bekymrede for? TEKST ANNETTE DRESLING / DYRLÆGE, MVPH, CHEFKONSULENT, FØDEVARE- OG VETERINÆRE FORHOLD, LANDBRUG & FØDEVARER Nogle af de mest frygtede mykotoksiner produceres af bl.a. Aspergillus svampeslægten. 16 DVT 03 2018 FOTO SCANDINAVIAN STOCKPHOTO
Hvad er mykotoksiner? Mykotoksiner er giftige kemiske forbindelser, der produceres af forskellige typer af svampe, der kan inficere vores afgrøder - fx korn og nødder. Svampe kan producere mange forskellige kemiske forbindelser. 300-400 slags er indtil videre blevet identificeret, men det er langt fra alle, der er giftige og altså kan betegnes mykotoksiner. Mykotoksiners biologiske funktion er ikke fuldt belyst, men der er tale om sekundære stofskifteprodukter, der hjælper svampen med at overleve: De kan fx tjene som beskyttelse mod værtsplantens forsvarsmekanismer eller mod klimapåvirkninger som tørke eller massive regnmængder. del mykotoksiner besidder også antimikrobielle egenskaber, hvilket giver svampen en fordel i forhold til svampe, der ikke producerer mykotoksiner. Nogle af de mest kendte (og frygtede) mykotoksiner er aflatoksin, ochratoxin A, meldrøje, deoxynivalenol (DON) og fumonisin. De produceres af svampeslægterne Aspergillus, Fusarium, Penicillium og Claviceps, og den samme svamp kan producere flere typer af mykotoksiner (se tabel 1). Zearalenon er et mindre kendt mykotoksin, men har en helt særlig virkningsmekanisme som hormonforstyrrende stof, hvilket vil blive beskrevet nedenfor. Mykotoksiner kan produceres både under planternes vækstfase i marken, men Majskolbe inficeret med aflatoksin B, der lyser blåt i ultravioletbelysning. Kilde: Department of Crop Sciences, College of Aces, Illinois, USA. Aflatoksin er giftigt ved indtagelse og kan forårsage sygdom og død hos b forgiftet ved at indtage fødevarer indeholdende aflatoksin. Det kan både aflatoksinindholdet i sidstnævnte stammer fra det foder, dyret har indtag aflatoksinholdig også efter majs, høsten hvilket bevirker, og under at mælken oplagringen. vil indeholde AFM1 eft hos mennesker, så både kalve og spædbørn kan forgiftes med AFM1, som Hvilke toksiner, der produceres på et Aflatoksiner indeholder reaktive kemiske grupper, der under omsætning forbindelser, givent tidspunkt, der kan binde sig til afhænger DNA og forårsage af mutagenese. mange Aflatoks faktorer bl.a. vejrliget, afgrøden og den efterfølgende behandling samt selvfølgelig svampeslægten. Massive regnmængder og korn, der ikke er blevet tørret ordentligt efterfølgende, kan under oplagring give anledning til produktion af ochratoksin A, der kan forårsage mugnefrose hos svin. Høje temperaturer, tørke og insektangreb er medvirkende årsager til produktion af aflatoksin i majs, hvilket er et stort problem på det afrikanske kontinent. Mykotoksiner er mindre kemiske forbindelser med en lav molekylvægt, og de er for små til at udløse et immunrespons hos værten, og derfor kan mennesker og dyr ikke danne antistoffer mod dem. Aflatoksin Et af de giftigste mykotoksiner er aflatoksin, som produceres af svampe af Aspergillus-slægten. Svampevæksten kræver høje temperaturer og faciliteres af et subtropisk klima. Aflatoksin bliver også kaldt»the silent killer«, fordi de små koncentrationer, der over tid kan forårsage døden, ikke nødvendigvis i første omgang giver symptomer. Der findes flere aflatoksinforbindelser, hvoraf de mest undersøgte af AFB1, AFB2, AFG1, AFG2, AFM1 og aflatoxicol (AFL). AFB1 er meget hyppigt forekommende og et af de giftigste aflatoksiner. AFB1 og AFB2 har fået disse betegnelser, fordi de lyser blåt i ultraviolet belysning, mens AFG1 og AFG2 lyser grønt. AFM1 er også fluorescerende og er en metabolit, der dannes i organismen efter indtagelse af fx AFB1 og udskilles i mælken hos både dyr og mennesker. AFL derimod fluorescerer ikke og vil derfor ikke blive påvist ved aflatoksintest, der er baseret på fluorescens. Det er påvist, at AFL kan omdannes til både AFB1 og AFM1 i organismen og således virke som en form for reservoir for disse to aflatoksiner. Aflatoksin er giftigt ved indtagelse og kan forårsage sygdom og død hos både dyr og mennesker. Mennesker bliver typisk forgiftet ved at indtage fødevarer indeholdende aflatoksin. Det kan både være vegetabilske og animalske fødevarer, hvor aflatoksinindholdet i sidstnævnte stammer fra det foder, dyret har indtaget. Et kendt eksempel er køer, der fodres med aflatoksinholdig majs, hvilket bevirker, at mælken > Tabel 1 1. Oversigt over svampe, mykotoksiner og typiske afgrøder. Svamp Toksin Typisk afgrøde Aspergillus flavus a Aspergillus parasiticus Aflatoksin AFB 1, AFB 2, AFG 1, AFG 2, aflatoxicol (AFL) Byg, majs, ris, hvede, kokosnød, bomuldsfrø, palmekerner, cassava, jordnødder. Produceres i vækstperioden mindre del Produceres efter høst eller/og under oplagring Fusarium graminearum Fusarium culmorum Fusarium spp Zearalenon b Deoxynivalenol (DON) Majs, byg, hvede, græsensilage og majsensilage. Byg, majs, havre, hvede, majsensilage mindre del Sjældent Fusarium spp Fumonisin Majs Sjældent Penicillium verrucosum Ochratoxin A (OTA) Byg, rug, hvede Sjældent Claviceps purpurea Meldrøje Rug Sjældent a) Aflatoksiner kan produceres af mange forskellige arter af Aspergillus. I tabel 1 er de to vigtigste nævnt. b) Zearalenon kan produceres af F. graminearum, F. culmorum, men også af F. equiseti, F. verticillioides, F. crookwellense, F. cerealis and F. semitectum. 1 Modificeret efter: Animal Feed Contamination, Chapter 11: Mycotoxin contamination of animal feed. 2012, UK, Woodhead Publishing Limited. Foodborne Diseases Case Studies of Outbreaks in the Agri-Food Industries, Chapter 12: Mycotoxin Outbreak in Animal Feed, 2016. IARC Monographs, Volume 100F, Aflatoxins, 2012. DVT 03 2018 17
Hævelse af vulva hos gris efter indtag af zearalenon. vil F T indeholde pig.com AFM1 efter omsætningen i koens organisme. Det samme ses hos mennesker, så både kalve og spædbørn kan forgiftes med AFM1, som de får gennem modermælken. Aflatoksiner indeholder reaktive kemiske grupper, der under omsætningen i leveren blandt andet kan danne epoxid-forbindelser, der kan binde sig til DNA og forårsage mutagenese. Aflatoksiner påvirker også det cellulære og humorale immunforsvar, der nedsættes, hvilket øger risikoen for infektioner og kan nedsætte effekten af fx vaccinationskampagner. Små mængder aflatoksin indtaget over en årrække (kronisk aflatoksinforgiftning) kan udover påvirkningen af immunforsvaret også forårsage nedsat ydelse (fx af mælk/tilvækst), nedsat reproduktion, generel mistrivsel samt levercancer, mens indtag af store mængder aflatoksin på kort tid (akut aflatoksinforgiftning) kan forårsage akut levernekrose og død. FOTO PIG33.COM Zearalenon Zearalenon (ZEN) dannes af svampe af slægten Fusarium, som vokser ved lavere temperaturer end aflatoksin og er almindeligt forekommende i tempererede klimazoner. ZEN kan omdannes til en række metabolitter, herunder α-zearalenol (α-zel) og β-zearalenol (β-zel). Derudover findes der en mængde andre metabolitter, der ikke vil blive omtalt her, men en samlebetegnelse for en gruppe af disse er RALs (resorcyclic acid lactone). Stofferne minder i deres opbygning om 17-β-østradiol. De virker derfor hormonforstyrrende, fordi de kan binde sig til østrogene receptorer (ER), og fordi de omsættes via samme gruppe af enzymer, der omsætter steroidhormoner. Der er forskel på de forskellige metabolitters østrogeneffekt. α-zel er mere potent end ZEN, der igen er mere potent end β-zel; α-zel>zen>β-zel. Der er artsforskelle på enzymaktiviteten af de enzymer, der omsættes ZEN i organismen. Hos svin (og mennesker) omdannes ZEN i højere grad til α-zel, mens kvæg og fjerkræ danner mere β-zel. Dette er også årsagen til, at man hyppigere ser den østrogen effekt af zearalenon hos svin. Den Europæiske Fødevaresikkerheds Autoritet, EFSA, har fastsat en TDI (tolerable daily intake) for ZEN på 0.25 µg/kg legemsvægt for mennesker. Det er ikke påvist, at RALs forårsager kræft, men forsøg har påvist en mulig aktivering af MCF-7 humane brystcancerceller, og at stofferne kan forårsage beskadigelse af kromosomer (klastogen effekt). Dog indtræffer de hormonelle forstyrrelser ved koncentrationer, der er lavere end de koncentrationer, der skal til for at fremkalde kromosomændringer. Det er ikke påvist, at RALs forårsager kræft, men forsøg har påvist en mulig aktivering af M F-7 humane brys at stofferne kan forårsage beskadigelse af kromosomer (klastogen effekt). Dog indtræffer de hormonelle forst koncentrationer, der er lavere end de koncentrationer, der skal til for at fremkalde kromosomændringer. Et globalt estimat angiver, at 25 af alt foder og alle fødevarer på verdensplan er kontamineret med mykoto ansås kontaminering med aflatoksin som et problem specielt knyttet til Afrika og Asien på grund af det varme klimaforandringer har inden for de sidste fem år blandt andet bevirket fund af aflatoksin i afgrøder producere Serbien og Spanien. g netop den globale opvarmning og de gunstige forhold denne skaber for svampevækst Klimaforandringer Et globalt estimat angiver, at 25 % af alt foder og alle fødevarer på verdensplan er kontamineret med mykotoksiner. Tidligere ansås kontaminering med aflatoksin som et problem specielt knyttet til Afrika og Asien på grund af det varme klima, men klimaforandringer har inden for de sidste fem år blandt andet bevirket fund af aflatoksin i afgrøder produceret i Frankrig, Serbien og Spanien. Og netop den globale opvarmning og de gunstige forhold denne skaber for svampevækst og mykotoksinproduktion var et af fokusområderne ved en konference i Rom i december 2017. Konferencen fokuserede på mykotoksiners indflydelse på folke- og dyresundheden og var resultatet af et samarbejde mellem de italienske sundhedsmyndigheder og den Europæiske FødevareSikkerheds Autotitet, EFSA. Klodens befolkningstilvækst og deraf følgende øgede behov for sunde fødevarer stiller krav til produktionen. Det optimale vil selvfølgelig være, at svampevækst helt kan forebygges, blandt andet ved anvendelse af god landbrugspraksis, som afgrødeskift og forebyggelse af insektangreb mv. Er mykotoksinerne først tilstede, er det vigtigt at kunne påvise dem. På den måde kan forgiftning undgås samt at der eventuelt kan ske en efterbehandling af afgrøden eller foderet, så det kan blive anvendt i stedet for at blive destrueret. Demografi og sygdomsrisiko Hvordan forekomsten af mykotoksiner påvirker befolkningen i de enkelte lande, afhænger af en lang række faktorer. Blandt andet af landets fordeling af rige og fattige og sygdomsstatus i øvrigt, muligheden for at påvise mykotoksiner, om der er lovgivet på området (fx etableret grænseværdier for indholdet i foder- og fødevarer), myndighedernes håndhævelse af lovgivningen mv. I Afrika, hvor store dele af befolkningen lever af de afgrøder, de kan dyrke på markerne, vil en fejlslagen majshøst inficeret med aflatoksin i visse tilfælde blive spist, hvis alternativet er at sulte. Eller majsen vil blive brugt til dyrefoder, hvilket vil resultere i, at køerne oftere bliver syge, producerer mindre mælk, får færre kalve og giver mindre kød samt udskiller AFM1 i mælken. I 2004 blev 317 mennesker syge og 125 døde i Kenya af akut aflatoksinforgiftning efter at have spist majs med et indhold på helt op til 1 mg AFB1/kg. Grænseværdien for aflatoksin i majs er i Kenya 20 µg AFB1/kg, mens den i EU er 5 µg AFB1/kg. Infektion med hepatitis virus type B (HBV) er også udbredt i Afrika, og det er påvist, at samtidig infektion med HBV og > 18 DVT 03 2018
I Danmark skal vi specielt være opmærksomme på, hvad den globale opvarmning kommer til at betyde for vækstmulighederne for de Aspergillus-svampe, der producerer alfatoksiner både hvad der eventuelt vil kunne vokse under danske forhold i fremtiden, og hvad der kan komme til landet med foder og fødevarer indkøbt i andre lande. Sammenhæng til resistensudvikling Aspergillus-svampe kan forårsage lungeinfektioner hos mennesker, der i forvejen har nedsat immunforsvar - fx cancerpatienter eller organtransplanterede patienter. For nylig har det været omtalt i pressen, at behandlingen af disse svampeinfektioner med lægemidler af azol-gruppen tilsyneladende ikke længere altid har effekt på grund af udvikling af resistens hos visse Aspergillus-svampe. Azoler anvendes også i landbruget, i byggematerialer, maling og tøj. I landbruget anvendes de til bekæmpelse af flere typer af svampeinfektioner i kornafgrøder. Det vides endnu ikke, hvorvidt der er en sammenhæng mellem brug af disse stoffer og forekomst af resistente Aspergillus-infektioner hos mennesker. Dette er noget, der skal undersøges nærmere. FOTO INTERNATIONAL INSTITUTE OF TROPICAL AGRICULTURE DVT 03 2018 19
indtag af aflatoksin har en synergistisk effekt på udviklingen af levercarcinomer. I Europa har overvågning af forekomsten af mykotoksiner i foder- og fødevarer i mange år været fastsat i lovgivningen, herunder hvilke grænseværdier der er gældende, hvilke test der skal anvendes mv. Der er blevet udviklet underretningssystemer, fx RASFF (the Rapid Alert System for Food and Feed). De giver mulighed for hurtigt at få delt informationen om fund af farlige stoffer i foder- og fødevarer, så disse kan blive tilbagekaldt, inden husdyr eller forbrugere bringes i fare. Dette har særlig betydning på grund af den stigende samhandel med og import af foder- og fødevarer til EU. Konklusion Mykotoksiner giver forskellige udfordringer og behov for forskellige indsatsområder i de forskellige lande og verdensdele. Men der er ingen tvivl om, at de globalt set Kilder Animal Feed Contamination, Chapter 1: Introduction to animal feed contamination. 2012, UK, Woodhead Publishing Limited. Animal Feed Contamination, Chapter 12: Detection and determination of natural toxins (mycotoxins and plant toxins) in feed. 2012, UK,Woodhead, Publishing Limited. Bbosa G, Kitya D, Odda J, Ogwal-Okeng J. (2013). Aflatoxins metabolism, effects on epigenetic mechanisms and their role in carcinogenesis. Health, Vol. 5, No. 10A, 14-34 (2013) Carvajal M, Rojo F, Méndez I, Bolanos A. (2003). Aflatoxin B1 and its interconverting metabolites aflatoxicol in milk: the situation in Mexico. Food Additives & Contaminants, 20:11, 1077-1086. EFSA (2007). Opinion of the Scientific Panel on Contaminants in the Food Chain on a request from the Commission related to the potential increase of consumer health risk by a possible increase of the existing maximum levels for aflatoxins in almonds, hazelnuts and pistachios and derived products. Adopted on 25 January 2007. The EFSA Journal (2007) 446, 1-127. EFSA (2011). Scientific Opinion on the risks for public health related to the presence of zearalenone in food. Adopted 2011. The EFSA Journal 2011;9(6):2197. EFSA (2016). Appropriateness to set a group health-based guidance value for zearalenone and its modified forms. Adopted on 2 March 2016. The EFSA Journal 2016; 14(4):4425. Flores-Flores M, Lizarraga E, López de Cerain A, González-Penas E. (2015). Presence of 20 DVT 03 2018 fortsat vil være et fagområde, der bør være fokus på inden for fremtidens fødevareindustri, herunder forebyggelse, udvikling af testmetoder, forskning i forekomst af hidtil ukendte mykotoksiner mv. I Danmark skal vi specielt være opmærksomme på, hvad den globale opvarmning kommer til at betyde for vækstmulighederne for de Aspergillus-svampe, der producerer alfatoksiner både hvad der eventuelt vil kunne vokse under danske forhold i fremtiden, og hvad der kan komme til landet med foder og fødevarer indkøbt i andre lande. Derudover bør det vurderes, om der skal testes for flere typer af aflatoxin, herunder aflatoxicol, som i dag ikke påvises ved de nuværende testmetoder. Ydermere bør det vurderes, om test for zearalenon under danske forhold bør omfatte flere af de nu kendte metabolitter, og om der skal testes herfor på flere foder- og fødevareemner, end det er tilfældet i dag. mycotoxins in animal milk: A review. Food Control 53 (2016) 163-176. Foodborne Diseases Case Studies of Outbreaks in the Agri-Food Industries, Chapter 12: Mycotoxin Outbreak in Animal Feed, 2016. IARC Monographs, Volume 82, Aflatoxins, 2002. IARC Monographs, Volume 100F, Aflatoxins, 2012. IARC, WG Report 9 (2015). Mycotoxin control in low- and middle income countries. IARC Working Group Report No. 9 (2015). Karabulut S, Paytakov G, Leszczynski J. (2014). Reduction of aflatoxin B1 to aflatoxicol: A comprehensive DFT study provides clues to its toxicity. J Sci Food Agric 2014; 94: 3134-3140. Rocha M, Freire F, Maia F, Guedes M, Rondina D. (2013). Mycotoxins and their effects on human and animal health. Food Control 36 (2014) 159-165. Rodrigues, I (2014). A review of the effects of mycotoxins in dairy ruminants. Animal Production Science, 2014, 54, 1155-1165. Völkel I, Schröer-Merker E, Czerny C. (2011). The Carry-Over of Mycotoxins in Products of Animal Origin with Special Regard to Its Implications for the European Food Safety Legislation. Food and Nutrition Sciences, 2011, 2, 852-867. Zinedine A, Soriano J, Moltó J, Manes J. (2006). Review on the toxicity, occurrence, metabolism, detoxification, regulations and intake of zearalenone: An oestrogenic mycotoxin. Food and Chemical Toxicology 45 (2007) 1-18. Simparica (sarolaner) Tyggetabletter til hunde Egenskaber: Sarolaner er et acaricid og insekticid tilhørende isoxazolin-familien. Sarolaner virker hovedsageligt på insekter og acariner ved at foretage en funktionel blokade af den ligand-styrede klorid kanal (GABA-receptorer og glutamat-receptorer). Sarolaner virker mod voksne lopper (Ctenocephalides felis og Ctenocephalides canis) samt flere forskellige flåtarter (Dermacentor reticulatus, Ixodes hexagonus, Ixodes ricinus, Rhipicephalus sanguineus). Desuden virker sarolaner mod skabmider (Sarcoptes scabiei), øremider (Otodectes cynotis) og hårsækmider (Demodex canis). Dræber nye lopper på hunden, før de kan lægge æg, og hindrer således spredning af lopperne i nærmiljøet. Biotilgængeligheden for sarolaner er høj (>85%) og udskilles primært via galden og føres ud med afføringen. Indikation: Hund: Til behandling af flåtangreb (Dermacentor reticulatus, Ixodes hexagonus, Ixodes ricinus og Rhipicephalus sanguineus). Veterinærlægemidlet er virksomt med øjeblikkelig virkning og virker dræbende på flåter i mindst 5 uger. Til behandling af loppeangreb (Ctenocephalides felis og Ctenocephalides canis). Veterinærlægemidlet er virksomt med øjeblikkelig virkning. Midlet virker dræbende på lopper og forebygger nye angreb i mindst 5 uger. Til behandling af øremide infestationer (Otodectes cynotis). Til behandling af hårsækkemideangreb (Demodex canis). Veterinærlægemidlet kan indgå i en behandlingsstrategi til kontrol af loppeallergi-dermatitis (Flea Allergy Dermatitis - FAD). Til behandling af skab (Sarcoptes scabiei). Lopper og flåter skal sætte sig på værten og begynde at æde for at blive eksponeret for det aktive stof. Kontraindikationer: Bør ikke anvendes i tilfælde af overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler for hver enkelt dyreart, som lægemidlet er beregnet til: Parasitterne skal begynde at æde på værten for at blive eksponeret for sarolaner. Det kan derfor ikke udelukkes, at der kan fore komme overførsel af smitsomme sygdomme overført af parasitter. Særlige forsigtighedsregler vedrørende brug til dyr: Som følge af manglen på data bør behandling af hvalpe, der er under 8 uger gamle, og/eller hunde med en kropsvægt på mindre end 1,3 kg baseres på en benefit-risk-vurdering af den ansvarlige dyrlæge. Særlige forholdsregler for personer, som indgiver lægemidlet til dyr: Vask hænder efter håndtering af produktet. Utilsigtet indtagelse af produktet kan medføre bivirkninger som f.eks. forbigående forstærkede neurologiske symptomer. For at hindre børn i at få adgang til produktet, må der kun fjernes en tyggetablet ad gangen fra blisterpakningen, og kun når det er nødvendigt. Blisterpakningen skal derefter straks efter brug lægges tilbage i æsken, som opbevares utilgængeligt for børn. I tilfælde af indtagelse ved et uheld skal der straks søges lægehjælp, og indlægssedlen eller etiketten vises til lægen. Bivirkninger: I meget sjældne tilfælde kan der forekomme forbigående milde reaktioner fra fordøjelseskanalen (f.eks. opkastning og diarré). Forbigående milde neurologiske reaktioner (f.eks. tremor, nedsat koordinationsevne og kramper) kan forekomme i meget sjældne tilfælde. Disse symptomer forsvinder typisk uden behandling. Drægtighed og laktation: Lægemidlets sikkerhed under drægtighed og laktation er ikke fastlagt. Dosering: Til oral brug. Tabletter kan administreres med eller uden føde. Veterinærlægemidlet skal administreres i doser af 2-4 mg/kg legemsvægt i henhold til følgende tabel: Kropsvægt (kg) Tablettens styrke Administration af antal tabletter 1,3 2,5 5 > 2,5 5 10 > 5 10 20 > 10 20 40 > 20 40 80 > 40 60 120 > 60 Passende kombination af tabletter Brug en passende kombination af de tilrådeværende styrker for at opnå den anbefalede dosis på 2-4 mg/kg. Simparica-tabletter kan tygges og er velsmagende. Hunde fortærer dem beredvilligt. Hvis hunden ikke tager tabletten frivilligt, kan den også gives sammen med foderet eller direkte i munden. Tabletterne bør ikke deles. Behandling: For at opnå optimal kontrol over flåt- og loppeangrebet skal veterinærlægemidlet administreres månedligt, og behandlingen bør fortsætte gennem hele loppe- og/eller flåtsæsonen ud fra lokale epidemiologiske forhold. Ved behandling af skab (forårsaget af Sarcoptes scabiei var. canis) bør der administreres en enkelt dosis månedligt i 2 måneder lige efter hinanden. Til behandling af øremide infestationer (Otodectes cynotis) bør der administreres en enkelt dosis. yderligere dyrlægeundersøgelse anbefales 30 dage efter behandlingen, da nogle dyr kan behøve en anden behandling. Ved behandling af hårsækkemideangreb (forårsaget af Demodex canis) bør der administreres en enkelt dosis en gang månedligt 3 måneder i træk. Denne dose ring er effektiv og fører til udpræget forbedring af de kliniske tegn. Behandlingen bør forsættes, indtil hudskrabning er negativ i mindst 2 på hinanden følgende måneder. Da infektion med demodex er en multi-faktoriel sygdom anbefales det også at behandle eventuelle underliggende sygdomme på passende måde. Overdosering: I forbindelse med en undersøgelse af sikkerhedsmarginen for produktet blev veterinærlægemidlet administreret oralt til 8 uger gamle beaglehvalpe i doser på 0, 1, 3 og 5 gange den maksimale ekponeringsdosis på 4 mg/kg i 28 dages intervaller med 10 doser. Ved den maksimale eksponeringsdosis 4 mg/kg forekom der ingen bivirkninger. I den gruppe, der fik en overdosis, blev der observeret forbigående og selvbegrænsende neurologiske tegn hos nogle af dyrene: svag tremor ved 3 gange den maksimale eksponeringsdosis og konvulsioner ved 5 gange den maksimale eksponeringsdosis. Alle hunde kom sig uden behandling. Sarolaner tåles godt af collier med deficient multidrug-resistance-protein 1 (MDR1 -/-) efterfulgt af en enkelt oral administration ved 5 gange den anbefalede dosis. Der blev ikke observeret behandlingsrelaterede kliniske tegn. Pakning og pris: Simparica 5 mg 3 tygge tabl, Simparica 10 mg 3 tygge tabl, Simparica 20 mg 3 tyggetabl, Simparica 40 mg 3 tyggetabl, Simparica 80 mg 3 tyggetabl, Simparica 120 mg 3 tyggetabl. Se aktuel dagspris på: www.medicinpriser.dk Udleveringsgruppe: B. For yderligere oplysninger se produktresuméet, der kan findes på www.orionvet.dk. Markedsføringstilladelsen indehaves af Zoetis.