BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN SPRYCEL 20 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 20 mg dasatinib (som monohydrat). Hjælpestoffer: hver tablet indeholder 27 mg lactose. En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Film-overtrukne tabletter Hvide til grålighvide, bikonvekse, runde tabletter med BMS præget på den ene side og "527" på den anden. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer SPRYCEL er indiceret til behandling af voksne med kronisk, accelereret eller blastfase myeloid leukæmi (CML), som er resistente eller intolerante over for tidligere behandling, inklusive imatinibmesilat. SPRYCEL er også indiceret til behandling af voksne med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) akut lymfoblastær leukæmi (ALL) og CML i lymfoid blastfase med resistens eller intolerance over for tidligere behandling. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling skal initieres af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af patienter med leukæmi. Anbefalet dosis af SPRYCEL er 70 mg, 2 gange dagligt, administreret oralt om morgenen og om aftenen, med eller uden et måltid. Tabletterne må ikke knuses eller deles, men skal synkes hele. SPRYCEL findes som 20 mg, 50 mg og 70 mg filmovertrukne tabletter for at opnå den anbefalede dosis Varighed af behandling: i kliniske forsøg er behandling med SPRYCEL fortsat indtil sygdomsprogression, eller indtil patienten ikke længere tålte behandlingen. Effekt af seponering af behandling, efter der er opnået fuldstændig cytogenetisk respons (CCyR), er ikke undersøgt. Dosistitrering: I kliniske forsøg med voksne CML- og Ph+ ALL-patienter var dosistitrering til 90 mg, 2 gange dagligt (CML i kronisk fase) eller 100 mg, 2 gange dagligt (accelereret og blastfase CML eller Ph+ ALL) tilladt hos patienter, som ikke opnåede hæmatologisk eller cytogenetisk respons. 2

Dosisjustering ved uønskede hændelser: Myelosuppression: I kliniske forsøg er myelosuppression blevet behandlet med dosisafbrydelse, dosisreduktion eller seponering af forsøgsbehandling. Transfusion af trombocytter og røde blodlegemer anvendtes i det omfang, det var relevant. Hos patienter med resistent myelosuppression anvendtes hæmatopoetisk vækstfaktor. Retningslinier for dosisændringer er opsummeret i Tabel 1. Table 1 Dosisjusteringer ved neutropeni og trombocytopeni CML i kronisk fase (startdosis 70 mg, 2 gange dagligt) Accelereret og blastfase CML og Ph+ ALL (startdosis 70 mg, 2 gange dagligt) ANC < 0,5 x 10 9 /l og/eller trombocytter < 50 x 10 9 /l ANC < 0,5 x 10 9 /l og/eller trombocytter < 10 x 10 9 /l 1 Stop behandling indtil ANC 1,0 x 10 9 /l og trombocytter 50 x 10 9 /l. 2 Genoptag behandling ved den oprindelige startdosis. 3 Ved trombocytter < 25 x 10 9 /l og/eller recidiv af ANC < 0,5 x 10 9 /l i > 7 dage, gentages trin 1 og genoptag behandling ved reduceret dosis (50 mg, 2 gange dagligt, hvis startdosis var 70 mg, 2 gange dagligt; 40 mg, 2 gange dagligt, hvis tidligere reduceret til 50 mg, 2 gange dagligt). 1 Undersøg om cytopeni er relateret til leukæmi (marvaspirat eller biopsi). 2 Hvis cytopeni ikke er relateret til leukæmi stoppes behandlingen, indtil ANC 1,0 x 10 9 /l og trombocytter 20 x 10 9 /l og genoptages ved den oprindelige startdosis. 3 Hvis cytopeni recidiverer, gentages trin 1, og behandlingen genoptages ved reduceret dosis på 50 mg, 2 gange dagligt (anden episode) eller 40 mg, 2 gange dagligt (tredje episode). 4 Hvis cytopeni er relateret til leukæmi, skal dosiseskalering til 100 mg, 2 gange dagligt, overvejes. ANC: absolut neutrofiltal Ikke-hæmatologiske uønskede reaktioner: Hvis der udvikles ikke-hæmatologiske uønskede reaktioner med SPRYCEL, afbrydes behandlingen, indtil hændelsen er svundet. Herefter genoptages behandlingen, eventuelt ved reduceret dosis, afhængigt af hændelsens initiale sværhedsgrad. Brug til børn: er ikke anbefalet til brug hos børn og unge under 18 år p.g.a. mangel på data vedrørende sikkerhed og effekt (se pkt. 5.1.). 3

Brug til ældre: der er ikke observeret klinisk relevante, aldersrelaterede, farmakokinetiske forskelle hos disse patienter. Specifikke dosisanbefalinger for ældre er ikke nødvendige. Leverinsufficiens: der er ikke gennemført kliniske forsøg med SPRYCEL med patienter med nedsat leverfunktion (patienter med ALAT og/eller ASAT > 2,5 gange den øvre normalgrænse og/eller totalbilirubin > 2 gange den øvre normalgrænse blev ekskluderet i forsøgene). Da dasatinib primært metaboliseres i leveren, forventes optagelsen af dasatinib at øges, hvis leverfunktionen er nedsat. SPRYCEL bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat til svær leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 4.8). Nyreinsufficiens: der er ikke gennemført kliniske forsøg med SPRYCEL til patienter med nedsat nyrefunktion (patienter med en serum-creatininkoncentration > 1,5 gange den øvre normalgrænse blev ekskluderet i forsøgene). Da dasatinib og dets metabolitter har en nyreclearance < 4%, forventes totalclearance ikke at falde hos patienter med nyreinsufficiens. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Klinisk relevante interaktioner: Dasatinib er et substrat og en hæmmer af CYP3A4. Der er derfor risiko for interaktion med andre samtidigt administrerede lægemidler, der primært metaboliseres af eller modulerer aktiviteten af CYP3A4 (se pkt. 4.5). Samtidig brug af dasatinib og lægemidler, der kan hæmme CYP3A4 (fx ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin) kan øge eksponeringen af dasatinib. Samtidig administration af potent CYP3A4-hæmmer og SPRYCEL anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5). Samtidig brug af dasatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (fx dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller Hypericum perforatum, også kendt som prikbladet perikum) kan i betydelig grad reducere eksponeringen af dasatinib og dermed øge risikoen for behandlingssvigt. Til patienter, der får SPRYCEL, bør der derfor vælges alternative midler, der har mindre potentiale for CYP3A4-induktion (se pkt. 4.5). Samtidig brug af dasatinib og et CYP3A4-substrat kan øge eksponeringen af CYP3A4-substratet. Der bør derfor udvises forsigtighed, når SPRYCEL administreres samtidigt med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk indeks, som fx astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, quinidin, bepridil eller ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) (se pkt. 4.5). Samtidig brug af dasatinib og en H 2 -blokker (fx famotidin), protonpumpe-hæmmer (fx omeprazol) eller aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid kan reducere eksponeringen af dasatinib. H 2 -blokkere og protonpumpe-hæmmere anbefales derfor ikke, og aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidprodukter skal administreres op til 2 timer inden eller 2 timer efter administration af dasatinib (se pkt. 4.5). Særlige grupper: Der foreligger aktuelt ingen data fra kliniske forsøg vedrørende SPRYCEL til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion. Der bør udvises forsigtighed ved administration af SPRYCEL til patienter med moderat til svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2). Vigtige uønskede reaktioner: Myelosuppression: behandling med SPRYCEL er forbundet med anæmi, neutropeni og trombocytopeni. Forekomsten er hyppigere hos patienter med CML eller Ph+ ALL i fremskreden fase end med CML i kronisk fase. Der bør tages fuldstændigt blodbillede ugentligt i de første 2 måneder og herefter hver måned, eller som klinisk indiceret. Myelosuppression var almindeligvis reversibel og 4

kunne oftest håndteres ved midlertidigt at afbryde SPRYCEL eller ved dosisreduktion (se pkt. 4.2 og 4.8 Abnormaliteter ved laboratorieundersøgelser, hæmatologi). Blødning: der opstod svær blødning i centralenervesystemet (CNS) hos < 1% af patienterne. Tre tilfælde var fatale, og 2 af disse var forbundet med trombocytopeni CTC-grad 4. Der opstod svær gastrointestinal blødning hos 5% af patienterne, som almindeligvis krævede lægemiddelafbrydelser og transfusioner. 2% af patienterne oplevede andre svære blødninger. De fleste blødningsrelaterede hændelser var typisk forbundet med svær trombocytopeni (se pkt. 4.8). Patienter, der fik lægemidler, der hæmmede trombocytfunktionen eller antikoagulantia, blev ekskluderet i kliniske forsøg med SPRYCEL. Der bør udvises forsigtighed, hvis patienten har behov for lægemidler, der hæmmer trombocytfunktionen eller antikoagulantia. Væskeretention: SPRYCEL er forbundet med væskeretention, som var svær hos 7% af patienterne, inklusive svær pleural og perikardiel effusion, som indberettedes hos henholdsvis 4% og < 1% af patienterne. Svær ascites og generaliseret ødem rapporteredes hver især hos < 1% af patienterne. Svær non-kardiogent lungeødem blev indberettet hos < 1% af patienterne. Patienter som udvikler symptomer svarende til pleural effusion, fx dyspnø eller tør hoste, skal evalueres ved thorax-røntgen. Svær pleural effusion kan kræve thoracocentese og iltbehandling. Væskeretentionshændelser håndteredes sædvanligvis ved understøttende tiltag der, omfatter diuretika og kortvarig behandling med steroider (se pkt. 4.8). QT-forlængelse: in vitro data tyder på, at dasatinib har potentiale til at forlænge kardiel ventrikulær repolarisering (QT-intervallet) (se pkt. 5.3). I kliniske fase II-forsøg med patienter med leukæmi, der var behandlet med SPRYCEL, var de gennemsnitlige ændringer fra baseline i QTc-intervallet ved Fridericias' metode (QTcF) 3-6 msek; de øvre 95% konfidensintervaller for alle gennemsnitlige ændringer fra baseline var < 8 msek (se pkt. 4.8). Hos ni patienter blev QTc-forlængelse indberettet som uønsket hændelse. Tre patienter (< 1%) havde QTcF > 500msek. SPRYCEL bør administreres med forsigtighed til patienter som har, eller kan udvikle, forlængelse af QT c. Dette inkluderer patienter med hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, patienter med kongenit langt QT-syndrom, patienter der tager antiarytmika eller andre lægemidler, som medfører QT-forlængelse samt kumulative høje doser af anthracyclin. Hypokalæmi eller hypomagnesiæmi skal korrigeres inden administration af SPRYCEL. Patienter med ukontrolleret eller betydelig kardiovaskulær sygdom inkluderedes ikke i kliniske forsøg. Lactose: En daglig dosis på 140 mg af dette produkt indeholder 189 mg lactosemonohydrat. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactasemangel eller glucose-/galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Aktive substanser der kan øge plasmakoncentrationer af dasatinib: In vitro forsøg tyder på, at dasatinib er et CYP3A4-substrat. Samtidig brug af dasatinib og lægemidler der er potente hæmmere af CYP3A4 (fx ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin) kan øge eksponeringen af dasatinib. Systemisk administration af potente CYP3A4-hæmmere anbefales derfor ikke til patienter, der får SPRYCEL. Dasatinibs binding til plasmaproteiner er ca. 96% ved klinisk relevante koncentrationer, baseret på in vitro undersøgelser. Der har ikke været udført undersøgelser for at evaluere dasatinibs interaktioner med andre proteinbundne lægemidler; potentialet for displacering og den kliniske relevans af dette er ukendt. Aktive substanser der kan reducere plasmakoncentration af dasatinib: Når dasatinib administreredes efter 8 dages vedvarende aften-administration af 600 mg rifampicin, der er en potent CYP3A4-induktor, faldt AUC af dasatinib med 82%. Også andre lægemidler, der 5

inducerer CYP3A4-aktivitet (fx dexamethazon, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital eller Hypericum perforatum, også kendt som prikbladet perikum), kan øge metabolismen og reducere plasmakoncentrationer af dasatinib. Samtidig brug af potente CYP3A4-induktorer og SPRYCEL anbefales derfor ikke. Til patienter med behov for rifampicin eller andre CYP3A4-induktorer bør der anvendes alternative midler med mindre enzyminduktionspotentiale. Histamin-2-blokkere og protonpumpe-hæmmere: Langvarig suppression af mavesyresekretion ved H 2 -blokkere eller protonpumpe-hæmmere (fx famotidin og omeprazol) vil sandsynligvis reducere eksponeringen af dasatinib. I et enkeltdosisforsøg med raske frivillige reduceredes ekponeringen af dasatinib med 61% efter administration af famotidin 10 timer inden indtagelse af enkeltdosis SPRYCEL. Det bør overvejes, at bruge antacida i stedet for H 2 -blokkere eller protonpumpe-hæmmere, til patienter, der er i behandling med SPRYCEL (se pkt. 4.4). Antacida: Ikke-kliniske data viser, at dasatinibs opløselighed er ph-afhængig. Ved samtidig brug af aluminumhydroxid-/magnesiumhydroxidantacida og SPRYCEL hos raske frivillige reduceres AUC efter indtagelse af enkeltdosis SPRYCEL med 55% og C max med 58%. Når antacida administreredes 2 timer inden indtagelse af enkeltdosis SPRYCEL sås der imidlertid ingen relevante ændringer i koncentration eller eksponeringen af dasatinib. Antacida kan derfor administreres i op til 2 timer inden eller 2 timer efter SPRYCEL (se pkt. 4.4). Aktive stoffer, hvis plasmakoncentration kan ændres af SPRYCEL: Samtidig brug af dasatinib og et CYP3A4-substrat kan øge eksponeringen af CYP3A4-substratet. I et forsøg med raske frivillige øgede enkeltdosis på 100 mg SPRYCEL AUC og C max af simvastatin, der er et kendt CYP3A4-substrat, med henholdsvis 20 og 37%. Det kan ikke udelukkes, at denne stigning i AUC og C max er større efter gentagen dosering med dasatinib.cyp3a4-substrater, der vides at have et snævert terapeutisk indeks (fx astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, quinidin, bepridil eller ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin)), skal administreres med forsigtighed til patienter, der får SPRYCEL (se pkt. 4.4). In vitro data indikerer en mulig risiko for interaktioner med CYP2C8-substrater såsom glitazoner. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af dasatinib hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. SPRYCEL bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart nødvendigt. Hvis lægemidlet anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle risiko for fostret. Dasatinibs effekt på sæd er ukendt, og såvel seksuelt aktive mænd som kvinder bør derfor anvende effektive antikonceptionsmetoder under behandling. Amning: Der er utilstrækkelig/begrænset information vedrørende udskillelse af dasatinib i human modermælk og brystmælk hos dyr. Fysisk-kemiske og tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data vedrørende dasatinib peger mod, at stoffet udskilles i modermælk, og det kan ikke udelukkes, at der er en risiko for det ammende barn. Amning skal ophøre under behandling med SPRYCEL. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Patienterne skal informeres om, at de kan opleve bivirkninger som fx svimmelhed og sløret syn under behandling med dasatinib. Det anbefales derfor, at patienten er forsigtig, når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner. 6

4.8 Bivirkninger Ud af alle patienter (911) der blev behandlet i kliniske forsøg med SPRYCEL, og som fik en startdosis på 70 mg, 2 gange dagligt, var 199 (22%) patienter over 65 år, mens 33 (4%) var over 75 år. Gennemsnitlig behandlingsvarighed var 6 måneder (0-19 måneder). De fleste SPRYCEL-behandlede patienter oplevede bivirkninger på et tidspunkt. De fleste reaktioner var af mild til moderat grad.behandlingen seponeredes dog på grund af bivirkninger hos 6% af patienterne med CML i kronisk fase, 5% af patienterne med CML i accelereret fase, 11% af patienterne med CML i myeloid blastfase og 6% af patienterne med CML i lymfoid blastfase eller Ph+All. De fleste imatinib-intolerante patienter med CML i kronisk fase kunne tåle behandling med dasatinib. Omkring 30% af patienterne udviklede samme toksicitet som med imatinib (13% udviklede lignende non-hæmatologisk toksicitet som under tidligere imatinib-behandling), men sværhedsgraden var lavere og førte ikke til seponering af dasatinib-behandlingen. De hyppigst indberettede bivirkninger var væskeretention (inklusiv pleural effusion), diarré, udslæt, hovedpine, blødning, træthed, kvalme og dyspnø (Tabel 2). Hos 4% af patienterne blev der indberettet lægemiddelrelateret febril neutropeni. Diverse bivirkninger som fx pleural effusion, ascites, lungeødem og perikardiel effusion, med eller uden perifert ødem, kan kollektivt beskrives som væskeretention. Brug af dasatinib er forbundet med væskeretention i svær grad hos 7% af patienterne. Hos henholdsvis 4% og < 1% af patienterne blev der indberettet svær pleural og perikardiel effusion. Svær ascites og generaliseret ødem blev hver især indberettet hos < 1%. Mindre end 1% af patienterne har haft svært ikke-kardiogent lungeødem. Understøttende tiltag, der omfattede diuretika eller kortvarig behandling med steroider, kuperede sædvanligvis væskeretentionshændelser (se pkt. 4.4). Hos patienter i behandling med SPRYCEL blev der indberettet lægemiddelrelaterede blødningshændelser, fra petechiae og epistaxis til svær gastrointestinal blødning og CNS-blødning (se pkt. 4.4). Hos < 1% af patienterne forekom der svær CNS-blødning; 3 tilfælde var fatale, og 2 af disse var forbundet med trombocytopeni CTC-grad 4. Hos 5% af patienterne forekom der svær gastrointestinal blødning og krævede generelt afbrydelse af behandling og transfusioner. Hos 2% af patienterne forekom der andre svære blødninger. De fleste blødningsrelaterede hændelser var typisk forbundet med svær trombocytopeni. I kliniske forsøg anbefaledes det, at behandling med imatinib seponeredes mindst 7 dage inden påbegyndelse af behandling med SPRYCEL. Bivirkninger: Følgende bivirkninger indberettedes hos patienter i kliniske forsøg med SPRYCEL. Disse reaktioner anføres efter organklasse og hyppighed. Hyppighed defineres som: meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til < 1/10); usædvanlig ( 1/1.000 til 1/100). Indenfor hver gruppe af bivirkninger med same frekvens skal bivirkningerne opstilles efter hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige skal anføres først. Uønskede lægemiddelreaktioner, eksklusiv laboratorieabnormaliteter, som indberettedes hos 5% af patienter i kliniske forsøg med SPRYCEL vises i Tabel 2: 7

Tabel 2 Uønskede lægemiddelreaktioner (ADR) indberettet hos 5% i klinisk forsøg Alle patienter (n= 911) procentdel (%) af patienter Alle grader Grad 3/4 Infektiøse og parasitære sygdomme Almindelig: infektion (inklusiv bakteriel, 8 2 viral, svamp, non-specifik) Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme 11 < 1 Meget almindelig: anoreksi Sygdomme i nervesystemet Meget almindelig: hovedpine 24 1 Almindelig: svimmelhed, 6 < 1 neuropati (inklusiv perifer neuropati) 5 < 1 Karsygdomme Meget almindelig: blødning 23 7 heraf gastrointestinal blødning, 8 5 og CNS-blødning 1 < 1 Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum: Meget almindelig: pleural effusion, 19 4 dyspnø 19 3 Almindelig: hoste 8 < 1 Gastrointestinale sygdomme Meget almindelig: diarré, 34 4 Kvalme, 22 1 opkastning 13 1 Almindelig: abdominalsmerter, < 10 < 1 abdominal distension, 6 0 mucosainflammation (inklusiv 6 mucositis/stomatitis) < 1 Sygdomme i hud og subkutane væv: Meget almindelig: hududslæt a 24 1 Almindelig: pruritus, 7 0 Alopeci 5 0 Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv: Meget almindelig: smerter i bevægeapparatet 14 1 Almindelig: arthralgi 7 < 1 myalgi 6 < 1 Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Meget almindelig: perifert ødem b 24 < 1 Træthed 23 2 Pyrexia 15 2 Asthenia 12 2 Almindelig: smerter 8 < 1 a Inkluderer erythem, eksfoliativt udslæt, generaliseret erythem, milia, udslæt, erythematøst udslæt, follikulært udslæt, generaliseret udslæt, makulært udslæt, maculo-papuløst udslæt, papuløst udslæt, pruritisk udslæt, pustuløst 8

udslæt,hudeksfoliering, systemisk lupus erythematosus, urticaria vesiculosa, lægemiddeleruption samt vesikulært udslæt. b Inkluderer øjenødem, hævede øjne, øjenlågsødem, orbitalt ødem, ansigtsødem, periorbitalt ødem, hævet ansigt, gravitationsødem, lokaliseret ødem, perifert ødem, pitting ødem, genitalt ødem, scrotalt ødem. I kliniske forsøg med SPRYCEL blev der indberettet følgende uønskede lægemiddelreaktioner med en hyppighed på < 5%: Infektiøse og parasitære sygdomme: Almindelig: pneumoni (inklusiv bakterial, viral og svamp), øvre luftvejsinfektion/- inflammation, viral herpesinfektion, enterocolitis infektion Usædvanlig: sepsis/septicemia (nogle gange fatalt) Godartede, ondartede og uspecificerede svulster (herunder cyster og polypper): Usædvanlig: tumorlysis-syndrom Sygdomme i blod- og lymfesystem: Almindelig: febril neutropeni Usædvanlig: pancytopeni, aplasi af røde blodlegemer Forstyrrelser i immunsystemet: Usædvanlig: hypersensitivitet (inklusiv erythema nodosum) Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme: Almindelig: appetitforstyrrelser Usædvanlig: hyperuricaemia Psykiske lidelser: Almindelig: depression, søvnløshed Sygdomme i nervesystemet: Almindelig: dysgeusia Usædvanlig: forbigående iskæmisk tilfælde, reversibel posterior leukoencefalopatisyndrom, kramper, amnesi, tremor, synkope, søvnighed Øjensygdomme: Almindelig: synsforstyrrelser (inklusiv sløret syn, nedsat syn), tørre øjne, konjunktivitis Sygdomme i det ydre og det indre øre: Usædvanlig: tinnitus, vertigo Hjertesygdomme: Almindelig: kongestivt hjertesvigt, perikardiel effusion, arytmi (inklusiv takykardi), palpitationer Usædvanlig: kardiel dysfunktion, kardiomegali, angina pectoris, myokardieinfarkt, perikarditis, akut koronarsyndrom, myokarditis, ventrikulær takykardi Karsygdomme Almindelig: hypertension, flushing Usædvanlig: hypotension, tromboflebitis, livedo reticulares Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum: Almindelig: lungeødem, lungeinfiltrater, pneumonitis Usædvanlig: pulmonær hypertension, astma, atelectasis, ARDS (acute respiratory distress syndrome) 9

Gastrointestinale sygdomme: Almindelig: colitis (inklusiv neutropenisk colitis), gastritis, forstyrrelser i det bløde væv i munden, dyspepsi, obstipation Usædvanlig: pankreatitis, øvre gastrointestinalt ulcus, ascites, dysfagi Sygdomme i lever og galdeveje: Usædvanlig: hepatitis, cholestasis, cholecystitis Sygdomme i hud og subkutane væv: Almindelig: akne, tør hud, urticaria, hyperhidrosis Usædvanlig: dermatitis (inklusiv eksem), akut febril neutrofil dermatosis, fotosensitivitetsreaktioner, pigmentforstyrrelser, sår på huden, bulløse tilstande (inklusiv erythema multiforme), negleforstyrrelser, palmar-plantar erythrodysesthesisyndrom Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv: Almindelig: muskelinflammation, muskelsvaghed Usædvanlig: rhabdomyolyse, muskel- og knoglestivhed, tendinitis, stigning i blodcreatinfosfokinase Sygdomme i nyre og urinveje: Usædvanlig: nyresvigt, vandladningsfrekvens, proteinuri, stigning i blod-creatinin Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme: Usædvanlig: gynækomasti, uregelmæssig menstruation Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Almindelig: brystsmerter, kulderystelser Usædvanlig: almen utilpashed, temperaturintolerans Undersøgelser: Almindelig: vægttab, vægtøgning Skader, forgiftninger og komplikationer ved medicinske procedurer Almindelig: kontusion Abnormaliteter ved laboratorieundersøgelser: Hæmatologi: Ved CML var cytopenier (trombocytopeni, neutropeni og anæmi) vedvarende fund. Forekomst af cytopenier var dog også tydeligt afhængig af sygdomsstadiet, idet hyppighed af grad 3 eller 4 neutropeni og trombocytopeni var højere ved accelereret og blastfase CML (74-83% og 83-82% for henholdsvis neutropeni og trombocytopeni) sammenlignet med patienter i kronisk fase (49% for neutropeni og 48% for trombocytopeni). Forekomst af grad 3- eller 4-anæmi var 70% hos patienter med fremskreden CML sammenlignet med 18% hos patienter med CML i kronisk fase. Hos patienter med CML i lymfoid blastfase eller Ph+ ALL indberettedes grad 3- og 4-neutropeni og trombocytopeni med en forekomst svarende til den for fremskreden CML (81% for neutropeni og 83% for trombocytopeni). Grad 3- eller 4-anæmi blev indberettet mindre hyppigt end ved fremskreden CML (51%). Hos patienter, som oplevede svær myelosuppression, svandt dette som regel efter korte dosisafbrydelser og/eller -reduktioner. Hos 1% af patienterne blev behandlingenpermanent seponeret. De fleste patienter fortsatte behandling uden yderligere tegn på myelosuppression. Biokemi: Grad 3- eller 4-stigninger af transaminaser eller bilirubin indberettedes hos 5% af patienterne med CML i kronisk eller accelereret fase.dog blev der rapporteret stigninger med en øget hyppighed på 10

5-11% hos patienter med CML i myeloid eller lymfoid blastfase eller Ph+ ALL. Dette håndteredes sædvanligvis med dosisreduktion eller afbrydelse. Ca. 1/2 til 2/3 af de dasatinib-behandlede patienter, som havde normale baselineniveauer, oplevede forbigående hypocalcæmi på et tidspunkt under forløbet. Generelt var fald i calcium ikke forbundet med kliniske symptomer. Patienter der udviklede grad 3- eller 4-hypocalcæmi kom sig ofte med oralt calciumtilskud. Elektrokardiogram: I 5 kliniske fase II-forsøg fik 467 patienter med leukæmi i behandling med SPRYCEL 70 mg, 2 gange dagligt, taget EKG ved baseline samt under forsøget ved præspecificerede tidspunkter. Alle EKG blev aflæst centralt. QT-intervallet korrigeredes for hjertefrekvens ved Fridericias metode. Ved alle postdosis tidspunkter på dag 8 var gennemsnitlige ændringer fra baseline i QTcF-intervaller 3-6 msek, med forbundne øvre 95% konfidensintervaller < 8 msek. QTc-forlængelse blev indberettet som bivirkning hos ni patienter. Tre patienter (< 1%) havde QTcF > 500 msek. SPRYCEL påvirkede ikke den elektrokardiografiske hjerterytme, PR- eller QRS-intervaller (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Der er blevet indberettet en enkeltdosis-overdosis på SPRYCEL 200 mg til en patient med CML i accelereret fase uden symptomer eller ændring i laboratorieparametre. I tilfælde af overdosis, skal patienten observeres og relevant understøttende behandling initieres (se pkt. 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: proteinkinase-hæmmer, ATC-kode: L01XE06 Dasatinib hæmmer aktivitet af BCR-ABL kinasen og kinaser, der tilhører SRC-kinasefamilien samt en række andre udvalgte onkogene kinaser, inklusive c-kit, ephrinreceptor-kinaser og PDGFβreceptorer. Dasatinib et en potent, subnanomolær hæmmer af BCR-ABL-kinase med effekt ved en koncentration på 0,6-0,8 nm. Det bindes både til inaktive og aktive konformationer af BCR-ABLenzymet. In vitro er dasatinib aktivt i leukæmiske cellelinier, der repræsenterer varianter af imatinibfølsom og - resistent sygdom. Disse ikke-kliniske forsøg har vist, at dasatinib kan overvinde imatinibresistens, der stammer fra BCR-ABL overekspression, BCR-ABL kinasedomæmemutationer, aktivering af andre signalveje der involverer kinaser, der tilhører SRC-kinasefamilien (LYN, HCK), og multimedicinskresistens genetisk overekspression. Derudover hæmmer dasatinib kinaser, der tilhører SRC-kinasefamilien, ved subnanomolær koncentration. I separate eksperimenter med murine modeller af CML, forebyggede dasatinib in-vivo progression af kronisk CML til blastfase og forlængede overlevelsen hos mus med patient-deriverede CMLcellelinier placeret forskellige steder, inklusive centralnervesystemet. Kliniske forsøg: Der er i fase I-forsøg observeret hæmatologisk og cytogenetisk respons i alle faser af CML og Ph+ ALL hos de første 84 behandlede patienter, som blev fulgt i op til 19 måneder. Respons var varige i alle faser af CML og Ph+ ALL. Der er ialt evalueret 511 patienter i kliniske forsøg; af disse var 23% > 65 år og 3% > 75 år. Sikkerhed og effekt af SPRYCEL er endnu ikke undersøgt hos børn. 11

Kliniske forsøg med CML: Der er udført 4 kliniske, ukontrollerede, åbne, Fase II, enkeltarmsforsøg for at bestemme sikkerhed og effekt af SPRYCEL hos patienter med kronisk, accelereret eller myeloid blastfase CML, som enten var resistente eller intolerante over for imatinib. Ét randomiseret, ikke-komparativt forsøg udførtes med patienter i kronisk fase, som oplevede behandlingssvigt ved initial behandling med 400 eller 600 mg imatinib. Startdosis af SPRYCEL var 70 mg, 2 gange dagligt. Dosismodifikationer var tilladt med henblik på at forbedre aktivitet eller behandling af toksicitet (se pkt. 4.2). Effekten af SPRYCEL er baseret på hæmatologiske og cytogenetiske responsrater. CML i kronisk fase: Der er udført 2 kliniske forsøg med patienter, der er resistente eller intolerante over for imatinib; det primære effekt-endpoint i disse forsøg var McyR (Major Cytogenetic Response): 1- Et åbent, randomiseret, non-komparativt multicenter-forsøg med patienter med behandlingssvigt ved initial behandling med 400 eller 600 mg imatinib. Patienterne randomiseredes (2:1) til dasatinib (70 mg, 2 gange daglig) eller imatinib (400 mg, 2 gange daglig). Crossover til alternativ behandling var tilladt, hvis patienten viste tegn på sygdomsprogression eller intolerans, som ikke kunne håndteres med dosismodifikation. Der foreligger resultater for 150 patienter: 101 var randomiseret til SPRYCEL og 49 til imatinib (alle imatinib-resistente). Gennemsnitlig tid fra diagnose til randomisering var 64 måneder i dasatinib-gruppen og 52 måneder i imatinib-gruppen. Alle patienter var ekstensivt forbehandlede. Tidligere fuldstændig hæmatologisk respons (CHR) på imatinib sås hos 91% af den overordnede patientpopulation. Tidligere MCyR med imatinib sås hos henholdsvis 28% og 29% af patienterne i dasatinib- og imatinib-armen. Gennemsnitlig behandlingsvarighed var 5,5 måneder for dasatinib (med 38% af patienterne behandlet i > 6 måneder indtil dato) og 3,2 måneder for imatinib (med 6% af patienterne behandlet i > 6 måneder til dato). I dasatinib-armen opnåede 92% af patienterne CHR inden cross-over, 82% af patienterne i imatinib-armen opnåede CHR inden cross-over. Ved en gennemsnitlig opfølgning på 3 måneder sås MCyR hyppigere i dasatinib-armen (35%) end i imatinib-armen (29%). Navnlig opnåede 21% af patienterne i dasatinib-armen fuldstændigt cytogenetisk respons (CCyR), mens kun 8% opnåede CCyR i imatinib-armen. Ialt 15% af patienterne i dasatinib-armen og 76% i imatinib-armen oplevede behandlingssvigt, defineret som sygdomsprogression eller cross-over til den anden behandling (manglende respons, intolerans over for forsøgsmedicinen mv.). 2- Et åbent, enkeltarms-, multicenter-forsøg med patienter med resistens eller intolerans over for imatinib (dvs. patienter som oplevede signifikant toksicitet under behandling med imatinib hvor fortsat behandling var udelukket). Ialt 186 patienter fik dasatinib 70 mg, 2 gange dagligt (127 resistente og 59 intolerante). Gennemsnitstid fra diagnose til start af behandling var 64 måneder. Størstedelen af patienterne (54%) var tidligere behandlet med imatinib igennem mere end 3 år. De fleste resistente patienter (72%) havde fået > 600 mg imatinib. Ud over imatinib, havde 42% af patienterne tidligere modtaget cytotoksisk kemoterapi, 70% havde tidligere modtaget interferon, og 9% havde tidligere modtaget stamcelletransplantation. 43% af patienterne havde baseline-mutationer, der vides at medføre imatinibresistens. Den gennemsnitlige varighed af behandling med SPRYCEL var 8,3 måneder med 85% af patienterne behandlet i > 6 måneder til dato. Effektresultaterne er angivet i Tabel 3. Med en minimumsopfølgning på 8 måneder, har kun 2 ud af de 97 patienter som opnåede et MCyR progredieret og MCyRs gennemsnitlige varighed er ikke bestemt. CML i accelereret fase: Der er gennemført et åbent, enkeltsarms-, multicenter-forsøg med patienter med intolerans eller resistens over for imatinib. Ialt 107 patienter fik dasatinib 70 mg, 2 gange daglig (99 resistente og 8 intolerante over for imatinib). Den gennemsnitlige tid fra diagnose til start af behandling var 91 måneder. Den gennemsnitlige varighed af behandling med SPRYCEL var 8,3 måneder og 73% af patienterne er til dato behandlet i > 6 måneder. Effektresultaterne fremgår af Tabel 3. 12

CML i myeloid blastfase: Der er gennemført et åbent, enkeltarms-, multicenter-forsøg med patienter med intolerans eller resistens over for imatinib. Ialt 74 patienter fik dasatinib 70 mg, 2 gange daglig (68 resistente og 6 intolerante over for imatinib). Gennemsnitlig tid fra diagnose til start af behandling var 49 måneder. Den gennemsnitlige varighed af behandling med SPRYCEL var 3,5 måneder med 43% af patienterne behandlet i > 6 måneder til dato. Effektresultaterne fremgår af Tabel 3. Kliniske forsøg med CML i lymfoid blastfase og Ph+ ALL: Der er gennemført et åbent, enkeltarms-, multicenter-forsøg med patienter med CML i lymfoid blastfase eller Ph+ ALL, som var resistente eller intolerante over for tidligere imatinibbehandling. Ialt 42 patienter med CML i lymfoid blastfase fik dasatinib 70, 2 gange daglig (37 resistente og 5 intolerante over for imatinib). Gennemsnitlig tid fra diagnose til start af behandling var 28 måneder. Gennemsnitlig varighed af behandling med SPRYCEL var 2,8 måneder med 7% behandlet i > 6 måneder til dato. Derudover fik 36 patienter med Ph+ ALL dasatinib 70 mg, 2 gange daglig (34 resistente og 2 intolerante over for imatinib). Gennemsnitlig tid fra diagnose til behandlingsstart var 20 måneder. Gennemsnitlig varighed af behandling med SPRYCEL var 3,2 måneder med 39% af patienterne behandlet i > 6 måneder til dato. Effektresultater fremgår af Tabel 3. Det bør bemærkes, at der hurtigt opnåedes større hæmatologiske respons (MaHR) (de fleste inden for 35 dage efter første administration af dasatinib til patienter med CML i lymfoid blastfase, og inden for 55 dage for patienter med Ph+ ALL). 13

Tabel 3 Effekt i kliniske enkeltarmsforsøg med SPRYCEL Kronisk (n= 186) Intolerant (n= 59) Resistent (n= 127) Accelereret (n= 107) a Myeloid blastfase (n= 74) a Lymfoid blastfase (n= 42) a Ph+ ALL (n= 36) a Hæmatologisk respons b (%) Overordnet 97 (88-100) 87 (80-93) 81 (73-88) 53 (41-64) 36 (22-52) 50 (33-67) (95% KI) MaHR n/a n/a 64 34 31 42 CHR 97 87 39 26 26 33 NEL n/a n/a 25 8 5 8 MiHR n/a n/a 17 19 5 8 Cytogenetisk respons c (%) MCyR 80 (67-89) 39 (31-48) 33 (24-43) 31 (21-43) 50 (34-66) 58 (41-75) (95% CI) CCyR 64 28 24 27 43 58 a b Imatinib-intolerante og imatinib-resistente patienter. Hæmatologiske responskriterier (alle respons bekræftet efter 4 uger): Overordnet hæmatologisk respons: Fuldstændig hæmatologisk respons (CHR), ingen tegn på leukæmi (NEL) og mindre hæmatologisk respons (MiHR). Større hæmatologisk respons: (MaHR) = CHR + NEL CHR (kronisk CML): Hvide blodceller (WBC) institutionens ULN, trombocytter < 450.000/mm 3, ingen blaster eller promyelocytter i perifert blod, < 5% myelocytter plus metamyelocytter i perifert blod, basofilocytter i perifert blod institutionens ULN, og ingen ekstramedullær involvering. CHR (fremskreden CML/Ph+ ALL): WBC institutionens ULN, ANC 1000/mm 3, trombocytter 100.000/mm 3, ingen blaster eller promyelocytter i perifert blod, knoglemarvsblaster 5%, < 5% myelocytter plus metamyelocytter i perifert blod, basofilocytter i perifert blod institutionens ULN og ingen ekstramedullær involvering. NEL: samme kriterier som for CHR, men ANC 500/mm 3 og < 1000/mm 3, og/eller trombocytter 20.000/mm 3 og 100.000/mm 3. MiHR: < 15% blaster i knoglemarv og i perifert blod, < 30% blaster plus promyelocytter i knoglemarv og < 30% blaster plus promyelocytter i perifert blod, < 20% basofilocytter i perifert blod og ingen ekstramedullær sygdom ud over milt og lever. c Cytogenetiske responskriterier: fuldstændig (0% Ph+ metafaser) eller delvis (> 0% 35%). Større cytogenetisk respons MCyR (0% 35%) er kombinationen af fuldstændigt og delvist respons. n/a = ikke relevant Resultater for patienter med knoglemarvstransplantation efter SPRYCEL er endnu ikke fuldt evalueret. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Dasatinibs farmakokinetik er evalueret hos 229 voksne, raske frivillige og hos 84 patienter. Absorption: Dasatinib absorberes hurtigt hos patienter efter oral administration, med maksimal koncentration efter 0,5 til 3 timer. Efter oral administration er stigningen i gennemsnitlig eksponering (AUC τ ) ca. proportional med dosisstigningen over et dosisspænd på 25-120 mg, 2 gange dagligt. Overordnet gennemsnitlig halveringstid af dasatinib er hos patienter ca. 5-6 timer. Data fra raske frivillige, der fik enkeltdosis dasatinib 100 mg 30 minutter efter et fedtrigt måltid, viste en 14% stigning i gennemsnitligt AUC for dasatinib. En fedtfattigt måltid 30 minutter inden dasatinib resulterede i en stigning i gennemsnitligt AUC for dasatinib på 21%. Den observerede effekt af fødeindtag repræsenterer ikke klinisk relevante ændringer i eksponeringen. 14

Fordeling: Dasatinib har hos patienter et stort tilsyneladende fordelingsvolumen (2.505 l), hvilket tyder på, at produktet i omfattende grad fordeles i det ekstravaskulære rum. Ved klinisk relevante koncentrationer af dasatinib, var binding til plasmaproteiner ca. 96%, på basis af in vitro eksperimenter. Metabolisme: Dasatinib metaboliseres i omfattende grad hos mennesker, og mange enzymer er involverede i metabolitdannelsen. Hos raske frivillige, der fik 100 mg [ 14 C]-mærket dasatinib, udgjorde uomdannet dasatinib 29% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma. Plasmakoncentration og målt in vitro aktivitet viser, at dasatinibmetabolitter sandsynligvis ikke spiller en større rolle i produktets observerede farmakologi. CYP3A4 er i høj grad ansvarlig for metabolismen af dasatinib. Udskillelse: Udskillelse finder primært sted gennem fæces, mest i form af metabolitter. Efter oral enkeltdosis af [ 14 C]- mærket dasatinib, var ca. 89% af dosis udskilt inden for 10 dage, og henholdsvis 4% og 85% af radioaktiviteten kunne genfindes i urin og fæces. Uomdannet dasatinib stod for henholdsvis 0,1% og 19% af dosis i urin og fæces, mens resten af dosis var metabolitter. Reduceret organfunktion: Dasatinib og dets metabolitter udskilles minimalt via nyrerne. Eksponeringen af dasatinib kan forventes at øges, hvis leverfunktionen er nedsat. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Dastainibs ikke-kliniske sikkerhedsprofil er vurderet i mange in vitro og in vivo forsøg med mus, rotter, aber og kaniner. Der sås hovedsaglig toksicitet i det gastrointestinale, hæmatopoietiske og lymfoide system. Gastrointestinal toksicitet var dosisbegrænsende hos rotter og aber, da tarmen vedvarende var et målorgan. Hos rotter var minimale til milde fald i erythrocytparametre ledsaget af knoglemarvsforandringer; tilsvarende forandringer sås hos aber med lavere incidens. Lymfoid toksicitet hos rotter bestod i lymfoidtab i lymfeglandler, milt og thymus samt reduceret vægt af lymfoide organer. Forandringer i de gastrointestinale, hæmatopoietiske og lymfoide systemer var reversible efter behandlingsophør. Nyreforandringer hos aber behandlet i op til 9 måneder var begrænset til en stigning i baggrundsnyremineralisering. I et akut, oralt enkeltdosisforsøg med aber sås kutan blødning, men dette sås ikke i forsøg med gentagne doser, hverken hos aber eller rotter. Hos rotter hæmmede dasatinib trombocytaggregationen in vitro og forlængede overhudsblødning in vivo, men forårsagede ikke spontan blødning. Dasatinib-aktivitet in vitro i herg- og Purkinje-fiberassay tydede på et potentiale for forlængelse af kardiel ventrikelrepolarisering (QT-interval). I et in vivo enkeldosisforsøg med monitorerede aber, der var ved bevidsthed, er der dog ikke set ændringer i QT-interval eller formen af EKG-takker. Dasatinib var ikke mutagent i in vitro bakterielle celle-assay (Ames test) og var ikke genotoksisk i et in vivo mikronukleus-forsøg med rotter. Dasatinib var clastogent in vitro med deling af ovarieceller fra kinesisk hamster. I embryoføtale udviklingsstudier inducerede dasatinib embryoletalitet forbundet med fald i størrelsen af kuld hos rotter og føtale skeletændringer hos både rotter og kaniner. Disse virkninger hos såvel rotter som kaniner forekom ved doser, der ikke gav toksicitet hos moderdyret. Det vides ikke om dasatinib påvirker mandlig og kvindelig fertilitet. Dasatinib inducerede immunosuppression hos mus, som var dosisrelateret og effektivt kunne behandles med dosisreduktion og/eller ændringer dosisskemaet. Dasatinib havde fototoksisk potentiale i et in vitro neutral red uptake fototoksicitets-assay i musefibroblaster. 15

Der er ikke udført carcinogeneseforsøg med dasatinib. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Tabletkerne: Lactosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk Croscarmellosenatrium Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat Filmovertræk: Hypromellose Titandioxid Macrogol 400 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 6.5 Emballage (art og indhold) Alu/Alu blistere (kalender blistere og éngangsdosisblistere) og high-density polyethene (HDPE) beholder med børnesikret polypropylen låg. Æske der indeholder 56 filmovertrukne tabletter i 4 blisterkort, som hver indeholder 14 filmovertrukne tabletter. Æske der indeholder 60 filmovertrukne tabletter i perforerede éngangsdosisblistere. Æske der indeholder 60 filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse Tabletterne består af en kernetablet, omgivet af filmovertræk for at undgå, at sundhedspersonalet udsættes for det aktive stof. Hvis tabletter imidlertid utilsigtet knuses eller knækkes, bør sundhedspersonalet bære éngangshandsker egnet til brug ved kemoterapi for hensigtsmæssig bortskaffelse, med henblik på at minimere risiko for optagelse gennem huden. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. 16

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/00/000/000-000 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 17

1. LÆGEMIDLETS NAVN SPRYCEL 50 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 50 mg dasatinib (som monohydrat). Hjælpestoffer: hver tablet indeholder 67,5 mg lactose. En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Film-overtrukne tabletter Hvide til grålighvide, bikonvekse, oval tabletter med BMS præget på den ene side og "528" på den anden. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer SPRYCEL er indiceret til behandling af voksne med kronisk, accelereret eller blastfase myeloid leukæmi (CML), som er resistente eller intolerante over for tidligere behandling, inklusive imatinibmesilat. SPRYCEL er også indiceret til behandling af voksne med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) akut lymfoblastær leukæmi (ALL) og CML i lymfoid blastfase med resistens eller intolerance over for tidligere behandling. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling skal initieres af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af patienter med leukæmi. Anbefalet dosis af SPRYCEL er 70 mg, 2 gange dagligt, administreret oralt om morgenen og om aftenen, med eller uden et måltid. Tabletterne må ikke knuses eller deles, men skal synkes hele. SPRYCEL findes som 20 mg, 50 mg og 70 mg filmovertrukne tabletter for at opnå den anbefalede dosis Varighed af behandling: i kliniske forsøg er behandling med SPRYCEL fortsat indtil sygdomsprogression, eller indtil patienten ikke længere tålte behandlingen. Effekt af seponering af behandling, efter der er opnået fuldstændig cytogenetisk respons (CCyR), er ikke undersøgt. Dosistitrering: I kliniske forsøg med voksne CML- og Ph+ ALL-patienter var dosistitrering til 90 mg, 2 gange dagligt (CML i kronisk fase) eller 100 mg, 2 gange dagligt (accelereret og blastfase CML eller Ph+ ALL) tilladt hos patienter, som ikke opnåede hæmatologisk eller cytogenetisk respons. 18

Dosisjustering ved uønskede hændelser: Myelosuppression: I kliniske forsøg er myelosuppression blevet behandlet med dosisafbrydelse, dosisreduktion eller seponering af forsøgsbehandling. Transfusion af trombocytter og røde blodlegemer anvendtes i det omfang, det var relevant. Hos patienter med resistent myelosuppression anvendtes hæmatopoetisk vækstfaktor. Retningslinier for dosisændringer er opsummeret i Tabel 1. Table 1 Dosisjusteringer ved neutropeni og trombocytopeni CML i kronisk fase (startdosis 70 mg, 2 gange dagligt) Accelereret og blastfase CML og Ph+ ALL (startdosis 70 mg, 2 gange dagligt) ANC < 0,5 x 10 9 /l og/eller trombocytter < 50 x 10 9 /l ANC < 0,5 x 10 9 /l og/eller trombocytter < 10 x 10 9 /l 1 Stop behandling indtil ANC 1,0 x 10 9 /l og trombocytter 50 x 10 9 /l. 2 Genoptag behandling ved den oprindelige startdosis. 3 Ved trombocytter < 25 x 10 9 /l og/eller recidiv af ANC < 0,5 x 10 9 /l i > 7 dage, gentages trin 1 og genoptag behandling ved reduceret dosis (50 mg, 2 gange dagligt, hvis startdosis var 70 mg, 2 gange dagligt; 40 mg, 2 gange dagligt, hvis tidligere reduceret til 50 mg, 2 gange dagligt). 1 Undersøg om cytopeni er relateret til leukæmi (marvaspirat eller biopsi). 2 Hvis cytopeni ikke er relateret til leukæmi stoppes behandlingen, indtil ANC 1,0 x 10 9 /l og trombocytter 20 x 10 9 /l og genoptages ved den oprindelige startdosis. 3 Hvis cytopeni recidiverer, gentages trin 1, og behandlingen genoptages ved reduceret dosis på 50 mg, 2 gange dagligt (anden episode) eller 40 mg, 2 gange dagligt (tredje episode). 4 Hvis cytopeni er relateret til leukæmi, skal dosiseskalering til 100 mg, 2 gange dagligt, overvejes. ANC: absolut neutrofiltal Ikke-hæmatologiske uønskede reaktioner: Hvis der udvikles ikke-hæmatologiske uønskede reaktioner med SPRYCEL, afbrydes behandlingen, indtil hændelsen er svundet. Herefter genoptages behandlingen, eventuelt ved reduceret dosis, afhængigt af hændelsens initiale sværhedsgrad. Brug til børn: er ikke anbefalet til brug hos børn og unge under 18 år p.g.a. mangel på data vedrørende sikkerhed og effekt (se pkt. 5.1.). 19

Brug til ældre: der er ikke observeret klinisk relevante, aldersrelaterede, farmakokinetiske forskelle hos disse patienter. Specifikke dosisanbefalinger for ældre er ikke nødvendige. Leverinsufficiens: der er ikke gennemført kliniske forsøg med SPRYCEL med patienter med nedsat leverfunktion (patienter med ALAT og/eller ASAT > 2,5 gange den øvre normalgrænse og/eller totalbilirubin > 2 gange den øvre normalgrænse blev ekskluderet i forsøgene). Da dasatinib primært metaboliseres i leveren, forventes optagelsen af dasatinib at øges, hvis leverfunktionen er nedsat. SPRYCEL bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat til svær leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 4.8). Nyreinsufficiens: der er ikke gennemført kliniske forsøg med SPRYCEL til patienter med nedsat nyrefunktion (patienter med en serum-creatininkoncentration > 1,5 gange den øvre normalgrænse blev ekskluderet i forsøgene). Da dasatinib og dets metabolitter har en nyreclearance < 4%, forventes totalclearance ikke at falde hos patienter med nyreinsufficiens. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Klinisk relevante interaktioner: Dasatinib er et substrat og en hæmmer af CYP3A4. Der er derfor risiko for interaktion med andre samtidigt administrerede lægemidler, der primært metaboliseres af eller modulerer aktiviteten af CYP3A4 (se pkt. 4.5). Samtidig brug af dasatinib og lægemidler, der kan hæmme CYP3A4 (fx ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin) kan øge eksponeringen af dasatinib. Samtidig administration af potent CYP3A4-hæmmer og SPRYCEL anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5). Samtidig brug af dasatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (fx dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller Hypericum perforatum, også kendt som prikbladet perikum) kan i betydelig grad reducere eksponeringen af dasatinib og dermed øge risikoen for behandlingssvigt. Til patienter, der får SPRYCEL, bør der derfor vælges alternative midler, der har mindre potentiale for CYP3A4-induktion (se pkt. 4.5). Samtidig brug af dasatinib og et CYP3A4-substrat kan øge eksponeringen af CYP3A4-substratet. Der bør derfor udvises forsigtighed, når SPRYCEL administreres samtidigt med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk indeks, som fx astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, quinidin, bepridil eller ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) (se pkt. 4.5). Samtidig brug af dasatinib og en H 2 -blokker (fx famotidin), protonpumpe-hæmmer (fx omeprazol) eller aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid kan reducere eksponeringen af dasatinib. H 2 -blokkere og protonpumpe-hæmmere anbefales derfor ikke, og aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidprodukter skal administreres op til 2 timer inden eller 2 timer efter administration af dasatinib (se pkt. 4.5). Særlige grupper: Der foreligger aktuelt ingen data fra kliniske forsøg vedrørende SPRYCEL til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion. Der bør udvises forsigtighed ved administration af SPRYCEL til patienter med moderat til svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2). Vigtige uønskede reaktioner: Myelosuppression: behandling med SPRYCEL er forbundet med anæmi, neutropeni og trombocytopeni. Forekomsten er hyppigere hos patienter med CML eller Ph+ ALL i fremskreden fase end med CML i kronisk fase. Der bør tages fuldstændigt blodbillede ugentligt i de første 2 måneder og herefter hver måned, eller som klinisk indiceret. Myelosuppression var almindeligvis reversibel og 20

kunne oftest håndteres ved midlertidigt at afbryde SPRYCEL eller ved dosisreduktion (se pkt. 4.2 og 4.8 Abnormaliteter ved laboratorieundersøgelser, hæmatologi). Blødning: der opstod svær blødning i centralenervesystemet (CNS) hos < 1% af patienterne. Tre tilfælde var fatale, og 2 af disse var forbundet med trombocytopeni CTC-grad 4. Der opstod svær gastrointestinal blødning hos 5% af patienterne, som almindeligvis krævede lægemiddelafbrydelser og transfusioner. 2% af patienterne oplevede andre svære blødninger. De fleste blødningsrelaterede hændelser var typisk forbundet med svær trombocytopeni (se pkt. 4.8). Patienter, der fik lægemidler, der hæmmede trombocytfunktionen eller antikoagulantia, blev ekskluderet i kliniske forsøg med SPRYCEL. Der bør udvises forsigtighed, hvis patienten har behov for lægemidler, der hæmmer trombocytfunktionen eller antikoagulantia. Væskeretention: SPRYCEL er forbundet med væskeretention, som var svær hos 7% af patienterne, inklusive svær pleural og perikardiel effusion, som indberettedes hos henholdsvis 4% og < 1% af patienterne. Svær ascites og generaliseret ødem rapporteredes hver især hos < 1% af patienterne. Svær non-kardiogent lungeødem blev indberettet hos < 1% af patienterne. Patienter som udvikler symptomer svarende til pleural effusion, fx dyspnø eller tør hoste, skal evalueres ved thorax-røntgen. Svær pleural effusion kan kræve thoracocentese og iltbehandling. Væskeretentionshændelser håndteredes sædvanligvis ved understøttende tiltag der, omfatter diuretika og kortvarig behandling med steroider (se pkt. 4.8). QT-forlængelse: in vitro data tyder på, at dasatinib har potentiale til at forlænge kardiel ventrikulær repolarisering (QT-intervallet) (se pkt. 5.3). I kliniske fase II-forsøg med patienter med leukæmi, der var behandlet med SPRYCEL, var de gennemsnitlige ændringer fra baseline i QTc-intervallet ved Fridericias' metode (QTcF) 3-6 msek; de øvre 95% konfidensintervaller for alle gennemsnitlige ændringer fra baseline var < 8 msek (se pkt. 4.8). Hos ni patienter blev QTc-forlængelse indberettet som uønsket hændelse. Tre patienter (< 1%) havde QTcF > 500msek. SPRYCEL bør administreres med forsigtighed til patienter som har, eller kan udvikle, forlængelse af QT c. Dette inkluderer patienter med hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, patienter med kongenit langt QT-syndrom, patienter der tager antiarytmika eller andre lægemidler, som medfører QT-forlængelse samt kumulative høje doser af anthracyclin. Hypokalæmi eller hypomagnesiæmi skal korrigeres inden administration af SPRYCEL. Patienter med ukontrolleret eller betydelig kardiovaskulær sygdom inkluderedes ikke i kliniske forsøg. Lactose: En daglig dosis på 140 mg af dette produkt indeholder 189 mg lactosemonohydrat. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp-lactasemangel eller glucose-/galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Aktive substanser der kan øge plasmakoncentrationer af dasatinib: In vitro forsøg tyder på, at dasatinib er et CYP3A4-substrat. Samtidig brug af dasatinib og lægemidler der er potente hæmmere af CYP3A4 (fx ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin) kan øge eksponeringen af dasatinib. Systemisk administration af potente CYP3A4-hæmmere anbefales derfor ikke til patienter, der får SPRYCEL. Dasatinibs binding til plasmaproteiner er ca. 96% ved klinisk relevante koncentrationer, baseret på in vitro undersøgelser. Der har ikke været udført undersøgelser for at evaluere dasatinibs interaktioner med andre proteinbundne lægemidler; potentialet for displacering og den kliniske relevans af dette er ukendt. Aktive substanser der kan reducere plasmakoncentration af dasatinib: Når dasatinib administreredes efter 8 dages vedvarende aften-administration af 600 mg rifampicin, der er en potent CYP3A4-induktor, faldt AUC af dasatinib med 82%. Også andre lægemidler, der 21