Mikroskopisk kolit Jørgen Rask Madsen Mikroskopi billeder af henholdsvis kollagen kolit & lymfocytær kolit
4 Colitis-Crohn Foreningen Landsforeningen til bekæmpelse af colitis ulcerosa og Crohns sygdom Mikroskopisk kolit kollagen kolit & lymfocytær kolit Det Lægelige Råd: Overlæge dr. med. Jens Frederik Dahlerup Overlæge dr. med. Jan Fallingborg Professor overlæge dr. med. Steffen Husby Overlæge dr. med. Karsten Lauritsen Overlæge dr. med. Pia Munkholm Professor overlæge dr. med. Jørgen Rask Madsen Professor overlæge dr. med. Niels Qvist Udgivet februar 2006 Forlaget CC-Bladet 1. oplag: 5.000 eksemplarer LAYOUT & SATS: Colitis-Crohn Foreningens redaktion INDHOLD: Forord... 5 Mikroskopisk kolit - hvad er det... 6 Sygdom og forløb... 6 Forekomst... 6 Årsagen... 6 Hvordan fastslår man diagnosen?. 7 Behandling af mikroskopisk kolit... 8 Hvad kan jeg selv gøre?... 9 Skal jeg ændre min kost?... 9 Hvordan er prognosen?... 10 Sammenfatning... 10 Hvordan bliver jeg medlem?... 11 Om Colitis-Crohn Foreningen... 13 Osted Bogtryk Offset Copyright 2006 Colitis-Crohn Foreningen Mekanisk, fotografisk, elektronisk eller anden gengivelse af dette hæftes indhold, eller dele heraf, er ikke tilladt ifølge dansk lov om ophavsret.
5 Forord Denne publikation er udgivet af Landsforeningen til bekæmpelse af colitis ulcerosa og Crohns sygdom. Den er skrevet og udarbejdet af professor Jørgen Rask Madsen fra foreningens Lægelige Råd, som har forfattet den ud fra det behov foreningens medlemmer har givet udtryk for. Det er hensigten med dette hæfte at give patienter, pårørende og andre interesserede et lille opslagsværk, der kan være til hjælp ved læsning om sygdommene, samtale med læger og forståelse af fremgangsmåderne ved behandlingen af de to sygdomme, kollagen kolit & lymfocytær kolit. Det er vores håb, at dette hæfte kan bidrage til yderligere forståelse og information. Denne publikation kan dog ikke erstatte den personlige dialog mellem læge og patient, men vi håber, at den kan give svar på en del af de spørgsmål, der opstår, og danne grundlag for både nye og uddybende spørgsmål til læge og personale på hospitalet. Hovedbestyrelsen og Det Lægelige Råd
6 Mikroskopisk kolit er et navn eller en betegnelse, som er anvendt siden 1980 til at beskrive en sygdom hos patienter med kronisk, vandig diaré og normale fund ved røntgen- og kikkertundersøgelse af tyktarmen (koloskopi), men med mikroskopisk betændelse i vævsprøver fra tyktarmens slimhinde. Mikroskopisk kolit omfatter to sygdomsenheder, som benævnes henholdsvis kollagen kolit (beskrevet af Lindström 1976 og Freeman et al. 1976) og lymfocytær kolit (beskrevet af Lazenby 1989). Begge sygdomsenheder giver anledning til vedvarende eller periodisk ublodig, vandig diaré. Som regel er almentilstanden god og vægten normal, men mange patienter (40%) har haft et mindre vægttab før diagnosen stilles, formentlig fordi der ofte er et let øget tab af fedt i afføringen ved sværere diaré. Hovedsymptomet er vandige diaréer op til 20 gange i døgnet, men hyppigst 4-6 gange i døgnet med et døgnvolumen på ½-1 liter. Omkring ¼ af patienterne med mikroskopisk kolit har også natlig diaré. Kun i sjældne og meget svære tilfælde kan der være op til 5 liter diaré i døgnet. Diaréhyppigheden og -volumenet har sammenhæng med graden af betændelsesforandringer i tyktarmsslimhinden. Mange patienter (40%) oplever også periodisk krampagtige mavesmerter, der næsten altid svinder umiddelbart efter tarmtømning, og som skyldes, at væske/afføring udspiler et afsnit af tyktarmen. Nogle patienter kan opleve periodisk kvalme (20%) eller generende luftudspiling (10%) - og enkelte (5%) har i perioder ledsmerter. Mikroskopisk kolit er indtil for nylig anset at være en relativt sjælden tilstand. Hyppigheden er imidlertid øget de seneste årtier, og ifølge de seneste opgørelser fra Sverige er antallet af nye tilfælde siden 1985 steget fra 3,7 til 6,1 årligt per 100.000 indbyggere for kollagen kolit og fra 3,1 til 5,7 årligt per 100,000 indbyggere for lymfocytær kolit. I undersøgelser fra USA og Spanien angives forekomsten aktuelt at være op til 15,7 per 100.000 indbyggere for kollagen kolit og 14,4 per 100.000 indbyggere for lymfocytær kolit. Gennemsnitsalderen ved diagnose er 64 år for kollagen kolit og 59 år for lymfocytær kolit. Kollagen kolit forekommer hyppigst hos midaldrende kvinder, som udgør 80% af patienterne, mens der kun er en lille overvægt af kvinder blandt patienter med lymfocytær kolit. Årsagen til mikroskopisk kolit er ukendt, men både kollagen og lymfocytær kolit formodes at opstå som følge af et uhensigtsmæssigt samspil mellem tarmens normale mikroflora (tarmbakterierne) og det lokale immunapparat i tarmslimhinden hos genetisk disponerede individer.
Den mest overbevisende evidens for, at en endnu ukendt faktor i tarmindholdet (mest sandsynligt bakterier) spiller en væsentlig rolle i sygdomsudviklingen ved kollagen kolit, er påvisningen af, at både symptomer (diaré) og mikroskopiske forandringer i tyktarmen (fortykket kollagenbånd og øget antal immunceller i overfladelaget) normaliseres efter kirurgisk udshuntning (isolering) af tyktarmen og anlæggelse af en såkaldt ileostomi (kunstig tyndtarmsåbning på maven). Denne iagttagelses betydning understreges af, at patienterne får tilbagefald af diaré og på ny mikroskopisk betændelse i tyktarmen, når den normale tarmkontinuitet genskabes efter nedlæggelse af ileostomien. 7 Mikroskopisk kolit er også foreslået at skyldes et abnormt immunforsvar eller at være en autoimmunsygdom. Denne hypotese er bl.a. baseret på, at mikroskopisk kolit optræder hyppigere hos patienter med autoimmunsygdomme som fx skjoldbruskkirtelsygdomme med for højt eller for lavt stofskifte (Basedow s sygdom, myxødem), sukkersyge (diabetes mellitus), glutenintolerans (coeliaki), visse bindevævs- (Sjögren s sygdom, Raynaud s sygdom) og hudsygdomme (psoriasis) samt kronisk leddegigt (reumatoid artrit). Det er også meddelt, at der hos op til 12% af patienter med lymfocytær kolit i deres nærmeste familie, findes kronisk inflammatorisk tarmsygdom (ulcerøs colitis eller Crohn s sygdom) eller glutenintolerans (coeliaki). Foruden en arvelig disposition knyttet til vævstypen, er det også foreslået, at et stort og langvarigt forbrug af gigtmidler, tidligere infektioner med visse tarmbakterier (Yersinia, clostridier) og manglende optagelse af galdesyrer i tyndtarmen kunne spille en rolle i udviklingen af mikroskopisk kolit. Endelig er der påvist en abnormt øget produktion af visse signalstoffer og betændelsesmarkører (nitrogen oxid, prostaglandiner, histamin, TGF-beta, VEGF, MMP-1 og TIMP-1) i tarmslimhinden hos patienter med mikroskopisk kolit. Indtil videre er årsagen eller årsagerne til mikroskopisk kolit dog uafklarede og må afvente resultaterne af ny forskning på dette område. Hvis de karakteristiske kliniske symptomer er til stede, og kikkertundersøgelse af tyktarmen viser en normalt udseende slimhinde, kan diagnosen stilles med stor sikkerhed, hvis der i vævsprøver fra tyktarmsslimhinden påvises mikroskopisk betændelse med et øget antal immunceller i epitelet (overfladecellelaget) og et underliggende fortykket kollagenbånd (kollagen kolit) eller et øget antal immunceller i overfladeepitelet uden fortykket kollagenbånd (lymfocytær kolit). De mikroskopiske forandringer er dog ikke så specifikke, at diagnosen kan stilles med sikkerhed ud fra mikroskopien alene. Mikroskopisk kolit findes hos ca. 10% af de patienter, der rutinemæssigt undersøges for kronisk diaré og har en normal kikkertundersøgelse af tyktarmen. Der er de seneste årtier observeret en stigende hyppighed af mikroskopisk kolit, hvilket formentlig skyldes, at lægerne er mere opmærksomme på sygdommen, og at der i uddannelsen gøres opmærksom på, at der også ved normal kikkertundersøgelse af tyktarmen bør tages vævsprøver fra flere af-
8 snit af tyktarmen også den højre side - hvis patienten har kronisk diaré. Symptomer på mikroskopisk kolit kan mistolkes (både af lægen og patienten) som irritabel tyktarm (colon irritabile), men debutalderen er lavere ved irritabel tyktarm og perioder med diaré veksler med forstoppelse, og selv et mindre vægttab forekommer sjældent. Alle patienter med kollagen kolit har et fortykket kollagenbånd umiddelbart under overfladecellerne i tyktarmen, dvs. en fortykkelse af dén basale bindevævsmembran, der også findes under overfladecellerne hos normale. Desuden ses et øget antal immunceller (T-celler) under og specielt i laget af overfladeceller. Ved lymfocytær kolit ses også et øget antal immunceller, men ikke noget fortykket kollagenbånd. Rutinemæssige laboratorieundersøgelser er som regel normale, og urinanalyser såvel som afføringsdyrkninger er negative. For at stille diagnosen, er det nødvendigt, at man på forhånd har mistanke om mikroskopisk kolit, som så kan bekræftes ved mikroskopisk undersøgelse af vævsprøver fra tyktarmsslimhinden. Der findes ingen forebyggende behandling. Symptomatisk behandling mod diaré kan gives som loperamid (fx Imodium, Propiden, Dialope ), der fås i håndkøb, men dette påvirker ikke den mikroskopiske betændelse i tarmslimhinden. Da der ikke gives medicintilskud til loperamid, er medicinen relativt kostbar, hvis der er behov for op til 6 tabletter daglig for at undgå diaré. Loperamid er dog ufarligt og kan anvendes, fx når man véd, at det er vanskeligt at få adgang til et toilet. Kolestyramine (Questran = anion-bytter), som binder galdesyrer og andre negative ioner i tarmindholdet, angives også at være virksomt, men det kan ikke anbefales, når man ser på effektivitet og pris. 5-aminosalicylsyrebehandling (fx Asacol, Pentasa, Mesazal ), der anvendes rutinemæssigt i behandlingen af ulcerøs kolit, anbefales ofte og kan forsøges, men en systematisk undersøgelse af effekten af denne behandling på mikroskopisk kolit er aldrig gennemført. I den første kontrollerede medicinafprøvning fra 1999 på patienter med kollagen kolit anvendtes bismuth-subsalicylat. Selv om der kun indgik 14 patienter i denne undersøgelse, fandtes der en overbevisende effekt på diaréen. Bismuth kan imidlertid ikke længere købes i Danmark, hvor det er afregistreret af sikkerhedshensyn, fordi bismuth ophobes i kroppen ved længere tids brug og så virker giftigt.
For få år siden (2002-2003) gennemførtes i alt 3 kontrollerede kliniske undersøgelser af et binyrebarklignende stof (budesonid), som viste sig at være virksomt over for såvel diaréen som de mikroskopiske betændelsesforandringer i tarmslimhinden hos patienter med mikroskopisk kolit. Det kunne også vises, at livskvaliteten blev bedre hos 70-80% af patienterne. 9 Budesonid er markedsført i Danmark som Entocort og Budenofalk. Medicinen, som er receptpligtig, bør dog kun gives i perioder på få måneder efter lægeordination, når der er stillet en sikker diagnose. Det er fordi budesonid er et prednisonlignende stof (dvs. steroid = binyrebarkhormon), der principielt har de samme bivirkninger som andre binyrebarkhormonpræparater (påvirker binyrens egenproduktion af hormoner samt blodtrykket, saltstofskiftet, blodsukkerregulationen og kalkstofskiftet). Stoffet er mindst ligeså virksomt som prednisolon, men i modsætning til prednisolon virker budesonid primært lokalt i tarmslimhinden efter indgift via munden som kapsler (3 kapsler = 9 mg daglig i 4 uger, som forsøges nedtrappet med 1 kapsel = 3 mg de næste 1-2 måneder). Den medicin, der når ind i blodbanen (portåreblodet) nedbrydes hurtigt og effektivt i leveren, hvor over 90% inaktiveres allerede i første kredsløb. Derfor giver budesonid i korrekt dosering ikke anledning til væsentlige systemiske steroidbivirkninger. Der er også udført et pilotforsøg med et probiotikum (levende bakterier af typen E. coli Nissle 1917), som viste sig at have virkning på diaréen ved tilførsel til patienter med mikroskopisk kolit. Denne behandlingsform må dog indtil videre betegnes som eksperimentel. Baseret på erfaringerne fra foreliggende undersøgelser af medicineffekter, tilrådes patienter med mikroskopisk kolit så vidt mulig at undgå gigtmidler i lægemiddelgruppen antireumatika, fx Ibuprofen, Diclofenac (såkaldte NSAID = non-steroide antiinflammatoriske medikamenter), selv om årsagssammenhængen endnu er uklar. Det er vigtigt, at der stilles en sikker diagnose, før behandling med budesonid forsøges. Kender man først diagnosen, er det vigtigt, at du selv medvirker til at indskrænke medicinsk behandling til perioder, hvor diaré er en væsentlig gene, som hæmmer den normale livsførelse. Der er ikke belæg for at ændringer i kosten hjælper på den mikroskopiske betændelse, men brug af stoffer som kan stimulere tarmsekretionen (fx koffein) samt gigtmidler bør undgås. Fiberrig kost med fibertilskud kan afhjælpe lettere diaré, mens visse krydderier, fedtholdige spiser, mælkeprodukter og citrusfrugter kan forværre diaréen hos nogle, mens andre tolererer alle fødeemner, også selv om de har symptomer.
10 Mikroskopisk kolit er en godartet sygdom med et godartet forløb, men nogle patienter kan være invaliderede i perioder af hyppige og svære diaréer. Sygdomstilstanden svinger mellem aktive og inaktive perioder, men både symptomerne og de mikroskopiske forandringer i tyktarmsslimhinden svinder spontant efter 6 måneder hos ca. 33% af patienterne med kollagen kolit og ca. 60% af patienterne med lymfocytær kolit. Der findes dog ingen sikre tal for denne tilbøjelighed til spontan helbredelse, og systematiske erfaringer fra kontrollerede behandlingsforsøg er begrænsede til kollagen kolit og de 8 uger, som de gennemførte kontrollerede kliniske undersøgelser varede. Der er ingen overdødelighed ved nogen af de to former for mikroskopisk kolit, dvs. at der ikke er nogen øget risiko for død sammenlignet med normalbefolkningen, og sygdommen udvikles ikke til tyktarmskræft. Hovedsymptomet ved mikroskopisk kolit er kronisk, vandig diaré, oftest hos midaldrende kvinder (80%). Rutinemæssige laboratorieundersøgelser og kikkert- og røntgenundersøgelse af tyktarmen er normale. Mistanke om mikroskopisk kolit bekræftes ved vævsprøver fra både højre og venstre side af tyktarmen. Behandling med budesonid (Entocort eller Budenofalk ) i 4 uger fulgt af aftrapning over 4 til 8 uger er virksom i de fleste tilfælde. Forløbet er godartet, og der forekommer ikke tarmkræft hyppigere end i normalbefolkningen. En række spørgsmål er endnu uafklarede. Det vides ikke med sikkerhed, hvor ofte sygdommen spontant går i ro, således at den ikke længere kan defineres. Der er heller ingen sikker viden om, hvor længe en patient med symptomer skal behandles med fx budesonid for at opnå det bedst mulige resultat på lang sigt. Sædvanligvis er det nødvendigt at behandle med aftagende doser i 4-12 uger, men i klinisk praksis har det vist sig, at nogle patienter kan undgå hyppige tilbagefald, hvis de blot får 1 kapsel = 3 mg hver anden dag (ikke systematisk undersøgt). Indtil videre må det anbefales, at behandling undgås i de perioder, hvor der kun er lettere diaré, for at undgå bivirkninger.
13 Det Lægelige Råd er sammensat af en gruppe af eksperter, der praktisk og videnskabeligt beskæftiger sig med inflammatoriske tarmsygdomme. Det Lægelige Råd modtager intet vederlag for sin medvirken i CCF s aktiviteter. Kan jeg få kontakt med andre med mikroskopisk kolit? Ja. Du kan benytte dig af CCF's korps af KIT-rådgivere. KIT= Kronisk Inflammatorisk Tarmbetændelse KIT-rådgiverne er selv patienter med sygdommene, der har deltaget på CCFs egne kurser for rådgivere. KIT-rådgivningen er en telefonrådgivning. Vi vil være behjælpelige med at finde netop den rådgiver, der bedst passer til dig og dine forhold. Du kan kontakte KIT- Rådgivningen på tlf. 7020 4882 mellem kl. 16-20 mandag, tirsdag og torsdag og onsdag mellem 10-14. Der er oprettet lokalafdelinger under Colitis-Crohn Foreningen i hele landet, hvor der regelmæssigt holdes møder af faglig og social karakter. Kontakt landsforeningen og få opgivet én eller flere kontaktpersoner i dit område. Eller besøg CCFs hjemmeside på www.ccf.dk Ja. Colitis-Crohn Foreningen udgiver medlemsblade 4 gange årligt, hvor de nyeste forskningsresultater meddeles og kommenteres. Artikler om sygdommene og behandlingen. Lokalafdelingerne har deres egne sider med nyt fra dit lokalområde, sygdoms relaterede artikler, nyt fra forskningen samt artikler fra socialrådgiveren, der også besvarer spørgsmål med almen interesse. CC-kontoen administreres af hovedbestyrelsen for Colitis-Crohn Foreningen. De beløb, som tilgår kontoen benyttes ubeskåret til: Forskning indenfor inflammatoriske tarmsygdomme. Uddeling af midler fra kontoen foregår efter indstilling fra CCF's Lægelige Råd. Beløb fra kontoen går selvfølgelig udelukkende til forskning indenfor colitis ulcerosa og morbus Crohn, eller andre relaterede tarmsygdomme.
14 Du kan indmelde dig på www.ccf.dk - ringe til sekretariatet eller indsende kuponen her i hæftet. Legater til colitis/crohn ramte medlemmer. I øjeblikket uddeles højst 2500 kr. pr. ansøgning. Tidspunkt for ansøgning annonceres i CC-Bladet samt på CCF s hjemmeside; www.ccf.dk Du kan støtte forskningen ved at indbetale et gavebeløb på girokonto 4 66 66 66 der ubeskåret vil tilgå forskningen indenfor morbus Crohn, colitis ulcerosa og mikroskopisk kolit Landsforeningen for Colitis-Crohn-ramte er selvfinansierende. Foruden medlemskontingenter (p.t. 150 kr. om året i 2005), modtager foreningen gavebeløb fra medlemmerne. CCF modtager desuden støtte fra Tips- og Lottopuljen og Socialministeriets Handicappulje (kursus for forældre, børn og unge). Det er foreningen magtpåliggende, at de midler der indkommer til foreningens arbejde, uddeles snarest efter foreningens regler. European Federation of Crohn s and ulcerative Colitis Associations - EFCCA - er en europæisk sammenslutning af landsforeninger for Colitis/Crohn-ramte. Den danske Colitis- Crohn Forening er medlem og har derfor indflydelse på målene for forskning og vilkår for Colitis Crohn-ramte på internationalt plan. Samarbejde er nødvendigt både videnskabeligt og socialt.