9. Angiogenese Dannelse af nye blodkar Dette kapitel fortæller om, blodkarrene, som er livlinen for cellerne i kroppen hvordan kræftcellerne er afhængige af, at blodtilstrømningen forøges hvordan kræftcellerne udnytter cellernes signalmolekyler til at danne nye blodkar i kræftvævet forskelle mellem normale blodkar og kræftsvulsternes blodkar hvordan disse forskelle kan udnyttes af forskerne til at bekæmpe kræft Behandlingen, der rammer ved siden af målet! I erkendelse af at kræftceller konstant muterer, og at forskellen mellem de mange former for kræftsygdomme er stor, er forskerne begyndt at gå andre veje i jagten på nye måder at behandle kræft. Med den stigende opmærksomhed om de omgivende normale cellers (stromacellernes) betydning for kræftudviklingen er forskerne begyndt at fokusere på, om de omgivende celler kan rammes for gennem disse stromaceller at ramme kræften. En sådan mulighed kan nu skimtes. Kræftsvulster hæmmer sig selv De specielle kræftceller, vi taler om her, danner primærsvulster som andre kræftceller, men tilsyneladende ikke metastaser. Indtil nogle forskere prøvede at kurere musen ved at fjerne svulsten under huden. Så voksede der metastaser frem i lungerne. Tilsyneladende var de specielle kræftceller i primærsvulsten i stand til at påvirke og altså undertrykke væksten af deres egne celler rundt om i kroppen. Sluk for strømmen og kvæl en svulst Det har i flere årtier været ønsketænkning, at man ved at afskære strømmen af næringsgivende blod til en voksende kræftsvulst kunne kvæle den og helbrede kræften. Denne drøm er ved at gå i opfyldelse. Der sker en eksplosion inden for bioteknologien, som giver ny viden om kræft nærmest dagligt. Adskillige stoffer er lige nu på vej ud i kliniske forsøg, og hvis de holder, hvad de lover, går kræftpatienterne en lysere fremtid i møde. En af de nye måder at behandle kræft på har fokus på at blokere kræftsvulstens forsynings-linier dvs. blodforsyningen. Forsyningslinier, der kan afskæres Når en kræftsvulst opstår, kræver den bl.a. energi til at stimulere væksten. Energien kommer med blodforsyningen og tilfører svulsten de vækstfaktorer, sukker, ilt m.m., der skal til for at vokse. Man har længe vidst, at kræftsvulster har et særdeles veludviklet net af blodkar til at understøtte deres vækst, og i lidt kortere tid har man været klar over, at tumorerne selv kunne fremme dannelsen af nye blodkar. Men hvordan kan man svække eller ødelægge blodkar, der forsyner kræftsvulsterne uden også at beskadige den normale blodforsyning? Svaret fik man, da man studerede nogle helt specielle kræftceller fra mus. Figur 9.1. Metastasering af kræft i mus påvirkes i specielle tilfælde af primærsvulsten. Når man undersøger kræftcellers opførsel in vivo, opdyrkes cellerne først in vitro, og 10.000 til 5 mio. celler sprøjtes ind i musen typisk lige under huden. I løbet af 1-8 uger kan der nu dannes en svulst på injektionsstedet, og ofte vil aggressive kræftceller danne nye kolonier andre steder i kroppen. Kræftcellerne metastaserer og danner metastaser i musen (se kapitel 8 om metastaser). I specielle tilfælde vil primærsvulsten hæmme dannelsen af metastaser andre steder i musen (øverste billede). Når så primærsvulsten fjernes, vil hvilende kræftceller i musen udvikle sig (nederste billede). Alt dette var et mysterium, indtil en amerikansk forsker i en opsigtsvækkende artikel i 1994 beskrev, at denne undertrykkelse af metastaseringen skyldtes proteinet angiostatin. Han viste nemlig, at angiostatin hæmmede angiogenesen dannelsen af nye blodkar og at stoffet blev dannet af tumorcellerne selv. Evnen til at danne nye blodkar er meget vigtig for kræftcellerne, og processen kan altså styres. Det lykkedes Angiogenese 81
telceller celler, der normalt omgiver de forskellige organer. Endotelcellerne sidder på indersiden af blodkarene og skal udfylde en række forskellige opgaver for at fungere tilfredsstillende (figur. 9.3). Blodkar Omliggende væv Figur 9.2. En kræftkur til mus. Begge mus fik sprøjtet kræftceller ind under huden. Musen til højre blev behandlet med angiostatin dagligt i tolv dage. Svulsten i den behandlede mus er nu næsten væk (billede er afbilledet efter tilladelse fra Michael O'Reilly, Catherine Chen, Lars Holmgren og Judah Folkman og Nature Publishing Group). Endotelceller at oprense angiostatin, som, når det blev sprøjtet ind i kræftsyge mus, fik blodkar omkring kræftsvulsten til at kollapse. Det medførte, at kræftcellerne blev kvalt. Resultaterne har ført til en eksplosion af forskning inden for angiogenese (græsk: angio = kar, genese = dannelse = dannelsen af blodkar) og ført til udviklingen af nye stoffer til behandling af kræft. Man har nu fundet forskelle mellem normale blodkar og de blodkar, der dannes omkring en kræftsvulst. Og det er netop forskernes viden om disse forskelle, man anvender, når nye former for medicin findes. Denne forskning tog fart, da det blev klart, at det kan lade sig gøre at stoppe blodforsyningen til kræftsvulsterne og dermed kvæle tumorerne. Cellers livline blodkarenes energitilførsel Celler er afhængige af en konstant forsyning af næring fra blodstrømmen. I fosterstadiet og de tidlige levemåneder dannes de blodkar, vores celler er så afhængige af resten af livet. Når væv skal repareres, vil evnen til at danne nye blodåre blive vækket til live igen for at gendanne det ødelagte det samme sker, hvis vi får kræft. Alle solide kræftsvulster har behov for ekstra blod. Celledeling er en særdeles energikrævende proces, og vores medfødte net af blodkar kan slet ikke understøtte den kraftige vækst, kræftcellerne ønsker. Man regner med, at en svulst, der er større end to mm i diameter (det svarer til ca. 50.000 celler), kræver angiogenese. Det voksende kræftvæv har altså behov for nye blodkar, og den nye forskning udnytter forskellene på de blodkar, der forsyner kræftvæv, og de blodkar, der forsyner normalt væv med blod. Blodkar kroppens infrastruktur Normale blodkar er bygget solidt. Først og fremmest er blodkarene foret med endotelceller, den første barriere mellem blod og væv. Endotelceller er en særlig undergruppe af epi- Figur 9.3. Endotelceller er specialiserede epitelceller, der ikke bare skal holde sammen på cellerne. Ud over at udgøre indersiden af blodkarrene og derved sørge for at holde andre celler ude af vævet og inde i blodet sørger endotelcellerne for, at der gennem endotelcellelaget føres ilt og næringsstoffer ind i vævet og kuldioxid og affaldsstoffer ud i blodet. (Foto: Noona Ambertsumian, Kræftens Bekæmpelse). Det er endotelcellerne, der skal påvirkes for at danne nye kar hen til den voksende svulst. Epitelceller og endotelceller er forskellige, men deres funktion har lighedspunkter. Epitelceller skal have evnen til at holde sammen på det, de omgiver, mens endotelceller skal sørge for, at strømmen af blod spredes effektivt til hele kroppen. Mens det er vigtigt, at epitelcellernes samlinger er stærke, så organerne ikke bliver ødelagt, er endotelcellernes primære funktion isolerende, så celler og stoffer i blodet ikke bliver spredt tilfældigt i organismen, men styres derhen, hvor de gør gavn og ikke skade. Samtidig er det vigtigt, at blodforsyningen til de enkelte organer kan varieres, så der f.eks. kommer mere blod til maven, når vi har spist, eller mere blod til hjernen, mens du læser dette. Den glatte muskulatur, der omkranser endotelcellerne, kan formindske blodkarret og reducere blodforsyningen til udvalgte organer. Demokratiske processer i cellen balancen for eller imod Angiogenesen går i gang, når kroppen har brug for ny blodforsyning til vævet. Den fintfølende knap, som tænder eller slukker for angiogenesen, påvirkes af balancen mellem en række fremmende eller hæmmende signaler. Man kan forestille sig, at en række små kontakter på endotelcellens overflade trykkes ned og sender enten et positivt eller et negativt signal til cellekernen nogenlunde ligesom når Folketinget stemmer for eller imod et lovforslag. Hvis der er flere stemmer for, går angiogenesen i gang. Men afstemningen foretages løbende, og hvis balancen vipper tilbage, vil angiogenesen gå 82 Bogen om kræft
i stå eller også vil de nyligt aktiverede celler opdage, at noget er galt og begå selvmord. Man kender ikke alle aktørerne i spillet om blodforsyningen, men den seneste forskning har afsløret vækstfaktorer, som helt sikkert har en stor betydning for angiogenesen. De giver et fingerpeg om nogle af de mekanismer, biologien benytter, når blodforsyningen skal styres. Dannelse af blodkar i fostret De første blodkar under menneskets normale udvikling dannes i fostret og adskiller sig væsentligt fra alle senere processer ved, at nyt væv skal forsynes med blod. Dette kaldes i modsætning til den tidligere omtalte angiogenese for vaskulogenese (latin: vasculum = lille kar). Ud fra dette første meget enkle netværk kan det oprindelige netværk udbygges og krydsbindes. Den efterfølgende modning styrker og tætner det nydannede netværk. Forandring af gamle blodkar angiogenetisk spiring I væv, hvor der allerede er et modent vaskulært system, er begyndelsen på processen anderledes. Processen kaldes angiogenetisk spiring, idet det allerede etablerede netværk af blodkar kan danne sideskud på blodkarret. Det er en vigtig proces, når kroppen skal vedligeholdes, f.eks. når der dannes sår, når blodforsyningen skal gendannes efter en blodprop m.m. Processen kan deles op i tre delprocesser først en løsning af endotelceller i det område, hvor den nye blodåre skal dannes, dernæst dannelsen af det nye blodkar og sidst modning af det nye blodkar, hvor de løsnede celler fastgøres til hinanden og det omgivende væv. Processen er også særdeles vigtig for kræftsvulstens udvikling. Den udløsende faktor for blodkardannelsen er typisk mangel på ilt, men den kan også skyldes mangel på sukker eller en ændring af ph. Ilt kan trænge 100-200 µm ind i vævet, svarende til 10-20 cellelag, og jo længere ind i vævet man kommer, jo lavere vil iltkoncentrationen være. Dybere inde i vævet vil iltkoncentrationen være for lav til at understøtte cellens krav til ilt. Den manglende ilt vil udløse et nødråb fra de underforsynede celler et råb, hvor vækstfaktoren VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) er en vigtig del. Nødråbet vil sende et signal til de nærmeste endotelceller om at iværksætte en redningsaktion ind mod VEGFsignalet. Figur 9.4. Diffusion af ilt i væv. Iltkoncentrationen i vævet falder, jo længere der er til nærmeste blodåre. 100-200 µm inde i vævet er iltkoncentrationen så lille, at cellerne lider af iltmangel. Ved nødråbet udsender cellen et signalmolekyle, der tiltrækker andre celler. Dette kaldes kemotaxi (græsk: taxi = bevægelse, orientering af en celle i forhold til et kemisk stof). VEGF angiogenesen sparkes i gang Oprindeligt blev VEGF kendt for sin evne til at skabe utætheder i kar og fremme endotelcellers deling. Faktisk hed den i starten VPF (vascular permeability factor) på grund af denne evne, men siden er dens egenskab som vækstfaktor blevet anerkendt, og navnet er skiftet. På overfladen af endotelceller sidder særlige receptorer for vækstfaktorer, der påvirker angiogenesen. To af dem binder VEGF (VEGF-receptorerne, VEGFR-1 og VEGFR-2), som modtager nødråbet fra VEGF. Men et svagt råb vil blive overhørt af endotelcellerne, for de to receptorer kæmper om VEGF-signalet. Figur 9.5. Tre trin i dannelse af nyt netværk af blodkar omkring en svulst. En voksende svulst bestående af røde celler ses i hver af de tre figurer. Små svulster danner deres egne blodkar ved at frigive vækstfaktorer, der fremmer angiogenetisk spiring. I A) mangler den tidlige svulst endnu ikke ilt. I B) er iltmanglen blevet så stor, at den kalder på blodforsyning via vækstfaktorer. I C) er de nye blodkar dannet. Angiogenese 83
VEGF uden nødvendigvis at mangle ilt. De VEGF-producerende kræftceller kan derved hele tiden sørge for en tilstrækkelig blodforsyning. Figur 9.6. Sådan påvirkes en endotelcelle af VEGF. Der er to muligheder for binding af VEGF-receptorerne: Hvis VEGFR-1 er indblandet,, vil VEGF-bindingen ikke udløse et signal, mens binding af to VEGFR-2 vil føre til aktivering af receptorerne, der sender et signal om aktivitet videre ind i cellen. Signaler modtages af cellen via receptorer, der ofte, men ikke altid sidder på cellens overflade. Signalmolekyler, der bindes til receptorer, kaldes ligander. VEGF er altså ligand til receptoren VEGFR. VEGFR-2 er hovedreceptoren for VEGF. Dens konkurrent er VEGFR-1. Begge receptorer sidder på overfladen af endotelcellerne, begge binder VEGF, men hvor VEGFR-2 aktiveres og sender et signal om aktivitet ind i cellen, binder VEGFR- 1 til VEGF, uden at det udløser et vækstsignal i cellen. VEGF-binding til VEGF-2 fører til et signal om aktivitet, der medfører, at endotelcellerne begynder at dele sig. Dermed sættes spiringsprocesserne i gang. Kræft og VEGF VEGF s evne til at kalde på blodforsyningen kan kræftcellerne bruge. Når kræftcellerne vokser og vokser, bliver afstanden til det nærmeste blodkar efterhånden længere og længere for kræftcellerne inde i midten af svulsten. Den helt normale reaktion mod denne iltmangel er, at de nødlidende celler kalder på mere blod. Dette går ikke hurtigt nok til at starte med, og iltmanglen vil i begyndelsen af svulstens levetid føre til celledød. Inden nye blodkar dannes, vil svulstceller i midten af svulsten komme til at mangle ilt og dø, mens svulstceller i periferien vil overleve. Jo større svulster når at blive, inden ny blodforsyning etableres, jo flere celler dør. Hvor mange celler, der dør, er formentlig varierende. Nogle svulster vil leve med et indre, hvor kræftcellerne dør hastigt, mens cellerne i periferien, tættest på blodforsyningen, vil dele sig uanfægtet. Kræftcellerne ændrer sig hele tiden, og celler, der ændrer sig på en måde, som øger deres evne til at dele sig og overleve, vil have en vækstfordel, som vil få lige netop de kræftceller til at blive flere. Kræftceller, der selv producerer VEGF, vil kunne vokse bedre end kræftceller, der ikke gør, og derfor vil nogle kræftceller efter et stykke tid selv producere Et råb om hjælp høres skal, skal ikke For normalt væv, der har behov for mere blodforsyning, lader der til at være mindst tre trin, der skal til, for at blodkarrene er fuldt funktionsdygtige. Første trin i spiringsprocessen er en destabilisering af det eksisterende kar. VEGF er første signal, men inden endotelcellerne går i redningsbådene, skal de overbevises af yderligere signaler. Disse yderligere signaler vil få de tætte forbindelser mellem endotelcellerne og omgivelserne til at brydes og give mulighed for sideskud på blodkarret. Men hvilke aktører, der er vigtige, er umuligt at sige noget om i in vitro-forsøg. For at påvise, hvilke faktorer der påvirker angiogenesen, må man studere levende dyr. Transgene museforsøg I mange former for videnskabelige forsøg ser man, at der sker en proces, når man f.eks. tilfører en cellekultur (af f.eks. endotelceller) et bestemt protein. Så mener man, at man kender dette proteins funktion. Når man skal forske i angiogenese, er det imidlertid vigtigt at se reaktionen i en levende organisme (in vivo), for angiogenese er en fintfølende balance styret af mange faktorer, både kendte og ukendte. Desuden involverer påvirkningerne meget mere end blot den enkelte endotelcelle. Påvirkningerne gælder også et lille område af væv, der består af flere forskellige celletyper og disses samspil med f.eks. proteiner i karvæggen. Dette komplicerede system kan ikke styres i reagensglasforsøg. Derfor bruges der ofte til disse forsøg transgene mus, dvs. mus der har fået tilført et gen, så de producerer for meget af et bestemt stof. Uden brug af transgene mus ville man stadig være langt fra at kunne forstå, hvordan et så kompliceret system som angiogenesen fungerer. Transgene mus, der producerer for meget VEGF, danner alt for mange blodkar. Disse blodkar lækker og består af endotelceller, som kun er løst sammenbundne. VEGF er altså involveret i angiogenesen, men VEGF er ikke hele forklaringen på kræftcellernes evne til at få dannet nye blodkar. Et nyt sæt proteiner bestående af angiopoietinerne er også involveret. Angiopoietiner og Tie-2 Angiopoietin består bl.a. af de to medlemmer, Ang-1 og Ang-2. Ang-1 og Ang-2 er ligander til en receptor, som i dette tilfælde hedder Tie-2. Men hvor to VEGF-receptorer binder én ligand VEGF, er signalsystemet her vendt om. Her konkurrerer liganderne Ang-1 og Ang-2 om samme receptor. Funktionen af de to ligander er stadig ikke fuldt kortlagt, men ved at studere transgene mus, der var blevet manipuleret til at producere enten for meget eller for lidt Ang-1 og/ eller Ang-2, har forskerne fået afsløret nogle af ligandernes egenskaber. 84 Bogen om kræft
VEGF udskilles af de nødlidende celler, og hvert molekyle VEGF kan binde sig til hundredvis af VEGFR-1 eller VEGFR- 2 på overfladen af hver celle. Hvis det samlede signal er stort nok, dvs. hvis tilstrækkelige mængder af VEGF binder til VEGFR-2, vil signalet blive opfanget af endotelcellen. Også Ang-2 udskilles af nødlidende celler, men i stedet for at kæmpe med to receptorer har Ang-2 en konkurrent Ang-1. Konkurrenten vil forhindre Ang-2 i at binde sig til Tie- 2 og dermed tillade angiogenesen. Kræftcellerne vil også med tiden mutere sig frem til egenproduktion af Ang-2, og denne produktion af Ang-2 fremkalder måske forskellen mellem normale blodkar og blodkar, der omgiver en svulst. Figur 9.7. En receptor (Tie-2, her tegnet som et kompleks af tre, en trimer) med to ligander (Ang-1 og Ang-2). Binder Ang-1, vil endotelcellen holde fast i sine naboceller binder Ang-2, vil signalet forsvinde, og sammenholdet mellem cellerne vil løsnes. Ang-2 blokerer altså signalet fra Ang-1. Forsøg in vitro og med transgene mus indikerer, at funktionen af Ang-1 er en styrkelse af blodkarrene. Transgene mus med for meget Ang-1 har nemlig større og stærkere blodkar, men ikke flere blodkar end normalt. In vitro vil stimulering af endotelceller med Ang-1 modvirke, at de går i apoptose. Ang-1 styrker altså blodkarrene og stimulerer endotelcellerne, så de ikke begår selvmord. Ang-2-koncentrationen blokerer denne stimulering af endotelcellerne. Ang-2 har vist sig at være høj i områder, hvor væv modelleres om. Det er derfor foreslået, at Ang-2 vil føre til en frigørelse af endotelcellerne fra det omgivende væv en frigørelse, som skal til, for at endotelcellerne kan danne nye blodkar. Balancerne, der kontrollerer angiogenesen Der er altså mindst to afstemninger om, hvorvidt angiogenesen kan gå i gang signalering via VEGF og signalering via Ang-1/Ang-2. Principperne i balancerne er forskellige. VEGF-balancen kontrolleres af to receptorer (VEGFR-1/ VEGFR-2) og én ligand (VEGF), mens angiopoietin-signaleringen balanceres af to ligander (Ang-1/Ang-2) og én receptor (Tie-2). Figur 9.8. Svulsten vil påvirke endotelcellerne til at danne nye blodkar. Ved tilstedeværelse VEGF uden ekstra Ang-2 vil det naturligt forekommende Ang-1 i blod eller produceret af celler i det omgivende miljø forhindre angiogenesen. Produceres der derimod også Ang-2, vil balancen forskydes hen mod angiogenese. Et blodkar dannes Ved dannelsen af blodkar ved angiogenetisk spiring er første trin en frigørelse af endotelcellerne fra deres normale omgivelser ved hjælp af VEGF/VEGFR-1 og Ang-2/Tie-2. Andet trin i processen er selve dannelsen af de nye sideskud. Dels skal der banes vej i vævet hen imod de iltkrævende celler dvs. gennem karvæggen, der omgav det oprindelige kar. Dels skal der rekrutteres nye endotelceller til at fore det nydannede kar. Tredje og sidste trin er modningen af de nydannede blodkar. De nye blodkar er ustabile og lækkende og mangler evnen til at kontrollere tilgangen af næringsstoffer til det omgivende væv. Modningen af cellevæggene forbinder cellerne tæt i det nu velfungerende system af blodkar dels til hinanden, dels til karvæggen, dels celler i det omgivende væv. I normalt væv sker dette ved, at mængden af VEGF og Ang-2 nedsættes. De nødlidende celler er jo ikke nødlidende mere efter dannelsen af den nye blodåre, og VEGF og Ang-2 burde derfor forsvinde. Men dette sker ikke i alt kræftvæv. Kræftsvulsters blodkar modner ikke Det er modningen eller manglen på samme, der tilsyneladende adskiller normale blodkar fra blodkar, der forsyner kræftvæv. Under modningen påvirkes endotelcellerne i normalt væv fra at have en fleksibel og ikke tæt forbundet struktur til at forstærke bindingerne til det omgivende væv og nabocellerne. Kræft og dannelse af blodkar En hurtigt voksende svulst vil være i konstant iltmangel, og dette vil begrænse svulstens vækst. Faktisk ser man ikke sjældent, at det indre af en svulst er fuld af døde celler. Cellerne er døde pga. mangel på ilt og næring. Manglen vil få cellerne til at producere VEGF, men dette vil ikke forskyde balance hen mod angiogenesen, før Ang-2 kommer til. Derfor vil kræftceller, der producerer VEGF og Ang-2, have en vækstfordel frem for andre kræftceller. De vil altid kunne få friske forsyninger, når de ønsker det. Det viser sig, at mange kræftceller meget tidligt i deres karriere begynder at producere Ang-2. Derved er de forberedt på den kommende mangel på ilt og kan hurtigere få tilført nye blodkar, når det er nødvendigt. Angiogenese 85
Men kroppen vil forsvare sig mod den uautoriserede Ang-2- ekspression. Når Ang-2 koncentrationen er høj, og der ikke er VEGF til stede, vil endotelcellerne finde ud af, at der er noget galt, og endotelcellerne vil begå selvmord. Det vil stoppe blodforsyningen og derved sende tumoren på tilbagetog. I den nu iltunderforsynede tumor vil iltmanglen stimulere produktion af VEGF, der sammen med den konstant producerede Ang-2 vil danne ny blodforsyning og redde tumoren. Denne start-stop-cyklus vil fortsætte, indtil svulsten finder ud af at styre blodtilstrømningen, f.eks. ved selv at lave VEGF uden at lide af iltmangel. Den konstante overproduktion af Ang-2 og VEGF forklarer, hvorfor blodkar i tumorer ser anderledes ud end normale, modne blodkar. Den høje koncentration af Ang-2 tillader ikke en stabilisering af karrenes vægge. Man vil derfor se lækkende, ustabile blodkar. Det viser sig endda, at dele af væggene i disse tumorer består af tumorceller og ikke som normalt af endotelceller. Det betyder, at metastaseringsprocessen i disse tumorer kan foregå langt hurtigere end ellers, idet et par af de første trin, hvor cellen baner sig vej til blodbanen, allerede er overstået. Tumorcellen kan springe direkte ud i blodbanen. Men forskellene betyder også, at man måske kan påvirke blodkarrene omkring en kræftsvulst uden at ødelægge blodkar andre steder i kroppen. Kræftsvulsten kontrollerer nærmiljøet Det er på en gang fascinerende og skræmmende, at kræftsvulsten på den måde overtager kontrollen med nærmiljøet for derved at fremme sin egen vækst. Signaleringen med VEGF og Ang-2 er ikke enestående for kræftcellers evne til at "overtage styringen selv". Man taler om den parakrine stimulering, hvor kræftceller stimulerer de omliggende celler til at hjælpe sig. Det er altså en parakrin stimulering, når kræftsvulsten producerer VEGF og derved overtaler organismen til at forsyne tumoren med blod. Stoffer til at forhindre angiogenese Vor viden om blodkardannelse vil være vigtige instrumenter i fremtidens kræftbehandling. Man kan for eksempel forsøge at ramme kræftsvulsternes blodforsyning uden at ramme kræftcellerne selv. Det er muligt pga. de forskelle, der er mellem endotelceller, der forsyner kræftsvulster med blod, og normale blodkar. Pga. kræftcellernes konstante produktion af Ang-2 og VEGF vil endotelcellerne i kræftsvulsterne være mindre tæt forbundet til det omgivende væv. Det har flere fordele at ramme endotelcellerne frem for kræftcellerne. Kræftcellerne muterer hele tiden, og hvis man sammenligner kræftceller fra samme svulst, er de ikke ens. Det medfører, at en behandling, der virker på én type af kræftceller, måske ikke virker på alle kræftcellerne i en svulst. Hvis det er tilfældet, vil patienten ikke blive kureret. Desuden vil en gentagen behandling med samme stof ofte være nytteløs, fordi de resterende kræftceller er modstandsdygtige over for stoffet. Endotelcellerne derimod er normale celler, der ikke muterer, og er derfor identiske celler, der alle bliver påvirket på samme måde af den samme terapi. Derfor kan en behandling gentages igen og igen, fordi cellerne ikke ændrer sig. Det forsøg, vi nævnte i indledningen til dette kapitel, viste, at angiostatin får blodårerne, der omgiver kræftsvulsten, til at kollapse. Den præcise måde, hvorpå angiostatin virker, ken- Figur 9.9. Fire måder for, hvordan endotelcellerne påvirkes af VEGF og Ang-2. 1 Ang-1 vil styrke karvæggene: ingen angiogenese. 2 Hvis VEGF hovedsageligt bindes til VEGFR-1 og kun i mindre grad til VEGFR-2, vil endotelcellerne mangle denne stimulation: ingen angiogenese. 3 Det er kun, når både VEGF bindes til VEGFR-2, og Ang-2 blokerer Tie-2, at angiogenesen kan gå i gang: angiogenese. 4 Når Ang-2 er til stede uden VEGF, vil endotelcellerne begå selvmord, og blodkarret vil kollapse: apoptose. 86 Bogen om kræft
des ikke, men efter op til seks behandlinger kunne en af musene udskrives. Den havde ikke længere synlig kræft. Opdagelsen af angiostatin har betydet, at kræftforskningen har udviklet en helt ny viden og skabt nyt håb for, hvordan kræft kan bekæmpes. Denne nye viden har ført til udviklingen af adskillige hæmmere, bl.a. af VEGF. Hvis VEGF hæmmes, mens tumoren producerer Ang-2, vil overproduktionen af Ang-2 få endotelcellerne til at være ustabile og i mangel af VEGF begå selvmord. Der er lige nu adskillige forsøg i gang. Et af de problemer, lægerne kæmper med, er, at VEGF produceres i og påvirker nærmiljøet. Når medicinen gives til hele kroppen, kræves der formentlig meget høje koncentrationer hæmmende stof for at hæmme VEGF i nærmiljøet. Også gamle kendinge bliver i lyset af den nye viden hevet frem fra gemmerne igen. Afslapningsmidlet thalidomid blev i 1950 også brugt til at reducere gravides kvalme, men i en undersøgelse fra 1961 viste det sig, at stoffet fremkaldte alvorlige fosterskader gravide behandlet med thalidomid fødte børn uden arme og ben. I museforsøg afsløres denne bivirkning ikke, og hele sagen har medført langt skrappere krav til kliniske forsøg, inden nye lægemidler kan markedsføres (læs om kliniske forsøg i kapitel 1, side 11). Årsagen til bivirkningerne har trods ihærdige forsøg været ukendt indtil for nylig, hvor forskerne opdagede, at den biologiske effekt af thalidomid også inkluderer inhibering af angiogenesen. Det har derfor pga. opdagelserne om sammenhængen mellem kræftsvulstens afhængighed af nydannede blodkar været nærliggende at afprøve stoffet i kræftpatienter. Forsøg i laboratoriet viser, at thalidomid kan blokere virkningen af flere vækstfaktorer, involveret i angiogenesen, bl.a. VEGF. Selvom behandling med thalidomid ikke fører til en kur, viser resultaterne, at behandling i kombination med kemoterapi forlænger livet for nogle kræftpatienter. Måske kan den nye forskning inden for kræft generelt føre til, at mange andre gamle lægemidler får fornyet liv. Der er en række nye stoffer rettet mod andre dele af angiogenesen, der afprøves på mennesker, og hvis bare et af dem virker, vil det medføre en forbedring af kræftbehandlingen, som vi kender den i dag. Der er håb for enden af blodbanen. Figur 9.10. To kræftsvulster behandles med hver sin behandling. I A behandles svulsten med kemoterapi. Kemoterapien virker, men nogle få celler overlever, fordi de er resistente over for behandlingen. Disse celler vil vokse videre og danne en ny svulst. Hvis denne svulst behandles med samme kemoterapi igen, vil det ikke have nogen større effekt, da svulsten består af celler, der er resistente. I B behandles svulsten med et antiangiogenetisk stof, der virker mod endotelcellerne, der er i og omkring kræftsvulsten. Behandlingen får blodkarrene til at kollapse. Derved kommer svulstens celler til at mangle ilt, og kun få celler overlever. De overlevende celler kan nu danne en ny svulst. Behandles denne svulst igen med samme antiangiogenetiske stof, vil blodkarrene kollapse igen og svulsten svinde ind. Der er altså ingen resistensudvikling. Angiogenese 87