BILAG I LISTE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER, EMBALLAGE OG PAKNINGSSTØRRELSER I MEDLEMSSTATENE 1
Medlemsstat Indehaver af markedsføringstill adelse Østrig Wyeth Lederle Pharma GmbH Storchengasse 1 A-1150 Wien Austria Belgien AHP Pharma S.A., Rue du Bosquet 15, 1348 Louvain la Neuve Belgium Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej Emballage Indhold/koncen tration Paknings størrelse Leucovorin 3 mg/1 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul 3 mg/ml Leucovorin mg/1 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul mg/ml 1 Leucovorin 30 mg/3 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul mg/ml 1 Leucovorin 50 mg/5 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul mg/ml 1, 25 Leucovorin 0 mg/ ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul mg/ml 1, 25 Leucovorin 200 mg/20 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul mg/ml 1, 25 Leucovorin 300 mg/30 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul mg/ml 1, 25 Ledervorin 3 mg/1 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul 3 mg/ml 6 Ledervorin 50 mg/5 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Ampul mg/ml 1, 2
Tyskland Wyeth Pharma GmbH Wienburgstr. 207, D 48159 Munster Ledervorin 0 mg/ ml Injektionsvæske, Ledervorin 300 mg/30 ml Injektionsvæske, Ledervorin Leucovorin 30 mg 500 mg/50 ml Injektionsvæske, Pulver til injektionsvæske, Leucovorin 3 mg/1 ml Injektionsvæske, folinat mg/1 ml Injektionsvæske, folinat 0 mg/ ml Injektionsvæske, folinat 300 mg/30 ml Injektionsvæske, folinat 300 mg/30 ml Injektionsvæske, folinat 500 mg/50 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1, IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas 30 mg 1, 5, IV, IM Ampul 3 mg/ml 1, 5,, 50, 0 IV, IM Ampul mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1 IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 2, 3, 5, 3
folinat 900 mg/90 ml Injektionsvæske, folinat 00 mg/0 ml Injektionsvæske, Leucovorin 30 mg/3 ml Injektionsvæske, Leucovorin 50 mg/5 ml Injektionsvæske, Leucovorin 0 mg/ ml Injektionsvæske, Leucovorin 0 mg/ ml Injektionsvæske, Leucovorin 200 mg/20 ml Injektionsvæske, Leucovorin 200 mg/20 ml Injektionsvæske, Leucovorin 300 mg/30 ml Injektionsvæske, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 2, 3, 5, 4
Leucovorin 300 mg/30 ml Injektionsvæske, Leucovorin mg/1 ml Injektionsvæske, Leucovorin 20 mg/2 ml Injektionsvæske, Leucovorin 30 mg/3 ml Injektionsvæske, Leucovorin 50 mg/5 ml Injektionsvæske, Leucovorin 0 mg/ ml Injektionsvæske, Leucovorin 200 mg/20 ml Injektionsvæske, Leucovorin 250 mg/25 ml Injektionsvæske, Leucovorin 300 mg/30 ml Injektionsvæske, Leucovorin 500 mg/50 ml Injektionsvæske, Leucovorin 900 mg/90 ml Injektionsvæske, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 2, 3, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 5, IV, IM Ampul mg/ml 1, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 5, 5
Grækenland Wyeth Hellas SA 126 Kyprou 1 25th Martiou Str. 164 52 Athens Greece Irland Cyanamid of Great Britain LTD Fareham Road Gosport Hampshire PO13 0AS United Kingdom Luxembourg AHP Pharma S.A., Rue du Bosquet 15, 1348 Louvain la Neuve Belgium Leucovorin 00 mg/0 ml Injektionsvæske, Leucovorin/Led erle 0 mg/ ml Injektionsvæske, Leucovorin/Led erle Leucovorin/Led erle 200 mg/20 ml Injektionsvæske, 30 mg Pulver til injektionsvæske, Lederfolin 350 mg/35 ml Injektionsvæske, Lederfolin 350 mg Lederfolin 15 mg Lederfolin 30 mg Pulver til injektionsvæske, Pulver til injektionsvæske, Pulver til injektionsvæske, Lederfolin 3 mg/1 ml Injektionsvæske, Ledervorin 3 mg/1 ml Injektionsvæske, Ledervorin 50 mg/5 ml Injektionsvæske, IV, IM Hætteglas mg/ml 1, 5, IV, IM Hætteglas mg/ml 1 IV, IM Hætteglas mg/ml 1 IV, IM Hætteglas 30 mg 1 IV, IM Hætteglas mg/ml 1 IV, IM Hætteglas 350 mg 1 IV, IM Hætteglas 15 mg 1 IV, IM Hætteglas 30 mg 1 IV, IM Ampul 3 mg/ml IV. eller IM. Ampul 3 mg/ml 6 IV. eller IM. Ampul mg/ml 1, 6
Portugal Teofarma s.r.l. Head Office : via F.lli Cervi 8 I-270 Valle Salimbene (PV) Italy Ledervorin 0 mg/ ml Injektionsvæske, Ledervorin 300 mg/30 ml Injektionsvæske, Ledervorin 500 mg/50 ml Injektionsvæske, Lederfoline 5 mg/2 ml Injektionsvæske, Lederfoline 50 mg/5 ml Injektionsvæske, Lederfoline 0 mg/ ml Injektionsvæske, Lederfoline 200 mg/20 ml Injektionsvæske, Lederfoline 300 mg/30 ml Injektionsvæske, Lederfoline 350 mg/35 ml Injektionsvæske, Lederfoline 500 mg/50 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1, IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Ampul 2.5 mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 IV. eller IM. Hætteglas mg/ml 1 7
Spanien Wyeth Farma S.A. Ctra. Burgos, km 23 Devio Algete, km 1 28700 S. Sebastian de los Reyes Madrid, Spain Storbritannien Cyanamid of Great Britain LTD Fareham Road Gosport Hampshire PO3 0AS United Kingdom Lederfolin 50 mg Pulver til injektionsvæske, Lederfolin 350 mg Pulver til injektionsvæske, Lederfolin 3 mg/ 1 ml Injektionsvæske, Lederfolin 350 mg/35 ml Injektionsvæske, Lederfolin 350 mg Leucovorin Leucovorin 15 mg 30 mg Pulver til injektionsvæske, Pulver til injektionsvæske, Pulver til injektionsvæske, Leucovorin 3 mg/1 ml Injektionsvæske, IV. eller IM. Pulver: hætteglas Vand til injektionsv æsker: Ampul Pulver : 50 mg Vand til injektionsvæsker : 5 ml 1 IV Hætteglas 350 mg 1 IM Ampul 3 mg/1 ml 6 IV, IM Hætteglas mg/ml 1 IV, IM Hætteglas 350 mg 1 IV, IM Hætteglas 15 mg 1 IV, IM Hætteglas 30 mg 1 IV, IM Ampul 3 mg/ml 8
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSE FOR ÆNDRINGEN AF PRODUKTRESUMEET FREMLAGT AF EMEA 9
FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF LEDERFOLIN (og tilknyttede navne - se bilag I) folinat er calciumsaltet af 5-formyltetrahydrofolsyre. Det er en aktiv metabolit af folinsyre og et vigtigt coenzym for nukleinsyresyntesen i visse former for cytotoksisk behandling. Det er et 50 år gammelt produkt, som hovedsagelig anvendes under tilsyn af onkologer. Frankrig indbragte Lederfolin og de tilknyttede navne for EMEA på grund af forskelle mellem de nationalt godkendt produktresuméer, navnlig hvad angår afsnittene indikationer, dosering og kontraindikationer. Med udgangspunkt i begrundelsen for indbringelsen har CPMP taget stilling til en harmonisering af produktresuméerne, navnlig hvad angår Terapeutiske indikationer, Dosering og Kontraindikationer. Følgende punkter vedrørende kvalitet, virkning og sikkerhed blev behandlet. - Spørgsmål vedrørende kvalitet Der blev ikke konstateret væsentlige problemer vedrørende kvaliteten, og de farmaceutiske oplysninger i produktresuméet er blevet harmoniseret bortset fra de afsnit, der skal indføres nationalt af medlemsstaterne i forbindelse med gennemførelsen af det harmoniserede produktresumé. - Spørgsmål vedrørende virkning Anvendelse af calciumfolinat i forbindelse med methotrexatbehandling og i kombination med 5-FU (særligt til colorektal cancer) anses for veletableret; dog anvendes forskellige doseringsregimer, navnlig for sidstnævntes vedkommende. folinat er desuden anerkendt som antidot til folsyreantagonisterne trimetrexat, trimethoprim og pyrimethamin. Endelig kan calciumfolinat anvendes intravenøst til forebyggelse og behandling af folsyremangel, når dette ikke kan ske ved oral administration af folsyre. - Sikkerhedsspørgsmål Kontraindikationen ved perniciøs anæmi og andre anæmier forårsaget af vitamin B12-mangel blev taget til efterretning. Afsnittet om graviditet og amning blev revideret under hensyn til, at anbefalingen herfor hovedsagelig er bestemt af den ledsagende cytotoksiske behandling. Der blev ikke rejst andre særlige sikkerhedsspørgsmål, men ordlyden af afsnittene om kontraindikationer, særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen, interaktioner, graviditet og amning samt bivirkninger blev præciseret og bragt i overensstemmelse med retningslinjen for produktresuméer. Betragtninger vedrørende benefit/risk-forholdet Der er over 50 års erfaring med klinisk anvendelse af calciumfolinat og sikkerheden heraf. På grundlag af dokumentationen, som indehaverne af markedsføringstilladelsen har fremlagt, og de faglige drøftelser i udvalget var CPMP af den opfattelse, at calciumfolinat (injektionsvæske og pulver til injektionsvæske) udviste et gunstigt benefit/risk-forhold til de godkendte og harmoniserede indikationer. BEGRUNDELSE FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUMÉET (PRODUKTRESUMÉERNE) Ud fra følgende betragtninger: - Formålet med indbringelsen var harmoniseringen af produktresuméerne, - det af indehaverne af markedsføringstilladelsen foreslåede produktresumé er blevet vurderet på grundlag af den forelagte dokumentation og den faglige drøftelse i udvalget - anbefaler CPMP en ændring af de markedsføringstilladelser, for hvilke produktresuméet er gengivet i bilag III for Lederfolin og de tilknyttede navne (se bilag I).
BILAG III PRODUKTRESUME 11
1. LÆGEMIDLETS NAVN <Lederfolin og tilknyttede navne> <styrke> <lægemiddelform> (Se bilag I implementeres nationalt) 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING <Hvert hætteglas på <X ml> indeholder <Y mg/ml> folininsyre i form af calciumfolinat.> <Hvert hætteglas med pulver indeholder <X mg> folininsyre (som calciumfolinat). Efter rekonstruering, er koncentrationen <Y mg/ml>.> (Se bilag I implementeres nationalt) Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM <Injektionsvæske, > <Pulver til injektionsvæske, > (Se bilag I implementeres nationalt) 4. KLINISKE OPLYSNINGER (Afsnittene markeret med [ ] gælder ikke for styrkerne 3 mg/1 ml og 5 mg/2 ml.) 4.1 Terapeutiske indikationer folinat er indiceret: - til at reducere toksicitet og modvirke effekten af folinsyreantagonister som methotrexat i cytotoksisk behandling og overdosering hos voksne og børn. I cytotoksisk behandling er denne behandling kendt som calciumfolinat-rescue ; - <[i kombination med 5-fluorouracil i cytotoksisk behandling>]. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Må kun injiceres intravenøst og intramuskulært. folinat administreres parenteralt som intramuskulær injektion eller intravenøs injektion eller infusion. folinat må ikke injiceres intratekalt. På grund af ens calciumindhold bør ikke mere end 160 mg calciumfolinat injiceres per minut ved intravenøs injektion. Ved intravenøs infusion, kan calciumfolinat fortyndes med 0,9 % natriumchlorid eller 5 % glukose før brug. Se også pkt. 6.3 og 6.6. folinat-rescue ved methotrexatbehandling: Da doseringsregimet for calciumfolinat i stor grad afhænger af dosering og administrationsmåde for mellem- eller højdoser methotrexat, vil protokollen for methotrexatbehandlingen bestemme doseringsregimet for calciumfolinat-rescue-behandlingen. Der bør derfor henvises til aktuelle mellemeller højdose methotrexatprotokol når dosering og administrationsmåde af calciumfolinat bestemmes. 12
Følgende retningslinier kan illustrere dosisregimer brugt til voksne, ældre og børn: folinat-rescue skal gives parenteralt hos patienter med malabsorbtionssyndromer eller andre gastrointestinale lidelser hvor enteral absorption ikke kan garanteres. Doser over 25-50 mg skal gives parenteralt for at undgå enteral mætning af calciumfolinat. folinat-rescue er påkrævet, når methotrexat gives i doser som overskrider 500 mg/m 2 kropsoverflade, og bør overvejes ved doser på 0-500 mg/m 2 kropsoverflade. Dosering og varighed af calciumfolinat-rescue afhænger primært af behandlingstype og dosering af methotrexat, forekomsten af toksicitetssymptomer samt af patientens individuelle udskillelseskapacitet af methotrexat. Det anbefales, at første dose af calciumfolinat på 15 mg (6-12 mg/m 2 ) gives over12-24 timer ( maximalt 24 timer) efter opstart af methotrexatinfusion. Samme dosis gives hver 6.time over en 72-timers periode. Efter flere parenterale doser kan behandlingen overgå til oral form. Udover administrationen af calciumfolinat, er tiltag som at sikre hurtig udskillelse af methotrexat (opretholdelse af høj urinproduktion og alkalisering af urinen) en væsentlig del af calciumfolinatrescue-behandlingen. Nyrefunktion bør monitoreres ved daglige målinger af serumkreatinin. 48 timer efter starten af methotrexatinfusionen bør residualniveauet af methotrexat måles. Hvis det tilbageværende er >0,5 mol/l, bør calciumfolinatdoseringen tilpasses efter følgende skema: Methotrexats residualniveau i blodet 48 timer efter opstart af methotrexat >0,5 mol/l 15 mg/m 2 >1,0 mol/l 0 mg/m 2 >2,0 mol/l 200 mg/m 2 <[I kombination med 5-fluorouracil ved cytotoksisk behandling: Ekstra calciumfolinat som bør administreres hver 6.time i 48 timer eller indtil methotrexatniveauet er under 0,05 mol/l: Forskellige regimer og doser har været benyttet, uden at en enkelt dose har vist sig at være optimal. Nedenstående regimer har været brugt hos voksne og ældre i behandlingen af fremskreden eller metastaseret colorektal cancer og gives her som eksempler. Der findes ingen data vedrørende brug af disse kombinationer hos børn: Regime hver 2. måned: folinat 200 mg/m² givet som intravenøs infusion over 2 timer, efterfulgt af 400 mg/m² 5-fluorouracil bolus og 22 timers infusion af 5-fluorouracil (600 mg/m²) i 2 på hinanden følgende dage, hver 2. uge dag 1 og 2. Ugentlige regimer: folinat 20 mg/m² givet som i.v. bolusinjektion eller 200-500 mg/m² ved i.v. infusion over 2 timer, plus 500 mg/m² 5-fluorouracil som i.v. bolusinjektion givet i midt under eller ved afslutningen af calciumfolinatinfusionen. Månedlige regimer: folinat 20 mg/m² givet som i.v. bolusinjektion eller 200-500 mg/ m² som i.v. infusion giver over 2 timer, øjeblikkeligt efterfulgt af 370 eller 425 mg/m² 5-fluorouracil som i.v bolusinjektion i løbet af 5 på hinanden følgende dage. Afhængig af patientens tilstand, klinisk respons og dosisbegrænsende toksicitet som beskrevet i produktresuméet for 5-fluorouracil, kan modificering af 5-flurouracil-doseringer og behandlingsfrie intervaller være nødvendig ved kombination med 5-fluorouracil. En reduktion af calciumfolinatdoseringen er ikke påkrævet. Antallet gentagende cyklusser vurderes af lægen.]> 13
Modgift til folinsyreantagonister trimetrexat, trimethoprim og pyrimethamin: Trimetrexattoksicitet: - Forebyggelse: folinat bør gives dagligt under behandling med trimetrexat samt i 72 timer efter sidste dosis af trimetrexat. folinat kan gives enten intravenøst i en dosis på 20 mg/m² i 5- minutter hver 6. time med en total daglig dosis på 80 mg/m², eller gives oralt á 4 doser på 20 mg/m² givet med lige store tidsintervaller. Den daglige dosis af calciumfolinat bør justeres efter hæmatologisk toksicitet af trimetrexat. - Overdosering (opstår formodenligt ved trimetrexat doser over 90 mg/m² uden sideløbende administration af calciumfolinat): Efter seponering af trimetrexat gives calciumfolinat 40mg/m² i.v. hver 6. time i 3 dage. Trimethoprimtoksicitet: - Efter seponering af trimethoprim gives 3- mg dagligt calciumfolinat indtil normale blodværdier er opnået. Pyrimethaminetoksicitet: - Ved høje doser af pyrimethamin eller forlænget behandling med lave doser bør der sideløbende gives calciumfolinat 5-50 mg dagligt afhængigt de perifere blodprøveværdier. 4.3 Kontraindikationer - Kendt overfølsomhed overfor calciumfolinat eller overfor et eller flere af produktets tilsætningsstoffer. - Perniciøs anæmi eller andre anæmier forårsaget af B 12 -mangel. Ved brug af calciumfolinat i kombination med methotrexat <[eller 5-fluorouracil>] under graviditet og amning, se pkt.4.6. Graviditet og Amning samt produktresumé for lægemidlerne som indeholder methotrexat <[og 5-fluorouracil>]. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen folinat bør kun bruges intramuskulært eller intravenøst og det må ikke bruges intratekalt. Der har været rapporteret dødsfald når folininsyre er blevet administreret intratekalt efter en intratekal overdosering med methotrexat. Generelt folinat bør kun bruges sammen med methotrexat [<eller 5-fluorouracil]> under direkte tilsyn af en læge med erfaring i brug af kemoterapeutiske midler mod cancer. folinat behandling kan skjule perniciøs anæmi og andre anæmier på grund af B 12 -mangel. Mange cytotoksiske lægemidler direkte eller indirekte DNA-syntesehæmmere medfører makrocytose (hydroxycarbamid, cytarabin, mercaptopurin, thioguanin). Sådanne makrocytoser bør ikke behandles med folininsyre. Hos patienter med epilepsi, som behandles med fenobarbital, fenytoin, primidon og succinimider, er risikoen for hyppigere anfaldfrekvens øget på grund af reduceret plasmakoncentration af antiepileptiske lægemidler. Der anbefales klinisk monitorering, eventuelt også monitorering af plasmakoncentrationerne og hvis nødvendigt dosistilpasning af antiepileptiske lægemiddel under calciumfolinadministrationen samt efter afsluttet behandling (se også pkt. 4.5). [<folinat/5-fluorouracil 14
folinat kan forstærke toksiciteten af 5-fluorouracil, specielt hos ældre eller svækkede patienter. De mest almindelige manifestationer er leukopeni, mucositis, stomatitis og/eller diarré. Disse kan være dosisbegrænsende. Når calciumfolinat og 5-fluorouracil kombineres, skal 5- fluorouracil doseringen reduceres i større grad ved toksicitet end når 5-fluorouracil bruges alene. Kombineret 5-fluorurasil/calciumfolinat behandling bør ikke initieres eller forsættes hos patienter med symptomer med GIgastrointestinal toksicitet, uden hensyn til sværhedsgraden, før disse symptomer er helt forsvundet. Da diarre kan være et symptom på gastrointestinal toksicitet, må patienter med diarre omhyggeligt monitoreres indtil symptomerne helt er forsvundet, da en hurtig klinisk forværring kan opstå og medføre døden. Hvis diarre og/eller stomatitis optræder, anbefales det at reducere dosis af 5- fluorouracil indtil symptomerne er fuldstændig forsvundet. Ældre og patienter som på grund af sygdom har lav fysisk aktivitet, er specielt udsat for sådan toksicitet. Derfor bør der tages særlig hensyn ved behandling af disse patienter. Hos ældre patienter og patienter som forudgående har været i strålebehandling anbefales det, at starte med en reduceret dosis af 5-fluoruracil. folinat må ikke blandes med 5-fluoruracil i samme i.v. injektion eller infusion. niveauerne bør monitoreres hos patienter som får kombinationsbehandling med 5-fluorouracil og calciumfolinat, og calciumtilskud bør gives hvis calciumniveauerne er for lave.]> folinat/methotrexat For specifikke detaljer om reduktion af methotrexat, se produktresumé for methotrexat. folinat må ikke administreres intratekalt. I tilfælde hvor folininsyre gives intratekalt efter en intratekal overdosis af methotrexat, er der rapporteret dødsfald. folinat har ingen effekt på ikke-hæmatologiske toksiciteter af methotrexat så som nefrotoksicitet fra methotrexat og eller metabolitudfældning i nyrerne. Patienter som har oplevet forsinket tidlig methotrexat elimination udvikler sandsynligvis reversibel nyresvigt og alle toksiciteter associeret med methotrexat (se venligst produktresumé for methotrexat). Tidligere eksisterende- eller methotrexat-induceret nyreinsufficiens er potentielt associeret med forsinket udskillelse af methotrexat, og kan øge behovet for højere doser eller en forlænget anvendelse af calciumfolinat. Store doser calciumfolinat skal undgås, da de kan svække antitumoraktiviteten af methotrexat, specielt i CNS-tumorer hvor calciumfolinat akkumuleres ved gentagne cyklusser. Resistens mod methotrexat som følge af nedsat membrantransport indikerer også resistens mod folininsyre-rescue, da begge disse lægemidler benytter samme transportsystem. En utilsigtet overdosis med en folatantagonist, så som methotrexat, bør behandles som en medicinsk katastrofe. Når tidsintervallet mellem administration af methotrexat og calciumfolinat-rescue øges, aftager den toksicitetshæmmende effekt af calciumfolinat. Muligheden for at patienten tager anden medicin der interagere med methotrexat (f.eks. medicin der påvirker methotrexat eliminering eller som binder sig til serumalbumin) bør altid overvejes, når der observeres unormale laboratoriefund eller når klinisk toksicitet observeres. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion 15
Når calciumfolinat gives sammen med en folinsyreantagonist (f.eks. co-trimoxazol (trimethoprim + sulfamethoxazol), pyrimetamin), kan effekten af folinsyreantagonisten enten reduceres eller neutraliseres fuldstændig. folinat kan nedsætte effekten af antiepileptika; fenobarbital, primidon, fenytoin og succinimider, og derved øge hyppigheden af anfald (nedsat plasmaniveau af enzyminducerende antikonvulsive lægemidler kan ses, fordi levermetabolismen er øget da folater er en af co-faktorerne) (se også pkt. 4.4 og 4.8). Samtidig administration af calciumfolinat og 5-fluorouracil har vist at fremme effekten og toksiciteten af 5-fluorouracil <[se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8]>. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ikke udført adækvate og kontrollerede kliniske studier på gravide eller ammende kvinder. Der er ikke udført nogle formelle reproduktionstoksiske dyrestudier med calciumfolinat. Der er ingen indikationer som tyder på at folinsyre inducerer skadelige effekter hvis det administreres under en graviditet. Ved graviditet skal methotrexat kun administreres på strenge indikationer, hvor fordelene ved behandlingen for moderen vurderes mod de mulige farer for fostret. Hvis behandling med methotrexat eller andre folatantagonister alligevel forekommer til trods for graviditet eller amning (se venligst produktresumé for det aktuelle lægemiddel), findes der ingen begrænsninger med hensyn til brugen af calciumfolinat for at nedsætte toksiciteten eller modvirke effekterne. <[5-fluorouracil er generelt kontraindiceret under graviditet og amning; dette glæder også for brug af calciumfolinat i kombination med 5-fluorouracil.]> Se venligst produktresumé for lægemidler som indeholder beskrivelser af methotrexat, andre folatantagonister <[og 5-fluorouracil]>. Amning Det vides ikke om calciumfolinat udskilles i human brystmælk. folinat kan bruges under amning, når det vurderes at være nødvendig i overensstemmelse med den terapeutiske indikation. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Det er ikke bevist at calciumfolinat påvirker evnen til at føre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger <[Begge indikationer:] Forstyrrelser i immunsystemet Meget sjælden (<0,01 %): Allergiske reaktioner, inkluderet anafylaktiske reaktioner og urtecaria. Psykiske lidelser Sjælden (0,01-0,1 %): Søvnløshed, agitation og depression efter høje doser. Gastrointestinale sygdomme Sjælden (0,01-0,1 %): Gastrointestinale lidelser efter høje doser. Sygdomme i nervesystemet Sjælden (0,01-0,1 %): Øget hyppighed af anfald hos epileptikere (se også pkt. 4.5 Interaktioner ) 16
Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Usædvanlig (0,1-1 %): Feber er observeret efter administration af calciumfolinat som injektionsvæske, <[Kombinationsbehandling med 5-flurouracil: Sikkerhedsprofilen afhænger generelt af det anvendte 5-fluorouracilregime pga. den øgede 5- fluorouracilinducerede toksicitet: Månedlige regimer: Gastrointestinale sygdomme Meget almindelig (> %): Opkast og kvalme Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Meget almindelig (> %): (Alvorlig) slimhindetoksicitet. Ingen øgning af andre 5-fluorouracil inducerede toksiciteter (f.eks. neurotoksicitet). Ugentlige regimer: Gastrointestinale sygdomme Meget almindelig (> %): Diarré med højere grad af toksicitet, og dehydrering med sygehusindlæggelse for behandling og endda med død til følge.]> 4.9 Overdosering Der er ikke indberettet følger hos patienter, som har modtaget signifikant mere calciumfolinat end den anbefalede dosis. Imidlertid kan usædvanlig store mængder af calciumfolinat ophæve den kemoterapeutiske effekt af folinsyreantagonister. <[Skulle overdosering af en kombination af 5-fluoruracil og calciumfolinat opstå, bør instruktionerne for 5-fluorouracil følges.>] 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler der modvirker toksicitet ved cytostatikabehandling; ATCkode: V03AF03. folinat er et calciumsalt af 5-formyl tetrahydrofolinsyre. Det er en aktiv metabolit af folinsyre og et essentielt co-enzym for nukleinsyresyntese i cytotoksisk behandling. folinat anvendes ofte for at reducere toksiciteten og modvirke effekten af folatantagonister så som methotrexat. folinat og folatantagonister bruger samme membrantransporter og konkurrerer om transport ind i cellerne, sådan at folatantagonist efflux stimuleres. folinat beskytter også cellerne fra effekterne af folatantagonister ved at genopbygge det mindskede folatlager. folinat fungerer som en pre-reduceret kilde for H4-folat; det kan derfor gå uden om folatantagonistblokkaderne, og være med til at fungere som en kilde for forskellige co-enzymformer af folinsyre. [<folinat bruges ofte i biokemisk modulering af fluoropyridin (5-FU) for at fremme dets cytotoksiske aktivitet. 5-FU hæmmer tymidylatsyntasen (TS), et essentielt enzym for biosyntesen af 17
pyrimidin. folinat fremmer TS-hæmningen, ved at øge det intracellulære folatlager, og dermed stabilisere 5-FU TS-komplekset og øge aktiviteten.]> folinat kan også administreres intravenøst for af forhindre og behandle folatmangel når dette ikke kan forebygges eller korrigeres ved administration af oral folinsyre. Dette kan være tilfældet ved total parenteral ernæring og alvorlig malabsorptionslidelser. Det er også indiceret ved behandling af megaloblastisk anæmi pga. folinsyremangel, når oral administration ikke er mulig. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Efter en intramuskulær administration af en vandig, er systemisk biotilgængelighed sammenlignelig med en intravenøs administration. Der opnås imidlertid lavere maksimal serumkoncentration (C max ). Metabolisme folinat er en racemat hvor L-formen (L-formyltetrahydrofolat, L-5-formyl-THF) er den aktive enantiomer. Hovedmetabolitten af folininsyre er 5-methyltetrahydrofolinsyre (5-methyl-THF) som hovedsalig produceres i leveren og intestinale mucosa. Distribution Distributionsvolumet for folininsyre er ikke kendt. Maksimal serumkoncentration af udgangsstoffet (D/L-5-formyl-tetrahydrofolinsyre, folininsyre) opnås minutter efter i.v. administration. AUC for L-5-formyl-THF og 5-methyl-THF var 28,4 5,3 mg.min/l og 129 112 mg.min/l efter en dose på 25 mg. Den inaktive D-isomer er tilstede i højere koncentrationer end L-5- formyltetrahydrofolat. Elinimation Elimineringshalveringstiden er henholdsvis 32-35 minutter for den aktive L-form og 352-485 min. for den inaktive D-form. Total terminal halveringstid for de aktive metabolitter er ca. 6 timer (ved intravenøs og intramuskulær administration). Udskillelse 80-90 % udskilles via urinen (inaktive 5- og -formyltetrahydrofolatmetabolitter), mens 5-8 % udskilles via fæces. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der findes ingen relevante prækliniske data med hensyn til klinisk sikkerhed, udover det som er nævnt i andre dele af produktresuméet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Vand til injektionsvæsker (Implementeres nationalt) 18
6.2 Uforligeligheder Der er rapporteret uforligelighed mellem injicerbare former af calciumfolinat og injicerbare former af droperiol, fluoruracil, foscarnet og methotrexat. Droperidol 1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml sammen med calciumfolinat 5 mg/0,5 ml, umiddelbar udfældning ved direkte blanding i sprøjten i 5 minutter ved 25 C efterfulgt af 8 minutters centrifugering. 2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml med calciumfolinat mg/0,5 ml, umiddelbar udfældning når lægemidlerne injiceres lige efter hinanden i et Y-stykke uden at skylle sidearmen imellem injektionerne. Fluoruracil folinat må ikke blandes i den samme infusion som 5-fluoruracil, da der kan dannes et præcipitat. Fluoruracil 50 mg/ml med calciumfolinat 20 mg/ml sammen med eller foruden dextrose 5 % i vand, har vist sig at være uforligeligt, blandet i forskellige mængder og opbevaret i beholdere af polyvinylklorid ved 4 C, 23 C eller 32 C. Foskarnet Foscarnet 24 mg/ml sammen med calciumfolinat 20 mg/ml; dannelse af uklar, gullig er rapporteret. 6.3 Opbevaring (Implementeres nationalt) 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C 8 C (i køleskab). Må ikke opbevares over 25 C. Opbevares i den originale beholder beskyttet mod lys. (Implementeres nationalt) 6.5 Emballage (art og indhold) (Se bilag 1- bestemmes nationalt) Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Efter rekonstruktion og før administration, bør calciumfolinat inspiceres visuelt. Opløsningen til injektion eller infusionen bør være en klar gullig. Hvis en er uklar, eller der observeres partikler i den, skal en kasseres. folinat til injektion eller infusion er kun til engangsbrug. Enhver ubrugt bør destrueres i henhold til lokale gældende krav. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN (Se bilag 1 implementeres nationalt) 19
8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 20