AF LEKTOR, DR.MED. MOGENS HOLST NISSEN MEDICINSK ANATOMISK INSTITUT, DET SUNDHEDSVIDENSKABELIGE FAKULTET, KØBENHAVNS UNIVERSITET NYT FRA FORSKNINGSFRONTEN Muligheder for behandling af AMD i fremtiden? Forøgelsen af overlevelsesproteiner i den enkelte celle kan vise sig effektivt til forebyggelse af AMD AMD kan føre til et betydeligt tab af livskvalitet Aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er den hyppigste årsag til alvorlig synsnedsættelse i den vestlige verden. Mere end 10% af alle over 60 år har sygdommen i mere eller mindre alvorlig grad. I Danmark er AMD årsagen til ca. 700 af de i alt ca. 1.200 personer, der årligt søger om optagelse i Dansk Blindesamfund. Da sygdommen AMD rammer de centrale dele af synet, mistes evnen til at se skarpt, hvilket betyder, at helt almindelige dagligdags aktiviteter, som læsning, bilkørsel og det at se fjernsyn, ikke længere er mulige. Tekster vil således fremstå stærkt forvrængede og derfor være vanskeligt læselige (Fig. 1). AMD medfører et betydeligt tab af livskvalitet for den ramte person. Samfundsmæssigt er AMD også af stor økonomisk betydning, da der skal ydes udstrakt hjælp for at afhjælpe følgerne af sygdommen. Øjets opbygning Øjet er i princippet opbygget som et kamera. Forrest er der en blændeåbning og en linse, der fokuserer et skarpt billede på den fotografiske film og sikrer, at billedet bliver korrekt belyst. I øjet er hornhinden og FIG. 1 øjets linse ansvarlige for fokusering af billedet. Pupillen fungerer som blænden. Nethinden i øjet kan sammenlignes med den fotografiske film. Det område af nethinden, der anvendes til at se skarpt med, er en meget lille del og udgør mindre end 1 mm 2. Dette område benævnes makula. Centralt i makula findes den gule plet, som er det punkt på nethinden, hvor centralsynet er skarpest. (Fig. 2) Nethinden i øjet udgøres af 10 lag, der dannes af 4 VOS 3/2004
FIG. 2 Øjet fokuserer lyset på den gule plet i makula. Makula har en størrelse på ca. 1 mm 2. På dette sted udgør antallet af synsceller (tappe) ca. 100.000 - den største tæthed noget sted i øjet. GRAFIK: MEDIAFARM sanseceller, nerveceller og støtteceller, som indbyrdes danner et meget fint netværk. Netværket er af stor betydning for et velfungerende syn. Ved AMD er det specielt den yderste del af nethinden, der har betydning. Her findes øjets sanseceller, som er benævnt fotoreceptorerne. Fotoreceptorerne fanger de lysimpulser, der når ind i øjet gennem pupillen til nethinden og omformer disse til elektriske signaler, som sendes videre til synscentret i hjernen. Fotoreceptorerne danner en tæt forbindelse med nethindens yderste cellelag: pigmentcellerne. Pigmentcellerne er sorte og forhindrer, at det lys, der ikke bliver fanget af fotoreceptorerne, bliver reflekteret og skaber synsforstyrrelser. Pigmentcellerne står fast på et fundament kaldet en basalmembran. Basalmembranen er af helt afgørende betydning for, at pigmentcellerne kan fungere, som de skal. Fotoreceptorer og pigmentceller Velfungerende fotoreceptorer og pigmentceller har begge helt afgørende betydning for, at synet fungerer, som det skal. Den yderste del af fotoreceptorcellerne er opbygget af membraner, der ligger ovenpå hinanden i mange lag. Disse membraner indeholder store mængder synspigment, der kan fange lyset. Fotoreceptormembranerne fornyes hver 8.-10. dag livet igennem. Det er øjets pigmentceller, der fjerner og nedbryder disse brugte dele af fotoreceptorerne samtidig med, at de leverer materialerne til erstatning og fornyelse af fotoreceptormembranerne. Pigmentcellerne er nogle af de allermest arbejdsomme celler i hele organismen. Hvis pigmentcellerne ikke fungerer eller dør, kan fotoreceptorerne ikke længere fornyes. Fotoreceptorerne vil så dø, og dette vil medfører tab af synet svarende til det pågældende område af nethinden. Hvorfor får man AMD? Hos rigtigt mange personer over 60 år kan man se aldersforandringer på den centrale del af nethinden. Det skyldes bl.a. ophobning af affaldsmateriale under pigmentcellerne, som kaldes drusen. En anden medvirkende årsag til, at pigmentcellerne ikke kan fungere optimalt, VOS 3/2004 5
FIG. 3 Druser er gullige fedtansamlinger (affaldsstoffer) fra synscellerne. GRAFIK: MEDIAFARM kan være, at deres fundament, basalmembranen, er delvist ødelagt. Basalmembranen er fundamentet for pigmentcellerne og sikrer, at pigmentcellerne kan fungere optimalt. En dårlig basalmembran kan forværre pigmentcellernes sundhedstilstand og øge deres risiko for at dø. Aflejring af materiale under pigmentcellerne kan forværre dette, da pigmentcellerne har sværere ved at få ilt og næringsstoffer og komme af med egne affaldsstoffer. Man har principielt de teorier at: 1. pigmentcellerne ældes med årene og kan derfor ikke klare arbejdspresset 2. det fundament, som Glaslegeme Synsceller Druser Pigmentceller Membran Årehinde Druser pigmentcellerne står på, basalmembranen, er delvist ødelagt og kan derfor ikke yde den nødvendige støtte til pigmentcellerne. Resultatet er, at pigmentcellerne begynder at dø og som følge heraf, vil sansecellerne også dø med tab af syn til følge. Kan man undgå AMD? Kan sygdommen helbredes? En meget lang række forsøg har været gjort for at klarlægge årsagen til udviklingen af AMD. Det har dog ikke været muligt at finde en klar sammenhæng mellem AMD og en bestemt livsstil eller arvelig disposition. Mange forsøg med kosttilskud (vitaminer, mineraler, anti-oxidanter o.a.) har været forsøgt uden overbevisende effekt. En række behandlingsmetoder af AMD, såsom laserbehandling og fotodynamisk behandling, har vist sig effektive til at bremse et aggressivt forløb af sygdommen. Behovet for en effektiv forebyggelse af AMD og mere effektiv behandling af sygdommen er dog påkrævet. Etableringen af en mulig forebyggende behandling vil være betinget af et øget kendskab til pigmentcellernes biologi. Hvordan fungerer de? Hvilke forhold er af betydning for deres trivsel? Hvilke faktorer kan øge deres levedygtighed? Det er kendt, at kroppens celler hver for sig indeholder et dødsprogram. Dette skal sikre, at celler, der ikke fungerer korrekt, fjernes fra organismen. Forskellige celler indeholder forskellige dødsprogrammer, og forskellige ydre påvirkninger kan således aktivere dødsprogrammet i den enkelte celle. Imidlertid er der situationer, hvor der sker en utilsigtet aktivering af dødsprogrammet som for eksempel i nervecellerne i hjernen, der så kan forårsage udvikling af Alzheimer. På samme måde er det tænkeligt, at en utilsigtet aktivering af dødsprogrammet i pigmentcellerne vil medføre, at disse dør. Det vil så føre til udvikling af AMD. Derfor vil det være af stor betydning at kende de påvirkninger, der 6 VOS 3/2004
kan aktivere dødsprogrammet i pigmentcellerne og identificere de stoffer, der kan stimulere overlevelsen af pigmentceller. Det er således kendt, at en række proteinstoffer kan blokere aktivering af dødsprogrammet i de enkelte celler. Et mål kunne derfor være at øge mængden af overlevelsesproteiner i den enkelte celle gennem medicinsk behandling. Man kan så håbe, at man derved kan udskyde tidspunktet for sygdommens frembrud. En alternativ behandling kan være at transplantere friske og sunde pigmentceller til erstatning for de udbrændte pigmentceller. Dette kunne samtidigt kombineres med en sund basalmembran, som vil sikre de transplanterede celler den bedste mulighed for overlevelse. Basalforskning i pigmentcellernes biologi Vi er en del af en forskergruppe ved Københavns Universitet, der i laboratoriet arbejder med karakterisering af pigmentcellernes biologi. Gruppens samlede mål er at undersøge muligheden for transplantation af pigmentceller. Ved rutinemæssig dyrkning af pigmentceller i laboratoriet ses det, at pigmentcellerne bliver mere modne med alderen og i højere grad kommer til at ligne de pigmentceller, man kan finde i øjet. (Fig. 4) Udsætter man pigmentceller, der har været i kultur, for en stresspåvirkning, som for eksempel for en bestemt dosis ultraviolet lys, har de celler, der har været i kultur længe, en større modstandsdygtighed, og flere af dem vil overleve bestrålingen med det ultraviolette lys. (Fig. 5) En mulig forklaring kan være, at celler, der har været i kultur længe, har en større mængde overlevelsesproteiner. Vi undersøgte derfor, om mængden af overlevelsesproteiner ændrede sig i takt med den tid, pigmentcel- SYNOSAN & AMD (øjenforkalkning) - tal med din øjenlæge Medivit ApS Katrinelystvej 13 4180 Sorø Tlf.: 57 83 13 57 www.medivit.dk VOS 3/2004 7
1 dag 4 dage 2 uger 4 uger 8 uger FIG. 4 lerne havde været i kultur. Vi kunne her påvise, at celler, der havde været lang tid i kultur, 4 eller 8 uger, havde større mængder af Bcl-2 og Bcl-Xl, som er overlevelsesproteiner. Ingen ændring sås af mængden af proteinerne Bax og Bak, der stimulerer til celledød. (Fig. 6). Ved flere undersøgelser har vi fundet, at en række stoffer kan øge pigmentcellernes modstandsdygtighed for stress. Således kan et meget anvendt stof, Cyklosporin, øge overlevelsen af pigmentceller ved stresspåvirkning med mere end 40%. Resultaterne fra vores undersøgelser kan bl.a. bruges til at finde stoffer, der kan stimulere overlevelsesfaktorerne i pigmentcellerne og forhåbentlig føre til, at man kan finde stoffer med få bivirkninger, der kan forebygge pigmentcelledød og dermed hindre udvikling af AMD. Den øgede viden om pigmentcellernes sundhedstilstand vil også hjælpe os til at vælge de pigmentceller til transplantation, der har den bedste sundhedstilstand, så flest mulige celler vil overleve efter transplantation. Det ovenfor beskrevne område udgør kun en mindre del af et større samlet projekt, der, med udgangspunkt fra Øjenklinikken på Rigshospitalet, gennem flere år har forsøgt at undersøge alternative muligheder for behand- 8 VOS 3/2004
Alder af pigmentceller 1 dag 4 dage 2 uger 4 uger 8 uger FIG. 5 % døde pigmentceller 79% 61% 47% 33% 31% Pigmentcelledød 24 timer efter bestråling med ultraviolet lys. Det ses, at pigmentceller, der har været i kultur i 4 uger eller mere, er modstandsdygtige overfor ultraviolet lys. Bcl-2 Bcl-XL Bax Bak FIG. 6 1 dag 4 dage 2 uger 4 uger 8 uger ling af AMD, herunder blandt andet muligheden for transplantation af sunde pigmentceller til erstatning for syge pigmentceller. Gennemførelsen af disse undersøgelser har kun været mulig grundet udstrakt støtte gennem årene fra bl.a. Øjenforeningen, Øjenfonden, Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd samt John og Birthe Meyer Fonden. (øjenforkalkning) Katrinelystvej 13 DK-4180 Sorø Tlf. 57 83 13 57 www.medivit.dk VOS 3/2004 9