Dorte Glintborg Institut for Rationel Farmakoterapi - Axel Heides Gade 1-2300 København S Xx juni 2009 Generelle kommentarer til rekommandationslister for migrænemidler (N02C) og antiinflammatoriske mv. midler (M01 og M09) Tak for de fremsendte links til forslag til reviderede nationale rekommandationslister. Migrænikerforbundet har en række generelle kommentarer, og en række specifikke kommentarer, som er indsat i vedlagte kopi af rekommandationen for migrænemidler. Enkelte slåfejl er også markeret i kopien af rekommandationslisten for migrænemidler. Rekommandationslister: Migrænikerforbundet mener at rekommandationslister kan begrænse mulighederne for at den enkelte patient kan få den medicin, som passer bedst til vedkommende, og at efteruddannelse af de praktiserende læger i medicinering af de mest almindelige sygdomme ville være en langt bedre løsning for patienterne. Migrænemidler: Rekommandationen er rettet mod ATC-gruppen N02C, men omtaler også forebyggende midler, som er klassificeret under andre ATC-grupper. Overskriften er derfor misvisende. Desuden omtaler rekommandationen ikke de formentligt oftest brugte midler mod migræne - de svage analgetika og NSAID. Det er ulogisk, at listen omtaler de forebyggende midler, men ikke 'førstevalget', dvs. de svage analgetika, og kan evt. føre til at migrænikere tilbydes triptaner, selvom disse ikke er nødvendige (f.eks. ved få anfald). Der er desuden ikke sammenhæng mellem rekommandationerne for migrænemidler og de antiinflammatoriske midler, som ofte tilbydes til migrænikere. Behandlingen som patienternes tilbydes, bør ikke afhænge af om lægen vælger den ene eller den anden liste som udgangspunkt. Endelig er det forvirrende, at der anbefales midler, som i henhold til deres indlægsseddel og/eller produktresumé ikke er godkendte til behandlingen, f.eks. Tolfenamsyre (som nu kun fås i rapid-formuleringen) som forebyggende mod migræne. Det er desuden uheldigt at anbefale NSAID midler som forebyggende mod migræne, da disse midler hos disponerede personer kan udløse medicininduceret hovedpine/migræne efter vedvarende brug i nogle måneder. 1 af 9 sider
I forbindelse med de forebyggende midler foreslås det, at der indsættes en sætning, som indikerer, at der endnu ikke er fundet en måde at forhåndsvurdere, hvilke forebyggende midler, der har bedst effekt på den enkelte patient. Derfor bør midlerne ses som ligeværdige terapeutiske valg, kun med graduering ud fra deres bivirkninger. Antiinflammatoriske midler: Denne rekommandationsliste nævner ikke at disse midler ofte bruges mod migræne og hovedpine. Det foreslås, at der indsættes et afsnit, som er dedikeret til dette brug. Paracetamol omtales flere gange, og hver gang med bemærkning om at stoffet ikke har de samme bivirkninger, som NSAID-præparaterne. Paracetamol har sine egne bivirkninger, som ved overdosering er alvorlige. Stoffet bør derfor ikke ukritisk anbefales, hverken til migræneog hovedpinepatienter eller til andre med varierende smerter, som kan friste til en overdosering. Vi håber disse kommentarer kan indgå i de videre overvejelser i forbindelse med den nationale rekommandationsliste. Med venlig hilsen Anne Bülow-Olsen Formand for Migrænikerforbundet 2 af 9 sider
ATC-gruppe N02C Migrænemidler m.m. Rekommandation Anfaldsbehandling De rekommanderede triptaner vurderes som ligeværdige alternativer. Injektionsbehandling anbefales især til Hortons hovedpine, men bør, pga. flere bivirkninger, ikke vælges rutinemæssigt til migræne. Der er ikke fundet dokumentation for en klinisk relevant forskel på dispergible tabletter med sumatriptan (Imigran Sprint) frem for almindelige tabletter. Naratriptan rekommanderes pga. ringere effekt kun, hvis der er oplevet bivirkninger af de øvrige triptaner. Ergotamin rekommanderes ikke pga. ringere effekt og flere bivirkninger og interaktioner end triptanerne. Rekommanderet (med ækvieffektive perorale doser) Almotriptan 12,5 mg Eletriptan 40 mg Rizatriptan 5 mg Sumatriptan 50 mg Zolmitriptan 2,5 mg. Kommentar: Aspirin er anbefalet som førstevalg af anfaldsmedicin i Sundhedsstyrelsens rapport fra 2008 (Behandling af migræne med triptaner). Aspirin er slet ikke nævnt i denne Rekommandation. Det virker forvirrende, at anbefalingerne ændrer sig så drastisk. Kommentar: Enkelte migrænikere påstår, at de kun får lindring ved at bruge ergotamin. Kan denne sætning omformuleres, så den giver mulighed for at vælge ergotamin til denne gruppe migræ nikere, som ikke får udbytte af triptanerne? Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde Naratriptan 2,5 mg. Ikke rekommanderet Ergotamin kombinationer. Anfaldsforebyggende behandling NSAID og antiepileptika rekommanderes med forbehold da de har flere alvorlige bivirkninger og interaktioner end de antihypertensive midler. Kommentar: Migrænikerforbun det foreslår, at ergotamin rekommanderes med forbehold, specielt til migrænikere, som ikke får virkning af triptaner. Rekommanderet Propranolol 160 mg Metoprolol150 mg Candesartan 16 mg Lisinopril 20 mg. Rekommanderet med forbehold Tolfenamsyre 300 mg Naproxen 1.000 mg Valproat 1.000 mg Topiramat 100 mg Flunarizin 10 mg Pizotifen 1,5 mg. Ikke rekommanderet Clonidin. Kommentar: Tolfenamsyre markedsføres pt. kun i Rapidversionen, og den anbefales ikke som forebyggende mod migræne på indlægssedlen. Der bør være overensstemmelse mellem rekommandationen og indlægssedlen. Baggrundsnotat Lægemidler A. Anfaldsbehandling B. Forebyggelse af migræneanfald 3 af 9 sider
Forfattere Referencer Lægemidler Gruppen omfatter midler til behandling af migræne og Hortons hovedpine. Triptanerne, clonidin og ergotamin. Clonidin finder udelukkende anvendelse profylaktisk, mens de øvrige midler udelukkende anvendes til anfaldsbehandling. For de følgende rekommandationer forudsættes, at svage analgetika eller NSAID har været forsøgt og ikke fundet tilstrækkelig effektive. Midlerne bør endvidere ikke anvendes mere end 2 gange per dag og ikke mere en 7 dage per måned. Sidst i notatet tages der også stilling til rekommandation af lægemidler, der anvendes til forebyggelse af migræneanfald, herunder betablokkere, NSAID, antiepileptika, flunarizin og pizotifen. Clonidin bliver også diskuteret i dette afsnit. A. Anfaldsbehandling Effekt Triptaner Effekten af sumatriptan 50 mg og 100 mg er ikke fundet signifikant forskellig (NNT=3,4 for begge styrker) (McCrory 2003). De øvrige triptaner er fortrinsvis sammenlignet med sumatriptan 100 mg. Kommentar: Migrænikerforbun det foreslår, at sætningen omformuleres, så det er antal dage mellem dage med triptaner, som sætter den øvre grænse for brugen af triptaner. Hvis der er triptanfrie perioder på 10 dage, synes risikoen for triptan-induceret migræne at være nedsat, mens 7 triptandage jævnt spredt over måneden formentlig giver en væsentligt større risiko for medicininduceret hovedpine/migræne, specielt ved brug af de triptaner, som forbliver i kroppen i længere tid. I meta-analyser findes kun små forskelle i effekten mellem de forskellige triptaner. I flere tilfælde vil forskellen formodentlig udlignes ved justering af dosis. I en meta-analyse af Ferrari et al. blev rizatriptan 10 mg, eleptriptan 80 mg og almotriptan 12,5 mg, dvs. i høje doser, fundet signifikant mere effektivt end sumatriptan 100 mg på flere relevante effektmål. NNT for forskellen i responsrate i forhold til sumatriptan kan beregnes til 10 for rizatriptan og 16 for eleptriptan (Ferrari 2002). I en anden meta-analyse blev rizatriptan 10 mg og eletriptan 80 mg, igen i høje doser, ligeledes fundet lidt bedre end sumatriptan 100 mg, mens almotriptan 12,5 mg og zolmitriptan blev fundet ligeværdig med sumatriptan 100 mg (McCrory 2003). Naratriptan 2,5 mg er fundet ringere end sumatriptan 100 mg (Ashcroft 2003). Hvis samme initial effekt skal opnås, kræves formodentlig min. en dosis på 7,5 mg svarende til 3 tabletter. Triptaner versus ergotamin Kombinationen af ergotamin og koffein er i et Cochrane review fundet mindre effektivt end triptanerne (McCrory 2003). Kommentar: En tabel i stil med tabellen indsat efter IRFs tekst kunne hjælpe læger og patienter til at vælge den triptan, som tjener den enkelte migræniker bedst. Bivirkninger Triptaner kan i sig selv inducere kvalme, opkastning og døsighed, der er symptomer, som ofte ses i forbindelse med migræneanfaldet. Bivirkninger er i de fleste studier fundet på niveau med placebo. Dog er i sjældne tilfælde set iskæmiske forandringer, EKG-forandringer og AMI, hvorfor alle triptaner er kontraindiceret til patienter med kardiovaskulære lidelser såsom ukontrolleret hypertension, iskæmisk hjertesygsom mv. Der er ikke klinisk dokumentation eller erfaring for forskel i frekvensen af "reboundheadache" mellem de enkelte triptaner. Ergotamin giver ligeledes kardielle bivirkninger, i sjældne tilfælde angina pectoris og AMI, og er derfor kontraindiceret ved de fleste kardiovaskulære lidelser. Desuden ses kramper, paraæstesier og stor risiko for tilvænning af afhængighed. Kommentar: Kender lægerne dette begreb? I en meta-analyse blev der for almotriptan 12,5 mg fundet signifikant færre bivirkninger end for sumatriptan 100 mg, hvilket muligvis kan skyldes inklusion af studier udført på forskellige populationer (Ferrari 2002). For de øvrige triptaner er der for tabletformen ikke fundet forskelle i bivirkninger, ligesom der ikke er fundet forskel mellem sumatriptan 50 og 100 mg. 4 af 9 sider
Injektion af sumatriptan 6 mg er mere effektivt end tabletter, men giver også markant flere bivirkninger (30 % flere end placebo). Næsespray og suppositorier har derimod samme bivirkningsprofil som tabletter. Interaktioner Kombinationen mellem triptaner og isocarboxazid eller moclobemid bør undgås. Der kan muligvis optræde en farmakodynamisk interaktion mellem triptaner og SSRI med risiko for serotoninsyndrom (klasseeffekt), hvorfor kombinationen kun bør anvendes med forsigtighed. Kombination med MAOhæmmere er kontraindiceret. Ergotamin har en række betydningsfulde interaktioner med erytromycin og flere antivirale lægemidler, som bør undgås. Der er endvidere en mulig interaktion med beta-blokkere såsom propranolol, der ikke sjældent anvendes som migræneprofylakse. Kombinationen kan give risiko for symptomgivende vasokonstriktion (interaktionsdatabasen.dk). Triptaner og ergotamin bør ikke anvendes samtidig (ved samme anfald). Kommentar: Det er fint at mane til forsigtighed, men der er givetvis rigtigt mange migrænikere, som også tager SSRI, og som ikke har gener deraf. Vi foreslår at sætningen om MAO-hæmmere flyttes frem i afsnittet, og at sætningen om SSRI omformes, så advarslen gøres mindre bastant. Clonidin bør ikke gives sammen med verapamil (risiko for markant blodtryksfald), og bør kun med forsigtighed anvendes sammen med tricykliske antidepressiva (risiko for blodtryksstigning) og ciclosporin (øger plasmakoncentrationen). Man bør desuden være opmærksom på, at et dagligt forbrug af svage analgetika kan være med til at udløse hovedpine, som igen kan føre til uhensigtsmæssigt brug af migrænemidler. Praktiske forhold Alle triptaner findes som almindelige tabletter. Zolmitriptan og rizatriptan findes desuden som smeltetabletter, der smelter på tungen og herefter synkes. De virker ikke hurtigere end almindelige tabletter. Sumatriptan findes både som en dispergibel tablet (Imigran Sprint), næsespray, suppositorier og injektion. De ikke-perorale formuleringer har en fordel når der samtidig er opkastning. Injektionen virker meget hurtigt, og har derfor en særlig plads i behandlingen af Hortons Hovedpine. Kommentar: Vi finder, at der bør være et afsnit eller mindst en sætning, som advarer mod at tage triptaner og analgetica sammen, ukritisk. Et blandings-overforbrug er vanskeligere at komme ud af end et overforbrug af den ene type medicin. Slettet: Imigran Sprint virker muligvis hurtigere end almindelige tabletter, men der er ingen direkte sammenlignende effektstudier mellem de to tabletformuleringer. I et farmakokinetisk studie fandt man i gennemsnit en lidt hurtigere absorption af den dispergible tablet på 50 mg (Tmax hhv. 60 og 50 min), men med stor interindividuel variation (95 % konfidensinterval er 5-50). B. Forebyggelse af migræneanfald Hos patienter, der har 2-3 svære anfald pr. måned, bør profylaktisk behandling overvejes. Da en effekt undertiden optræder gradvis, bør hvert præparat have en prøvetid på mindst 2 måneder, før virkningen bedømmes. Migræne bedres ofte spontant, hvorfor det er væsentligt at kontrollere patienterne og efter fx et halvt år forsøge at seponere behandlingen (LMK 2005). Effekt Følgende stoffer har i vist dokumenteret effekt på forebyggelse af migræneanfald: Metoprolol, propranolol, timolol (ikke markedsført i Danmark), tolfenamsyre, pizotifen, flunarizin og valproat. Data for clonidin er modstridende. Kommentar: Gid det var så vel. Vi foreslår sætningen ændret til "Migræne kan bedres spontant, så det er vigtigt at kontrollere effekten af den forebyggende behandling ved seponering efter 3-6 måneders behandling" Slettet: k Betablokkere I en Cochrane-analyse konkluderes, at der er klar evidens for, at propranolol er mere effektiv end placebo på kort sigt. Evidens for en langtidseffekt savnes. I 47 sammenlignende studier var effekten nogenlunde på samme niveau som for andre anfaldsforebyggende lægemidler, herunder metoprolol og flunarizin (Linde 2004). Foruden propranolol har også metoprolol anfaldsforebyggende effekt. 5 af 9 sider
Antiepileptika I en anden Cochrane-rapport gennemgås dokumentationen for antiepileptika. Hovedparten af data gjaldt valproat og divalproex (ikke registreret i Danmark). Hyppigheden af migræneanfald reduceres med 1,4 anfald pr. 28 dage, sammenlignet med placebo. Antiepileptika mere end fordoblede antallet af patienter med mindst 50 % reduktion i migræne-hyppigheden, sammenlignet med placebo. Topiramat syntes at have en lignende effekt. I sammenlignende studier havde valproat nogenlunde samme effekt som flunarizin og divalproex havde samme effekt som propranolol (Chronicle 2004). Calciumantagonister - Flunarizin I en spansk systematisk litteraturgranskning over effekten af flunarizin kunne man inkludere 4 studier, der samlet viste en begrænset effekt. Antallet af migræneanfald reduceredes med 0,55 anfald/dage pr. måned ved behandling med 10 mg flunarizin. Bivirkningen somnolens ramte 20 % af patienterne (Reveiz-Herault 2003). I et sammenlignende studie var metoprolol og flunarizin lige effektive, men der var flere i flunarizingruppen, der ophørte med behandlingen pga. bivirkninger (vægtøgning, depression) (Reveiz- Herault 2003). Slettet: r Slettet: e Slettet: i Kommentar: Citatet er korrekt, men sætningen er meningsløs, da placebo ikke må forventes at reducere migrænefrekvensen til 50%.. En fordobling af en lille placebo effekt bør derfor ikke nævnes. Slettet: virkede Slettet: med anfald ACE-hæmmere og AII-antagonister I et studie er der påvist en effekt af AII-antagonisten candesartan 16 mg. Antallet dage med migræne blev reduceret med 3,6 pr. måned, sammenlignet med placebo (Tronvik 2003). En tilsvarende effekt er dokumenteret også for ACE-hæmmeren lisinopril (Schrader 2001). Pizotifen Pizotifen er sammenlignelig med flunarizin men muligvis lidt dårligere end naproxen (Louis 1982, Bellavance 1990). NSAID I 2 sammenlignende studier var 300 mg tolfenamsyre lige så god som 120 mg propranolol til at forebygge migræneanfald. Tolfenamsyre mindskede også smerteintensiteten ved anfald (Kjaersgard Rasmussen 1994, Mikkelsen 1986). Flere andre NSAID har en dokumenteret forebyggende virkning ved migræne. Der er flest data vedrørende naproxen (Welch 1985). Migræne hos børn Ved migræne hos børn er der begrænset dokumentation. Kun 1 studie for propranolol og et studie for flunarizin har vist effekt, mens en række andre stoffer, herunder pizotifen, clonidin og timolol ikke var effektive (Victor 2003). Bivirkninger For bivirkningerne til betablokkere, ACE-hæmmere, AII-antagonister og antiepileptika (under udarbejdelse) henvises til de specifikke baggrundsnotater for disse lægemiddelgrupper. Flunarizin giver ofte døsighed og træthed i starten af behandlingen. Vægtøgning og depression forekommer. Kommentar: Se ovenfor - vi har ikke for tiden Retard-versionen, som var anbefalet som forebyggende mod migræne. Indlægssedlen for Rapid-versionen omtaler ikke migræneforebyggelse. Kommentar: Umiddelbart synes denne type forebyggelse ikke hensigtsmæssig, da den giver øget risiko for medicininduceret migræne/hovedpine. Vi foreslår at afsnittet om NSAID som forebyggende fjernes, og at der i stedet indføjes et afsnit om analgetica som anfaldsmedicin. Slettet: Pizotifen giver øget appetit og vægtøgning hos mere end 10 % af patienterne. Andre almindelige bivirkninger (1-10 %) er: Træthed Mundtørhed Kvalme Svimmelhed Sedation. 6 af 9 sider
Clonidin giver mundtørhed, ortostatisk hypotension og sedation hos mere end 10 % af patienterne. Andre almindelige bivirkninger (1-10 %) er: Smerter i ørespytkirtler Kvalme Opkastning Obstipation Hovedpine Depression Søvnforstyrrelser Nedsat libido Impotens. Interaktioner Der er ikke fundet klinisk betydningsfulde farmakokinetiske interaktioner til flunarazin, pizotifen eller clonidin i Interaktionsdatabasen. Slettet: Praktiske forhold Dagligt brug af NSAID kan måske øge risikoen for medicinfremkaldt hovedpine. Forfattere Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister: Kommentar: Hvis afsnittet om NSAID som forebyggende medicin bevares, bør denne sætning indgå i afsnittet om NSAID ovenfor. Slettet: at Lena Lundorff (Dansk Selskab for Palliativ Medicin) Michael Kamp-Jensen (Dansk Selskab for Intern Medicin) Mogens Pfeiffer Jensen (Dansk Reumatologisk Selskab) Flemming W. Bach (Dansk Neurologisk Selskab) Mogens Wernberg (Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv medicin). Referencer Ashcroft DM, Millson D. Naratriptan for the treatment of acute migraine: meta-analysis of randomised controlled trials. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 73-82. Bellavance AJ, Meloche JP. A comparative study of naproxen sodium, pizotyline and placebo in migraine prophylaxis. Headache 1990;30:710-5. Chronicle E, Mulleners W. Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD003226. DOI: 10.1002/14651858.CD003226.pub2. Ferrari MG, Goadsby PJ, Roon KI, Lipton RB. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists) in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002; 22: 633-658. Kjaersgard Rasmussen MJ, Holt Larsen B, Borg L, et al. Tolfenamic acid versus propranolol in the prophylactic treatment of migraine. Acta Neurol Scand 1994;89:446-50. Law M, Morris JK, Jordan R, Wald N. Headaches and the treatment of blood pressure: results from a meta-analysis of 94 randomized placebo-controlled trials with 24,000 participants. Circulation 2005 11;112:2301-6. Linde K, Rossnagel K. Propranolol for migraine prophylaxis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD003225. DOI: 10.1002/14651858.CD003225.pub2. Kommentar: Denne nyere reference er måske bedre? Mulleners WM, Chronicle EP. 2008. Anticonvulsants in migraine prophylaxis: a Cochrane review. Cephalalgia. 2008 Jun;28(6):585-97. 7 af 9 sider
Louis P, Spierings EL. Comparison of flunarizine (Sibelium) and pizotifen (Sandomigran) in migraine treatment: a double-blind study. Cephalalgia 1982;2:197-203. Lægemiddelkataloget 2006. McCrory DC, Gray RN. Oral sumatriptan for acute migraine. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Mikkelsen B, Pedersen KK, Christiansen LV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid, propranolol and placebo. Acta Neurol Scand 1986;73:423-7. Reveiz-Herault L, Cardona AF, Ospina EG, Carrillo P. [Effectiveness of flunarizine in the prophylaxis of migraine: a meta-analytical review of the literature]. Rev Neurol. 2003 May 16-31;36(10):907-12. Review. Spanish. Schrader H, Stovner LJ, Helde G et al. Prophylactic treatment of migraine with angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril): randomised, placebo controlled, crossover study. BMJ. 2001;322:19-22. Sorensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJ et al. Flunarizine versus metoprolol in migraine prophylaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. Headache 1991;31:650-7. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G et al. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:65-9. Victor S, Ryan SW. Drugs for preventing migraine headaches in children. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD002761. DOI: 10.1002/14651858.CD002761. Walls C, Lewis A, Bullman J et al. Pharmacokinetic profile of a new form of sumatriptan tablets in healthy volunteers. Curr Med Res Opin 2004;20:803-809. Welch KM, Ellis DJ, Keenan PA. Successful migraine prophylaxis with naproxen sodium. Neurology 1985;35:1304-10. Institut for Rationel Farmakoterapi, 19. februar 2007 Triptan Almogran Almotriptan Imigran og Sumatriptan* Sumatriptan Maxalt Rizatriptan Migard Frovatriptan Naragran Naratriptan Relpax Eletriptan Zomig Zolmitriptan Indeholder sulfagruppe Fås som Tabletter virker i løbet af (timer) Halveringstid i timer i kroppen (små tal betyder at stoffet udskilles hurtigt) Ja Tablet 1,5-2 3,2-3,7 Ja Nej Injektion stikpille næsespray tablet dispergibel tablet Tabletter smeltetablet 2-3 2 1-1,5 2-3 Nej Tabletter 1,5-2 26 Ja Tablet 2-3 5-8 Ja Tablet 1-1,5 4,4 Nej Tabletter smeltetablet 1,5-2 2,5-3 Fra http://www.migraeniker.dk/documents/anfaldsbehandling.html 8 af 9 sider
Kommentarer til M01 og M09 Antiinflammatoriske og antireumatiske midler og Hyaluronsure Det virker forvirrende, at Tolfenamsyre anbefales med forbehold ved migræne, men ikke anbefales blandt de antiinflammatoriske midler i M01 og M09 Antiinflammatoriske og antireumatiske midler og Hyaluronsure. Der bør være overensstemmelse mellem de to dokumenter Desuden synes denne rekommandation ikke at tage i betragtning at rigtigt mange tager NSAID mod hovedpine og migræne. Aspirin blev i en rapport fra Sundhedsstyrelsen i 2009 anbefalet som første valg ved ny-diagnosticeret migræne og er ikke nævnt i rekommandationen. Paracetamol nævnes flere gange som et godt alternativ til NSAID, og det fremhæves, at Paracetamol ikke har de samme bivirkninger som NSAID-præparaterne. Det nævnes ikke, at der Paracetamol har en række bivirkninger, specielt ved store doser. Med denne implicitte anbefaling af Paracetamol bør bivirkningerne ved store doser nævnes. 9 af 9 sider