Genetisk hornhindediagnostik: Pandoras æske eller vejen til forebyggelse af sygdomme? Genteknologi et vigtigt værktøj til forebyggelse af hornhindesygdomme? Genetisk diagnostik og dets anvendelsesmuligheder indenfor hornhindesygdomme er et af bioteknologiens områder, som Øjenforeningen har støttet med forskningsmidler, og som her vil blive forsøgt beskrevet, så andre end fagkyndige kan få indblik i, hvilke perspektiver genteknologien har for forebyggelse af især hornhindesygdomme. Arvemassen Opskriften på menneskets udvikling ligger gemt i vores arvemasse, som er en lang DNA-streng rullet op som et garnnøgle inde i kroppens celler (Fig. 1). Strengen kan sammenlignes med en lang, dobbeltradet perlesnor med fire af Kim nielsen molekylærbiolog, PH.d. og niels ehlers ProfeSSor, overlæge, dr.med. Øjenafdelingen, ÅrHUS SYgeHUS illustrationer: mediafarm 9
Cellekerne med arvemasse DNA-streng FIGUR 1 Arvemassen i en celle består af en lang DNA-streng milliarder perler i fire forskellige farver. Denne perlesnor indeholder information om, hvordan celler opbygges, opfører sig og reproducerer sig selv. Sammenlignes forskellige personers arvemasse finder man, at vi mennesker i det store og hele har den samme arvemasse. Det giver også mening, når man tænker på, at vi alle har en næse, fem fingre på hver hånd, og at det gør ondt at slå sig over dem. Den genetiske forskel fra person til person udgør faktisk kun en procent af den kodende arvemasse, men det er denne ene procent, som alligevel gør os forskellige. Ændringerne i arvemassen, kaldet mutationer, er således naturligt forekommende og oftest ufarlige. Faktisk er de nødvendige, for at livet kan blive ved med at udvikle sig. Sygdomsfremkaldende mutationer Enkelte af disse mutationer kan imidlertid være årsag til sygdom. I dag kender man en lang række sygdomme, som skyldes sådanne mutationer i arvemassen, f.eks. brystkræft, lungesygdommen cystisk fibrose og stofskiftesygdommen phenylketonuri (PKU, Føllings sygdom) hos nyfødte. Nogle gange kan man have en sygdomsfremkaldende mutation, men alligevel ikke føle sig syg. Det kan eksempelvis være, fordi det er nødvendigt at have nedarvet mutationen fra begge forældre. Der er også forskel på, hvor stor effekt en sygdomsfremkaldende mutation har i et individ i forhold til et andet. Den menneskelige organisme indeholder nemlig mange biologiske 10
Blodprøve Hvidt blodlegeme Genetisk analyse Mutation F I G U R Princippet for genetisk diagnostik mekanismer, som kan kompensere for forskellige defekter. Man bliver altså ikke nødvendigvis syg, blot fordi man har en sygdomsfremkaldende mutation. Dette er vigtigt at huske på. Genetisk diagnostik Alle kroppens celler indeholder den samme arvemasse. Men alt afhængig af hvor den enkelte celle sidder i kroppen, om det er inde i øjet eller på foden, så afkodes forskellige områder af arvemassen. Derfor er øjet et øje og foden en fod. Dette lyder jo i grunden ret banalt, men det er en vigtig forudsætning for at forstå genetisk diagnostik. Vores blod indeholder forskellige celler, heriblandt de hvide blodlegemer. Disse blodlegemer vil altså indeholde den samme arvemasse som resten af kroppens celler. Man kan lidt dristigt sige, at blodet indeholder information om resten af kroppens mulige tilstande. Noget af arvemassen (DNA) kan derfor isoleres og analyseres udfra en blodprøve med en teknik, som er baseret på et slags biologisk/kemisk forstørrelsesglas (Fig. 2). Herved kan rækkefølgen af de farvede perler på den føromtalte perlesnor og dermed arvemassen bestemmes. Ved at sammenligne arvemassen med en referencegruppe af raske mennesker er det muligt at identificere sygdomsfremkaldende mutationer og efterfølgende stille en diagnose. 11
Hornhinde Hornhinden bryder sammen med linsen det indtrængende lys, så det fokuseres på den gule plet (macula), hvor synsceller (tappe) via nerveimpulser til hjernen, får denne til at danne skarpsyn og farver. FIGUR 3 Genetisk diagnostik og udforskning af hornhindesygdomme Den klare hornhinde forrest i øjet er nødvendig for en skarp billeddannelse på nethinden (Fig. 3). Sygdomme i hornhinden har derfor en afgørende indflydelse på synets kvalitet. Det er påvist, at flere hornhindesygdomme, som forårsager uklar hornhinde, kan henføres til mutationer i arvemassen. Øjenafdelingen på Århus Sygehus er i samarbejde med Molekylær Diagnostisk Laboratorium på Skejby Sygehus i stand til at stille en genetisk diagnose på en række arvelige hornhindesygdomme, som medfører tiltagende uklarhed af hornhinden og dermed nedsat synsfunktion. Meesmanns dystrofi giver tiltagende uklarheder i hornhindens yderste celler. En netop afsluttet stor genetisk familieundersøgelse har vist betydelig variation i symptomernes sværhedsgrad, som tyder på, at sygdommen kan forekomme langt hyppigere end tidligere antaget. En anden endnu ikke afsluttet genetisk undersøgelse tyder på, at ikke tidligere kendte mutationer i arvemassen er involveret i sygdomsudviklingen. Lattice dystrofi medfører udfældninger og dermed uklarheder i hornhindens dybere lag. Ved hjælp af genetisk diagnostik er variationerne indenfor bestemte familier ved at blive karakteriseret i et samarbejde med Linköping Universitet. 1
Pandora, den skønneste blandt jordiske kvinder, skabt af Zeus som straf for mennesket altså manden og lige så ubegavet, ondskabsfuld og lad, som hun var smuk, åbnede trods advarsler den æske, hvori Prometeus opbevarede alle menneskets plager: Alderdom, sygdom, vanvid, laster, vrede o.m.a. Alle nåede at flyve ud, inden Pandora forskrækket smækkede låget på igen undtagen håbet det slap ud senere, som en særlig ondskabsfuld plage: det uindfriede håb. (red.) Perspektiver i genetisk diagnostik I dag diagnosticeres hornhindesygdomme ved hjælp af apparatur, som findes i enhver øjenklinik. Men ikke alle patienter er lige lette at diagnosticere, og derfor kan den beskrevne genetiske metode være et godt supplement til den kliniske diagnostik. Fra et forskningsmæssigt synspunkt er det vigtigt at råde over et genetisk værktøj, som kan øge den diagnostiske sikkerhed. Skal man f.eks. undersøge effekten af en behandling på en given sygdom, er det naturligvis vigtigt, at man med stor sikkerhed kan fastslå, at patienten rent faktisk lider af den pågældende sygdom. Genetisk diagnosticering kan foretages på et tidligt tidspunkt i et sygdomsforløb, hvor der måske kun er lette kliniske symptomer. Derved kan den enkelte patient få sikkerhed for, hvilken sygdom det drejer sig om og eventuelt rådgives genetisk, inden børn sættes i verden. I dag findes der ingen medicinsk behandling af de nævnte hornhindesygdomme, men der er håb om, at en fremtidig behandling med en øjendråbe kan forhindre udviklingen af uklarheden i hornhinden. I en sådan situation siger det sig selv, at en tidlig genetisk diagnose øger muligheden for behandling, inden sygdommen udvikler sig i en sådan grad, at den nedsætter synsfunktionen. 13