Farmakologiske aspekter ved epilepsi Et komplement til den danske lærebogs afsnit om epilepsi. Klinisk baggrund En god definition på epilepsi mangler. Ofte angives epilepsi at være en tilstand med gentagne episoder af bevisthedsforstyrrelser, eventuelt akkompagnerede af motoriske fænomener, som er forårsagede af en forstyrret funktion af cerebrale neuroner. Denne definition er dog alt for bred, samtidig med at den ikke inkluderer de epilepsi-varianter som ikke påvirker bevidstheden. En mere korrekt, men mindre brugbar definition, er den, der siger at epilepsi er tendensen til at få gentagne epileptiske anfald. Denne definition understreger forskellen mellem sygdommen epilepsi og det epileptiske anfald: et enkelt anfald kan være tegn på andre sygdomme end epilepsi. Sygdommen epilepsi karakteriseres således af tidsmæssigt udstansede fænomener af repetitiv karakter (hos et individ ligner de enkelte anfalds forløb hindanden), og af det forhold, at sygdommen er kronisk. Begrebet epileptisk anfald dækker over de symptomer (motoriske, sensoriske, autonome eller psykiske) som er resultatet af en pludselig og transient forstyrrelse af funktionen i det centrale nervesystem. Heller ikke denne definition er snæver nok gentagne forbigående forstyrrelser af funktionen i CNS er typisk også for andre sygdomme (f.eks. TIA/RIND: transitory ischaemic attacks, reversible ischaemic neurologic deficits). Man bemærker dog, at det centrale i begrebet epilepsi er gentagne attakker med forstyrret funktion af centrale neuroner, hvor symptomerne bestemmes af lokalisationen af de neuroner hvis funktion påvirkes. Som det fremgår forekommer epilepsi i mange former. Samlet udgør epilepsi en temmelig hyppig sygdom, som rammer omtrent 0,1% af befolkningen. Man kan inddele epilepsi på forskellige måder, som sjældent har egentlig farmakologisk relevants. Oftest bruges en opdeling efter det kliniske billede, anfaldstyper : Holger Nilsson 1999 1
forkortet fra: International classification of epileptic seizures Epilepsia 22:489, 1981 Generaliseret epilepsi Absencer (petit mal) Myoklonier Toniske, kloniske og kombinerede anfald Atoniske (astatiske) anfald Fokal epilepsi Simple partielle anfald Komplekse partielle anfald Partielle anfald med sekundær generalisering Uklassificeret epilepsi JHQHUDOLVHUHW HSLOHSVL Ved generaliseret epilepsi er hele storhjernen påvirket. Når formatio reticularis funktion forstyrres antager man at bevidstheden påvirkes umiddelbart tab af bevidstheden er således hyppigt forekommende ved generaliseret epilepsi. Generaliseret epilepsi kan være uden påviselig årsag (genetisk, idiopatisk eller ægte epilepsi), men kan også (hyppigere) være sekundær til lokale forandringer (tumorer, postinfektiøse eller posttraumatiske resttilstande, vaskulære skader). Ved grand mal (generaliseret tonisk-klonisk epilepsi, enten primær eller sekundær) er de motoriske symptomer prominente. Anfaldet (ictus) begynder hyppigt med en extensor-spasme (tonisk fase) med ophævet vejrtrækning, som efter nogen tid (10 sekunder eller mere) overgår i grove, kloniske muskelryk som typisk varer i nogle minutter. Bevidstløsheden varer oftest længere end kramperne, og følges af en tids konfusion. Amnesi (hukommelsestab) for attakket og den post-iktale fase er typisk. VWDWXV HSLOHSWLFXV Med status epilepticus betegnes et længere anfald eller en række anfald, hvor patienten ikke får bevidstheden tilbage mellem attakkerne og hvor varigheden er 30 minutter eller mere. Denne tilstand er livstruende som følge af hypertermi, cerebral hypoxi (kramper, aspiration) eller elektrolytforstyrrelser. Tilstanden kræver øjeblikkelig behandling for at undgå hjerneskader eller død. 2
DEVHQFHU SHWLW PDO Absencer er en form for generaliseret epilepsi med meget korte (sekunder), pludselige anfald af sænket bevidsthedsgrad. Oftest mærker patienten ikke selv disse korte attakker. Patienten stopper et øjeblik i sine gøremål, kikker tomt ud i det fjerne og udfører måske en stereotyp bevægelse (tygger, pilletrillende fingerbevægelse eller lignende - automatismer ). Anfaldene er ofte hyppige, mange gange per dag. Debuten er næsten altid før puberteten, og piger rammes hyppigere end drenge. Mange helbredes spontant efter puberteten, men hvis tilstanden varer ved kan den være meget vanskelig at behandle. Petit mal har et typisk mønster i EEG og en speciel farmakologi (se nedenfor). Muligvis opstår petit mal gennem en svingning af neuronal aktivitet mellem thalamus og cortex. IRNDO HSLOHSVL Fokal eller partiel epilepsi skyldes en lokaliseret forandring i hjernen. Fokal epilepsi er således altid symptomatisk. Anfaldene er typisk begrænsede i omfang, men kan generaliseres, altså spredes ud over hele hjernen. Begrænsede anfald har meget forskellig klinisk karakter afhængigt af deres cerebrale lokalisation. Hos den enkelte patient vil de dog beholde samme karakteristika, med mindre den underliggende læsion forandrer sig (tumorer). Mulige årsager er de samme som nævnt for generaliseret epilepsi. Simpel fokal epilepsi forbliver lokaliseret og påvirker ikke bevidstheden. Det kan f.eks. være lokale muskelryk, oplevelser af duft, smag el.lign. Kompleks fokal epilepsi inddrager bevidstheden. En karakteristisk form for dette er psykomotor-epilepsi (temporallaps-epilepsi), som på en måde ligner absencer, idet patienten får en bevisthedsreduktion uden kramper og kan udføre automatismer. Der er imidlertid store forskelle på disse to. I omtrent halvdelen af tilfældene forudgås de psykomotoriske attakker af en aura patienten fornemmer noget usædvanligt som varsler det kommende anfald. Anfaldene varer længere (typisk et par minutter), og bevidstheden vender tilbage langsommere. Automatismerne er også mere komplekse: patienten kan pludselig begynde at gå, klæde sig på eller af, børste håret etc. Déjà-vu-oplevelser eller rene hallucinationer kan også forekomme. 3
Alle fokale epilepsiformer kan sekundært generaliseres, det vil sige involvere hele hjernen. En karakteristisk variant af dette er Jackson-epilepsi, som oftest begynder som enkel fokal epilepsi med kramper i f.eks. en hånd, hvorefter den spreder sig over tilgrænsende kropsdele for til sidst at engagere det halve af, eller hele kroppen. Fra farmakologisk synsvinkel er det mest adækvat, at opdele epilepsierne i absencer og øvrige former. Patofysiologi For mere end 100 år siden foreslog John Hughlings Jackson, at epilepsi forårsages af occasional, sudden, excessive, rapid and local discharges of gray matter. Rigtigheden i dette udsagn er senere blevet bekræftet, fremfor alt gennem undersøgelser med elektroencefalografi (EEG). Epilepsi er således en forstyrrelse af neuronal excitabilitet. ELRNHPLVN EDJJUXQG Af de mere end 40 kendte transmittere i CNS synes epilepsiens patofysiologi at være relateret til de excitatoriske aminosyrer (excitatory amino acids, EAA) - især glutamat - og den inhibtoriske -aminosmørsyre (-amino butyric acid, GABA). Man mener, at epilepsi skyldes på en forstyrret balance mellem excitation og inhibition, og især mellem aktiviteten i neuroner som indeholder disse to typer af aminosyrer. En øget frigørelse af EAA eller en hæmmet frigørelse af GABA skulle således kunne bevirke et epileptisk anfald. H[FLWDWRULVNH DPLQRV\UHU JOXWDPDW DVSDUWDW Den største del af synaptisk transmission i CNS medieres af aminosyrer. De excitatoriske aminosyrer (EAA) er først og fremmest glutamat og aspartat. Disse dannes hovedsageligt ved transaminering af intermediater fra citronsyrecyklus. Som de fleste transmittere oplagres de i præsynaptiske vesikler og frigøres ved calcium-afhængig exocytose, hvorved de som oftest udløser hurtige depolariseringer postsynaptisk. De virker på tre typer af receptorer: NMDA-receptorer, AMPAeller kainat-receptorer samt metabotrope receptorer. 4
NMDA-receptoren har fået sit navn efter sin specifikke agonist, N-metyl-D-aspartat. Receptoren er en ion-kanal (kationkanal), som når den aktiveres af transmitteren åbner for en strøm af forskellige slags positive ioner (også Ca 2+ ) og derved depolariserer effektorcellen. Denne receptor er speciel, idet den kræver tilstedeværelse af glycin for at kunne aktiveres af glutamat eller NMDA. NMDA-receptoren er involveret i langtidspotentiering af synaptisk transmission, og har sandsynligvis stor betydning for patogenesen ved epilepsi. AMPA-receptoren (efter agonisten.-amino-3-hydroxy-5- metyl-isoxazol-propionsyre) og kainat-receptoren er to typer af den samme receptor med forskellig fordeling i hjernen. AMPA-receptoren er oftest ko-lokaliseret med NMDAreceptoren, hvor man mener at AMPA-receptoren står for den normale transmission, mens NMDA-receptoren forstærker synapsen ved hyppig eller vedvarende aktivering. Også disse receptorer er kationkanaler, som dog ikke leder Ca 2+ ind i cellen. De kræver heller ikke glycin for at aktiveres. Både NMDA-receptoren og AMPA/kainat-receptorerne bevirker således hurtig excitatorisk neurotransmission. Den metabotrope receptor er særegen, idet at den er G- proteinkoblet og i de fleste celler bevirker et langsommere respons gennem syntese af inositolfosfater og diacylglycerol. Der er mange subtyper af alle disse receptorer. H[FLWRWR[LFLWHW En væsentlig egenskab ved EAA-receptorerne er, at stærk og vedvarende stimulering medfører celledød ( excitotoxicitet ). En intens og/eller vedvarende stimulering af disse receptorer (måske først og fremmest NMDA-receptoren) medfører en stærk stigning i calciumkoncentrationen i cellen, noget som medfører celleskader på forskellige måder (aktivering af proteaser og lipaser, hæmning af mitokondriefunktion, dannelse af frie radikaler). En gentagen, øget frigørelse af EAA som ved epilepsi kan således medføre celleskader i hjernen. Dette er endnu en grund til at behandle epilepsi profylaktisk. Både af denne grund og af hensyn til sygdommens socialt invaliderende karakter bestræber man sig på, at behandle patienterne til anfaldsfrihed. 5
*$%$ I modsætning til de ovenfor nævnte transmittere er aminosyren GABA inhibitorisk den væsentligste inhibitoriske transmitter i pattedyrshjernen. GABAs metabolisme er specielt knyttet til glutamats: GABA dannes fra glutamat ved decarboxylering og bliver nedbrudt ved transaminering, så der atter dannes glutamat. GABA virker på tre hovedtyper af receptorer: GABA A, GABA B og GABA C (der hver har en række subtyper). GABA A -receptoren er er ionkanal som er Skematisk billede af en GABA A - receptor. Receptoren består af 5 dele. Der er mange isoforme af hver enkelt del, hvorfor der kan dannes mange forskellige receptorsubtyper. GABA, benzodiazepiner, barbiturater og ethanol binder forskellige steder på receptoren (dog ikke nødvendigvis til forskellige dele som figuren antyder). GABA styrer kanal-åbningen; øvrige ligander virker primært modulererende. permeabel for Cl -. GABA bevirker åbning af kanalen med hyperpolarisering af nervecellen til følge. GABA B -receptoren er en G-proteinkoblet receptor som mest er lokaliseret præsynaptisk, hvor også denne bevirker en hæmning af transmitterfrigørelse gennem forskellige mekanismer: hæmning af adenylatcyclase, stimulering af fosfolipase A 2, åbning af kaliumkanaler eller hæmning af calciumkanaler. I lighed med GABA A -receptoren er GABA C -receptoren en Cl - kanal. De to kanaler er imidlertid strukturelt og farmakologisk forskellige. HOHNWURI\VLRORJLVN EDJJUXQG Elektrofysiologisk har man vist, at de nerveceller hvorfra den epileptiske aktivitet begynder har en karakteristisk egenskab, benævnt paroxysmal depolarising shift (PDS). Disse celler depolariserer pludselig med op til 30 mv, og holder dette potentiale i nogle få sekunder inden de vender tilbage til det oprindelige hvilepotentiale. En så stor depolarisering prædisponerer for aktionspotentialer, og man ser hyppigt en række af disse oveni den vedvarende depolarisering. Man mener, at PDS skyldes en forstærket og forlænget frigørelse af en excitatorisk aminosyre, og aktivering af NMDAreceptorer fremkalder et lignende elektrofysiologisk respons. PDS findes også mellem epileptiske anfald, og er grundlaget for den karakteristiske EEG-abnormitet ( interictal spikes ) som man kan finde hos patienter med epilepsi. Et andet belæg for rollen af NMDA er fænomenet kindling (eng. kindle: at optænde). En gentagen, svag, lokal elektrisk stimulering af hjernen i forsøgsdyr, der initialt ikke er i stand til at aktivere neuronerne, resulterer efterhånden i enten lokaliserede eller generaliserede krampeanfald. Når dette en gang er induceret, forbliver følsomheden for det elektriske stimulus forøget resten af livet. Tilsvarende kan ses ved stimulering af forsøgsdyr med alkohol. Denne udvikling kan 6
forhindres ved indgift af NMDA-receptor-antagonister fra begyndelsen af forsøget. Muligvis spiller NMDA-receptorens betydning for langtidspotentiering her en væsentlig rolle. Glutamatkoncentrationen i områder omkring et epileptisk fokus er ofte forøget, og stimuleret frigørelse af glutamat fra epileptisk væv er forøget. Derimod kan man ikke påvise forandringer i GABA-koncentrationen, heller ikke i antallet af receptorer for glutamat eller GABA. Aktiviteten af de enzymer som katalyserer metabolismen af de forskellige aminosyrer synes også normal. Der er således nogen (om end ikke stærke) direkte belæg for en abnormitet i glutamatsystemet, men ikke i GABA-systemet. På baggrund af disse fund ville en rationel farmakologisk behandling af epilepsi være rettet mod at reetablere en normal balance mellem EAA- og GABA-systemerne ved enten at hæmme glutamatreceptorer eller ved at forøge GABAaktivitet. Imidlertid bruges i praxis mest potentiering af GABA-transmissionen samt blokering af natriumkanaler (se nedenfor). EAA-antagonister har i dyreforsøg vist sig at hæmme epileptisk aktivitet, men er i klinisk brug begrænsede af deres bivirkninger, primært hallucinationer (jævnfør ketamin). 7
Farmaka med antiepileptisk virkning Antallet af antiepileptika er stort, men de fra farmakologisk og klinisk synsvinkel vigtigste stoffer er benzodiazepiner, fenytoin, karbamazepin og valproat. GABA-forstærkning 1. Benzodiazepiner. FORQD]HSDP Benzodiazepiner bindes til GABA A -receptoren og forstærker derved virkningen af endogent GABA uden at have en direkte virkning (se afsnittet om GABA ovenfor). De har en udtalt antiepileptisk virkning og er gode stoffer til akut behandling af epileptiske anfald, især status epilepticus, hvor primært diazepam bruges på grund af dets lipofilicitet og hurtige absorption. De fleste benzodiazepiner er imidlertid alt for sederende til at kunne bruges til profylaktisk terapi (muligvis kan clonazepam bruges). 2. Barbiturater IHQHPDO ODQJVRP DEV 7î G JQ Barbiturater ligner benzodiazepiner idet de forstærker virkningen af GABA gennem en indvirkning på GABA A - receptoren, men i højere koncentration kan de også direkte aktivere denne receptor. Som benzodiazepiner er de sederende, men tolerance udvikles i nogen grad. Barbiturater er enzyminducerende og har derfor mange interaktioner. Fenemal er stærkere antiepileptisk end andre barbiturater, noget som ikke forklares af forskelle i virkningen på GABAreceptoren. 3. Vigabatrin YLJDEDWULQ Vigabatrin er en GABA-analog, som virker specifikt og irreversibelt hæmmende på GABA-transaminase og derigennem øger GABA-koncentrationen og GABAfrigørelsen. Det tager tre dage eller mere for enzymaktiviteten at vende tilbage efter seponering af stoffet. Det synes at være 8
effektivt, hvor mange andre antiepileptika ikke giver tilfredsstillende virkning. Det er for nylig påvist en stor hyppighed af synsfeltsforstyrrelser hos patienter behandlet med vigabatrin. Indtil 1/3 af de behandlede synes at udvikle defekter i synsfeltet i løbet af måneder eller år. Da forsnævringen af synsfeltet udvikles gradvist kan den blive udtalt inden den observeres. Denne bivirkning er irreversibel. Øvrige bivirkninger er ukarakteristiske (sedering, svækket koncentrationsevne, irritabilitet, depression), men de psykiske bivirkninger kan nogle gange blive udtalte. Natriumkanalblokkere XVH GHSHQGHQF\ Flere stoffer med god antiepileptisk virkning blokerer natriumkanaler og forhindrer derved dannelsen af aktionspotentialer. Det særlige ved disse stoffer er at blokeringen udviser use dependency, det vil sige at graden af blokering er større i aktive end i hvilende celler. Molekylært forklares dette ved, at stofferne har højere affinitet til natriumkanalens åbne eller inaktiverede tilstande end til kanalens lukkede tilstand. I depolariserede celler (f.eks. ved PDS, se ovenfor) er den relative koncentration af åbne og inaktiverede kanaler høj, og mange kanaler binder blokkeren. I hvilende celler dissocierer blokkeren fra kanalen og graden af blokering aftager. 1. Fenytoin IHQ\WRLQ P WQLQJVNLQHWLN Fenytoin (difenylhydantoin) ligner strukturelt barbituraterne, og stofferne har også nogle ligheder i funktion og bivirkning. Virkemåden for fenytoin er dog ikke relateret til GABAsystemet, men er i stedet en natriumkanalblokade. Fenytoin bindes specifikt til natriumkanalernes inaktiverede tilstand. Fenytoin har imidlertid også en række andre cellulære virkninger, hvor det bindes til membranlipider, hæmmer calciuminflux, hæmmer frigørelse af serotonin og noradrenalin og hæmmer monoaminoxidase. Man mener dog, at den væsentlige virkning ved epilepsi er den på natriumkanalerne. 9
Kendskab til fenytoins farmakokinetik er væsentlig ved behandling med dette stof, specielt fordi fenytoin har et snævert teraputisk vindue. Proteinbindningen er relativt høj (ca. 90%), og flere andre stoffer kan displacere fenytoin herfra, f.eks. salicylater og valproat. Fenytoin metaboliseres i leveren af mixed function oxidase -systemet, hvor det er enzyminducerende samtidig med at det konkurrerer med flere andre lægemidler. Der er således en lang række interaktioner, især med kumariner, cimetidin, midazolam og azapropazon. Metaboliseringen har en begrænset kapacitet, hvorfor overgang fra 1. ordens til 0. ordens (mætnings-) kinetik sker indenfor det terapeutiske vindue eller endda ved lavere koncentrationer. Det er derfor svært at forudsige virkningen af en given dosis, hvorfor det er væsentligt at følge plasmakoncentrationen især initialt eller ved ændringer i patientens medicinering som kan interferere med fenytoins kinetik. Fenytoins væsentlige bivirkninger er centralnervøse (sedering, hovedpine, svimmelhed, ataxi), gingivahyperplasi, exantemer, hirsutisme (øget androgensekretion), reduktion af folatkoncentrationen (kan sjældent give ophav til anæmi) og øgning af transaminaser (kan sjældent udvikles til hepatitis). Ligesom barbiturater skal fenytoin ikke gives til patienter med porfyri. Man har observeret en øget hyppighed af fostermisdannelser (ganespalte, misdannelser af extremiteter og hjerte) når fenytoin er blevet administreret i det første trimester. 2. Karbamazepin NDUEDPD]HSLQ Ú WLPHU DNWLY PHWDEROLW Karbamazepin er et derivat af tricykliske antidepressiva. Dens virkemåde ligner fenytoins, men har en mindre kompliceret farmakokinetik og har ikke de misprydende bivirkninger som gingivahyperplasi og hirsutisme, men derimod nogle antikolinerge bivirkninger (akkomodationsbesvær, mundtørhed) udover de mange fælles bivirkninger. Mange af karbamazepins bivirkninger skyldes dets aktive metabolit, en 10,11-epoxid. Karbamazepin er stærkt enzyminducerende, hvorfor dets halveringstid nærmest halveres i løbet af behandling - fra 35 til mindre end 20 timer. På grund af dette 10
er interaktioner hyppige, især med øvrige antiepileptika, tricykliske antidepressiva, kumariner, dextropropoxifen og midazolam. Karbamazepin har vist sig være et brugbart førstevalgsmiddel ved mange epilepsiformer (dog ikke petit mal). Oxkarbazepin er en 10-keto-analog til karbamazepin, og er en prodrug det reduceres i leveren til det aktive stof (10,11-dihydro-10-hydroxykarbamazepin). Virkningen ligner karbamazepins, men oxkarbazepin synes at have færre bivirkninger, noget som kunne forklares af det forhold, at oxkarbazepins metabolisme er væsentligt anderledes end karbamazepins (reduktion, ikke oxidation med produktion af epoxid). Oxkarbazepin er væsentligt mindre enzyminducerende, og har således færre interaktioner. 3. Lamotrigin ODPRWULJLQ Lamotrigin er et nyere præparat som farmakodynamisk ligner fenytoin. Det menes at have virkning ved de fleste epilepsiformer, også ved absencer og myoklonier. Ved tonisk-klonisk epilepsi er det omtrent lige så effektivt som karbamazepin men med mindre bivirkninger. Biotilgængeligheden er høj, proteinbindningen moderat, og stoffet metaboliseres lineært med en halveringstid på 25-30 timer. Det virker inducerende på sin egen metabolisme (halveringstiden forkortes med op til 25%). Valproat hæmmer stoffets metabolisering og kan fordoble halveringstiden; fenemal, fenytoin og karbamazepin har modsat virkning. Bivirkningerne er uspecifikke (kvalme, svimmelhed, hovedpine, synsforstyrrelser), men dosisafhængigt forekommer også hududslet som nogle gange kan forsvinde under vedvarende behandling. Sjældent forekommer alvorlige hudbivirkninger, muligvis især ved kombination med valproat. 11
Stoffer med ukendt virkemåde Valproat YDOSURDW Valproat er en karboxylsyre der har en ikke helt klarlagt virkemåde. Dels blokerer det i nogen grad natriumkanaler på en måde lignende fenytoins, dels menes det i væsentlig grad også at virke gennem en forstærkning af GABA-effekten på en ukendt måde. Det øger den cerebrale koncentration af GABA. Det har en svagt hæmmende virkning på GABAnedbrydende enzymer, men dette sker ved så høje koncentrationer at det er usandsynligt at det forklarer stoffets kliniske virkning. Muligvis har valproat også en GABApotenserende virkning postsynaptisk. Til forskel fra de fleste andre nævnte antiepileptika er valproat også brugbart ved behandling af petit mal (se dog lamotrigin ovenfor). Dette kan skyldes at præparatet også har en blokerende virkning på calciumkanaler af T-type, som forekommer relativt hyppigt i thalamus. Thalamus menes at spille en særlig rolle ved petit mal, som muligvis forårsages af en svingning i aktivitet mellem thalamus og cortex. Valproats brede virkningsspektrum og dets relativt få bivirkninger gør det egnet som et førstevalgsmiddel. Sedering er mindre frekvent end ved de fleste andre antiepileptika. Vægtstigning og hårtab forekommer. Leverpåvirkning er ikke sjælden, og kan enkelte gange blive meget alvorlig. En øget hyppighed af spina bifida og muligvis andre misdannelser ved behandling under graviditet er rapporteret, og det ser ud til, at koncentrationen af valproat i fostrets blod er højere end i moderens. Etosuximid HWRVX[LPLG Etosuximid er en barbituratanalog med en ukendt virkemåde. Det har muligvis en GABAerg virkning, men også en virkning på calcium-kanaler af T-type, som kunne forklare stoffets selektive virkning ved petit mal. Ved grand mal, derimod, har det ikke nogen særlig antiepileptisk virkning, muligvis kan stoffet endda precipitere tonisk-kloniske anfald. 12
Gabapentin JDEDSHQWLQ 9G O Gabapentin er en GABA-analog og er et effektivt antikonvulsivt middel. Virkemåden er imidlertid ukendt til trods for, at stoffet tilsyneladende har specifikke bindningssteder i hjernen interagerer det ikke med GABAeller glutamat-receptorer, påvirker ikke calciumkanaler, og har ingen konsekvent virkning på natriumkanaler. Muligvis øges den cerebrale koncentration af GABA. Det har få bivirkninger og interaktioner. Man har argumenteret for, at på denne baggrund skulle præparatet være et godt valg til ældre patienter som i forvejen behandles med multiple farmaka. Man bør dog huske, at stoffets eliminering er afhængighed af nyrefunktionen, og at en reduktion af dosis kan være nødvendig. Topiramat WRSLUDPDW Topiramat har evnen til at blokere natriumkanaler, reducere virkningen af glutamat på AMPA/kainat-receptorer (uden at påvirke NMDA-receptorer) og forstærke virkningen af GABA gennem en virkning på et særligt modulerende bindingssted ved GABA A -receptoren. Man ved dog ikke med sikkerhed hvad der er relevant for stoffets antiepileptiske virkning. Stoffet hæmmer også nogle isoenzymer af kulsyreanhydrase. Det virker på omtrent samme former af epilepsi som fenytoin og karbamazepin. De hyppigste bivirkninger er uspecifikke (hovedpine, kvalme, træthed, tremor, svækket koncentrationsevne) og sjældent alvorlige, men der er en øget risiko for nyresten. Det har en lille enzyminducerende virkning, og stoffets clearance øges af fenytoin og karbamazepin. 13