28. oktober 2009 PRODUKTRESUMÉ for Testoviron Depot, injektionsvæske, opløsning (Paranova) 0. D.SP.NR 1005 1. LÆGEMIDLETS NAVN Testoviron Depot 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml indeholder 250 mg testosteronenantat svarende til 180 mg testosteron. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning (Paranova). 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Hos mænd: Mandlig hypogonadisme. Hos kvinder: Metroragi. Inoperabel cancer mammae. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Individuel. Sædvanligvis 135-250 mg i.m. hver 2.-4. uge. Testoviron Depot skal som alle olieopløsninger injiceres intramuskulært. Erfaringen viser, at de kortvarige reaktioner, der i sjældne tilfælde opstår under eller umiddelbart efter injektion af olieopløsninger (se pkt. 4.8 Bivirkninger), kan undgås ved at injicere opløsningen meget langsomt. Dosering til mænd Hypogonadisme. Til udvikling og stimulering af androgenafhængige målorganer, der stadig er uudviklede og til indledende behandling af mangelsymptomer: 250 mg i.m. hver 2.-3. uge. da_20646_spc.doc Side 1 af 9
Til opretholdelse af tilstrækkelig androgen virkning anvendes 250 mg i.m. hver 3.-4. uge. Kortere injektionsintervaller kan være nødvendige afhængigt af de individuelle behov for hormoner, men længere intervaller på op til 6 uger er også tilstrækkelige i mange tilfælde. Dosering til kvinder Behandling med androgener kan ikke erstatte operation og strålebehandling ved behandling af carcinoma. Inoperabel cancer mammae Intramuskulær injektion af Testoviron Depot 250 mg hver 2. uge medfører objektiv remission i en vis procentdel af tilfældene. Smerten lindres hyppigt, og almentilstanden bedres betydeligt, idet den mentalt stimulerende virkning af testosteron er specielt gunstig. Testoviron Depot har især hyppigt en positiv effekt på knoglemetastaser. Det kan være nødvendigt at afkorte intervallerne for at opretholde denne positive virkning. 4.3 Kontraindikationer - Graviditet (se pkt. 4.6). - Prostatacancer. - Brystcancer hos mænd. - Tidligere eller nuværende levertumorer (ved progressiv mammacancer hos kvinder, kun hvis dette ikke skyldes metastaser). - Overfølsomhed over for det aktive stof eller overfor et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Lægeundersøgelse Inden behandlingen med testosteron påbegyndes, skal alle patienter gennemgå en detaljeret undersøgelse for at udelukke risikoen for forekomst af prostatacancer. Prostatakirtel og bryst skal regelmæssigt overvåges omhyggeligt i overensstemmelse med de anbefalede metoder (digital rektal undersøgelse og vurdering af serum-psa) hos patienter, der er i testosteronbehandling, mindst én gang om året, og mindst to gange om året hos ældre patienter og risikopatienter (patienter med kliniske eller familiære faktorer). Udover laboratorieundersøgelser af testosteronkoncentrationerne skal følgende laboratorieparametre kontrolleres regelmæssigt hos patienter, der er i længerevarende androgenbehandling: hæmoglobin, hæmatokrit og leverfunktionsprøver. Tumorer Androgener kan fremskynde udviklingen af subklinisk prostatacancer og benign prostatahyperplasi. Behandlingen bør stoppes, hvis kvinder med cancer mammae udvikler hypercalcæmi under behandlingen. I sjældne tilfælde er godartede, og i endnu sjældnere tilfælde ondartede levertumorer, som i enkelte tilfælde fører til livstruende intraabdominale blødninger, blevet observeret efter brug af hormoner som de der findes i Testoviron Depot. Levertumor bør indgå i differentialdiagnosen, hvis svære gener i øvre abdomen, leverforstørrelse eller tegn på intraabdominal blødning opstår. da_20646_spc.doc Side 2 af 9
Andre forhold Behandling med testosteron hos patienter, der lider af svær hjerte-, lever- eller nyreinsufficiens eller iskæmisk hjertesygdom, kan forårsage alvorlige komplikationer, kendetegnet ved ødem med eller uden kongestivt hjertesvigt. Behandlingen skal straks seponeres i sådanne tilfælde. Der er ikke foretaget undersøgelser af effektivitet og sikkerhed af dette produkt hos patienter med nyre- eller leversvækkelse. Derfor skal testosteronsubstitutionsbehandling anvendes med forsigtighed til disse patienter. Generelt skal man altid være opmærksom på de begrænsninger, der er med hensyn til at anvende intramuskulære injektioner hos patienter med erhvervede eller medfødte uregelmæssigheder i blodkoagulationen. Testosteron kan forårsage en stigning i blodtrykket. Testoviron Depot bør derfor anvendes med forsigtighed til patienter med hypertension. Testoviron Depot skal anvendes med forsigtighed til patienter med epilepsi og migræne, da disse tilstande kan blive forværret. Forøget insulinsensitivitet kan forekomme hos androgenbehandlede patienter, som udviser normale plasmakoncentrationer af testosteron efter substitutionsbehandling. Visse kliniske tegn: irritabilitet, nervøsitet, vægtstigning, vedvarende eller hyppige erektioner, kan være tegn på for kraftig androgenisering og nødvendiggøre en dosisjustering. Allerede eksisterende søvnapnø kan blive forstærket. Idrætsudøvere i testosteronsubstitutionsbehandling for primær og sekundær mandlig hypogonadime skal gøres opmærksom på, at lægemidlet indeholder et aktivt stof, der kan give en positiv reaktion i dopingtest. Androgener er ikke egnet til fremme af muskeludvikling hos raske personer eller til øgning af den fysiske formåen. Testoviron Depot indeholder ricinusolie, som kan give svær allergi. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Enzym-inducerende midler kan nedsætte og enzym-inhiberende midler kan øge testesteronniveauerne. Det kan derfor være nødvendigt at justere dosis af Testoviron Depot. Androgener kan forbedre glukosetolerancen og nedsætte behovet for insulin og andre antidiabetika (se pkt. 4.4). Androgener kan øge den antikoagulerende effekt af kumarine midler, så dosis af disse midler kan nedsættes. Patienter, i behandling med orale antikoagulantia, kræver nøje overvågning, især når androgenbehandlingen indledes eller seponeres. Samtidig behandling af testosteron og ACTH (kortikotropin) eller kortikosteroider kan fremskynde ødemdannelse og skal administreres med forsigtighed, især til patienter med hjerte-, nyre- eller leversygdom. da_20646_spc.doc Side 3 af 9
Androgener kan nedsætte thyroxin-bindende globulin niveau, som fører til nedsat total T4 serum koncentrationer og stigende resin optagelse af T3 og T4. Fri thyroidhormon niveau forbliver uændret, der er imidlertid ikke kliniske tegn på thyroid dysfunktion. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Testoviron Depot er kontraindiceret under graviditet. Amning: Testoviron Depot bør ikke anvendes i ammeperioden. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Testoviron Depot påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Den mest almindelig observerede bivirkning er smerter ved injektionsstedet (10%). Følgende bivirkninger med en formodet forbindelse til Testoviron Depot blev indberettet i kliniske undersøgelser (ifølge HARTS Body System og Dictionary Term system): Lidelser i det centrale og perifere nervesystem Lidelser i luftveje, thorax og mediastinum Svimmelhed, øget svedtendens, hovedpine. Respirationslidelser. Gastrointestinale lidelser Diaré. Dermatologiske lidelser Muskulosketale-, bindevævs- og knoglelidelser Forstyrrelser i reproduktion og lidelser i mammae Generelle symptomer og forstyrrelser ved applikationssted Akne, brystsmerter, gynækomasti, kløe, hudlidelser. Smerter i benet, ledsmerter. Testikelsmerter, prostatalidelser. Subkutant hæmatom på injektionsstedet da_20646_spc.doc Side 4 af 9
*Pga. den lille stikprøvestørrelse i studierne ligger hyppigheden af hver bivirkning med en mulig kausal forbindelse som minimum i kategorien almindelig (>1/100). I litteraturen er følgende bivirkninger af testosteronholdige præparater blevet indberettet: Organsystem Lidelser i blod- og lymfe Bivirkning Sjældne tilfælde af polycytæmi (erythrocytosis). Metabolisme og ernæringsmæssige lidelser Vægtøgning, elektrolytændringer (retention af natrium, chlorid, kalium, calcium, inorganisk phosphat og vand) ved høje doser og/eller forlænget behandling. Muskulosketale-, bindevævs- og knoglelidelser Lidelser i det centrale og perifere nervesystem Lidelser i luftveje, thorax og mediastinum Lever og galdelidelser Dermatologiske lidelser Forstyrrelse i reproduktion og lidelser i mammae Generelle symptomer og forstyrrelser ved applikationssted Muskelkramper. Nervøsitet, fjendtlighed, depression. Søvnapnø. I meget sjældne tilfælde gulsot og anormaliteter i leverfunktionstest. Forskellige hudreaktioner kan opstå, herunder akne, seborré og skaldethed (alopeci). Ændringer i libido, øget erektionshyppighed. Behandling med testosteronpræparater i høje doser fører ofte til reversibel afbrydelse eller reduktion af spermatogenesen, hvilket reducerer testiklernes størrelse. Testosteronsubstitutionsbehandling af hypogonadisme kan i sjældne tilfælde forårsage vedvarende, smertefulde erektioner (priapisme), prostata abnormiteter, prostata cancer**, vandladningsbesvær. Indgivelse af testosteron i store doser eller gennem længere tid øger af og til forekomsten af vandretention og ødemer. Overfølsomhedsreaktioner kan opstå. ** ) Data for risikoen for prostatacancer i forbindelse med testosteronebehandling er inkonklusiv. da_20646_spc.doc Side 5 af 9
Kvinder kan, alt afhængig af den individuelle overfølsomhed over for androgene impulser, udvikle tegn på virilisering f.eks. akne, hirsutisme, ændringer i stemmeleje (der skal især tages hensyn til kvinder, hvis arbejde består i at synge eller tale meget). Kortvarige reaktioner (som hostetrang, hosteanfald og respirationsbesvær) kan i sjældne tilfælde opstå under eller umiddelbart efter injektion af olieopløsninger. Dette kan undgås ved at injicere opløsningen meget langsomt. 4.9 Overdosering Akutte toksicitetsdata viser, at testosteronpropionat og testosteronenantat, esterne der findes i Testoviron Depot, skal klassificeres som non-toksiske efter enkelt dosis. Selv efter enkelt indgift af en flerdobling af den dosis, der kræves til behandlingen, forventes ingen toksicitetsrisiko. 4.10 Udlevering B. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation G 03 BA 03 - Androgener 5.1 Farmakodynamiske egenskaber De aktive indholdsstoffer i Testoviron Depot er 2 forskellige derivater af det naturlige mandlige kønshormon testosteron. Testosteronpropionat og testosteronenantat reducerer symptomerne på androgenmangel. 5.2. Farmakokinetiske egenskaber Testosteronpropionat Efter intramuskulær administration bliver testosteronpropionat fuldstændig systemisk tilgængeligt. Stoffet frigives gradvist fra depotet og spaltes til testosteron og propionsyre. Efter i.m administration af 50 mg testosteronpropionat til unge mænd måltes maksimale koncentrationer af testosteron på 25 + 13 ng/ml efter ca. 24 timer. Derefter faldt testosteronkoncentrationerne i plasma med en halveringstid på ca. 1 dag og opnåede værdier på ca. 0,5 ng/ml ca. 5 dage efter dosisindgift. Halveringstiden på 1 dag repræsenterer frigivelsen af esteren fra det intramuskulære depot. Middel clearance af testosteron blev målt til at være 11 + 4 ml/min/kg. Testosteron, der bliver produceret ved esterspaltning fra testosteronpropionat, metaboliseres og udskilles på samme måde som endogent testosteron. Propionsyren metaboliseres ved β-oxydering på samme måde som andre alifatiske carboxylsyrer. Af testosterons metabolitter elimineres ca. 90% via nyren og ca. 10% via galden. I en undersøgelse med radioaktivt mærket testosteronpropionat, blev nyreeliminationen karakteriseret ved en halveringstid på 1,2 dage. Testosteron er stærkt bundet til serumproteiner især til albumin og kønshormonbindende globulin (SHBG). da_20646_spc.doc Side 6 af 9
Den absolutte biotilgængelighed af testosteron fra esteren var næsten fuldstændig, hvilket indikerer en hurtig og effektiv spaltning af esteren som det første trin i biotransformationen. Testosteronenantat Efter intramuskulær administration bliver testosteronenantat fuldstændig systemisk tilgængeligt. Stoffet frigives hurtigt fra depotet med en halveringstid på ca. 4,5 dage og spaltes til testosteron og enantatsyre. Efter i.m administration af 250 mg testosteronenantat til unge mænd måltes maksimale koncentrationer af testosteron på 20 ng/ml efter 1,5-3 dage. Derefter faldt testosteronkoncentrationerne i plasma med en halveringstid på 4,5 dage som svarer til frigivelseshastigheden fra depot. Testosteronkoncentrationer på 2 ng/ml blev opretholdt i 20 dage og koncentrationer på 1 ng/ml blev opretholdt i 26 dage. Med en dosis på 250 mg testosteronenantat får patienter en total dosis på 180 mg testosteron. På det tidspunkt, hvor den maksimale serumkoncentration nås, svarer den gennemsnitlige daglige dosis efter 1 og 2 uger til henholdsvis 12 mg og 4 mg testosteron. Inden for ca. 4 uger efter indgift er testosteron fuldstændig frigivet fra depotet. Testosteron, der bliver produceret ved esterspaltning fra testosteronenantat, metaboliseres og udskilles på samme måde som endogent testosteron. Enantatsyren metaboliseres ved β- oxydering på samme måde som andre alifatiske carboxylsyrer. Den metaboliske clearance af testosteron er beregnet til 16±7 ml/min/kg og referer til hepatisk og ekstrahepatisk metabolisme af testosteron. Testosterons metabolitter elimineres med en halveringstid på 7,8 dage. Ca. 90% udskilles via nyren og ca. 10% via galden. Testosteron er stærkt bundet til serumproteiner især til albumin og SHBG. Den absolutte biotilgængelighed af testosteron fra esteren er næsten fuldstændig, hvilket indikerer en hurtig og effektiv spaltning af esteren. Injektion af 250 mg testosteronenantat hver 3-4. uge resulterer ikke i en klinisk relevant akkumulering af testosteron i serum. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Eftersom både testosteronenantat og testosteronpropionat spaltes fuldstændigt ved hjælp af esteraser til frit testosteron, udføres vurderingen under hensyntagen til resultaterne med begge estere. Undersøgelser af den systemiske tolerance efter gentagen indgift afslørede ingen fund, som kunne tale imod en fortsat anvendelse af produktet. Lokale toleransundersøgelser efter intramuskulær administration viste, at testosteronpropionat og testosteronenantat ikke øger den irritative virkning forårsaget af opløsningsmidlet alene. Opløsningsmidlet i Testoviron Depot har været anvendt i mange år i adskillige formuleringer til human anvendelse. I dette tidsrum har der ikke været observeret lokale irritative virkninger, som kunne tale mod fortsat anvendelse. Undersøgelser med den olieopløsning, der findes i Testoviron Depot viste ingen tegn på en overfølsomhedsvirkning. Yderligere undersøgelser af overfølsomhedsvirkninger af testosteronpropionat og testosteronenantat er ikke blevet udført. Mange års klinisk erfaring da_20646_spc.doc Side 7 af 9
har kun vist sporadiske tilfælde, af mulige allergiske reaktioner. En sensibiliserende effekt er ikke påvist. Der er ikke udført fertilitetsundersøgelser med henblik på vurdering af eventuel kønscellebeskadigelse med Testoviron Depot. Sådanne undersøgelser blev ikke anset for nødvendige eftersom langtidssystemiske tolerancestudier ikke indikerede nogen toksisk beskadigelse af testiklerne, men kun en centralt relateret hæmning af spermatogenesen og oogenesen. Den midlertidige hæmning af spermatogenesen efter behandling med Testoviron Depot hos mennesker gav ingen indikationer af, at sædceller på nogen måde beskadiges, medførende deformationer eller forringelse af fertiliteten hos afkommet. Administration af Testoviron Depot er kontraindiceret under graviditet på grund af muligheden for virilisering af det kvindelige foster. Undersøgelser af embryotoksiske, især teratogene, virkninger indikerede dog ikke, at produktrelateret ændret organudvikling kan forventes. In vitro undersøgelser af mutagene virkninger, hvor man anvender den frigivne testosteron fra esterne indikerede intet mutagent potentiale. På basis af negative resultater i mutagenicitetsstudier med andre steroidhormoner forventes der ikke et sådant potentiale relateret til Testoviron Depot. Studier med det formål at vurdere en mulig tumorfremkaldende effekt efter gentaget administration er ikke blevet udført med Testoviron Depot. Sådanne studier blev ikke anset for nødvendige eftersom, der ikke viste sig nogen tegn på en karcinogen effekt efter gentagen administration hos rotter og hunde over en periode på seks måneder. Derudover har mange års klinisk erfaring med Testovrion Depot ikke givet indikationer på en tumorinducerende effekt hos mennesker. Generelt skal det dog nævnes, at naturlige såvel som syntetiske kønssteroider kan fremme væksten af visse hormonafhængige væv og tumorer. Alt i alt giver de tilgængelige toksikologiske fund ingen anledning til indvendinger mod anvendelse af Testoviron Depot hos mennesker for de angivne indikationer og ved de ordinerede doseringer. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Benzylbenzoat; ricinusolie til injektion. 6.2 Uforligeligheder Ingen. 6.3 Opbevaringstid 5 år. Efter anbrud: 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen. da_20646_spc.doc Side 8 af 9
6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Ampuller (Ph.Eur. Type I glas). 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Paranova Danmark A/S Industriparken 23-25 2750 Ballerup 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 37231 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 20. december 2004 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 28. oktober 2009 da_20646_spc.doc Side 9 af 9